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Avances en el tratamiento médico de la epilepsia
EDITORIALES EDITORIAL
Avances en el tratamiento médico de la epilepsia 208.651
Juan Antonio Armijo Simón Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Cantabria. España.
A los antiepilépticos de primera generación (benzodiazepinas, carbamazepina, etosuximida, fenitoína, fenobarbital, primidona y valproato) se han añadido en las últimas 2 décadas 11 antiepilépticos de segunda generación (felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, vigabatrina y zonisamida). Estos nuevos antiepilépticos son mejor tolerados y tienen menos interacciones farmacocinéticas que los clásicos, pero no han aumentado sustancialmente su eficacia, ya que el número de pacientes resistentes al tratamiento antiepiléptico sigue siendo del 30%1,2. Además, se ha tenido que restringir el uso de algunos, como felbamato y vigabatrina por el riesgo de aplasia medular y alteraciones visuales, respectivamente. La epilepsia puede ser genética o adquirida. La genética se debe a canalopatías (anomalías en la estructura o función de los canales iónicos dependientes de voltaje o ligados a receptores de neurotransmisores), a alteraciones del metabolismo o a alteraciones de la migración neuronal. En la adquirida hay una lesión cerebral, originada por traumatismos, infecciones, alteraciones cerebrovasculares, tumores o enfermedades degenerativas, que, por sí sola o favorecida por un sustrato genético, hace que las neuronas normales del foco se vuelvan hiperexcitables (epileptogenia)3-5. Por otra parte, hay epilepsias especialmente resistentes al tratamiento antiepiléptico por cambios en las dianas de los antiepilépticos o sobreexpresión de transportadores que impiden el acceso a esas dianas6,7. Los antiepilépticos se utilizan también en migrañas, cefaleas, dolor neuropático y trastorno bipolar8,9. Aunque el tratamiento de la epilepsia ha mejorado sustancialmente, los antiepilépticos actuales sólo evitan la propagación de las crisis. Es un tratamiento sintomático, que no previene ni cura la epilepsia, y además hay un porcentaje importante de epilepsias en las que no son eficaces2,10,11. Así pues, se necesitan nuevas dianas y estrategias farmacológicas, que incluyen2: a) mejorar la utilización de los antiepilépticos actuales; b) desarrollar antiepilépticos más eficaces a la hora de prevenir y yugular las crisis (especialmente las más refractarias), que carezcan de los inconvenientes que limitan el uso de los actuales (y que han restringido el uso del felbamato o la vigabatrina) y que sean más selectivos para conseguir mayor eficacia con menor toxicidad; c) identificar los procesos que producen la epileptogenia y desarrollar fármacos que la prevengan; d) desarrollar fármacos que modifiquen la enfermedad, ya sea reduciendo su progresión o curándola, y e) identificar los procesos que producen resistencia al tratamiento antiepiléptico y desarrollar fármacos que la prevengan o reviertan. Correspondencia: Dr. J.A. Armijo Simón. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Marqués de Valdecilla, s/n. 39008 Santander. Cantabria. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 4-9-2007; aceptado para su publicación el 7-9-2007.
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La mejoría en el uso de los antiepilépticos actuales requiere la realización de ensayos clínicos, todavía muy escasos, que permitan seleccionarlos y utilizarlos de acuerdo con los principios de la medicina basada en la evidencia12-16. Además, en los pacientes resistentes en los que se recurre a la politerapia, se debe conocer bien la farmacología clínica de los antiepilépticos (mecanismo de acción, espectro antiepiléptico, eficacia, tolerabilidad, características farmacocinéticas, interacciones y factores que alteran la respuesta) para hacer una politerapia racional que aumente la eficacia sin aumentar la toxicidad17. La disponibilidad de soluciones orales (valproato, levetiracetam y oxcarbazepina), de liberación sostenida (valproato y carbamazepina) y de preparados intravenosos (fosfenitoína, valproato, levetiracetam) mejora la administración de algunos antiepilépticos17. El desarrollo de nuevos antiepilépticos sigue haciéndose por cribado en modelos animales o en busca de mecanismos de acción específicos que surgen del mejor conocimiento de la etiopatogenia de la epilepsia. Gran parte de los antiepilépticos de primera y segunda generación se descubrieron por su eficacia en el modelo de las convulsiones por electrochoque máximo, que se corresponde con la eficacia en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales y con la inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje. La identificación del papel inhibidor del ácido gammaaminobutírico (GABA) y del papel excitador del glutámico en la génesis y propagación de las crisis impulsó el desarrollo de fármacos gabaérgicos y antiglutamatérgicos. De igual forma, la identificación del papel de los canales de calcio en la despolarización de las neuronas, y de los canales de potasio en su repolarización e hiperpolarización, impulsó la búsqueda de inhibidores de los canales de calcio y de activadores de canales de potasio9,18. Además, se han descrito mutaciones en los genes que regulan la formación y actividad de los canales de sodio, potasio, calcio y cloro dependientes de voltaje y en los genes que regulan la formación y actividad del canal de cloro asociado al receptor GABAA y del canal catiónico asociado al receptor nicotínico de la acetilcolina3,9. Auque estas canalopatías se han observado en un número muy limitado de pacientes, pueden ser sustrato y desempeñar un papel importante en la mayor parte de las epilepsias generalizadas idiopáticas, en algunas epilepsias focales idiopáticas e incluso en algunas epilepsias adquiridas. Numerosos antiepilépticos actúan en canales iónicos con un efecto relativamente inespecífico de impedir la propagación de las crisis. Sólo recientemente se han investigado nuevos antiepilépticos que actúen de forma selectiva en los canales anómalos mutantes18-20. Con los antiepilépticos en desarrollo se busca alguno de estos mecanismos específicos o se intenta reducir los efectos adversos de los antiepilépticos existentes. En cuanto a los mecanismos, la inhibición de los canales de sodio es el principal mecanismo de acción de la carbamazepina, fenitoína, lamotrigina y oxcarbacepina, y contribuye al efecto del felbamato, topiramato, valproato y zonisamida; también
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es el mecanismo principal de antiepilépticos en desarrollo como la eslicarbacepina, rufinamida y safinamida. La facilitación gabaérgica es el mecanismo principal de benzodiazepinas, fenobarbital, tiagabina y vigabatrina, y contribuye al efecto del felbamato, gabapentina, topiramato y valproato; entre los antiepilépticos en desarrollo, es el mecanismo principal del estiripentol, ELB-139 y ganaxolona. La inhibición glutamatérgica no es el mecanismo principal de ningún antiepiléptico, pero puede contribuir al efecto del felbamato, fenobarbital y topiramato; entre los antiepilépticos en desarrollo es el mecanismo principal de CGX-1007, fluorofelbamato, lacosamida, NS-1209 y talampanel. La inhibición de la liberación de aspártico puede contribuir a los efectos del valproato5,19-22. Respecto a otros mecanismos, la activación de los canales de potasio puede contribuir al efecto de la oxcarbazepina y el topiramato, y entre los antiepilépticos en desarrollo es el mecanismo principal de BMS-204352, ICA-27243 y retigabina. La inhibición de los canales de calcio T del tálamo es el mecanismo principal de acción de la etosuximida y zonisamida. El efecto antiausencias de la lamotrigina se atribuye a que aumenta la corriente Ih a través de su efecto en los canales H (hyperpolarization-activated cation channels). La fijación a las subunidades ␣2␦ de los canales de calcio es el mecanismo principal de la gabapentina y pregabalina y, entre los antiepilépticos en desarrollo, de AW-131138 y XP13512. La fijación a la proteína 2 de las vesículas sinápticas (SV2A) es el mecanismo principal del levetiracetam y, entre los antiepilépticos en desarrollo, de brivaracetam y seletracetam. La carbenoxolona podría reducir la sincronización de las descargas por inhibir las uniones interneuronales entre células piramidales del hipocampo, y los efectos anticonvulsivos en animales de las soluciones hiperosmóticas y de la furosemida podrían deberse a que reducen el espacio extracelular5,19-22. También se investigan derivados de los antiepilépticos en uso que carezcan de alguno de sus inconvenientes. El TPA-023 puede tener menos acción sedante y el ELB-139, selectivo para la subunidad ␣3 del receptor GABAA, puede desarrollar menos tolerancia que otras benzodiazepinas. La eslicarbazepina (BIA 2-093) es un profármaco que pasa en el organismo al S-enanatiómero de la hidroxicarbazepina, al que se debe la actividad anticonvulsiva de la oxcarbazepina, no forma epóxidos y no tiene los efectos inductores de la carbamazepina. El fluorofelbamato es un análogo del felbamato que no forma el metabolito tóxico atropaldehído al que se atribuye su toxicidad. El XP-13512 es un precursor de la gabapentina que se absorbe mediante un transportador de multivitaminas y otros transportadores de nutrientes de alta capacidad, por lo que no se satura su absorción gastrointestinal. Entre los análogos del ácido valproico, la valnoctamida no pasa a valproico en el organismo y carece de los efectos teratógenos de éste en animales; la valrocemida (TV-1901) no inhibe el citocromo P450 ni la epóxido-hidrolasa y no tiene efectos teratógenos en animales; el SPD-421 es un profármaco que tiene el ácido valproico unido covalentemente a un fosfolípido que aumenta su paso a través de la barrera hematoencefálica, liberando el valproico en el foco epiléptico por acción de la fosfolipasa A2 que se forma durante las crisis, por lo que puede carecer de los efectos teratógenos y hepatotóxicos del ácido valproico19-22. En cuanto a la selectividad de los efectos, se investigan fármacos que actúen en las subunidades anómalas de los canales iónicos. El BIII-890CL, selectivo para los canales de sodio anómalos, puede tener efectos anticonvulsivos sin neurotoxicidad. El mibefradilo es selectivo para la subunidad ␣1G de los canales de calcio T relacionados con las au-
sencias. La retigabina activa los canales KCNQ2 y KCNQ3, cuyas anomalías provocan las convulsiones neonatales familiares benignas. Se investigan benzodiazepinas que no se fijen a la subunidad ␣1 para evitar los efectos sedantes, así como la forma de aumentar la expresión de subunidades ␣1, ␣2 y ␣3 del receptor GABAA, más «antiepilépticas» que las subunidades ␣4 y ␣6. También se investiga en animales el trasplante de células capaces de producir GABA y antagonistas del receptor GABAB, como el CGP-35348, con efecto antiausencias. Algunas toxinas poliaminas y sus análogos antagonizan selectivamente los receptores AMPA (ácido alfaamino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) que de forma anómala son permeables al calcio5,19-22. En la estrategia antiepileptógena se quiere identificar elementos comunes independientes de la causa que provoca la epilepsia adquirida. Un elemento clave es la muerte neuronal por excitotoxicidad o apoptosis. Diversos antiepilépticos de primera generación (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y de segunda generación (lamotrigina, levetiracetam, topiramato, zonisamida) son neuroprotectores en modelos animales de hipoxia e isquemia, pero ninguno previene la epilepsia postraumática en humanos11. También se investiga el efecto neuroprotector de antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA y de kainato. Los endocannabinoides, que aumentan tras las crisis y tras el aumento del tono glutamatérgico, pueden tener un efecto neuroprotector a través del receptor CB1 en neuronas glutamatérgicas. Los fármacos antioxidantes también podrían tener efectos neuroprotectores por reducir el efecto nocivo de los oxidantes que se forman al aumentar el calcio intracelular en la mitocondria10. Otra estrategia antiepileptógena es inhibir los procesos de plasticidad neuronal2. La inhibición del factor de transcripción REST (response element silencing transcription factor) con tricostatina A o de la histona desacetilasa redujo la hiperexcitabilidad del giro dentado que se observa una semana después de un estado de mal epiléptico2. A su vez, los anticuerpos antirreceptor de la tirosincinasa B inhiben la epileptogenia antagonizando el receptor de la tirosincinasa B, sobre el que actúan las neurotrofinas2. Las caspasas no sólo se asocian con la muerte neuronal, sino también con la reorganización de circuitos neuronales, por lo que los inhibidores de las caspasas podrían tener efectos antiepileptógenos por prevenir la formación de circuitos hiperexcitables2,23. El mayor problema de la investigación antiepileptógena es la dificultad de extrapolar los resultados de los modelos animales a humanos. De hecho, no hay todavía ningún fármaco que prevenga la epileptogenia en humanos, con la excepción del atipamezol (MPV-1248), un antagonista de los receptores adrenérgicos ␣2 que, aunque no previene la epileptogenia, reduce sus manifestaciones21. La resistencia a los antiepilépticos puede deberse a menor acceso del antiepiléptico a su lugar de acción por sobreexpresión de glucoproteína P o de otros transportadores, a alteraciones en las dianas de los antiepilépticos o a ambos mecanismos2,7,24. Para mejorar el acceso de los antiepilépticos a su lugar de acción pueden desarrollarse antiepilépticos que no sean sustrato de esos transportadores o utilizar inhibidores de la glucoproteína P. Por ejemplo, el tariquidar vence la farmacorresistencia provocada por sobreexpresión de la glucoproteína P en modelos de epilepsia en ratas2. Por otra parte, el receptor de la eritropoyetina, que se sobreexpresa en la epilepsia, puede utilizarse como diana farmacológica uniendo el antiepiléptico a un anticuerpo frente a este receptor para que el antiepiléptico se concentre en el foco epiléptico2. Para superar la falta de efecto debida a cambios en las dianas, se investigan antiepilépticos que sean eficaMed Clin (Barc). 2008;130(6):216-8
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ces en los canales iónicos o los receptores anómalos que son resistentes a los antiepilépticos convencionales2,7. En resumen, el tratamiento actual de la epilepsia es sintomático, impidiendo que las crisis se inicien o se propaguen, pero no previene ni cura la epilepsia. La comercialización de 11 nuevos antiepilépticos en las últimas 2 décadas no ha cambiado sustancialmente el porcentaje de pacientes resistentes al tratamiento antiepiléptico. Además de mejorar el uso de los antiepilépticos actuales y de ver qué aportan los antiepilépticos que se encuentran en fase de desarrollo, se están investigando nuevas estrategias, como actuar selectivamente sobre canales iónicos anómalos y desarrollar fármacos que eviten la epileptogenia y reduzcan la resistencia al tratamiento farmacológico.
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A los antiepilépticos de primera generación (benzodiazepinas, carbamazepina, etosuximida, fenitoína, fenobarbital, primidona y valproato) se han añadido en las últimas 2 décadas 11 antiepilépticos de segunda generación (felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, vigabatrina y zonisamida). Estos nuevos antiepilépticos son mejor tolerados y tienen menos interacciones farmacocinéticas que los clásicos, pero no han aumentado sustancialmente su eficacia, ya que el número de pacientes resistentes al tratamiento antiepiléptico sigue siendo del 30%1,2. Además, se ha tenido que restringir el uso de algunos, como felbamato y vigabatrina por el riesgo de aplasia medular y alteraciones visuales, respectivamente. La epilepsia puede ser genética o adquirida. La genética se debe a canalopatías (anomalías en la estructura o función de los canales iónicos dependientes de voltaje o ligados a receptores de neurotransmisores), a alteraciones del metabolismo o a alteraciones de la migración neuronal. En la adquirida hay una lesión cerebral, originada por traumatismos, infecciones, alteraciones cerebrovasculares, tumores o enfermedades degenerativas, que, por sí sola o favorecida por un sustrato genético, hace que las neuronas normales del foco se vuelvan hiperexcitables (epileptogenia)3-5. Por otra parte, hay epilepsias especialmente resistentes al tratamiento antiepiléptico por cambios en las dianas de los antiepilépticos o sobreexpresión de transportadores que impiden el acceso a esas dianas6,7. Los antiepilépticos se utilizan también en migrañas, cefaleas, dolor neuropático y trastorno bipolar8,9. Aunque el tratamiento de la epilepsia ha mejorado sustancialmente, los antiepilépticos actuales sólo evitan la propagación de las crisis. Es un tratamiento sintomático, que no previene ni cura la epilepsia, y además hay un porcentaje importante de epilepsias en las que no son eficaces2,10,11. Así pues, se necesitan nuevas dianas y estrategias farmacológicas, que incluyen2: a) mejorar la utilización de los antiepilépticos actuales; b) desarrollar antiepilépticos más eficaces a la hora de prevenir y yugular las crisis (especialmente las más refractarias), que carezcan de los inconvenientes que limitan el uso de los actuales (y que han restringido el uso del felbamato o la vigabatrina) y que sean más selectivos para conseguir mayor eficacia con menor toxicidad; c) identificar los procesos que producen la epileptogenia y desarrollar fármacos que la prevengan; d) desarrollar fármacos que modifiquen la enfermedad, ya sea reduciendo su progresión o curándola, y e) identificar los procesos que producen resistencia al tratamiento antiepiléptico y desarrollar fármacos que la prevengan o reviertan. Correspondencia: Dr. J.A. Armijo Simón. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Marqués de Valdecilla, s/n. 39008 Santander. Cantabria. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 4-9-2007; aceptado para su publicación el 7-9-2007.
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La mejoría en el uso de los antiepilépticos actuales requiere la realización de ensayos clínicos, todavía muy escasos, que permitan seleccionarlos y utilizarlos de acuerdo con los principios de la medicina basada en la evidencia12-16. Además, en los pacientes resistentes en los que se recurre a la politerapia, se debe conocer bien la farmacología clínica de los antiepilépticos (mecanismo de acción, espectro antiepiléptico, eficacia, tolerabilidad, características farmacocinéticas, interacciones y factores que alteran la respuesta) para hacer una politerapia racional que aumente la eficacia sin aumentar la toxicidad17. La disponibilidad de soluciones orales (valproato, levetiracetam y oxcarbazepina), de liberación sostenida (valproato y carbamazepina) y de preparados intravenosos (fosfenitoína, valproato, levetiracetam) mejora la administración de algunos antiepilépticos17. El desarrollo de nuevos antiepilépticos sigue haciéndose por cribado en modelos animales o en busca de mecanismos de acción específicos que surgen del mejor conocimiento de la etiopatogenia de la epilepsia. Gran parte de los antiepilépticos de primera y segunda generación se descubrieron por su eficacia en el modelo de las convulsiones por electrochoque máximo, que se corresponde con la eficacia en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales y con la inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje. La identificación del papel inhibidor del ácido gammaaminobutírico (GABA) y del papel excitador del glutámico en la génesis y propagación de las crisis impulsó el desarrollo de fármacos gabaérgicos y antiglutamatérgicos. De igual forma, la identificación del papel de los canales de calcio en la despolarización de las neuronas, y de los canales de potasio en su repolarización e hiperpolarización, impulsó la búsqueda de inhibidores de los canales de calcio y de activadores de canales de potasio9,18. Además, se han descrito mutaciones en los genes que regulan la formación y actividad de los canales de sodio, potasio, calcio y cloro dependientes de voltaje y en los genes que regulan la formación y actividad del canal de cloro asociado al receptor GABAA y del canal catiónico asociado al receptor nicotínico de la acetilcolina3,9. Auque estas canalopatías se han observado en un número muy limitado de pacientes, pueden ser sustrato y desempeñar un papel importante en la mayor parte de las epilepsias generalizadas idiopáticas, en algunas epilepsias focales idiopáticas e incluso en algunas epilepsias adquiridas. Numerosos antiepilépticos actúan en canales iónicos con un efecto relativamente inespecífico de impedir la propagación de las crisis. Sólo recientemente se han investigado nuevos antiepilépticos que actúen de forma selectiva en los canales anómalos mutantes18-20. Con los antiepilépticos en desarrollo se busca alguno de estos mecanismos específicos o se intenta reducir los efectos adversos de los antiepilépticos existentes. En cuanto a los mecanismos, la inhibición de los canales de sodio es el principal mecanismo de acción de la carbamazepina, fenitoína, lamotrigina y oxcarbacepina, y contribuye al efecto del felbamato, topiramato, valproato y zonisamida; también
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es el mecanismo principal de antiepilépticos en desarrollo como la eslicarbacepina, rufinamida y safinamida. La facilitación gabaérgica es el mecanismo principal de benzodiazepinas, fenobarbital, tiagabina y vigabatrina, y contribuye al efecto del felbamato, gabapentina, topiramato y valproato; entre los antiepilépticos en desarrollo, es el mecanismo principal del estiripentol, ELB-139 y ganaxolona. La inhibición glutamatérgica no es el mecanismo principal de ningún antiepiléptico, pero puede contribuir al efecto del felbamato, fenobarbital y topiramato; entre los antiepilépticos en desarrollo es el mecanismo principal de CGX-1007, fluorofelbamato, lacosamida, NS-1209 y talampanel. La inhibición de la liberación de aspártico puede contribuir a los efectos del valproato5,19-22. Respecto a otros mecanismos, la activación de los canales de potasio puede contribuir al efecto de la oxcarbazepina y el topiramato, y entre los antiepilépticos en desarrollo es el mecanismo principal de BMS-204352, ICA-27243 y retigabina. La inhibición de los canales de calcio T del tálamo es el mecanismo principal de acción de la etosuximida y zonisamida. El efecto antiausencias de la lamotrigina se atribuye a que aumenta la corriente Ih a través de su efecto en los canales H (hyperpolarization-activated cation channels). La fijación a las subunidades ␣2␦ de los canales de calcio es el mecanismo principal de la gabapentina y pregabalina y, entre los antiepilépticos en desarrollo, de AW-131138 y XP13512. La fijación a la proteína 2 de las vesículas sinápticas (SV2A) es el mecanismo principal del levetiracetam y, entre los antiepilépticos en desarrollo, de brivaracetam y seletracetam. La carbenoxolona podría reducir la sincronización de las descargas por inhibir las uniones interneuronales entre células piramidales del hipocampo, y los efectos anticonvulsivos en animales de las soluciones hiperosmóticas y de la furosemida podrían deberse a que reducen el espacio extracelular5,19-22. También se investigan derivados de los antiepilépticos en uso que carezcan de alguno de sus inconvenientes. El TPA-023 puede tener menos acción sedante y el ELB-139, selectivo para la subunidad ␣3 del receptor GABAA, puede desarrollar menos tolerancia que otras benzodiazepinas. La eslicarbazepina (BIA 2-093) es un profármaco que pasa en el organismo al S-enanatiómero de la hidroxicarbazepina, al que se debe la actividad anticonvulsiva de la oxcarbazepina, no forma epóxidos y no tiene los efectos inductores de la carbamazepina. El fluorofelbamato es un análogo del felbamato que no forma el metabolito tóxico atropaldehído al que se atribuye su toxicidad. El XP-13512 es un precursor de la gabapentina que se absorbe mediante un transportador de multivitaminas y otros transportadores de nutrientes de alta capacidad, por lo que no se satura su absorción gastrointestinal. Entre los análogos del ácido valproico, la valnoctamida no pasa a valproico en el organismo y carece de los efectos teratógenos de éste en animales; la valrocemida (TV-1901) no inhibe el citocromo P450 ni la epóxido-hidrolasa y no tiene efectos teratógenos en animales; el SPD-421 es un profármaco que tiene el ácido valproico unido covalentemente a un fosfolípido que aumenta su paso a través de la barrera hematoencefálica, liberando el valproico en el foco epiléptico por acción de la fosfolipasa A2 que se forma durante las crisis, por lo que puede carecer de los efectos teratógenos y hepatotóxicos del ácido valproico19-22. En cuanto a la selectividad de los efectos, se investigan fármacos que actúen en las subunidades anómalas de los canales iónicos. El BIII-890CL, selectivo para los canales de sodio anómalos, puede tener efectos anticonvulsivos sin neurotoxicidad. El mibefradilo es selectivo para la subunidad ␣1G de los canales de calcio T relacionados con las au-
sencias. La retigabina activa los canales KCNQ2 y KCNQ3, cuyas anomalías provocan las convulsiones neonatales familiares benignas. Se investigan benzodiazepinas que no se fijen a la subunidad ␣1 para evitar los efectos sedantes, así como la forma de aumentar la expresión de subunidades ␣1, ␣2 y ␣3 del receptor GABAA, más «antiepilépticas» que las subunidades ␣4 y ␣6. También se investiga en animales el trasplante de células capaces de producir GABA y antagonistas del receptor GABAB, como el CGP-35348, con efecto antiausencias. Algunas toxinas poliaminas y sus análogos antagonizan selectivamente los receptores AMPA (ácido alfaamino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) que de forma anómala son permeables al calcio5,19-22. En la estrategia antiepileptógena se quiere identificar elementos comunes independientes de la causa que provoca la epilepsia adquirida. Un elemento clave es la muerte neuronal por excitotoxicidad o apoptosis. Diversos antiepilépticos de primera generación (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y de segunda generación (lamotrigina, levetiracetam, topiramato, zonisamida) son neuroprotectores en modelos animales de hipoxia e isquemia, pero ninguno previene la epilepsia postraumática en humanos11. También se investiga el efecto neuroprotector de antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA y de kainato. Los endocannabinoides, que aumentan tras las crisis y tras el aumento del tono glutamatérgico, pueden tener un efecto neuroprotector a través del receptor CB1 en neuronas glutamatérgicas. Los fármacos antioxidantes también podrían tener efectos neuroprotectores por reducir el efecto nocivo de los oxidantes que se forman al aumentar el calcio intracelular en la mitocondria10. Otra estrategia antiepileptógena es inhibir los procesos de plasticidad neuronal2. La inhibición del factor de transcripción REST (response element silencing transcription factor) con tricostatina A o de la histona desacetilasa redujo la hiperexcitabilidad del giro dentado que se observa una semana después de un estado de mal epiléptico2. A su vez, los anticuerpos antirreceptor de la tirosincinasa B inhiben la epileptogenia antagonizando el receptor de la tirosincinasa B, sobre el que actúan las neurotrofinas2. Las caspasas no sólo se asocian con la muerte neuronal, sino también con la reorganización de circuitos neuronales, por lo que los inhibidores de las caspasas podrían tener efectos antiepileptógenos por prevenir la formación de circuitos hiperexcitables2,23. El mayor problema de la investigación antiepileptógena es la dificultad de extrapolar los resultados de los modelos animales a humanos. De hecho, no hay todavía ningún fármaco que prevenga la epileptogenia en humanos, con la excepción del atipamezol (MPV-1248), un antagonista de los receptores adrenérgicos ␣2 que, aunque no previene la epileptogenia, reduce sus manifestaciones21. La resistencia a los antiepilépticos puede deberse a menor acceso del antiepiléptico a su lugar de acción por sobreexpresión de glucoproteína P o de otros transportadores, a alteraciones en las dianas de los antiepilépticos o a ambos mecanismos2,7,24. Para mejorar el acceso de los antiepilépticos a su lugar de acción pueden desarrollarse antiepilépticos que no sean sustrato de esos transportadores o utilizar inhibidores de la glucoproteína P. Por ejemplo, el tariquidar vence la farmacorresistencia provocada por sobreexpresión de la glucoproteína P en modelos de epilepsia en ratas2. Por otra parte, el receptor de la eritropoyetina, que se sobreexpresa en la epilepsia, puede utilizarse como diana farmacológica uniendo el antiepiléptico a un anticuerpo frente a este receptor para que el antiepiléptico se concentre en el foco epiléptico2. Para superar la falta de efecto debida a cambios en las dianas, se investigan antiepilépticos que sean eficaMed Clin (Barc). 2008;130(6):216-8
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ces en los canales iónicos o los receptores anómalos que son resistentes a los antiepilépticos convencionales2,7. En resumen, el tratamiento actual de la epilepsia es sintomático, impidiendo que las crisis se inicien o se propaguen, pero no previene ni cura la epilepsia. La comercialización de 11 nuevos antiepilépticos en las últimas 2 décadas no ha cambiado sustancialmente el porcentaje de pacientes resistentes al tratamiento antiepiléptico. Además de mejorar el uso de los antiepilépticos actuales y de ver qué aportan los antiepilépticos que se encuentran en fase de desarrollo, se están investigando nuevas estrategias, como actuar selectivamente sobre canales iónicos anómalos y desarrollar fármacos que eviten la epileptogenia y reduzcan la resistencia al tratamiento farmacológico.
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