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Avances en el tratamiento anticoagulante oral de la fibrilación auricular
Med Clin (Barc). 2013;141(11):487–493
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
Avances en el tratamiento anticoagulante oral de la fibrilacio´n auricular Sem Briongos Figuero a,*, Carlos Garcı´a Santos-Gallego b y Juan Jose´ Badimo´n b a b
Hospital Ramo´n y Cajal, Madrid, Espan˜a Servicio de Cardiologı´a, Atherothrombosis Research Unit, The Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, Estados Unidos
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 22 de noviembre de 2012 Aceptado el 14 de febrero de 2013 On-line el 16 de abril de 2013
Los inhibidores de la vitamina K han sido los fa´rmacos ma´s eficaces en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular durante las u´ltimas de´cadas. Su abordaje presenta muchos incovenientes, que han ˜ o de nuevas mole´culas. Dabigatra´n, rivaroxaba´n y, pro´ximamente, hecho aunar los esfuerzos en el disen apixaba´n, esta´n disponibles en el mercado como alternativa al acenocumarol. Todos ellos han demostrado una eficacia al menos similar a warfarina en la prevencio´n del ictus y feno´menos embo´licos, y dabigatra´n 150 mg y apixaba´n, incluso superior. Todo ello con un perfil de seguridad mejor, especialmente en lo que a hemorragias graves/fatales e intracraneales se refiere. Esto supone una verdadera revolucio´n. El avance de estos nuevos anticoagulantes u´nicamente va a estar limitado por el mayor coste econo´mico, ya que de un modo progresivo probablemente pasen a ser los protagonistas de la anticoagulacio´n oral en los pacientes con fibrilacio´n auricular de origen no valvular. ß 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Fibrilacio´n auricular Ictus Warfarina Dabigatra´n Rivaroxaba´n Apixaba´n
Improvements in oral anticoagulant therapy for atrial fibrillation A B S T R A C T
Keywords: Atrial fibrillation Stroke Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
For the last decades vitamin K antagonists have been the most effective anticoagulant treatment of atrial fibrillation. New molecules are being designed, mainly due to the great amount of disadvantages in the management of conventional anticoagulation. Dabigatran, rivaroxaban and apixaban will soon be available as an alternative to warfarin/acenocumarol. All of them have demonstrated to be non-inferior to warfarin in preventing stroke and systemic embolism, with even dabigatran 150 mg bid and apixaban being superior. They have also a lower risk of bleeding, especially regarding severe/fatal and intracranial hemorrhages. This is a real revolution. The advance of these new anticoagulants will be limited only by the higher cost, and will progressively become the protagonists of oral anticoagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2012 Elsevier Espan
Introduccio´n
FA6. El riesgo de sufrirlo aumenta con determinados factores de ˜ os, la HTA, la diabetes riesgo, como son la edad superior a 75 an mellitus, la insuficiencia cardı´aca, ası´ como el antecedente de ictus previo7. Para estratificar el riesgo isque´mico de pacientes con FA se ha venido utilizando la puntuacio´n CHADS28,9, que asigna un punto a la presencia de cada uno de los factores de riesgo mencionados previamente y 2 puntos al antecedente de ictus previo. Los pacientes con 2 o ma´s puntos sobre el total presentan un riesgo de ˜ o8. Recientemente esta puntuacio´n ha sido ictus superior al 4% al an implementada en el CHA2DS2VASc, que asigna un punto a la ˜os y el sexo enfermedad arterial perife´rica, la edad entre 65 y 75 an femenino como factores de riesgo clı´nicamente relevantes, y ˜os10,11. aumenta a 2 puntos el valor de la edad superior a 75 an Los pacientes con 2 o ma´s puntos en cualquiera de estas escalas presentan un alto riesgo isque´mico y son candidatos a tratamiento anticoagulante oral cro´nico9,10.
La fibrilacio´n auricular (FA) es la taquiarritmia ma´s frecuente, afecta al 1-2% de la poblacio´n general y su prevalencia puede llegar ˜ os1,2. Su incidencia hasta el 15% en individuos mayores de 80 an ˜ o 2050 sufrira´n FA entre 5 y esta´ en aumento; se estima que en el an 15 millones de personas en EE. UU3. La FA aumenta la morbilidad y quintuplica el riesgo de sufrir un episodio isque´mico cerebral4. El ictus afecta en EE. UU. hasta al 17% ˜ os, generando un coste sanitario de los varones mayores de 80 an superior incluso al de la hipertensio´n arterial (HTA) y la insuficiencia ˜os son atribuibles a cardı´aca5. El 25% de los ictus en mayores de 80 an
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (S. Briongos Figuero).
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.02.015
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El tratamiento con inhibidores de los factores de la coagulacio´n dependientes de vitamina K ha sido el ma´s utilizado desde su aparicio´n. Varios metaana´lisis demostraron que el tratamiento con antivitamina K (AVK) era ma´s eficaz que el antiagregante con a´cido acetil salicı´lico (AAS), al reducir un 64% el riesgo de ictus, frente al 22% del tratamiento antiagregante12,13. El principal peligro del re´gimen con AVK es que el riesgo de hemorragia es 2 veces superior al de la antiagregacio´n12. La doble antiagregacio´n de clopidogrel y AAS frente al tratamiento u´nico con AAS es capaz de disminuir el riesgo de ictus hasta un 28%, pero a costa de un gran aumento del riesgo hemorra´gico14. Los fa´rmacos AVK tambie´n han demostrado superioridad frente a la doble antiagregacio´n: el estudio ACTIVE-W aleatorizo´ a 6.702 pacientes a tratamiento con warfarina o antiagregacio´n doble de AAS y clopidogrel. Fue suspendido prematuramente por el mayor beneficio neto en la prevencio´n de ictus que tenı´a el tratamiento con AVK15. Sin embargo, el abordaje de los AVK supone un problema en la pra´ctica debido principalmente al estrecho margen terape´utico. El riesgo de ictus aumenta hasta 15 veces cuando el international normalized ratio (INR, «ratio normalizada internacional») es inferior a 2 y el riesgo de sangrado intracraneal se dispara exponencialmente cuando supera el rango de 316,17. Esto obliga a una monitorizacio´n perio´dica con frecuentes ajustes de dosis para mantener el INR entre 2-3. Adema´s, es necesario tener precaucio´n por la posible interaccio´n con numerosos fa´rmacos y alimentos que comparten la vı´a de metabolizacio´n del citocromo P45018. Presentan a su vez un mecanismo de accio´n poco selectivo por la inhibicio´n de los factores II, VII, IX y X, lo cual aumenta el riesgo de ˜ os, en el intento sangrado. Todo ello ha derivado, en los u´ltimos an de desarrollar el anticoagulante ideal; nuevas mole´culas que intenten contrarrestar estas desventajas: ausencia de interaccio´n con otros fa´rmacos o alimentos, falta de monitorizacio´n y reajuste de dosis, ra´pido inicio de accio´n y reversibilidad, con la mayor eficacia antitrombo´tica y el menor riesgo hemorra´gico posible19. Para ello la investigacio´n en anticoagulacio´n se ha centrado en la inhibicio´n de la cascada de la coagulacio´n de un modo ma´s selectivo, especialmente en la vı´a final, que es la formacio´n de trombina, bien de un modo directo, bien a trave´s de la inhibicio´n del factor X activado (Xa),que esta´ directamente implicado en su ge´nesis (fig. 1). Por esto serı´a ma´s correcto hablar de fa´rmacos antitrombı´nicos que de nuevos anticoagulantes en general.
XIIa Apixabán rivaroxabán edoxabán
XIa
XI
IX
IXa Ximelagatrán dabigatrán
VIIa Xa
Fibrinógeno
Protrombina
Inhibidores orales directos de la trombina Los inhibidores orales directos de la trombina (IDT) inactivan tanto la trombina libre como la unida a la fibrina, lo cual bloquea la transformacio´n de fibrino´geno en fibrina, paso final de la cascada de la coagulacio´n. Ejercen su mecanismo de accio´n mediante el bloqueo univalente del sitio de activacio´n de la trombina, a diferencia del bloqueo bivalente de otros IDT como la hirudina y la bivalirudina20. Ximelagatra´n Ximelagatra´n es un profa´rmaco que presenta una biodisponibilidad oral del 20%, y el 80% se elimina por vı´a renal. Tiene una vida media de entre 1,5-5 h en funcio´n del intervalo de edad21 y apenas presenta interaccio´n con otros fa´rmacos o alimentos por su escaso metabolismo por la vı´a del citocromo P45022. SPORTIF III fue el primer ensayo clı´nico en que fue estudiado. Se trata de un estudio multice´ntrico que aleatorizo´ a 3.407 pacientes, con FA no valvular de alto riesgo embo´lico, en un esquema abierto de grupos paralelos, a tratamiento con warfarina o 36 mg de ximelagatra´n 2 veces/dı´a. Tras un seguimiento medio de 17,4 meses, ximelagatra´n alcanzo´ la no inferioridad para la prevencio´n de ictus y embolia siste´mica frente a warfarina, sin diferencias en el riesgo de hemorragia mayor ni ictus hemorra´gico23. Con estos ˜ os despue´s (2005) se publico´ el resultados esperanzadores, 2 an ensayo SPORTIF V, que no pudo ratificar estos resultados. Con un ˜ o similar al anterior, pero doble ciego, aleatorizo´ a 3.922 disen pacientes a una dosis de 36 mg de ximelagatra´n 2 veces/dı´a o warfarina. Tras un seguimiento medio de 20 meses no se pudo demostrar superior en el objetivo primario de prevencio´n de ictus y embolia siste´mica, aunque sı´ se encontraron diferencias significativas para un ana´lisis de no inferioridad24. Pese a que algunos ˜ o no era lo suficientemente potente autores defienden que el disen para demostrar la hipo´tesis nula25, tampoco se observaron beneficios en objetivos secundarios (compuesto de ictus, embolia siste´mica, muerte o infarto de miocardio) ni hubo diferencias en las tasas de hemorragia mayor24. En ambos estudios se observo´ que hasta un 6% de los pacientes con ximelagatra´n triplicaban los valores de transaminasas en comparacio´n con el grupo placebo23,24, toxicidad hepa´tica por la que la empresa farmace´utica no llego´ nunca a comercializar el producto tras ser denegada su aprobacio´n por la Food and Drug Administration (FDA)26.
VII+FT
Dabigatra´n
X
VIIIa
Trombina
XII
El objetivo de esta revisio´n es hacer un repaso de las novedades en la anticoagulacio´n oral para la prevencio´n del ictus y feno´menos tromboembo´licos en FA, incluyendo los resultados de los u´ltimos estudios publicados, y hacer una perspectiva de las futuras directrices en la anticoagulacio´n cro´nica.
AVK
Fibrina
Figura 1. Cascada de la coagulacio´n y sitio de accio´n de los nuevos anticoagulantes orales. Factores de la cascada de la coagulacio´n: XII: factor XII (factor Hageman); XIIa: factor XII activado; XI: factor XI (tromboplastina); XIa: factor XI activado; IX: factor IX; IXa: factor IX activado; X: factor X; Xa: factor X activado; VII: factor VII; VIIa: factor VII activado; FT: factor tisular. AVK: antivitamina K.
Dabigatra´n es un profa´rmaco con una biodisponibilidad oral del 6% que se metaboliza en su forma activa por medio de estearasas. Su absorcio´n es independiente de alimentos ingeridos y tiene una vida media que oscila entre 14-17 h, dependiendo de la funcio´n renal, lo cual obliga a su administracio´n 2 veces/dı´a27. Se elimina un 85% por vı´a renal, por lo que es necesaria una dosis inferior en pacientes con un aclaramiento de creatinina (ClCr) entre 30 y 50 ml/min. En individuos con ClCr < 30 ml/min no ha sido estudiado. A pesar de sus escasas interacciones farmacolo´gicas, se desaconseja su uso junto a inhibidores de la glucoproteı´na p (rifampicina, fenitoı´na, carbamacepina y dronedarona) y se aconseja reducir la dosis en pacientes con verapamilo27.
ND ENGAGE-AF TIMI 48 (2012) Edoxaba´n
Edoxaba´n 30 mg frente a edoxaba´n 60 mg frente a warfarina (ciego)
21.105 pacientes con FA no valvular
ND
ND
ND
Apixaba´n 1,27%. Warfarina 1,60% (p < 0,001 no inferioridad; p < 0,01 para superioridad) ND 1,8 66 2,1 18.201 pacientes con FA no valvular Apixaba´n 5 mg/12 h frente a warfarina (ciego) ARISTOTLE (2011) Apixaba´n
˜ os, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular; FA: fibrilacio´n auricular; INR: international normalized ratio («ratio internacional normalizada»); ND: no CHADS2: insuficiencia cardı´aca congestiva, hipertensio´n, edad > 75 an disponible.
Sin diferencias
Sin diferencias ROCKET-AF (2011) Rivaroxaba´n
Rivaroxaba´n 20 mg frente a warfarina (ciego)
14.264 pacientes con FA no valvular
3,5
55
1,93
Dispepsia
Dabigatra´n 110 mg 2,76%. Warfarina 3,36% (p = 0,003). Dabigatra´n 150 mg 3,11%. Warfarina 3,36% (p = 0,31) Rivaroxaba´n 3,6%. Warfarina 3,4% (p = 0,44) Apixaba´n 2,13%. Warfarina 3,09% (p < 0,001) ND Dabigatra´n 110 mg 1,53%. Warfarina 1,69% (p < 0,001 no inferioridad). Dabigatra´n 150 mg 1,11%. Warfarina 1,69% (p < 0,001 no inferioridad; p < 0,001 para superioridad) Rivaroxaba´n 1,7%. Warfarina 2,2% (p < 0,001 no inferioridad) RE-LY (2009) Dabigatra´n
Dabigatra´n 110 mg/12 h frente a dabigatra´n 150 mg bid (ciego) vs. warfarina (no ciego)
18.113 pacientes con FA no valvular
2,1
64
2,0
Episodios adversos Hemorragia mayor Objetivo primario: ictus y embolia siste´mica Seguimiento ˜ os) (an Porcentaje tiempo de INR en rango CHADS2 (medio) Poblacio´n Esquema ˜ o) Ensayo (an
III
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Fa´rmaco
Tabla 1 Ensayos clı´nicos en fase
En el ensayo RE-LY, 18.113 pacientes fueron aleatorizados en 3 brazos a recibir 110 mg de dabigatra´n 2 veces/dı´a o 150 mg de ˜ o es dabigatra´n 2 veces/dı´a o warfarina ajustada por INR. El disen criticable porque solo estaba cegado en cuanto a la administracio´n de dabigatra´n, pero no para pacientes tratados con warfarina. La poblacio´n del estudio tenı´a un riesgo isque´mico definido por un CHADS2 medio de 2,1, y el tiempo medio en que los pacientes estuvieron en rango terapeu´tico con warfarina fue del 64%. Tras un ˜ os, la dosis de dabigatra´n de 110 mg 2 seguimiento medio de 2 an veces/dı´a demostro´ ser no inferior a warfarina en la reduccio´n de ˜ o, las tasas de ictus y embolia siste´mica (1,53 frente a 1,69% al an respectivamente; p < 0,001), con una menor tasa de sangrado ˜ o, respectivamente; mayor que warfarina (2,76 frente a 3,36% al an p = 0,003). La dosis de 150 mg de dabigatra´n 2 veces/dı´a alcanzo´ tambie´n la significacio´n estadı´stica en la reduccio´n del objetivo ˜ o, respectivamente; primario de eficacia (1,11 frente a 1,69% al an p < 0,001 para no inferioridad), y adema´s demostro´ ser superior a warfarina al reducir el riesgo relativo de ictus o embolia siste´mica en un 34% (p < 0,001 para superioridad), con tasas de sangrado ˜ o, mayor no diferentes a warfarina (3,11 frente a 3,36% al an respectivamente; p = 0,31), aunque con un aumento significativo en el riesgo de hemorragias gastrointestinales mayores (tabla 1)28. Ambos regı´menes terape´uticos de dabigatra´n demostraron una gran reduccio´n (p < 0,001) en el riesgo de ictus hemorra´gico. En cuanto a los objetivos secundarios del estudio, dabigatra´n 150 mg demostro´ una tendencia casi significativa hacia la reduccio´n de la mortalidad por todas las causas frente a warfarina (p = 0,051). Un dato a tener en cuenta fue el aumento en el riesgo de infarto que se vio en los pacientes tratados con ambas dosis de dabigatra´n (0,72% ˜ o con la dosis de 110 mg y 0,74% al an ˜ o con 150 mg) frente a al an ˜ o; p = 0,07 para dabigatra´n 110 mg y warfarina (0,53% al an p = 0,048 para dosis de 150 mg). En un ana´lisis posterior que analizo´ tambie´n los infartos mioca´rdicos silentes, que no habı´an sido incluidos en el ana´lisis inicial del RE-LY, estas diferencias no fueron significativas29. Cuando se compararon ambas dosis de dabigatra´n, la de 150 mg demostro´ ser superior a la de 110 mg (p = 0,005) en el objetivo primario de ictus y embolia siste´mica (medido por la reduccio´n en la tasa de ictus isque´mico y de origen desconocido, ya que la tasa de ictus hemorra´gico fue similar entre ambas dosis). Sin embargo, la dosis de 150 mg tambie´n mostro´ una tendencia a aumentar el riesgo de sangrado mayor (p = 0,052) con respecto a la dosis de 110 mg. En cuanto a los efectos secundarios, no aparecieron signos de toxicidad hepa´tica, pero la dispepsia fue significativamente mayor en pacientes con dabigatra´n y hubo mayor tasa de abandono del tratamiento en pacientes con dabigatra´n (21,1, 19,6 y 20,8% para dabigatra´n 110 mg, 150 mg y warfarina, respectivamente). Distintos subestudios posteriores han aportado ma´s evidencia en el uso de dabigatra´n. La eficacia de este fa´rmaco es similar a la de la poblacio´n del RE-LY en pacientes con antecedentes de ictus previo, ası´ como en individuos sometidos a cardioversio´n30,31. Adema´s, el riesgo hemorra´gico es inferior en pacientes menores de ˜ os tratados con dabigatra´n, aunque por encima de esa edad 75 an las tasas de sangrado se igualan o superan32. El perfil de eficacia y seguridad de dabigatra´n se mantiene cuando se comparan centros con distintos niveles de control de INR, con mayor tendencia a la prevencio´n de ictus cuando peor es el control del INR, sin diferencias en las tasas de sangrado mayor33. La FDA aprobo´ el uso de la dosis de 150 mg de dabigatra´n para la prevencio´n del ictus y la embolia siste´mica en pacientes con FA no valvular, y de manera sorprendente y empı´rica, otra dosis no testada de 75 mg en pacientes con deterioro de la funcio´n renal (ClCr entre 15-30 ml/min) en detrimento de la dosis de 110 mg34. Sin embargo, la European Medicines Agency (EMA) aprobo´ las dosis de 150 y 110 mg testadas en el RE-LY35. La European Society of Cardiology (ESC), en una reciente actualizacio´n de las guı´as de
de los nuevos anticoagulantes orales aceptados para el tratamiento de pacientes con fibrilacio´n auricular o en fase de estudio
S. Briongos Figuero et al / Med Clin (Barc). 2013;141(11):487–493
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pra´ctica clı´nica, le ha otorgado una indicacio´n clase I con nivel de evidencia A para el tratamiento en pacientes con FA permanente o paroxı´stica sin pro´tesis valvular cardı´aca ni enfermedad valvular nativa grave, ni insuficiencia renal avanzada (ClCr < 15 ml/min), ni deterioro grave de la funcio´n hepa´tica, con CHA2DS2VASc 2, siendo el mismo nivel de evidencia que otorgan a warfarina, ası´ como al resto de nuevos anticoagulantes orales36. Sin embargo, la American Heart Association (AHA), en un documento de consenso con la American Stroke Association (ASA), otorga una indicacio´n IA a warfarina, IB a dabigatra´n y apixaba´n, y IIaB a rivaroxaba´n en pacientes con riesgo CHA2DS2VASc 237. Inhibidores orales del factor Xa Los inhibidores orales del factor Xa constituyen un nuevo grupo farmacolo´gico que inhibe de manera directa y selectiva el factor Xa, tanto en su forma libre como la unida a protrombina. De esta manera bloquean el u´ltimo paso de la cascada de la coagulacio´n, que es la transformacio´n de protrombina en trombina, lo cual a su vez actu´a bloqueando el efecto amplificador que este paso posee sobre el proceso de tromboge´nesis38,39. Rivaroxaba´n El rivaroxaba´n no es un profa´rmaco, sino que se une directamente al sitio de activacio´n del factor Xa. Tras su administracio´n oral, se absorbe ra´pidamente y presenta una biodisponibilidad oral del 80%, especialmente si se ingiere con alimentos. Su vida media oscila entre 7-11 h y se elimina un 33% ˜ o´n y un 66% tras metabolizacio´n hepa´tica por la vı´a por el rin CYP3A4, lo cual hace que no se recomiende su administracio´n con azoles antimico´ticos y antirretrovirales inhibidores de la proteasa40,41. Debido a su menor tasa de eliminacio´n renal, existe ma´s seguridad de uso en pacientes con deterioro de la funcio´n renal, aunque no se permite su uso en individuos con ClCr < 15 ml/min (tabla 2)42. La eficacia de rivaroxaba´n en pacientes con FA no valvular fue testada en el estudio ROCKET-AF. Se trata de un ensayo clı´nico doble ciego que aleatorizo´ a 14.264 pacientes a recibir rivaroxaba´n (20 mg diarios o 15 mg en pacientes con CrCl entre 30-49 ml/min) o warfarina ajustada por INR. En comparacio´n con estudios previos, la poblacio´n del ROCKET-AF presentaba un riesgo superior de ictus, con un CHADS2 medio de 3,543. En contrapartida, el tiempo medio en que los pacientes tratados con warfarina estuvieron en rango terape´utico fue inferior, del 55%, lo cual es explicado por los autores argumentando que es un valor similar al que los pacientes permanecen en rango terape´utico en la pra´ctica clı´nica habitual segu´n distintos registros44. Tras un seguimiento medio de 23 meses, y sin diferencias en cuanto al abandono del tratamiento, en el ana´lisis primario por protocolo, rivaroxaba´n demostro´ ser no inferior a warfarina en el objetivo
primario de ictus y embolia siste´mica (1,7% con rivaroxaba´n ˜ o con warfarina; p < 0,001). En un ana´lisis frente a 2,2% al an secundario por intencio´n de tratar, rivaroxaba´n demostro´ ser superior a warfarina en la reduccio´n del objetivo primario (p = 0,01) en el tiempo en que los pacientes recibieron el fa´rmaco del estudio. Se debio´ a que los pacientes del brazo de rivaroxaba´n, ˜ o, estuvieron sin tras el cese del estudio y por motivos de disen proteccio´n anticoagulante durante unos dı´as hasta que se alcanzaron niveles terape´uticos de warfarina. Esto aumento´ la tasa de episodios isque´micos en dicho grupo. En cuanto a los sucesos hemorra´gicos, no hubo diferencias en las tasas de ˜ o con sangrado mayor (3,6% con rivaroxaba´n frente a 3,4% al an warfarina; p = 0,58). Sin embargo, rivaroxaba´n mostro´ menores ˜ o; p = 0,003) y tasas de sangrado fatal (0,2 frente a 0,5% al an ˜ o; p = 0,02), hemorragia intracraneal (0,5 frente a 0,7% al an aunque con mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (3,2 ˜ o; p < 0,001) (tabla 1). Tambie´n una mayor frente a 2,2% al an proporcio´n de pacientes con rivaroxaba´n tuvieron caı´das de ma´s de 2 g/dl de hemoglobina y precisaron con ma´s frecuencia transfusio´n sanguı´nea. Por u´ltimo, no se encontraron diferencias en objetivos secundarios como infarto de miocardio, muerte de causa cardiovascular ni otros efectos adversos43. Un subestudio posterior de la poblacio´n con deterioro moderado de la funcio´n renal tratada con la dosis de 15 mg de rivaroxaba´n ha demostrado que los resultados del ROCKET-AF son consistentes en dichos pacientes, sin diferencias tanto en las tasas de ictus como de sangrado45. En base a todos estos datos, rivaroxaba´n ha sido aprobado por la FDA y la EMA como tratamiento anticoagulante en la FA no valvular46, con un nivel de evidencia muy diferente: IA para la ESC36 y IIaB para la AHA/ ASA37 en pacientes con CHA2DS2VASc 2. Apixaba´n Apixaba´n tampoco es un profa´rmaco. Inhibe de forma selectiva y reversible el sitio de activacio´n del factor Xa, tanto en su forma libre como unida a la protrombina47. Tiene una biodisponibilidad oral superior al 50% y una vida media entre 8 y 15 h48. Se metaboliza parcialmente por el hı´gado a trave´s del CYP3A4, lo cual tambie´n obliga a tener precauciones con azoles antimico´ticos e inhibidores de la proteasa. Se excreta preferentemente por vı´a fecal ˜ o porcentaje (25%) a trave´s del rin ˜ o´n (tabla (75%) y en un pequen 2)49, lo cual puede ofrecer una alternativa en pacientes con deterioro de la funcio´n renal. Apixaba´n fue inicialmente testado en pacientes con FA no aptos para el tratamiento con AVK. El estudio AVERROES aleatorizo´ a 5.599 pacientes, con una puntuacio´n CHADS2 media de 2,1, a recibir apixaba´n 5 mg 2 veces/dı´a (o una dosis de 2,5 mg 2 veces/ ˜ os, dı´a en pacientes con al menos 2 de estos criterios: edad > 80 an peso < 60 kg o con creatinina se´rica > 1,5 mg/dl) o AAS a una dosis variable entre 81 y 324 mg50. Las razones para que los pacientes
Tabla 2 Caracterı´sticas farmacocine´ticas y farmacodina´micas de los anticoagulante orales nuevos, aprobados o en fase de estudio Para´metro
Dabigatra´n
Rivaroxaba´n
Apixaba´n
Edoxaba´n
Objetivo Biodisponibilidad oral Vida media (horas) Unio´n a proteı´nas plasma´ticas Eliminacio´n Profa´rmaco Tma´x (horas) Necesidad de monitorizacio´n Interacciones
Trombina 6,5% 17 34-35% 80% renal Sı´ 1-2 No Sustrato de gp-P (AMD, quinidina, verapamilo)
Factor Xa 80-100% 11-13 92-95% 66% renal, 33% hı´gado No 2-4 No Inhibidor potente de CYP3A4 y gp-P
Factor Xa 66% 8-13 87% 25% renal, 75% biliar No 1-3 No Inhibidor potente de CYP3A4
Factor Xa 50% 9-11 40-59% 35% renal No 1-2 No Inhibidor potente de CYP3A4 y gp-P
AMD: amiodarona; CYP3A4: citocromo P 3A4; Factor Xa: factor
X
activado; gp-p: glucoproteı´na P; Tma´x: pico de accio´n.
S. Briongos Figuero et al / Med Clin (Barc). 2013;141(11):487–493
1,0
0,020
0,8
0,015
0,6
0,010
Hazard ratio with apixaban, 1,13 (95% CI, 0,74–1,75) Apixaban Aspirin p = 0,57
0,005
0,4
0,000 0
0,2
3
6
9
12
18
0,0 0
3
6
9
12
18
Figura 2. Hemorragias mayores en pacientes tratados con warfarina frente a apixaba´n en el ensayo AVERROES. Obse´rvese co´mo las curvas que en el mes 12 se separan, no muestran diferencias a los 18 meses de seguimiento. Adaptada de Connolly et al50.
fueran incluidos en el estudio tras el abandono del tratamiento anticoagulante fueron: incapacidad de mantenter el INR en rango en un 42% de los pacientes, e incapacidad para realizar controles perio´dicos del INR en un 43% de los casos. Un 21% no eran candidatos a tratamiento con AVK por bajo riesgo isque´mico (CHADS2 = 1). Adema´s, un 37% de los pacientes rehusaron la toma de AVK. El estudio fue suspendido prematuramente por el comite´ de seguridad debido al efecto beneficioso que mostraban ˜ os. los pacientes con apixaba´n tras un seguimiento medio de 1,1 an Apixaba´n demostro´ una reduccio´n del riesgo de ictus o embolia siste´mica del 55% (p < 0,001) a expensas de la reduccio´n de la tasa ˜ o para AAS; de ictus isque´mico (1,1% para apixaba´n frente a 4% al an p < 0,001) y embolia siste´mica (p = 0,01). Tambie´n mostro´ una tasa de hospitalizacio´n por causa cardiovascular inferior a AAS y una tendencia a la reduccio´n en la mortalidad (3,5% para apixaba´n ˜ o con AAS; p = 0,07). En cuanto a los objetivos de frente a 4,4% al an seguridad, apixaba´n mostro´ unas tasas de sangrado mayor (incluyendo hemorragias intracraneales, gastrointestinales y fatales) similares a AAS tras un seguimiento de 18 meses (1,4 ˜ o; p = 0,57). Curiosamente, si observamos las frente a 1,2% al an curvas de episodios hemorra´gicos mayores (fig. 2), el riesgo de sangrado a 12 meses parece ser mayor con apixaba´n, aunque al final del perı´odo de seguimiento dichas tasas no mostraran diferencias. Las tasas de sangrado menor fueron mayores en pacientes con apixaba´n (p = 0,05). No hubo un mayor aumento en los valores de enzimas hepa´ticas en pacientes tratados con apixaba´n, y sı´ una menor tasa de abandono del tratamiento (17,9 ˜ o; p = 0,03). frente a 20,5% al an Coincidiendo pra´cticamente en el tiempo con los resultados del estudio ROCKET-AF, se presento´ el ensayo ARISTOTLE. Es un estudio multice´ntrico aleatorizado, doble ciego, que aleatorizo´ a 18.201 pacientes con FA no valvular a recibir 5 mg de apixaba´n 2 veces/dı´a (o 2,5 mg 2 veces/dı´a siguiendo los mismos criterios del estudio AVERROES) o warfarina51. La poblacio´n tenı´a un riesgo de episodios isque´micos correspondiente a un CHADS2 medio de 2,1, menor que la poblacio´n del ROCKET-AF y parecida al estudio RE-LY. El tiempo medio en que los pacientes anticoagulados con warfarina estuvieron en rango terape´utico fue del 66%, cifra superior a la del estudio ROCKET-AF y muy similar a la de los estudios de ximelagatra´n y dabigatra´n. Tras un seguimiento medio de 1,8 ˜ os, los resultados fueron muy positivos para los objetivos de an eficacia y seguridad. Apixaba´n demostro´ ser superior a warfarina en la prevencio´n de ictus y embolia siste´mica (1,27 frente a 1,6% al ˜ o; p < 0,001 para no inferioridad y p = 0,01 para superioridad), an con una reduccio´n del riesgo relativo del 21% a expensas de la
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reduccio´n de la tasa de ictus hemorra´gico (p < 0,001), ası´ como de ictus fatal/incapacitante. Adema´s, apixaba´n, en comparacio´n con warfarina, redujo la tasa de mortalidad por cualquier causa (3,52 ˜ o, respectivamente; p = 0,047), resultando en frente a 3,94% al an una reduccio´n del riesgo de muerte del 11%, lo cual no se habı´a demostrado previamente con ningu´n otro nuevo anticoagulante. Las tasas de infarto de miocardio no fueron diferentes. En cuanto al perfil de seguridad, apixaba´n demostro´ menores tasas de sangrado ˜ o; p < 0,001), con mayor que warfarina (2,13 frente a 3,09% al an una reduccio´n del riesgo de sangrado intracraneal del 58% (p < 0,001) (tabla 1). Apixaba´n tambie´n presento´ un menor riesgo de hemorragias mayores o no mayores, pero clı´nicamente relevantes, de acuerdo con la definicio´n GUSTO y TIMI (p < 0,001). En el ana´lisis de subgrupos, los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados para el objetivo primario. Sin embargo, los pacientes no diabe´ticos y con insuficiencia renal moderada o grave obtuvieron una mayor reduccio´n del riesgo hemorra´gico (p = 0,003 y p = 0,03, respectivamente). No hubo diferencias en las tasas de sucesos adversos, incluyendo la alteracio´n de las enzimas hepa´ticas, lo cual supuso probablemente que apixaba´n presentara una menor tasa de abandono del tratamiento (25,3 frente a 27,5% con warfarina; p = 0,001). Apixaba´n esta´ pendiente de aprobacio´n por la FDA, pero ha sido recientemente aprobado por la EMA e incluido en una reciente actualizacio´n de las guı´as de pra´ctica clı´nica de la ESC para el tratamiento de pacientes con CHA2DS2VASc 2 con indicacio´n IA, al mismo nivel que warfarina, dabigatra´n y rivaroxaba´n36. Por otro lado, la AHA/ASA le ha otorgado la misma indicacio´n (IB) que dabigatra´n, algo inferior que warfarina (IA) y con una situacio´n ligeramente mejor que rivaroxaba´n (indicacio´n IIaB)37. Edoxaba´n Edoxaba´n es un inhibidor directo del factor Xa, con buena biodisponibilidad oral (66%) y una vida media entre 8 y 10 h. La vı´a de eliminacio´n es preferentemente renal, y por ello precisa ajuste de dosis en pacientes con ClCr entre 30-50 ml/m2 y peso < 60 kg. Presenta escaso metabolismo hepa´tico (4%); a pesar de ello, se debe evitar su administracio´n con inhibidores de la glucoproteı´na P (tabla 2)52. Un estudio en fase II aleatorizo´ de forma ciega para edoxaba´n y abierta para warfarina a 1.146 pacientes con FA y un CHADS2 > 2, a recibir 30 mg/dı´a, 60 mg/dı´a, 30 mg 2 veces/dı´a o 60 mg 2 veces/ ˜ ado para demostrar dı´a de edoxaba´n o warfarina. No estaba disen eficacia en la prevencio´n del ictus y la embolia, sino para determinar el perfil de seguridad. Ambas dosis de edoxaba´n (30 y 60 mg), administradas 2 veces/dı´a, presentaron tasas de hemorragias mayores y clı´nicamente relevantes superiores a warfarina, mientras que las dosis u´nicas diarias tuvieron un perfil de hemorragia similar a warfarina. Resulta contradictorio que edoxaba´n 30 mg 2 veces/dı´a tuviera un mayor riesgo hemorra´gico que 60 mg una vez al dı´a y unas concentraciones plasma´ticas superiores, cuando era de esperar que presentara una cine´tica ma´s estable y un perfil de seguridad mejor53. En 2008 se puso en marcha el ensayo clı´nico de fase III ENGAGE-AF TIMI 48. Es un ˜ o de 3 estudio multice´ntrico, doble ciego, que aleatoriza en un disen brazos a pacientes con FA no valvular y un CHADS2 2 a edoxaba´n 30 mg/dı´a, edoxaba´n 60 mg/dı´a o warfarina, permitiendo a los pacientes con mayor riesgo hemorra´gico asignados a edoxaba´n, recibir una dosis del 50%. El reclutamiento finalizo´ con 21.105 pacientes, tiene previsto un seguimiento de 24 meses y esta´ ˜ ado para demostrar la no inferioridad de edoxaba´n en la disen prevencio´n de ictus y embolia siste´mica54. Los resultados se esperan en pocos meses.
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Conclusiones La evidencia cientı´fica aportada por estos estudios supone el mayor avance en la anticoagulacio´n oral de pacientes con FA en los ˜ os. Sin embargo, determinar si es momento de sustituir u´ltimos an los AVK por estos nuevos medicamentos es difı´cil55. Tanto los IDT como los inhibidores del factor Xa poseen caracterı´sticas que les acercan al anticoagulante ideal: el mecanismo de accio´n es selectivo, con menor riesgo de efectos secundarios, inicio y desaparicio´n de efecto ra´pido, ası´ como un resultado anticoagulante predecible que no requiere monitorizacio´n. Adema´s, la interaccio´n con otros fa´rmacos o alimentos es escasa. Pero tambie´n presentan desventajas. Son de eliminacio´n renal, lo que obliga a un ajuste de dosis en los pacientes con disfuncio´n renal e impide su uso en individuos con la funcio´n renal gravemente deprimida. La proporcio´n de pacientes mayores de ˜ os estudiada en los ensayos clı´nicos es escasa y dicha 80 an poblacio´n es la que ma´s riesgo isque´mico y hemorra´gico posee. Aunque esta´n en fase de desarrollo, en la actualidad carecen de antı´doto especı´fico que revierta ra´pidamente sus efectos en caso de sangrado amenazante. Adema´s, carecemos de datos de seguridad a largo plazo. No hay que olvidar que aunque la necesidad de monitorizacio´n es una de las principales desventajas de los AVK, la necesidad de controles perio´dicos del INR favorece la adherencia al tratamiento, confirma su eficacia, permite detectar problemas de sobredosificacio´n/infradosificacio´n, y confiere al paciente la tranquilidad de que su tratamiento funciona56. No debemos olvidar que estos fa´rmacos han sido estudiados en un contexto muy estricto. Los criterios de inclusio´n de pacientes de estos estudios estaban limitados a individuos con FA, sin valvulopatı´as significativas. Fuera de los ensayos clı´nicos han quedado pacientes con miocardiopatı´a hipertro´fica, valvulopatı´a mitral moderada-grave sin criterios quiru´rgicos, ası´ como portadores de va´lvulas prote´sicas. Pacientes con el implante de una pro´tesis meca´nica ao´rtica o mitral no son un grupo minoritario, sino creciente, por el aumento en la esperanza de vida y el envejecimiento de la poblacio´n. La evidencia de los nuevos anticoagulantes en portadores de pro´tesis meca´nicas es pra´cticamente inexistente. De hecho, el u´nico estudio en fase II que se estaba llevando a cabo en esta materia ha sido recientemente interrumpido de forma prematura por el aumento de episodios trombo´ticos en el brazo de dabigatra´n57. Otro punto importante a tener en cuenta es el coste econo´mico. Hasta ahora hemos tenido a nuestra disposicio´n un fa´rmaco eficaz con muchos inconvenientes, pero barato. Los nuevos anticoagulantes poseen una eficacia al menos similar con menor riesgo de efectos adversos, pero un coste mayor, que probablemente impida su generalizacio´n a toda la sociedad.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
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www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
Avances en el tratamiento anticoagulante oral de la fibrilacio´n auricular Sem Briongos Figuero a,*, Carlos Garcı´a Santos-Gallego b y Juan Jose´ Badimo´n b a b
Hospital Ramo´n y Cajal, Madrid, Espan˜a Servicio de Cardiologı´a, Atherothrombosis Research Unit, The Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, Estados Unidos
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 22 de noviembre de 2012 Aceptado el 14 de febrero de 2013 On-line el 16 de abril de 2013
Los inhibidores de la vitamina K han sido los fa´rmacos ma´s eficaces en el tratamiento anticoagulante de la fibrilacio´n auricular durante las u´ltimas de´cadas. Su abordaje presenta muchos incovenientes, que han ˜ o de nuevas mole´culas. Dabigatra´n, rivaroxaba´n y, pro´ximamente, hecho aunar los esfuerzos en el disen apixaba´n, esta´n disponibles en el mercado como alternativa al acenocumarol. Todos ellos han demostrado una eficacia al menos similar a warfarina en la prevencio´n del ictus y feno´menos embo´licos, y dabigatra´n 150 mg y apixaba´n, incluso superior. Todo ello con un perfil de seguridad mejor, especialmente en lo que a hemorragias graves/fatales e intracraneales se refiere. Esto supone una verdadera revolucio´n. El avance de estos nuevos anticoagulantes u´nicamente va a estar limitado por el mayor coste econo´mico, ya que de un modo progresivo probablemente pasen a ser los protagonistas de la anticoagulacio´n oral en los pacientes con fibrilacio´n auricular de origen no valvular. ß 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Fibrilacio´n auricular Ictus Warfarina Dabigatra´n Rivaroxaba´n Apixaba´n
Improvements in oral anticoagulant therapy for atrial fibrillation A B S T R A C T
Keywords: Atrial fibrillation Stroke Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
For the last decades vitamin K antagonists have been the most effective anticoagulant treatment of atrial fibrillation. New molecules are being designed, mainly due to the great amount of disadvantages in the management of conventional anticoagulation. Dabigatran, rivaroxaban and apixaban will soon be available as an alternative to warfarin/acenocumarol. All of them have demonstrated to be non-inferior to warfarin in preventing stroke and systemic embolism, with even dabigatran 150 mg bid and apixaban being superior. They have also a lower risk of bleeding, especially regarding severe/fatal and intracranial hemorrhages. This is a real revolution. The advance of these new anticoagulants will be limited only by the higher cost, and will progressively become the protagonists of oral anticoagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2012 Elsevier Espan
Introduccio´n
FA6. El riesgo de sufrirlo aumenta con determinados factores de ˜ os, la HTA, la diabetes riesgo, como son la edad superior a 75 an mellitus, la insuficiencia cardı´aca, ası´ como el antecedente de ictus previo7. Para estratificar el riesgo isque´mico de pacientes con FA se ha venido utilizando la puntuacio´n CHADS28,9, que asigna un punto a la presencia de cada uno de los factores de riesgo mencionados previamente y 2 puntos al antecedente de ictus previo. Los pacientes con 2 o ma´s puntos sobre el total presentan un riesgo de ˜ o8. Recientemente esta puntuacio´n ha sido ictus superior al 4% al an implementada en el CHA2DS2VASc, que asigna un punto a la ˜os y el sexo enfermedad arterial perife´rica, la edad entre 65 y 75 an femenino como factores de riesgo clı´nicamente relevantes, y ˜os10,11. aumenta a 2 puntos el valor de la edad superior a 75 an Los pacientes con 2 o ma´s puntos en cualquiera de estas escalas presentan un alto riesgo isque´mico y son candidatos a tratamiento anticoagulante oral cro´nico9,10.
La fibrilacio´n auricular (FA) es la taquiarritmia ma´s frecuente, afecta al 1-2% de la poblacio´n general y su prevalencia puede llegar ˜ os1,2. Su incidencia hasta el 15% en individuos mayores de 80 an ˜ o 2050 sufrira´n FA entre 5 y esta´ en aumento; se estima que en el an 15 millones de personas en EE. UU3. La FA aumenta la morbilidad y quintuplica el riesgo de sufrir un episodio isque´mico cerebral4. El ictus afecta en EE. UU. hasta al 17% ˜ os, generando un coste sanitario de los varones mayores de 80 an superior incluso al de la hipertensio´n arterial (HTA) y la insuficiencia ˜os son atribuibles a cardı´aca5. El 25% de los ictus en mayores de 80 an
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (S. Briongos Figuero).
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.02.015
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El tratamiento con inhibidores de los factores de la coagulacio´n dependientes de vitamina K ha sido el ma´s utilizado desde su aparicio´n. Varios metaana´lisis demostraron que el tratamiento con antivitamina K (AVK) era ma´s eficaz que el antiagregante con a´cido acetil salicı´lico (AAS), al reducir un 64% el riesgo de ictus, frente al 22% del tratamiento antiagregante12,13. El principal peligro del re´gimen con AVK es que el riesgo de hemorragia es 2 veces superior al de la antiagregacio´n12. La doble antiagregacio´n de clopidogrel y AAS frente al tratamiento u´nico con AAS es capaz de disminuir el riesgo de ictus hasta un 28%, pero a costa de un gran aumento del riesgo hemorra´gico14. Los fa´rmacos AVK tambie´n han demostrado superioridad frente a la doble antiagregacio´n: el estudio ACTIVE-W aleatorizo´ a 6.702 pacientes a tratamiento con warfarina o antiagregacio´n doble de AAS y clopidogrel. Fue suspendido prematuramente por el mayor beneficio neto en la prevencio´n de ictus que tenı´a el tratamiento con AVK15. Sin embargo, el abordaje de los AVK supone un problema en la pra´ctica debido principalmente al estrecho margen terape´utico. El riesgo de ictus aumenta hasta 15 veces cuando el international normalized ratio (INR, «ratio normalizada internacional») es inferior a 2 y el riesgo de sangrado intracraneal se dispara exponencialmente cuando supera el rango de 316,17. Esto obliga a una monitorizacio´n perio´dica con frecuentes ajustes de dosis para mantener el INR entre 2-3. Adema´s, es necesario tener precaucio´n por la posible interaccio´n con numerosos fa´rmacos y alimentos que comparten la vı´a de metabolizacio´n del citocromo P45018. Presentan a su vez un mecanismo de accio´n poco selectivo por la inhibicio´n de los factores II, VII, IX y X, lo cual aumenta el riesgo de ˜ os, en el intento sangrado. Todo ello ha derivado, en los u´ltimos an de desarrollar el anticoagulante ideal; nuevas mole´culas que intenten contrarrestar estas desventajas: ausencia de interaccio´n con otros fa´rmacos o alimentos, falta de monitorizacio´n y reajuste de dosis, ra´pido inicio de accio´n y reversibilidad, con la mayor eficacia antitrombo´tica y el menor riesgo hemorra´gico posible19. Para ello la investigacio´n en anticoagulacio´n se ha centrado en la inhibicio´n de la cascada de la coagulacio´n de un modo ma´s selectivo, especialmente en la vı´a final, que es la formacio´n de trombina, bien de un modo directo, bien a trave´s de la inhibicio´n del factor X activado (Xa),que esta´ directamente implicado en su ge´nesis (fig. 1). Por esto serı´a ma´s correcto hablar de fa´rmacos antitrombı´nicos que de nuevos anticoagulantes en general.
XIIa Apixabán rivaroxabán edoxabán
XIa
XI
IX
IXa Ximelagatrán dabigatrán
VIIa Xa
Fibrinógeno
Protrombina
Inhibidores orales directos de la trombina Los inhibidores orales directos de la trombina (IDT) inactivan tanto la trombina libre como la unida a la fibrina, lo cual bloquea la transformacio´n de fibrino´geno en fibrina, paso final de la cascada de la coagulacio´n. Ejercen su mecanismo de accio´n mediante el bloqueo univalente del sitio de activacio´n de la trombina, a diferencia del bloqueo bivalente de otros IDT como la hirudina y la bivalirudina20. Ximelagatra´n Ximelagatra´n es un profa´rmaco que presenta una biodisponibilidad oral del 20%, y el 80% se elimina por vı´a renal. Tiene una vida media de entre 1,5-5 h en funcio´n del intervalo de edad21 y apenas presenta interaccio´n con otros fa´rmacos o alimentos por su escaso metabolismo por la vı´a del citocromo P45022. SPORTIF III fue el primer ensayo clı´nico en que fue estudiado. Se trata de un estudio multice´ntrico que aleatorizo´ a 3.407 pacientes, con FA no valvular de alto riesgo embo´lico, en un esquema abierto de grupos paralelos, a tratamiento con warfarina o 36 mg de ximelagatra´n 2 veces/dı´a. Tras un seguimiento medio de 17,4 meses, ximelagatra´n alcanzo´ la no inferioridad para la prevencio´n de ictus y embolia siste´mica frente a warfarina, sin diferencias en el riesgo de hemorragia mayor ni ictus hemorra´gico23. Con estos ˜ os despue´s (2005) se publico´ el resultados esperanzadores, 2 an ensayo SPORTIF V, que no pudo ratificar estos resultados. Con un ˜ o similar al anterior, pero doble ciego, aleatorizo´ a 3.922 disen pacientes a una dosis de 36 mg de ximelagatra´n 2 veces/dı´a o warfarina. Tras un seguimiento medio de 20 meses no se pudo demostrar superior en el objetivo primario de prevencio´n de ictus y embolia siste´mica, aunque sı´ se encontraron diferencias significativas para un ana´lisis de no inferioridad24. Pese a que algunos ˜ o no era lo suficientemente potente autores defienden que el disen para demostrar la hipo´tesis nula25, tampoco se observaron beneficios en objetivos secundarios (compuesto de ictus, embolia siste´mica, muerte o infarto de miocardio) ni hubo diferencias en las tasas de hemorragia mayor24. En ambos estudios se observo´ que hasta un 6% de los pacientes con ximelagatra´n triplicaban los valores de transaminasas en comparacio´n con el grupo placebo23,24, toxicidad hepa´tica por la que la empresa farmace´utica no llego´ nunca a comercializar el producto tras ser denegada su aprobacio´n por la Food and Drug Administration (FDA)26.
VII+FT
Dabigatra´n
X
VIIIa
Trombina
XII
El objetivo de esta revisio´n es hacer un repaso de las novedades en la anticoagulacio´n oral para la prevencio´n del ictus y feno´menos tromboembo´licos en FA, incluyendo los resultados de los u´ltimos estudios publicados, y hacer una perspectiva de las futuras directrices en la anticoagulacio´n cro´nica.
AVK
Fibrina
Figura 1. Cascada de la coagulacio´n y sitio de accio´n de los nuevos anticoagulantes orales. Factores de la cascada de la coagulacio´n: XII: factor XII (factor Hageman); XIIa: factor XII activado; XI: factor XI (tromboplastina); XIa: factor XI activado; IX: factor IX; IXa: factor IX activado; X: factor X; Xa: factor X activado; VII: factor VII; VIIa: factor VII activado; FT: factor tisular. AVK: antivitamina K.
Dabigatra´n es un profa´rmaco con una biodisponibilidad oral del 6% que se metaboliza en su forma activa por medio de estearasas. Su absorcio´n es independiente de alimentos ingeridos y tiene una vida media que oscila entre 14-17 h, dependiendo de la funcio´n renal, lo cual obliga a su administracio´n 2 veces/dı´a27. Se elimina un 85% por vı´a renal, por lo que es necesaria una dosis inferior en pacientes con un aclaramiento de creatinina (ClCr) entre 30 y 50 ml/min. En individuos con ClCr < 30 ml/min no ha sido estudiado. A pesar de sus escasas interacciones farmacolo´gicas, se desaconseja su uso junto a inhibidores de la glucoproteı´na p (rifampicina, fenitoı´na, carbamacepina y dronedarona) y se aconseja reducir la dosis en pacientes con verapamilo27.
ND ENGAGE-AF TIMI 48 (2012) Edoxaba´n
Edoxaba´n 30 mg frente a edoxaba´n 60 mg frente a warfarina (ciego)
21.105 pacientes con FA no valvular
ND
ND
ND
Apixaba´n 1,27%. Warfarina 1,60% (p < 0,001 no inferioridad; p < 0,01 para superioridad) ND 1,8 66 2,1 18.201 pacientes con FA no valvular Apixaba´n 5 mg/12 h frente a warfarina (ciego) ARISTOTLE (2011) Apixaba´n
˜ os, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular; FA: fibrilacio´n auricular; INR: international normalized ratio («ratio internacional normalizada»); ND: no CHADS2: insuficiencia cardı´aca congestiva, hipertensio´n, edad > 75 an disponible.
Sin diferencias
Sin diferencias ROCKET-AF (2011) Rivaroxaba´n
Rivaroxaba´n 20 mg frente a warfarina (ciego)
14.264 pacientes con FA no valvular
3,5
55
1,93
Dispepsia
Dabigatra´n 110 mg 2,76%. Warfarina 3,36% (p = 0,003). Dabigatra´n 150 mg 3,11%. Warfarina 3,36% (p = 0,31) Rivaroxaba´n 3,6%. Warfarina 3,4% (p = 0,44) Apixaba´n 2,13%. Warfarina 3,09% (p < 0,001) ND Dabigatra´n 110 mg 1,53%. Warfarina 1,69% (p < 0,001 no inferioridad). Dabigatra´n 150 mg 1,11%. Warfarina 1,69% (p < 0,001 no inferioridad; p < 0,001 para superioridad) Rivaroxaba´n 1,7%. Warfarina 2,2% (p < 0,001 no inferioridad) RE-LY (2009) Dabigatra´n
Dabigatra´n 110 mg/12 h frente a dabigatra´n 150 mg bid (ciego) vs. warfarina (no ciego)
18.113 pacientes con FA no valvular
2,1
64
2,0
Episodios adversos Hemorragia mayor Objetivo primario: ictus y embolia siste´mica Seguimiento ˜ os) (an Porcentaje tiempo de INR en rango CHADS2 (medio) Poblacio´n Esquema ˜ o) Ensayo (an
III
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Fa´rmaco
Tabla 1 Ensayos clı´nicos en fase
En el ensayo RE-LY, 18.113 pacientes fueron aleatorizados en 3 brazos a recibir 110 mg de dabigatra´n 2 veces/dı´a o 150 mg de ˜ o es dabigatra´n 2 veces/dı´a o warfarina ajustada por INR. El disen criticable porque solo estaba cegado en cuanto a la administracio´n de dabigatra´n, pero no para pacientes tratados con warfarina. La poblacio´n del estudio tenı´a un riesgo isque´mico definido por un CHADS2 medio de 2,1, y el tiempo medio en que los pacientes estuvieron en rango terapeu´tico con warfarina fue del 64%. Tras un ˜ os, la dosis de dabigatra´n de 110 mg 2 seguimiento medio de 2 an veces/dı´a demostro´ ser no inferior a warfarina en la reduccio´n de ˜ o, las tasas de ictus y embolia siste´mica (1,53 frente a 1,69% al an respectivamente; p < 0,001), con una menor tasa de sangrado ˜ o, respectivamente; mayor que warfarina (2,76 frente a 3,36% al an p = 0,003). La dosis de 150 mg de dabigatra´n 2 veces/dı´a alcanzo´ tambie´n la significacio´n estadı´stica en la reduccio´n del objetivo ˜ o, respectivamente; primario de eficacia (1,11 frente a 1,69% al an p < 0,001 para no inferioridad), y adema´s demostro´ ser superior a warfarina al reducir el riesgo relativo de ictus o embolia siste´mica en un 34% (p < 0,001 para superioridad), con tasas de sangrado ˜ o, mayor no diferentes a warfarina (3,11 frente a 3,36% al an respectivamente; p = 0,31), aunque con un aumento significativo en el riesgo de hemorragias gastrointestinales mayores (tabla 1)28. Ambos regı´menes terape´uticos de dabigatra´n demostraron una gran reduccio´n (p < 0,001) en el riesgo de ictus hemorra´gico. En cuanto a los objetivos secundarios del estudio, dabigatra´n 150 mg demostro´ una tendencia casi significativa hacia la reduccio´n de la mortalidad por todas las causas frente a warfarina (p = 0,051). Un dato a tener en cuenta fue el aumento en el riesgo de infarto que se vio en los pacientes tratados con ambas dosis de dabigatra´n (0,72% ˜ o con la dosis de 110 mg y 0,74% al an ˜ o con 150 mg) frente a al an ˜ o; p = 0,07 para dabigatra´n 110 mg y warfarina (0,53% al an p = 0,048 para dosis de 150 mg). En un ana´lisis posterior que analizo´ tambie´n los infartos mioca´rdicos silentes, que no habı´an sido incluidos en el ana´lisis inicial del RE-LY, estas diferencias no fueron significativas29. Cuando se compararon ambas dosis de dabigatra´n, la de 150 mg demostro´ ser superior a la de 110 mg (p = 0,005) en el objetivo primario de ictus y embolia siste´mica (medido por la reduccio´n en la tasa de ictus isque´mico y de origen desconocido, ya que la tasa de ictus hemorra´gico fue similar entre ambas dosis). Sin embargo, la dosis de 150 mg tambie´n mostro´ una tendencia a aumentar el riesgo de sangrado mayor (p = 0,052) con respecto a la dosis de 110 mg. En cuanto a los efectos secundarios, no aparecieron signos de toxicidad hepa´tica, pero la dispepsia fue significativamente mayor en pacientes con dabigatra´n y hubo mayor tasa de abandono del tratamiento en pacientes con dabigatra´n (21,1, 19,6 y 20,8% para dabigatra´n 110 mg, 150 mg y warfarina, respectivamente). Distintos subestudios posteriores han aportado ma´s evidencia en el uso de dabigatra´n. La eficacia de este fa´rmaco es similar a la de la poblacio´n del RE-LY en pacientes con antecedentes de ictus previo, ası´ como en individuos sometidos a cardioversio´n30,31. Adema´s, el riesgo hemorra´gico es inferior en pacientes menores de ˜ os tratados con dabigatra´n, aunque por encima de esa edad 75 an las tasas de sangrado se igualan o superan32. El perfil de eficacia y seguridad de dabigatra´n se mantiene cuando se comparan centros con distintos niveles de control de INR, con mayor tendencia a la prevencio´n de ictus cuando peor es el control del INR, sin diferencias en las tasas de sangrado mayor33. La FDA aprobo´ el uso de la dosis de 150 mg de dabigatra´n para la prevencio´n del ictus y la embolia siste´mica en pacientes con FA no valvular, y de manera sorprendente y empı´rica, otra dosis no testada de 75 mg en pacientes con deterioro de la funcio´n renal (ClCr entre 15-30 ml/min) en detrimento de la dosis de 110 mg34. Sin embargo, la European Medicines Agency (EMA) aprobo´ las dosis de 150 y 110 mg testadas en el RE-LY35. La European Society of Cardiology (ESC), en una reciente actualizacio´n de las guı´as de
de los nuevos anticoagulantes orales aceptados para el tratamiento de pacientes con fibrilacio´n auricular o en fase de estudio
S. Briongos Figuero et al / Med Clin (Barc). 2013;141(11):487–493
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pra´ctica clı´nica, le ha otorgado una indicacio´n clase I con nivel de evidencia A para el tratamiento en pacientes con FA permanente o paroxı´stica sin pro´tesis valvular cardı´aca ni enfermedad valvular nativa grave, ni insuficiencia renal avanzada (ClCr < 15 ml/min), ni deterioro grave de la funcio´n hepa´tica, con CHA2DS2VASc 2, siendo el mismo nivel de evidencia que otorgan a warfarina, ası´ como al resto de nuevos anticoagulantes orales36. Sin embargo, la American Heart Association (AHA), en un documento de consenso con la American Stroke Association (ASA), otorga una indicacio´n IA a warfarina, IB a dabigatra´n y apixaba´n, y IIaB a rivaroxaba´n en pacientes con riesgo CHA2DS2VASc 237. Inhibidores orales del factor Xa Los inhibidores orales del factor Xa constituyen un nuevo grupo farmacolo´gico que inhibe de manera directa y selectiva el factor Xa, tanto en su forma libre como la unida a protrombina. De esta manera bloquean el u´ltimo paso de la cascada de la coagulacio´n, que es la transformacio´n de protrombina en trombina, lo cual a su vez actu´a bloqueando el efecto amplificador que este paso posee sobre el proceso de tromboge´nesis38,39. Rivaroxaba´n El rivaroxaba´n no es un profa´rmaco, sino que se une directamente al sitio de activacio´n del factor Xa. Tras su administracio´n oral, se absorbe ra´pidamente y presenta una biodisponibilidad oral del 80%, especialmente si se ingiere con alimentos. Su vida media oscila entre 7-11 h y se elimina un 33% ˜ o´n y un 66% tras metabolizacio´n hepa´tica por la vı´a por el rin CYP3A4, lo cual hace que no se recomiende su administracio´n con azoles antimico´ticos y antirretrovirales inhibidores de la proteasa40,41. Debido a su menor tasa de eliminacio´n renal, existe ma´s seguridad de uso en pacientes con deterioro de la funcio´n renal, aunque no se permite su uso en individuos con ClCr < 15 ml/min (tabla 2)42. La eficacia de rivaroxaba´n en pacientes con FA no valvular fue testada en el estudio ROCKET-AF. Se trata de un ensayo clı´nico doble ciego que aleatorizo´ a 14.264 pacientes a recibir rivaroxaba´n (20 mg diarios o 15 mg en pacientes con CrCl entre 30-49 ml/min) o warfarina ajustada por INR. En comparacio´n con estudios previos, la poblacio´n del ROCKET-AF presentaba un riesgo superior de ictus, con un CHADS2 medio de 3,543. En contrapartida, el tiempo medio en que los pacientes tratados con warfarina estuvieron en rango terape´utico fue inferior, del 55%, lo cual es explicado por los autores argumentando que es un valor similar al que los pacientes permanecen en rango terape´utico en la pra´ctica clı´nica habitual segu´n distintos registros44. Tras un seguimiento medio de 23 meses, y sin diferencias en cuanto al abandono del tratamiento, en el ana´lisis primario por protocolo, rivaroxaba´n demostro´ ser no inferior a warfarina en el objetivo
primario de ictus y embolia siste´mica (1,7% con rivaroxaba´n ˜ o con warfarina; p < 0,001). En un ana´lisis frente a 2,2% al an secundario por intencio´n de tratar, rivaroxaba´n demostro´ ser superior a warfarina en la reduccio´n del objetivo primario (p = 0,01) en el tiempo en que los pacientes recibieron el fa´rmaco del estudio. Se debio´ a que los pacientes del brazo de rivaroxaba´n, ˜ o, estuvieron sin tras el cese del estudio y por motivos de disen proteccio´n anticoagulante durante unos dı´as hasta que se alcanzaron niveles terape´uticos de warfarina. Esto aumento´ la tasa de episodios isque´micos en dicho grupo. En cuanto a los sucesos hemorra´gicos, no hubo diferencias en las tasas de ˜ o con sangrado mayor (3,6% con rivaroxaba´n frente a 3,4% al an warfarina; p = 0,58). Sin embargo, rivaroxaba´n mostro´ menores ˜ o; p = 0,003) y tasas de sangrado fatal (0,2 frente a 0,5% al an ˜ o; p = 0,02), hemorragia intracraneal (0,5 frente a 0,7% al an aunque con mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal (3,2 ˜ o; p < 0,001) (tabla 1). Tambie´n una mayor frente a 2,2% al an proporcio´n de pacientes con rivaroxaba´n tuvieron caı´das de ma´s de 2 g/dl de hemoglobina y precisaron con ma´s frecuencia transfusio´n sanguı´nea. Por u´ltimo, no se encontraron diferencias en objetivos secundarios como infarto de miocardio, muerte de causa cardiovascular ni otros efectos adversos43. Un subestudio posterior de la poblacio´n con deterioro moderado de la funcio´n renal tratada con la dosis de 15 mg de rivaroxaba´n ha demostrado que los resultados del ROCKET-AF son consistentes en dichos pacientes, sin diferencias tanto en las tasas de ictus como de sangrado45. En base a todos estos datos, rivaroxaba´n ha sido aprobado por la FDA y la EMA como tratamiento anticoagulante en la FA no valvular46, con un nivel de evidencia muy diferente: IA para la ESC36 y IIaB para la AHA/ ASA37 en pacientes con CHA2DS2VASc 2. Apixaba´n Apixaba´n tampoco es un profa´rmaco. Inhibe de forma selectiva y reversible el sitio de activacio´n del factor Xa, tanto en su forma libre como unida a la protrombina47. Tiene una biodisponibilidad oral superior al 50% y una vida media entre 8 y 15 h48. Se metaboliza parcialmente por el hı´gado a trave´s del CYP3A4, lo cual tambie´n obliga a tener precauciones con azoles antimico´ticos e inhibidores de la proteasa. Se excreta preferentemente por vı´a fecal ˜ o porcentaje (25%) a trave´s del rin ˜ o´n (tabla (75%) y en un pequen 2)49, lo cual puede ofrecer una alternativa en pacientes con deterioro de la funcio´n renal. Apixaba´n fue inicialmente testado en pacientes con FA no aptos para el tratamiento con AVK. El estudio AVERROES aleatorizo´ a 5.599 pacientes, con una puntuacio´n CHADS2 media de 2,1, a recibir apixaba´n 5 mg 2 veces/dı´a (o una dosis de 2,5 mg 2 veces/ ˜ os, dı´a en pacientes con al menos 2 de estos criterios: edad > 80 an peso < 60 kg o con creatinina se´rica > 1,5 mg/dl) o AAS a una dosis variable entre 81 y 324 mg50. Las razones para que los pacientes
Tabla 2 Caracterı´sticas farmacocine´ticas y farmacodina´micas de los anticoagulante orales nuevos, aprobados o en fase de estudio Para´metro
Dabigatra´n
Rivaroxaba´n
Apixaba´n
Edoxaba´n
Objetivo Biodisponibilidad oral Vida media (horas) Unio´n a proteı´nas plasma´ticas Eliminacio´n Profa´rmaco Tma´x (horas) Necesidad de monitorizacio´n Interacciones
Trombina 6,5% 17 34-35% 80% renal Sı´ 1-2 No Sustrato de gp-P (AMD, quinidina, verapamilo)
Factor Xa 80-100% 11-13 92-95% 66% renal, 33% hı´gado No 2-4 No Inhibidor potente de CYP3A4 y gp-P
Factor Xa 66% 8-13 87% 25% renal, 75% biliar No 1-3 No Inhibidor potente de CYP3A4
Factor Xa 50% 9-11 40-59% 35% renal No 1-2 No Inhibidor potente de CYP3A4 y gp-P
AMD: amiodarona; CYP3A4: citocromo P 3A4; Factor Xa: factor
X
activado; gp-p: glucoproteı´na P; Tma´x: pico de accio´n.
S. Briongos Figuero et al / Med Clin (Barc). 2013;141(11):487–493
1,0
0,020
0,8
0,015
0,6
0,010
Hazard ratio with apixaban, 1,13 (95% CI, 0,74–1,75) Apixaban Aspirin p = 0,57
0,005
0,4
0,000 0
0,2
3
6
9
12
18
0,0 0
3
6
9
12
18
Figura 2. Hemorragias mayores en pacientes tratados con warfarina frente a apixaba´n en el ensayo AVERROES. Obse´rvese co´mo las curvas que en el mes 12 se separan, no muestran diferencias a los 18 meses de seguimiento. Adaptada de Connolly et al50.
fueran incluidos en el estudio tras el abandono del tratamiento anticoagulante fueron: incapacidad de mantenter el INR en rango en un 42% de los pacientes, e incapacidad para realizar controles perio´dicos del INR en un 43% de los casos. Un 21% no eran candidatos a tratamiento con AVK por bajo riesgo isque´mico (CHADS2 = 1). Adema´s, un 37% de los pacientes rehusaron la toma de AVK. El estudio fue suspendido prematuramente por el comite´ de seguridad debido al efecto beneficioso que mostraban ˜ os. los pacientes con apixaba´n tras un seguimiento medio de 1,1 an Apixaba´n demostro´ una reduccio´n del riesgo de ictus o embolia siste´mica del 55% (p < 0,001) a expensas de la reduccio´n de la tasa ˜ o para AAS; de ictus isque´mico (1,1% para apixaba´n frente a 4% al an p < 0,001) y embolia siste´mica (p = 0,01). Tambie´n mostro´ una tasa de hospitalizacio´n por causa cardiovascular inferior a AAS y una tendencia a la reduccio´n en la mortalidad (3,5% para apixaba´n ˜ o con AAS; p = 0,07). En cuanto a los objetivos de frente a 4,4% al an seguridad, apixaba´n mostro´ unas tasas de sangrado mayor (incluyendo hemorragias intracraneales, gastrointestinales y fatales) similares a AAS tras un seguimiento de 18 meses (1,4 ˜ o; p = 0,57). Curiosamente, si observamos las frente a 1,2% al an curvas de episodios hemorra´gicos mayores (fig. 2), el riesgo de sangrado a 12 meses parece ser mayor con apixaba´n, aunque al final del perı´odo de seguimiento dichas tasas no mostraran diferencias. Las tasas de sangrado menor fueron mayores en pacientes con apixaba´n (p = 0,05). No hubo un mayor aumento en los valores de enzimas hepa´ticas en pacientes tratados con apixaba´n, y sı´ una menor tasa de abandono del tratamiento (17,9 ˜ o; p = 0,03). frente a 20,5% al an Coincidiendo pra´cticamente en el tiempo con los resultados del estudio ROCKET-AF, se presento´ el ensayo ARISTOTLE. Es un estudio multice´ntrico aleatorizado, doble ciego, que aleatorizo´ a 18.201 pacientes con FA no valvular a recibir 5 mg de apixaba´n 2 veces/dı´a (o 2,5 mg 2 veces/dı´a siguiendo los mismos criterios del estudio AVERROES) o warfarina51. La poblacio´n tenı´a un riesgo de episodios isque´micos correspondiente a un CHADS2 medio de 2,1, menor que la poblacio´n del ROCKET-AF y parecida al estudio RE-LY. El tiempo medio en que los pacientes anticoagulados con warfarina estuvieron en rango terape´utico fue del 66%, cifra superior a la del estudio ROCKET-AF y muy similar a la de los estudios de ximelagatra´n y dabigatra´n. Tras un seguimiento medio de 1,8 ˜ os, los resultados fueron muy positivos para los objetivos de an eficacia y seguridad. Apixaba´n demostro´ ser superior a warfarina en la prevencio´n de ictus y embolia siste´mica (1,27 frente a 1,6% al ˜ o; p < 0,001 para no inferioridad y p = 0,01 para superioridad), an con una reduccio´n del riesgo relativo del 21% a expensas de la
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reduccio´n de la tasa de ictus hemorra´gico (p < 0,001), ası´ como de ictus fatal/incapacitante. Adema´s, apixaba´n, en comparacio´n con warfarina, redujo la tasa de mortalidad por cualquier causa (3,52 ˜ o, respectivamente; p = 0,047), resultando en frente a 3,94% al an una reduccio´n del riesgo de muerte del 11%, lo cual no se habı´a demostrado previamente con ningu´n otro nuevo anticoagulante. Las tasas de infarto de miocardio no fueron diferentes. En cuanto al perfil de seguridad, apixaba´n demostro´ menores tasas de sangrado ˜ o; p < 0,001), con mayor que warfarina (2,13 frente a 3,09% al an una reduccio´n del riesgo de sangrado intracraneal del 58% (p < 0,001) (tabla 1). Apixaba´n tambie´n presento´ un menor riesgo de hemorragias mayores o no mayores, pero clı´nicamente relevantes, de acuerdo con la definicio´n GUSTO y TIMI (p < 0,001). En el ana´lisis de subgrupos, los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados para el objetivo primario. Sin embargo, los pacientes no diabe´ticos y con insuficiencia renal moderada o grave obtuvieron una mayor reduccio´n del riesgo hemorra´gico (p = 0,003 y p = 0,03, respectivamente). No hubo diferencias en las tasas de sucesos adversos, incluyendo la alteracio´n de las enzimas hepa´ticas, lo cual supuso probablemente que apixaba´n presentara una menor tasa de abandono del tratamiento (25,3 frente a 27,5% con warfarina; p = 0,001). Apixaba´n esta´ pendiente de aprobacio´n por la FDA, pero ha sido recientemente aprobado por la EMA e incluido en una reciente actualizacio´n de las guı´as de pra´ctica clı´nica de la ESC para el tratamiento de pacientes con CHA2DS2VASc 2 con indicacio´n IA, al mismo nivel que warfarina, dabigatra´n y rivaroxaba´n36. Por otro lado, la AHA/ASA le ha otorgado la misma indicacio´n (IB) que dabigatra´n, algo inferior que warfarina (IA) y con una situacio´n ligeramente mejor que rivaroxaba´n (indicacio´n IIaB)37. Edoxaba´n Edoxaba´n es un inhibidor directo del factor Xa, con buena biodisponibilidad oral (66%) y una vida media entre 8 y 10 h. La vı´a de eliminacio´n es preferentemente renal, y por ello precisa ajuste de dosis en pacientes con ClCr entre 30-50 ml/m2 y peso < 60 kg. Presenta escaso metabolismo hepa´tico (4%); a pesar de ello, se debe evitar su administracio´n con inhibidores de la glucoproteı´na P (tabla 2)52. Un estudio en fase II aleatorizo´ de forma ciega para edoxaba´n y abierta para warfarina a 1.146 pacientes con FA y un CHADS2 > 2, a recibir 30 mg/dı´a, 60 mg/dı´a, 30 mg 2 veces/dı´a o 60 mg 2 veces/ ˜ ado para demostrar dı´a de edoxaba´n o warfarina. No estaba disen eficacia en la prevencio´n del ictus y la embolia, sino para determinar el perfil de seguridad. Ambas dosis de edoxaba´n (30 y 60 mg), administradas 2 veces/dı´a, presentaron tasas de hemorragias mayores y clı´nicamente relevantes superiores a warfarina, mientras que las dosis u´nicas diarias tuvieron un perfil de hemorragia similar a warfarina. Resulta contradictorio que edoxaba´n 30 mg 2 veces/dı´a tuviera un mayor riesgo hemorra´gico que 60 mg una vez al dı´a y unas concentraciones plasma´ticas superiores, cuando era de esperar que presentara una cine´tica ma´s estable y un perfil de seguridad mejor53. En 2008 se puso en marcha el ensayo clı´nico de fase III ENGAGE-AF TIMI 48. Es un ˜ o de 3 estudio multice´ntrico, doble ciego, que aleatoriza en un disen brazos a pacientes con FA no valvular y un CHADS2 2 a edoxaba´n 30 mg/dı´a, edoxaba´n 60 mg/dı´a o warfarina, permitiendo a los pacientes con mayor riesgo hemorra´gico asignados a edoxaba´n, recibir una dosis del 50%. El reclutamiento finalizo´ con 21.105 pacientes, tiene previsto un seguimiento de 24 meses y esta´ ˜ ado para demostrar la no inferioridad de edoxaba´n en la disen prevencio´n de ictus y embolia siste´mica54. Los resultados se esperan en pocos meses.
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Conclusiones La evidencia cientı´fica aportada por estos estudios supone el mayor avance en la anticoagulacio´n oral de pacientes con FA en los ˜ os. Sin embargo, determinar si es momento de sustituir u´ltimos an los AVK por estos nuevos medicamentos es difı´cil55. Tanto los IDT como los inhibidores del factor Xa poseen caracterı´sticas que les acercan al anticoagulante ideal: el mecanismo de accio´n es selectivo, con menor riesgo de efectos secundarios, inicio y desaparicio´n de efecto ra´pido, ası´ como un resultado anticoagulante predecible que no requiere monitorizacio´n. Adema´s, la interaccio´n con otros fa´rmacos o alimentos es escasa. Pero tambie´n presentan desventajas. Son de eliminacio´n renal, lo que obliga a un ajuste de dosis en los pacientes con disfuncio´n renal e impide su uso en individuos con la funcio´n renal gravemente deprimida. La proporcio´n de pacientes mayores de ˜ os estudiada en los ensayos clı´nicos es escasa y dicha 80 an poblacio´n es la que ma´s riesgo isque´mico y hemorra´gico posee. Aunque esta´n en fase de desarrollo, en la actualidad carecen de antı´doto especı´fico que revierta ra´pidamente sus efectos en caso de sangrado amenazante. Adema´s, carecemos de datos de seguridad a largo plazo. No hay que olvidar que aunque la necesidad de monitorizacio´n es una de las principales desventajas de los AVK, la necesidad de controles perio´dicos del INR favorece la adherencia al tratamiento, confirma su eficacia, permite detectar problemas de sobredosificacio´n/infradosificacio´n, y confiere al paciente la tranquilidad de que su tratamiento funciona56. No debemos olvidar que estos fa´rmacos han sido estudiados en un contexto muy estricto. Los criterios de inclusio´n de pacientes de estos estudios estaban limitados a individuos con FA, sin valvulopatı´as significativas. Fuera de los ensayos clı´nicos han quedado pacientes con miocardiopatı´a hipertro´fica, valvulopatı´a mitral moderada-grave sin criterios quiru´rgicos, ası´ como portadores de va´lvulas prote´sicas. Pacientes con el implante de una pro´tesis meca´nica ao´rtica o mitral no son un grupo minoritario, sino creciente, por el aumento en la esperanza de vida y el envejecimiento de la poblacio´n. La evidencia de los nuevos anticoagulantes en portadores de pro´tesis meca´nicas es pra´cticamente inexistente. De hecho, el u´nico estudio en fase II que se estaba llevando a cabo en esta materia ha sido recientemente interrumpido de forma prematura por el aumento de episodios trombo´ticos en el brazo de dabigatra´n57. Otro punto importante a tener en cuenta es el coste econo´mico. Hasta ahora hemos tenido a nuestra disposicio´n un fa´rmaco eficaz con muchos inconvenientes, pero barato. Los nuevos anticoagulantes poseen una eficacia al menos similar con menor riesgo de efectos adversos, pero un coste mayor, que probablemente impida su generalizacio´n a toda la sociedad.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
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