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Bases moléculaires du traitement du syndrome de Lesch-Nyhan, des syndromes apparentés et de la goutte commune
BIOCHIMIE, 1972, 54, 709-720.
COLLOQUE C.N.R.S. BASES
MOLECULAIRES
DE
LA P A T H O L O G I E .
11- 13 ~eptembre 1971.
Bases moldculaires du traitement du syndrome de Lesch-Nyhan, des syndromes apparentds et de la goutte commune. F. DELBARRE, C. AUSCHER, A. d e GERY et KHA VANO THANG. Service de Rhumatologie --- C.H.U. Cochin, Paris 14 ~ (*). S'il f a u t p a r l e r d ' a b o r d d e s b a s e s b i o c h i m i q u e s d u t r a i t e m e n t d u s y n d r o m e d e L e s c h - N y h a n , ce n ' e s t p a s p o u r l ' i m p o r t a n c e p r a t i q u e d e ce c a s exceptionnel, au-dessus de toute ressource. L'enc6phalopathie hyperuric6mique d u n o u r r i s s o n est c e p e n d a n t , u n module de d y s e n z y m o s e q u i f a i t p 6 n 6 t r e r d a n s la p a t h o g 6 n i e et le t r a i t e m e n t r a t i o n n e l d e f o r m e s p l u s c o m m u n e s [1, 3~. D e p u i s d e s s i 6 c l e s la g o u t t e , si f r 6 q u e n t e et q u i se r 6 p a n d d a n s le m o n d e a u f u r et h m e s u r e d e l ' a m 6 1 i o r a t i o n de la vie, n ' a 6t6 t r a i t 6 e q u ' e m p i r i q u e m e n t , p a r le r 6 g i m e , la c o l c h i c i n e et, p l u s p r 6 s de n o u s , les u r i c o s u r i q u e s . D ' i n d i v i d u a l i s a t i o n t r b s r 6 e e n t e , le s y n d r o m e d e L e s c h - N y h a n n ' e s t q u ' u n e f o r m e particuli~re et Syndrome Lesch Nyhan
Type BRE"
matique de l'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transf ~rase (H.G.P.R.T.). N o u s a v o n s a i n s i 6 t u d i 6 5 f a m i l l e s de g o u t t e u x consid6r6s auparavant comme communs, sans a t t e i n t e n e u r o p s y c h i q u e n o t a m m e n t , m a t s d o n t la symptomatologie 6tait singuli6re : goutte juv6nile - - g r a v i t 6 d e s d 6 p 6 t s , d e la l i t h i a s e u r i n a i r e et d e l'atteinte r6nale -- importance de l'hyperuric6mie -- r6action anormale aux pyrazolopyrimidines (fig. 1) [13. Ces o b s e r v a t i o n s q u i n e c o n c e r n e n t q u e 1 2 p. c e n t d e s c a s d e g o u t t e a u m a x i m u m o n t , e n c o m m u n , le f a i t q u e le t a u x d e I'H.G.P.R.T. d e s h 6 m a t i e s est f a i b l e , v o i r e n u l , a l o r s q u e c e l u i de l ' a d 6 n i n e - t r a n s f 6 r a s e est 61ev6. Type DID*
Type NAD"
Syndrome psychique
+ + ÷ +
Syndrome neurologique
+ + + +
+
+ ÷ +
++
++
+ + +
+++
+++
+++
++
Syndrome m6tabolique gout te -~- col. n~phr6tique Syndrome th6rapeutique ** H P P - M P P - 6 MP Carence enzymatique
+++
++
÷++
Parenls (mere)
+
0
+-,
Fro. 1. - - Les divers types cliniques et biologiques des gouttes p a r carence en h y p o x a n t h i n e g u a n i n e p h o s p h o r i b o s y l transf6rases. * Du nom d.es m a l a d e s qu.e n'ous a v o n s ab,serv6s. ** cf. n o t a m m e n t fig. 8 et 13. *** HPP : 4 h y 6 r o x y [3,4(~] p y r a z o l o p y r i m i d i n e (allopurinol). MPP : 4 mercapto [3,4~] pyra.zo]opyrimidine (thiopurinol). 6MP : 6 m e r c a p t o p u r i n e .
extrdme deuxi6me ou m o i n s chimique
et l ' o n c o n n a i t d a n s la p r e m i 6 r e , la e n f a n c e et c h e z l ' a d u l t e , d e s f o r m e s p l u s d6grad6es, r6unies par un facteur bioc o m m u n : la carence du syst~me enzy-
* Unitd de Recherches INJSERM, n ° 5.
A i n s i , l ' h y p e r u r i c 6 m i e et l ' h y p e r u r a t u r i e goutteuses peuvent r6sulter d'une carence sp6cifique, partielle ou totale, en une enzyme impliqu6e dans la s y n t h 6 s e <> d e s u r a t e s , m a t s o n n e 48
710
F. Delbarre, C. A u s c h e r , A. de Gery et K h a Van 9 T h a n 9.
connait que de rares exemples de telles dysenzymoses uricog~nes.
matique chez des sujets d'ailleurs indemnes sign.es c l i n i q u e s , n o t a m m e n t g o u t t e u x .
Nous avons cependant observ6 une famille de goutteux, apparemment communs encore, mais c h e z l e s q u e l s o n r e t r o u v a i t u n e carence en ad~-
de
I1 n ' e s t p a s q u e s t i o n d e d 6 t a i l l e r le t r a i t e r n e n t d e ces cas exceptionnels mais d'analyser, h la lumibre
nine-phosphoribosyl-trausf ~rase.
k.j
]
Lithiase urlque
]
deficienceAPllfo,e [ ]
]
goutte ¢linlque
exp~or6normal c)
nan expla,6
R.G.: proposltus
FI~. 2. - - A r b r e g ~ n ~ a ] o g i q u e de la f a m i ] ] e d ' u n g o u t -
teux carenc6 en a d e n i n e t r a n s f ~ r a s e (obs. R. Gir..).
d e s t r o u b l e s e n z y m a t i q u e s r e s p o n s a b l e s , les modes d'action d e s m 6 d i c a m e n t s q u i o n t 6t6 p r o p o s 6 s .
La figure 2 montre que certains sujets carenc6s s o n t g o u t t e u x , d ' a u t r e s g o u t t e u x et l i t h i a s i q u e s et d ' a u t r e s e n f i n a p p a r e m m e n t n o r m a u x .
L e r~gime n ' e s t j a m a i s s u f f i s a n t d a n s les g o u t t e s p a r c a r e n c e e n H.G.P.R.T. m a i s il r e s t e i n d i s p e n sable.
E n l ' a b s e n e e d e r e n s e i g n e m e n t s d a n s l a litt6r a t u r e , n o u s n o u s b o r n o n s h s i g n a l e r le f a i t ; s e u l K e l l e y [2] a o b s e r v 6 d e s c a s d e c a r e n c e e n a d 6 n i n e - t r a n s f 6 r a s e a u c o u r s d ' u n e x a m e n syst6-
L a colchicine q u i r 6 d u i t la p h a g o e y t o s e et la diap6d~se stimul6es, entre autres, par l'activation
p r.o s p ~ O r i ~ m y 1 p y r o p ~ o ~ p h a t e
+ ~lut,4m~m
~togllJlsfl ~ T
~
pno,p~oriboay
l~i~e
rlg~ • glut~que
| g l y 0 ~O.L].e
inoline
..
IL
Ae I a l .lu'l q ~ l
FIG, 3. - - Place de I'H.G.P.R.T. dans la r~gulation de ta synthbs,e <> de l'aeide urique.
t~IOCHIMIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
Bases mol~culaires du traitemenl des dyspurinies.
711
3 h 4 g per os, pro die, d ' a c i d e o r o t i q u e r6duisent, dans 80 p. cent des cas, l ' u r i c 6 m i e sans augm en t at i o n de l 'u r at u r i e, ce qui ne se c o n c o i t que p ar une inhibition de la synth~,se (fig, 4).
du f a c t e u r H a g e m a n sur les m i c r o c r i s t a u x d'urates n'a q u ' u n effet palliatif : le f o n d e m e n t du traitement r a t i o n n e l de la goutte reste, ici c o m m e ailleurs, l'inhibition de la synth~se urique, exag6r6e
I
A4 AO g
6
4
4
~l
5
h
5
k
7-
0
~
~0
4.
L~p}
41& A'~ A4 ,I~ l& 4~" 48
-W~_Fro. 4. - - Effet d'un t r M t e m e n t
par ]'acide orotique
dans un cas de goutte commune. selon des p ro ces s u s q u ' o n c o m m e n c e h m i e u x connaitre, p r 6 ci s 6 m en t p a r les r e c h e r c h e s sur les dysenzymoses uricogbnes. N o r m a l e m e n t et dans la goutte c o m m u n e , l ' h y p o x a n t h i n e et la g u a n in e sont t r a n s f o r m 6 e s p a r I'H.G.P.R.T. en ac id e g u a n y l i q u e capable de feedback sur l ' a m i d o t r a n s f 6 r a s e (A.T.) qtti i n t e r v i e n t aux p r e m i e r s temps de la synth6se u r i q u e c'est-hdire dans la f o r m a t i o n de la p h o s p h o r i b o s y l a m i n e (Fig. 3) [ 3 ] . Dans les c a r e n c e s en H.G.P.R.T., l' a b s e n c e de feed-back p r o v o q u e l ' e m b a l l e m e n t de la synthbse, avec h y p e r u r i c 6 m i e et h y p e r u r a t u r i e , h y p e r x a n t h i n6mie et h y p e r x a n t h i n u r i e , stigmates observ6s dans le s y n d r o m e de L e s c h - N y h a n et les m a l a d i e s apparent6es.
H
0
-
Glucose ~ R,bose
, c o~-,6. 0.
-
~o,~,~.~,~o-
H C~ ~
pho~pho~e)
H-C CM r PO~Mz CI}
~
NH
; Or~f~_ AO~E
u, o nl~,ct.t~ul. •. ~ P .
+
*
CMt
~
pi~os~or¥,ase
MR//
"~CP' +
0C[. ~-COOfl ~ 0 - ~ 1
'!~ F--0~
N-~-~o~ I
Y'.
co CHg-NHz
I
F--O--I
#,C- NH-CY~(}IO~y,CH
On peut 6tudier sur ces bases l ' a c t i o n des h y p o uric6miants modernes : - - Les d6riv6s orotiques c a p t e u r s du p h o s p h o ribosyl-pyr ophosphate ; les i n h i b i t e u r s de la x a n t h i n e - o x y d a s e ; - - et les i n h i b i t e u r s de l'amido-transf6rase.
0
c. o-~-o3,-oH
I puls
0
HN
NH
I
NH
I
-
A Ur~Que
" j....
~NH
| ~,
Am,,~ ,glut~ne~
CH--NH H
!
CO
I. - - L'acide orotique et les capteurs du phosphoribosyl-pyrophosphate.
HN~
N
Nous avons les p r e m i e r s , en 1963, signal6 1'action de l ' aci d e o r o t i q u e darts la goutte et expliqu6 son action [4].
BIOCHIMIE, 1972, 54, n o 5- 6.
-"^'" CH N
C N
inollin~lue
PO3H~
s:'O,u: RIWti~le ~,~wno ,m~dm
FIG. 5. - - M~canisme d'action de l'acide orotique dans la goutte (capture du phosphoribosyl pyrophosphate).
F. Delbarre, C. Auscher, A. de Gery et Kha Vang Thang.
712
L ' a c i d e o r o t i q u e e x e r c e un d i s c r e t p o u v o i r uric o s u r i q u e mais il agit surtout p a r capture du pbosphoribosyl-pyrophosphate (P.R.P.P.), n6cessaire au d6but de la synthbse d'apr6s le m6canisme que nous avons propos6 (fig. 5). La fixation du P.R.P.P. p a r l'acide o r o t i q u e I (fig. 6) c o r r e s p o n d ~ la substitution d ' u n cation p h o s p h o r i b o s y l P.R. ~ sur l'azote N1 mais on peut c o n s i d 6 r e r aussi l' a c id e o r o t i q u e cornme un
0 il
0 II
HN
-COOH
0 "~
CO0~
-,,, I
PR(~
3 cas de goutte s~v~re p a r c a r e n c e en H.G.P.R.T., nous n ' a v o n s obtenu aucun effet significatif aux doses habituelles. On doit signaler enfin que, dans la s6rie consid~r6e, seuls l ' a c i d e o r o t i q u e et l 'aci d e 5-m~thylo r o t i q u e ont un effe! h y p o - u r i c ~ m i a n t int6ressant (fig. 7). Un article r6cent de Kelley et coll. confirme notre hypoth6se car l ' a c i d e o r o t i q u e r6duit le pool m i s c i b l e des urates, l ' i n c o r p o r a t i o n du glycocolle marqu~ 14C dans l ' a c i d e u r i q u e u r i n a i r e et le taux du P.R.P.P. des h6maties [5]. II. - - Traitement des dyspurinies par des inhibiteurs de la xanthine-oxgdase. L ' u n e des p r i n c i p a l e s d 6 co u v er t es dans te traitement de la goutte a 6t6 celle de l ' a l l o p u r i n o l , analogue de l ' h y p o x a n t h i n e , i n h i b i t e u r de la x a n t h i n e o x y d ase et d o n t l%tude dans la goutte p ar c a r e n e e en H.G.P.R.T. est r i c h e d'enseignernent [6].
"[[
FIG. 6. - - Fixation de l'ion PR(}~ sur l'aci'de orotique.
a m i n o - a c i d e sous f o r m e d i p o l a i r e II, plus ou m o i n s p r 6 p o n d 6 r a n t dans c e r t a i n e s c i r c o n s t a n c e s , dont l'azote N 1 ne serait plus suffisarnment charg6 p o u r fixer l'ion p h o s p h o r i b o s y l ~ . On e x p l i q u e r a i t ainsi que l'acide o r o t i q u e n'a d'effet que dans les d y s p u r i n i e s mod6r6es et, dans
Comme dans la goutte c o m m u n e , la 4 - h y d r o x y (3-4d~ p y r a z o l o - p y r i r n i d i n e (fig. 10) r6duit l'uric6rnie et l ' u r a t u r i e dans le s y n d r o m e de LeschNyhan mais des stigrnates biochirniques p a r t i c u liers d o i v e n t 6tre analyses. a) Le taux des bases x a n t h i q u e s u r i n a i r e s et p l a s m a t i q u e s ( x a n t h i n e et h y p o x a n t h i n e ) augmente a n o r m a l e m e n t ici p e n d a n t le traiternent (fig. 8 et 13) [73.
° ° .
....
;7
lL; ......
. ..................
iii J
FIG. 7 . -
Action de divers d6riv6s orotiques sur le m~tabolisme de l'acide urique.
BIOCHIMIE, 19.72, 54, n ° 5- 6.
Bases moldculaires du lrailemenl des dyspnrinies. M~Pm H PP
1
2
a ........
3
via
713
~ ~ ......
,.
.
.
.
.
.
h
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5
t
AW
FIG. 8. - - Effet de l'allo, du thio et de l ' o x y p u r i n o l dans deux eas de goutte p a r earence en H.G.P.R.T. (N(~ter l'impoptanee de l ' h y p e r x a n t h i n ~ m i e et de l ' h y p e r x a n t h i n u r i e (A et B) p a r r a p p o r t h Faction clans la goutte c o m m u n e ) (C). 1 - - u r a t u r i e (rag/24 h) 2 - - x a n t h i n u r i e (mg a e i d e u r i q u e / 2 4 h) 3 - - uriedmie (mg/100 ml plasma) A - - Obs. BRE... (8 ans) Enc~phalopathie hyperurie6mique
B - - Oibs. NAD... (26 arLs) Goutte j u v e n i l e tophae6e avee d6flcience en purines-transf6rase 3
H.G.P.R.T. ~ H : 0 des h 6 m a t i e s (en n m o l e s / m g G : 0 prot./h.)
10
122 166
IIIIIIIIIIIII T r a i t emen~t p a r a l l o p u r i n o l
A l o r s q u e la <> (*) a u g m e n t e m o d 6 r 6 m e n t c h e z le g o u t t e u x t r a i t 6 p a r l ' a l l o p u r i n o l , ( d e 25 h 150 r a g / 2 4 h p a r e x e m p l e ) il est f r 6 q u e n t d e
C - - Obs. GULL... (70 ans) Goutte tophae~e commune
m
Traitement par thiopurinol.
n o t e r d e s t a u x q u i d 6 p a s s e n t 500 m g / 2 4 h d a n s le s y n d r o m e d e L e s c h , c e q u i e x p l i q u e les c a s d e l i t h i a s e u r i n a i r e x a n t h i q u e et les n 6 p h r o p a t h i e s i n t e r s t i t i e l l e s x a n t h i q u e s o b s e r v 6 e s p a r f o i s [8, 9]. De m~me, la xanthin6mie, qui double seulement dans la goutte commune trait6e, peut 6tre iei d6cupl6e, e e q u i c o r r e s p o n d a u f a i r q u e les b a s e s x a n thiques ne sont plus transform6es en ribotides en cas de carence en transf6rase.
I H
9(o)
O
II
N
Fro. 9. - - Structure 61eetronique de l ' a l l o p u r i n o l . (*) Hy.poxanthine h- x a n t h i n e .
BIOCHIMIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
b) D a n s la g o u t t e c o m m u n e t r a i t 6 e p a r l ' a l l o p u rinol, la purinurie totale (somme des exer6tions de l ' h y p o x a n t h i n e , d e l a x a n t h i n e et d e l ' a c i d e u r i q u e ) diminue aussi du fait qu'h l'inhibifion de la xanthine oxydase s'ajoute un feed back sur l'amidot r a n s f 6 r a s e p a r le r i b o t i d e d ' a l l o p u r i n o l . Or, c e t t e r i b o t i s a t i o n e x i g e l ' i n t e r v e n t i o n d e I'H.G.P.R.T. et il n e s u b s i s t e , d a n s le s y n d r o m e d e L e s c h , q u e l ' a c t i o n a n t i - x.o a v e c s u b s t i t u t i o n , poids pour poids, des bases xanthiques h l'acide u r i q u e , s a n s i n h i b i t i o n v r a i e d e la s y n t h ~ s e p u r i q u e : la p u r i n u r i e r e s t e c o n s t a n t e s o u s t r a i t e m e n t (fig. 13). Le m 6 e a n i s m e i n t i m e d e l ' a c t i o n e n z y m a t i q u e fondamentale postule, par analogie structurale, que
F. Delbarre, C. Auscher, A. de Gery et Kha Vang Thang.
714
l ' a l l o p u r i n o l se fixe sur le site actif de l a x o (dont le g r o u p e m e n t prosth6tique est repr6sent6 p a r 2 flavine-ad6nine-dinucl6otides), par transfert d'61ectrons. L ' a p t i t u d e de t r a n s f e r t 61ectronique est conditionn6e, entre autres, p a r l'existence d ' u n e forme active (fig. 9') h forte densit6 61ectronique en particulier au sommet 6 du n o y a u p y r i m i d i n i q u e . R,
R,
N
H OH
* R
N I
OH SH
Rz H (3.4d~py(imidine 4-6 dibydroxvpyrazoIO OxyputinoI OH (3.4d) pyrtrmdme H 4"mercapto pyrazolo (3.41:1) pyrimidin~
Thiol~tinol
H
FIG. 10. - - Formule des principales pyrazolopyrimidines aetives dans la goutte.
Cette c o n c e n t r a t i o n de la charge est r e n d u e vraisemblable par l'existence d ' u n e n c h a i n e m e n t m6d i a n (fig. 9). E n effet, des modifications de la fonction C ---- O e t le blocage d u groupe ----- NH (par exem-
En pratique, l ' a l l o p u r i n o l est le seul m6dicamerit capable d'am61iorer la d y s p u r i n i e du syndrome de Lesch-Nyhan et les maladies a p p a r e n t6es. Grace h son p o u v o i r anti x-o, 30'0 ~ 400 mg pro die r 6 d u i s e n t l ' u r i c 6 m i e et l ' u r a t u r i e , l i m i t e n t le n o m b r e des acc6s, des crises de lihiase et des d6p6ts en g6n6ral et l'6volution de la n6phropathie interstitielle. Quel b6n6fice peut-on avoir c e p e n d a n t ~t substituer une diathbse x a n t h i q u e ~ la m a l a d i e naturelle ? La p l u p a r t des auteurs s ' a c c o r d e n t p o u r consid6rer le m 6 d i c a m e n t comme b6n6fique et l'on ne dispose d'ailleurs d ' a u c u n autre p r o d u i t valable, les u r i c o s u r i q u e s 6rant contre-indiqu6s, l'acide orotique peu actif et le t h i o p u r i n o l inefficace. Seule, r u r i c a s e p o u r r a i t 6tre utile mais la n6cessit6 de l ' a d m i n i s t r a t i o n p a r e n t 6 r a l e et l ' a p p a r i t i o n d ' a n t i c o r p s l i m i t e n t son emploi. Ces c o n s i d 6 r a t i o n s p e u v e n t 6tre appliqu6es t o u s l e s cas de goutte p a r carence en H.G.P.R.T. L ' a l l o p u r i n o l a aussi d'excellents effets d a n s la
goutte commune en r 6 d u i s a n t le h o m b r e des acc~s et des tophus. L ' u r i c 6 m i e et l ' u r a t u r i e sont r6duites dans d ' i m p o r t a n t e s p r o p o r t i o n s , au p r i x d ' u n e
aL~7 t**
99
7OO
eo
,x
5o
4o
~oo
- 33 7. Uri~
~.r,,r~
Uric
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Xcid
Urine X a n t h i ~
roll / d , y under
~reRtrnem
~tor~
tre,tmem
m t / day ~r~e~ vrt,t~m,
FIfi. 11. - - Action de l'allopurinol sur l'uraturie et la xanthinnric d.ans la goutte commune.
pie p a r u n groupe ph6nyl) c o n d u i s e n t h des produits m o i n s actifs (ou inactifs) sur la x a n t h i n e oxydase, tandis que la d 6 p r o t o n a t i o n de - - N H p a r u n r a d i c a l instable ( a m i n o m 6 t h y l p a r exemple) n ' i n t e r f 6 r e pas [10].
BIOCHIMIE,
1 9 7 2 , 5 4 , n ° 5 - 6.
h y p e r x a n t h i n u r i e et d ' u n e h y p e r x a n t h i n 6 m i e acceptables (fig. 11), d 6 p e n d a n t de l ' a c t i o n anti x-o, et le fair que la p u r i n u r i e totale est r6duite d ' e n v i r o n 30 p. cent p a r le t r a i t e m e n t m o n t r e que le p h 6 n o m 6 n e est complexe et qu'il faut i n v o q u e r ,
B a s e s m o l d c u l a i r e s d u t r a i t e m e n t des d y s p u r i n i e s . dans l'effet des hydroxy-pyrazolo-pyrimidines, la superposition d'un feed-baCk de la synth6se urique, cons6quence sans doute, d'une action sur l'amido-transf6rase.
715
et e s s e n t i e l l e m e n t s u r l ' a m i d o - t r a n s f 6 r a s e , c ' e s t - h d i r e a u d 6 b u t d e la s y n t h 6 s e <( de novo ~>. Ce s o n t e n p a r t i c u l i e r d e s r e c h e r c h e s s u r le s y n d r o m e d e L e s c h N y h a n q u i o n t c o n d u i t fi p r o -
TABLEAU
I.
Ef[et des principales p y r a z o l o p y r i m i d i n e s anti XO et anti A T sur le m~tabolisme des p u r i n e s chez des goutteux c o m m u n s . allopuri, nol : 19 6 c h a n t i l l o n s de plasma, 40 d'urine. o x y p n r i n o l : 10 6chantillons de plasma, 10 d'urine. t h i o p u r i n o l : 11 6chantillons de p l a s m a , 16 d'urine.
----
A - - Taux plasmatiques et urinaires Uric6mie mgJt00 ml
1(') -t
2(')-
1
(( Xanthinurie )) en mg d'acide urique en 24 h D
(( Xaathin6mie )) ~g/100 ml C
Uraturie mg/~ h
2
1
2
1
161,1
479,9
31
Corrdlation
Corr61ation
A/C
B/D
2
Allopurinol 10,55 6,93 --34 % p < 0,01
560
363
O,Ol) s (p <
i INS
2 : NS -~- 387 % effet h6tfrogOle
35 % -~- 193 % effet h6t6rog~ne p < 0,O01 -
1: S(p <
150
-
o,o1(('-)
(")
i
Oxypurinol 8,99
6,68
547,3 389,6
--25 % p < 0,01
--2s% p = 0,05
10,1 8,83
603
p =
p <
178,1 291,1
26
+63~
2: NS
-t-250 %
p <
0,01
180
174
i
Thiopurinol 413
1:s
91
non eompar. 31
32
1 : s (p
--31% 0,05.
2
0,01
s (p < o , o l )
s ( p < O , O l ) [ s (p < O,Ol)
non compar. I
(*) 1 : avan,t t r a i t e m e n t . 2 : pendant traitement.
(")
S = signifieatif. NS = non signifieatif.
B - - Variations de la purinurie
Pt, BI, Dl respectivement purinurie, uraturte, xantbinurie avant traitement P~, B-2, D~ pendant traitement
Somme PI = Bt + D1 en mg d'ae. urique
Po ~ B,2 + D.~ en mg d'ae. urlque
591
513
573 634
Allopurinol 40 Oxypurinol 10 Thiopurinol 16
III. - - Les inhibiteurs de l'amido-transf~rase. L'6tude d'une vingtaine de pyrazolo-pyrimidines que nous avons synth6tis6es nous a fait isoler, c6t6 d e l ' a l l o p u r i n o l , d e s p r o d u i t s d ' a c t i o n diff6r e n t e n ' a g i s s a n t p l u s q u ' a c c e s s o i r e m e n t s u r la x-o
BIOCHIMIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
Somme
PI - - P~
~
P I - - P2
PI
78
- - 13
480
93
- - 16
445
189
× t00
- - 30 %
p o s e r d e n o u v e a u x m 6 d i c a m e n t s d o n t l ' i n t 6 r 6 t est 6vident dans la goutte commune. La 4-mercapto (3,4 d) p y r a z o l o - p y r i m i d i n e (fig. 10) agit, p a r e x e m p l e , d a n s la g o u t t e c o m m u n e , comme son homologue hydroxyl6, par une r6duc-
716
F. D e l b a r r e , C. A u s c h e r , A . de G e r y et K h a V a n g T h a n g .
tion satisfaisante de l ' u r i c 6 m i e de l ' u r a t u r i e et de la p u r i n u r i e (fig. 12) mais sans augmentation de la x a n t h i n ~ m i e ni de la xanth'inurie (Tab. 1 A).
de s y n d r o m e de Lesch, B) un adulte a t t e i n t de goutte <> p a r c a r e n c e en H.G.P.R.T. et C) un goutteux non carenc6.
Le t h i o p u r i n o l a u n e a c t i o n p a r t i c u l i 6 r e sur la p u r i n u r i e totale, r6duite de 30 p. cent c'est-h-dire trois fois plus q u ' a v e c l ' a l l o p u r i n o l (Tabl. I B).
a) l ' a l l o p u r i n o l et le t h i o p u r i n o l r 6 d u i s e n t i d e n t i q u e m e n t l ' u r i c 6 m i e et l ' u r a t u r i e d a n s la goutte c o m m u n e ; la x a n t h i n u r i e augmente sous allopur i n o l mais non sous t h i o p u r i n o l (malade C).
aoo~t { I-a,~eme~t
Jfo
URIC~MIE mg % -- 17,5
%
Wooo
~00
7577,¢~,d
~dtT~
"XA NTHINURIE" (H+x) mg/24 h N. S.
,(
~tt*
500
~
_
URATURIE (U) mg/2~ h --37 %
~
S=U+H+X mg/2~ h 62_8,za
Fig. 12. - - Action d,u ihiopurinol sur Furic~mie, l'uraturie, la xanflainurie et la purinurie ch.ez des goutteux.
L ' a l l o p u r i n o l et l ' o x y p u r i n o l s u p p r i m e n t les corr61ations not6es e n t r e l ' u r i c 6 m i e et la x a n t h i n 6 m i e d ' u n e p a r t , l ' u r a t u r i e et la x a n t h i n u r i e d ' a u t r e p a r t , alors que le t h i o p u r i n o l ne modifie p a s la corr6lation h a u t e m e n t significative, ce qu'on peut expliquer p a r F a c t i o n des d6riv6s 4 h y d r o x y l 6 s dans le m 6 t a b o l i s m e e n t r e les bases x a n t h i q u e s et l ' a c i d e u r i q u e a l o r s que les d6riv6s 4 thiol n ' i n t e r v i e n nent p a s (Tab. I). L ' i m p u i s s a n c e totale du thiopurinol da~zs les gouttes par carence en H.G.P.R.T. a c o n d u i t aussi des e x p l i c a t i o n s m o l 6 c u l a i r e s de F a c t i o n des pyrazolo-pyrimidines. La fig. 8 d6taille les diff6rences d ' a c t i o n de l'allop u r i n o l et du t h i o p u r i n o l chez, A) un enfant atteint BIOCHIMIE, 1'972, 54, n ° 5- 6.
b) Dans le s y n d r o m e de Lesch, le t h i o p u r i n o l n ' a pas d ' a c t i o n , mais l ' a l l o p u r i n o l r 6 d u i t l'uric6mie et l ' u r a t u r i e , p a r son a c t i o n anti x-o au p r i x e e p e n d a n t d ' u n e h y p e r x a n t h i n u r i e tr6s i m p o r tante (malade A). c) I1 e n e s t de m6me chez l ' a d u l t e v i c t i m e d ' u n e goutte p a r c a r e n c e en H.G.P.R.T. (malade B). De m6me la fig. 13 o p p o s e l ' a c t i o n de l'allo, du thio et de l ' o x y p u r i n o l ehez un carenc6 en H.G.P.R.T. Ces faits s ' e x p l i q u e n t si l'on a d m e t que les p y r a zolo-3,4 d p y r i m i d i n e s ont d e u x actions essentielles, mais d'intensit6 diff6rente selon les substituants, l'une h la fin du cycle (effet anti x o), l ' a u t r e au d6but (effet a n t i - t r a n s f 6 r a s i q u e : A.T.) (fig. 14). L ' a c t i o n anti x o, p r 6 d o m i n e dans l ' a l l o p u r i n o l grhce h la s t r u c t u r e 61ectronique d6crite ci-dessus. Elle se m a n i f e s t e d a n s tous les cas et p,eut 6tre compl6t6es p a r une action anti- A.T., en p r 6 s e n c e d'H.G.P.R.T., mais cette action ~tant exerc6e p a r un r i b o t i d e form6 p a r cette enzyme n ' a p p a r a i t p l u s dans le s y n d r o m e d e Lesch. A l'inverse, tout se passe c o m m e si le t h i o p u r i n o l n'avait, chez l ' h o m m e au moins, qu'une action anti-A.T. De fait, l ' a c t i o n anti x o de la 4-mercapto-3,4 d - p y r a z o l o p y r i m i d i n ,e est inf6rieure, in vitro, celle du d6riv6 h y d r o x y l 6 et l'on ne p e n t la m e t t r e en 6vidence in vivo. Dans la goutte commune, le t h i o p u r i n o l r 6 d u i t l ' u r i c 6 m i e et l ' u r a t u r i e sans m o d i f i e r la x a n t h i n u r i e ni les corr61ations n o r m a l e s u r i c 6 m i e / x a n t h i n 6 m i e et u r a t u r i e / x a n t h i n u r i e . L'effet p a r a i t r6s u r e r plutSt d ' u n feed-ba~k sur l ' a m i d o - t r a n s f6rase, ce qui explique 1'absence d'effet du thiop u r i n o l chez les carenc6s en H.G.P.R.T. qui ne p r o c 6 d e n t plus h la r i b o n u c l ~ o t i d a t i o n du m 6 d i c a m e a t i n d i s p e n s a b l e au feed-back. Une p r e u v e de cette a c t i o n f e e d - b a c k est f o u r n i e p a r l ' 6 p r e u v e classique d ' i n c o r p o r a t i o n du glycocolle marqu6 a4C d a n s l ' a c i d e u r i q u e u r i n a i r e , r6duite de pr6s de 80 p. cent chez un goutteux c o m m u n trait6 p a r le t h i o p u r i n o l (fig. 15).
Bases molEculaires du traitement des dgspurinies. Thiopur inol
717
Oxrpurinol DI-HYDROXY P~rd~z° I°;o~Oi
pyre iolo- pyrimi _dine 400mg/24h. Ailowurlnol HYDROXY pyrozoJo pyelmldlne 20Omg/24h.
19501*875%1
! !
; ! !
15
i ! I
13 1.200
fix
12 /
11
"
I
94O
I/'
7
/ 1
II [ + 1500~'o ~I'
7901-16%1
\'\ 676 {+f160~) t.]
/
1.1131+450%) I
t .\ l ,
/
8
I I
•
/
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9
II "\ I
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680 \ .
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6
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5-
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ooo~ a3o(-84~)
~,
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_,/ - %:;
_
70~:
~o~
__
FEVRIER 6,04
'
:zm
.,!
so,.;.!
MARS
AVRIL MAI 6,77 5,92 5,69 PURINURIE totale{xanthl~oe Hypo-xanthine+Acld¢ u r l q u e ) (on m m o l e s )
JUIN 7,30
FIG. 13. - - Effets c o m p a r e s de 3 p y r a z o l o p y r i m i d i n e s chez u n g o u t t e u x carenc~ e n H.G.P.R.T. ....
X a n ~ h i n ~ m i e en ~ g p o u r 100 m l de p l a s m a U r i c ~ m i e en m g p o u r 100 m l de p l a s m a
--0--0--
Xanthinurie
en rag/24 h
U r a t u r i e en r a g / 2 4 h
le n o y a u p y r i m i d i q u e et s a n s d o u t e , d e c e f a i t le p o u v o i r i n h i b i t e u r d e l a x . o . L e g r o u p e > N H e n 1, rendu plus dense 61ectroniquement, est alors plus
A l'6chelon mol6culaire, on peut penser que la substitution en 4 du soufre h l'oxygbne diminue la capacit6 de transfert 61ectronique de l'azote 1 vers
....
: ,
L' ~ J J 'i
\\ Ac. L ~ o ' i
....
-
-/-
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i-
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"~ .........
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~v.,~t~ki ~e
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- -
FiG. 14. - - P o i n t s d ' a c t i o n c o m p a r e s d e l ' a l l o e l d u t b i o p u r i n o l .
BIOCH1MIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
I+IPP
'
F. Delbarre, C. Auscher, A. de Gery et Kha Vang Thang.
718
apte ~ capter u n ion p h o s p h o r i b o s y l p y r o p h o s phate p o u r former u n i n h i b i t e u r de la glutamine p h o s p h o r i b o s y l transf6rase. E n accord avec la th6orie, la p h o s p h o r i b o s y l a tion du t h i o p u r i n o l p a r l ' i o n PR® peut 6tre assimi16e en effet h u n e substitution, sur le > N~, d ' u n r6actif 61ectrophile. Sous sa forme t h i o n e qui p a r a i t la forme naturelle [11] et d'apr6s le calcul th6orique [12] (Fig. 16) le t h i o p u r i n o l a, en ~ ,
o
/
/
/
/
~.~1 •
I c 14
donner
VIIIb,
n ' i n h i b e que m o d 6 r 6 m e n t la x a n t h i n e oxydase [14] mats d o n n e facilement u n nucl6otide VIII c i n h i b i teur in vitro de l ' a m i d o t r a n s f 6 r a s e [15]. Nous ne disposons pas de r e n s e i g n e m e n t s analogues sur l ' a l l o p u r i n o l mats le fait que des agents 61ectrophiles
~/ N - - C H 2 ;
CHa--CO)
se fixent
f
/
/
I
~.I
-
Si le d6riv6 de l ' a l l o p u r i n o l substitu6 en N 1 p a r P R O peut i n h i b e r l'amidotransf6rase, il n'est pas prouv6 q u ' u n d6riv6 bi substitu6 N1 N5 ait la m6me action et l ' a l l o p u r i n o l p o u r r a i t 6tre ainsi i n f 6 r i e u r au t h i o p u r i n o l comme i n h i b i t e u r de l ' a m i d o t r a n s f6rase.
f
E n r e v a n c h e ce m6dicament, capable de fixer deux mol6cutes de p h o s p h o r i b o s y l - p y r o p h o s p h a t e , p a r a i t un d6pl6teur plus p u i s s a n t de ce r6actif i n d i s p e n s a b l e h la synth6se urique.
J
L'6tude fine de Faction des p r i n c i p a u x anti-goutteux dont nous disposons depuis peu, p e r m e t p a r l'6tude des modifications biologiques p r o d u i t e s et l'analyse des singularit6s observ6es dans des dysp u r i n i e s particuli~res ( s y n d r o m e de Lesch Nsrhan) de m i e u x c o m p r e n d r e leur action au n i v e a u mol6culaire.
\ -'\i\ /
i
/ 10
O
"~'\. ~ - / \ ,.'?
Fro. 15. - - Effet du thiopurinol sur l'incocporation d~u glycocoHe 14C dans l'acide urique uNnaire avant et pendant un trai~ement a u thiopurinol.
dans sa forme n o n excit6e, sa plus g r a n d e densit6 61ectronique. Ainsi la s u b s t i t u t i o n 61ectrophile doit se faire p r 6 f 6 r e n t i e l l e m e n t lh, hypothbse confirm6e p a r nos exp6riences d ' a m i n o m 6 t h y l a t i o n et de m o n o a c 6 t y l a t i o n etc. qui c o n d u i s e n t aux p r o d u i t s III b-e-f. (Fig. 16). C h i m i q u e m e n t , la t r a n s f o r m a t i o n de II en III b-e-f est i d e n t i q u e h une p h o s p h o r i b o s y l a t i o n 61ectrophile t r a n s f o r m a n t II en nuc16otide III a, capable d'effet anti-transf6rasique. La t h i o p u r i n e VIIIa, a dans cet ordre d'id6es, la m~me configuration 6Ieetronique que le t h i o p u r i -
BIOCHIMIE,
~ N--CH 2 pour /
p o u r d o n n e r des p r o d u i t s bi-substitu6s V [10] m o n t r e que ces deux groupes sont 6quivalents 61ect r o n i q u e m e n t , c o n t r a i r e m e n t au cas des thio-d6riv6s 6tudi6s ci-dessus.
./
7
aminom6thyl
s i m u l t a n 6 m e n t sur les groupes ~ NH en 1 et 5
o~. _ : z R..:
j"
nol II (Fig. 16) [13] ; elle fixe aussi u n seul groupe
1'972, 54, n ° 5 - 6.
L'acide orotique semble agir comme d6pl6teur de ce p r o d u i t essentiel qu'est le p h o s p h o r i b o s y l pyrophosphate. L'allopurinol agit essentiellement p a r u n effet a n t i x a n t h i n e - o x y d a s i q u e r6sultant d ' u n e o x y d a t i o n avec perte d'61ectrons h travers le n o y a u p y r i m i dique. Son 61ectro-n6gativit6 r e n d l'oxyg6ne plus apte que le soufre au t r a n s f e r t 61ectronique vers N 5 C6, c o n d i t i o n favorable p o u r n n e o x y d a t i o n en C~ ou une attaque 61ectrophile en N.~. Le thiopurinol a des propri6t6s diff6rentes p a r une m o i n d r e aptitude du soufre h favoriser le transfert 61ectronique : de ce fait son action anti x.o est faible. La densit6 61ectronique accrue en > N 1 favorise en r e v a n c h e u n e t r a n s f o r m a t i o n en nucl6otides capables de feed bac1~ sur l'amidotransf6rase et le t h i o p u r i n o l a p p a r a i t ainsi comme un inhibiteur vrai de la synthbse u r i q u e alors que l ' a l l o p u r i n o l i n t e r v i e n t surtout h la fin du cycle, en substituant, p a r t i e l l e m e n t au moins, une diathbse x a n t h i q u e h la maladie naturelle.
Bases moldculaires du traitement des dyspurinies. D ' a u t r e s p y r a z o l o (3-4 d) p y r i m i d i n e s , 4-6 di s u b s t i t u 6 e s ( d i h y d r o x y 4-6, di t h i o 4-6, h y d r o x y 4 t h i o 6 et h y d r o x y 6 t h i o 4) o n t 6t6 s y n t h 6 t i s 6 e s d a n s n o t r e l a b o r a t o i r e et 6tudi6es c h e z l ' h o m m e
4
[
719
I1 est d i f f i e i l e d ' a l l e r p l u s l o i n p o u r le m o m e n t d a n s la r e c h e r c h e des m 6 d i c a m e n t s a n t i - g o u t t e u x p a r t i r des bases m o l 6 c u l a i r e s et des 16sions bioc h i m i q u e s , d u fair q u ' o n ne c o n n a l t r i e n de celles
3 S
0
II
(1,547)HN
I|
65 H N ~ N N 7
NH
N
N I H
(115811
1
m
S-CH3 I
S
HN
II
H N ~ N N
N
N I R
3r
vr
O
I! ~ ' N ~ N
R
R = a: b : c : d : e : f :
N
X
HN
II
Z / / ~ NH
N! N
N I N
Phosphoribosyl morpholinom6thyl piperidinom6thyl diethylaminom6thyI acetyl benzoyl
N
a:X:S b:X:O e:X=Z:S
Z:O Z:S
NH
a : morpholinom~thyl b : plperidinom~thyl
VII-
S-CH3
S (1,545) II
I
N
N H
N N I
R=a:H b : aminom~thyl c : phosphoribosyl
(1,581)
N
FiG. 16. - - Prineipaux d6riv~s substitu~s des pyrazolopyrimidines fondamentales.
a v e c des r6sultats e n c o u r a g e a n t s . L ' 6 t u d e des effets p o u r r a n o u s r e n s e i g n e r s u r le m 6 c a n i s m e d ' i n t e r v e n t i o n au n i v e a u des p r o c e s s u s e n z y m a t i q u e s ou a u t r e s ( c o m p l e x a t i o n a v e c la x.o r 6 d u i t e , c a p t a t i o n du P.R.P.P. etc.). * **
BIOCHIMIE, 1972, 54, n" 5 - 6.
de la g o u t t e c o m m u n e et q u e les g o u t t e s c a r e n c e en t r a n s f 6 r a s e s s o n t l ' e x c e p t i o n . Un traitement logique serait cependant c a r le s t i g m a t e m i q u e e s s e n t i e l p a r a l t c o n s i s t e r , d a n s la des eas de goutte, en un e m b a l l e m e n t de
quer l'amidotrans[~rase
par
de blobioehiplupart la s y n -
720
F. Delbarre, C. Auscher, A. de Gery et Kha Vang Thang.
th6se de novo qu'il vaut m i e u x limiter au ddbut qu'h la fin du processus.
Quelle que soit la raretd du syndrome de Lesch, il a p e r m i s d e m e t t r e au p o i n t , s u r d e s b a s e s s c i e n t i f i q u e s , d e s m d d i c a m e n t s p u i s s a n t s et a c t i f s d o n t o n c o m p r e n d m i e u x le m o d e d ' a c t i o n s u r les d e u x s y s t ~ m e s e n z y m a t i q u e s p r i n c i p a u x , la x a n t h i n e o x y d a s e et l ' a m i d o t r a n s f d r a s e . I1 y a q u e l q u e h u m o u r h c o n s i d 6 r e r q u e c ' e s t l ' i n e f f i c a c i t 6 d u t h i o p u r i n o l e n c a s d e s y n d r o m e de Lesch-Nyhan, rare mats bien connu, qni vient d'en faire un m d d i c a m e n t rationnel, p!us logique m6me q u e l ' a l l o p u r i n o l d a n s la g o u t t e c o m m u n e , si frdq u e n t e m a t s d o n t n o u s n e c o n n a i s s o n s p a s ]a nature. De n o u v e l l e s r e c h e r c h e s d a n s ce d o m a i n e d e s inhibitions enzymatiques spdcifiques amdlioreront s a n s d o u t e e n c o r e le p r o n o s t i c d e c e t t e a f f e c t i o n , ddjh b i e n m e i l l e u r q u ' i l y a d i x a n s . BIBLIOGRAPHIE. 1. De.lharre, F., Cartier, P., Auscher C., Gery, A. de Hamet, M. (1970) Les gouttes e n z y m o p a t h i q u e s : d y s p u r i n i e s par ddficit en h y p o x a n t h i n e guanine transfdrases. Frdquence et caract~res cliniques de l'anenzymose. Presse Mddicale, 78, 729-734. 2. Kelley, W., L~vy, R., Rosenbloom, F., Henderseu, J. ~, Seegmiller, J. E. (1968) P h o s p h o r i b o s y l t r a n s ferase deficiency : a previously undescribed genetic defect in man. J. Clin. Invest., 47, 2281. 3. Delbarre, F. ,~ Gery, A. de (197'1) La goutte, archdtype des maladies par ddp6ts, in Monographies annuelles de la Socidtd Franqaise de biologie clinique : les Maladies h ddp6ts 1 vol. Exp. Scientif. Ed., p. 213-243.
BIOCHIMIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
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COLLOQUE C.N.R.S. BASES
MOLECULAIRES
DE
LA P A T H O L O G I E .
11- 13 ~eptembre 1971.
Bases moldculaires du traitement du syndrome de Lesch-Nyhan, des syndromes apparentds et de la goutte commune. F. DELBARRE, C. AUSCHER, A. d e GERY et KHA VANO THANG. Service de Rhumatologie --- C.H.U. Cochin, Paris 14 ~ (*). S'il f a u t p a r l e r d ' a b o r d d e s b a s e s b i o c h i m i q u e s d u t r a i t e m e n t d u s y n d r o m e d e L e s c h - N y h a n , ce n ' e s t p a s p o u r l ' i m p o r t a n c e p r a t i q u e d e ce c a s exceptionnel, au-dessus de toute ressource. L'enc6phalopathie hyperuric6mique d u n o u r r i s s o n est c e p e n d a n t , u n module de d y s e n z y m o s e q u i f a i t p 6 n 6 t r e r d a n s la p a t h o g 6 n i e et le t r a i t e m e n t r a t i o n n e l d e f o r m e s p l u s c o m m u n e s [1, 3~. D e p u i s d e s s i 6 c l e s la g o u t t e , si f r 6 q u e n t e et q u i se r 6 p a n d d a n s le m o n d e a u f u r et h m e s u r e d e l ' a m 6 1 i o r a t i o n de la vie, n ' a 6t6 t r a i t 6 e q u ' e m p i r i q u e m e n t , p a r le r 6 g i m e , la c o l c h i c i n e et, p l u s p r 6 s de n o u s , les u r i c o s u r i q u e s . D ' i n d i v i d u a l i s a t i o n t r b s r 6 e e n t e , le s y n d r o m e d e L e s c h - N y h a n n ' e s t q u ' u n e f o r m e particuli~re et Syndrome Lesch Nyhan
Type BRE"
matique de l'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transf ~rase (H.G.P.R.T.). N o u s a v o n s a i n s i 6 t u d i 6 5 f a m i l l e s de g o u t t e u x consid6r6s auparavant comme communs, sans a t t e i n t e n e u r o p s y c h i q u e n o t a m m e n t , m a t s d o n t la symptomatologie 6tait singuli6re : goutte juv6nile - - g r a v i t 6 d e s d 6 p 6 t s , d e la l i t h i a s e u r i n a i r e et d e l'atteinte r6nale -- importance de l'hyperuric6mie -- r6action anormale aux pyrazolopyrimidines (fig. 1) [13. Ces o b s e r v a t i o n s q u i n e c o n c e r n e n t q u e 1 2 p. c e n t d e s c a s d e g o u t t e a u m a x i m u m o n t , e n c o m m u n , le f a i t q u e le t a u x d e I'H.G.P.R.T. d e s h 6 m a t i e s est f a i b l e , v o i r e n u l , a l o r s q u e c e l u i de l ' a d 6 n i n e - t r a n s f 6 r a s e est 61ev6. Type DID*
Type NAD"
Syndrome psychique
+ + ÷ +
Syndrome neurologique
+ + + +
+
+ ÷ +
++
++
+ + +
+++
+++
+++
++
Syndrome m6tabolique gout te -~- col. n~phr6tique Syndrome th6rapeutique ** H P P - M P P - 6 MP Carence enzymatique
+++
++
÷++
Parenls (mere)
+
0
+-,
Fro. 1. - - Les divers types cliniques et biologiques des gouttes p a r carence en h y p o x a n t h i n e g u a n i n e p h o s p h o r i b o s y l transf6rases. * Du nom d.es m a l a d e s qu.e n'ous a v o n s ab,serv6s. ** cf. n o t a m m e n t fig. 8 et 13. *** HPP : 4 h y 6 r o x y [3,4(~] p y r a z o l o p y r i m i d i n e (allopurinol). MPP : 4 mercapto [3,4~] pyra.zo]opyrimidine (thiopurinol). 6MP : 6 m e r c a p t o p u r i n e .
extrdme deuxi6me ou m o i n s chimique
et l ' o n c o n n a i t d a n s la p r e m i 6 r e , la e n f a n c e et c h e z l ' a d u l t e , d e s f o r m e s p l u s d6grad6es, r6unies par un facteur bioc o m m u n : la carence du syst~me enzy-
* Unitd de Recherches INJSERM, n ° 5.
A i n s i , l ' h y p e r u r i c 6 m i e et l ' h y p e r u r a t u r i e goutteuses peuvent r6sulter d'une carence sp6cifique, partielle ou totale, en une enzyme impliqu6e dans la s y n t h 6 s e <
710
F. Delbarre, C. A u s c h e r , A. de Gery et K h a Van 9 T h a n 9.
connait que de rares exemples de telles dysenzymoses uricog~nes.
matique chez des sujets d'ailleurs indemnes sign.es c l i n i q u e s , n o t a m m e n t g o u t t e u x .
Nous avons cependant observ6 une famille de goutteux, apparemment communs encore, mais c h e z l e s q u e l s o n r e t r o u v a i t u n e carence en ad~-
de
I1 n ' e s t p a s q u e s t i o n d e d 6 t a i l l e r le t r a i t e r n e n t d e ces cas exceptionnels mais d'analyser, h la lumibre
nine-phosphoribosyl-trausf ~rase.
k.j
]
Lithiase urlque
]
deficienceAPllfo,e [ ]
]
goutte ¢linlque
exp~or6normal c)
nan expla,6
R.G.: proposltus
FI~. 2. - - A r b r e g ~ n ~ a ] o g i q u e de la f a m i ] ] e d ' u n g o u t -
teux carenc6 en a d e n i n e t r a n s f ~ r a s e (obs. R. Gir..).
d e s t r o u b l e s e n z y m a t i q u e s r e s p o n s a b l e s , les modes d'action d e s m 6 d i c a m e n t s q u i o n t 6t6 p r o p o s 6 s .
La figure 2 montre que certains sujets carenc6s s o n t g o u t t e u x , d ' a u t r e s g o u t t e u x et l i t h i a s i q u e s et d ' a u t r e s e n f i n a p p a r e m m e n t n o r m a u x .
L e r~gime n ' e s t j a m a i s s u f f i s a n t d a n s les g o u t t e s p a r c a r e n c e e n H.G.P.R.T. m a i s il r e s t e i n d i s p e n sable.
E n l ' a b s e n e e d e r e n s e i g n e m e n t s d a n s l a litt6r a t u r e , n o u s n o u s b o r n o n s h s i g n a l e r le f a i t ; s e u l K e l l e y [2] a o b s e r v 6 d e s c a s d e c a r e n c e e n a d 6 n i n e - t r a n s f 6 r a s e a u c o u r s d ' u n e x a m e n syst6-
L a colchicine q u i r 6 d u i t la p h a g o e y t o s e et la diap6d~se stimul6es, entre autres, par l'activation
p r.o s p ~ O r i ~ m y 1 p y r o p ~ o ~ p h a t e
+ ~lut,4m~m
~togllJlsfl ~ T
~
pno,p~oriboay
l~i~e
rlg~ • glut~que
| g l y 0 ~O.L].e
inoline
..
IL
Ae I a l .lu'l q ~ l
FIG, 3. - - Place de I'H.G.P.R.T. dans la r~gulation de ta synthbs,e <
t~IOCHIMIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
Bases mol~culaires du traitemenl des dyspurinies.
711
3 h 4 g per os, pro die, d ' a c i d e o r o t i q u e r6duisent, dans 80 p. cent des cas, l ' u r i c 6 m i e sans augm en t at i o n de l 'u r at u r i e, ce qui ne se c o n c o i t que p ar une inhibition de la synth~,se (fig, 4).
du f a c t e u r H a g e m a n sur les m i c r o c r i s t a u x d'urates n'a q u ' u n effet palliatif : le f o n d e m e n t du traitement r a t i o n n e l de la goutte reste, ici c o m m e ailleurs, l'inhibition de la synth~se urique, exag6r6e
I
A4 AO g
6
4
4
~l
5
h
5
k
7-
0
~
~0
4.
L~p}
41& A'~ A4 ,I~ l& 4~" 48
-W~_Fro. 4. - - Effet d'un t r M t e m e n t
par ]'acide orotique
dans un cas de goutte commune. selon des p ro ces s u s q u ' o n c o m m e n c e h m i e u x connaitre, p r 6 ci s 6 m en t p a r les r e c h e r c h e s sur les dysenzymoses uricogbnes. N o r m a l e m e n t et dans la goutte c o m m u n e , l ' h y p o x a n t h i n e et la g u a n in e sont t r a n s f o r m 6 e s p a r I'H.G.P.R.T. en ac id e g u a n y l i q u e capable de feedback sur l ' a m i d o t r a n s f 6 r a s e (A.T.) qtti i n t e r v i e n t aux p r e m i e r s temps de la synth6se u r i q u e c'est-hdire dans la f o r m a t i o n de la p h o s p h o r i b o s y l a m i n e (Fig. 3) [ 3 ] . Dans les c a r e n c e s en H.G.P.R.T., l' a b s e n c e de feed-back p r o v o q u e l ' e m b a l l e m e n t de la synthbse, avec h y p e r u r i c 6 m i e et h y p e r u r a t u r i e , h y p e r x a n t h i n6mie et h y p e r x a n t h i n u r i e , stigmates observ6s dans le s y n d r o m e de L e s c h - N y h a n et les m a l a d i e s apparent6es.
H
0
-
Glucose ~ R,bose
, c o~-,6. 0.
-
~o,~,~.~,~o-
H C~ ~
pho~pho~e)
H-C CM r PO~Mz CI}
~
NH
; Or~f~_ AO~E
u, o nl~,ct.t~ul. •. ~ P .
+
*
CMt
~
pi~os~or¥,ase
MR//
"~CP' +
0C[. ~-COOfl ~ 0 - ~ 1
'!~ F--0~
N-~-~o~ I
Y'.
co CHg-NHz
I
F--O--I
#,C- NH-CY~(}IO~y,CH
On peut 6tudier sur ces bases l ' a c t i o n des h y p o uric6miants modernes : - - Les d6riv6s orotiques c a p t e u r s du p h o s p h o ribosyl-pyr ophosphate ; les i n h i b i t e u r s de la x a n t h i n e - o x y d a s e ; - - et les i n h i b i t e u r s de l'amido-transf6rase.
0
c. o-~-o3,-oH
I puls
0
HN
NH
I
NH
I
-
A Ur~Que
" j....
~NH
| ~,
Am,,~ ,glut~ne~
CH--NH H
!
CO
I. - - L'acide orotique et les capteurs du phosphoribosyl-pyrophosphate.
HN~
N
Nous avons les p r e m i e r s , en 1963, signal6 1'action de l ' aci d e o r o t i q u e darts la goutte et expliqu6 son action [4].
BIOCHIMIE, 1972, 54, n o 5- 6.
-"^'" CH N
C N
inollin~lue
PO3H~
s:'O,u: RIWti~le ~,~wno ,m~dm
FIG. 5. - - M~canisme d'action de l'acide orotique dans la goutte (capture du phosphoribosyl pyrophosphate).
F. Delbarre, C. Auscher, A. de Gery et Kha Vang Thang.
712
L ' a c i d e o r o t i q u e e x e r c e un d i s c r e t p o u v o i r uric o s u r i q u e mais il agit surtout p a r capture du pbosphoribosyl-pyrophosphate (P.R.P.P.), n6cessaire au d6but de la synthbse d'apr6s le m6canisme que nous avons propos6 (fig. 5). La fixation du P.R.P.P. p a r l'acide o r o t i q u e I (fig. 6) c o r r e s p o n d ~ la substitution d ' u n cation p h o s p h o r i b o s y l P.R. ~ sur l'azote N1 mais on peut c o n s i d 6 r e r aussi l' a c id e o r o t i q u e cornme un
0 il
0 II
HN
-COOH
0 "~
CO0~
-,,, I
PR(~
3 cas de goutte s~v~re p a r c a r e n c e en H.G.P.R.T., nous n ' a v o n s obtenu aucun effet significatif aux doses habituelles. On doit signaler enfin que, dans la s6rie consid~r6e, seuls l ' a c i d e o r o t i q u e et l 'aci d e 5-m~thylo r o t i q u e ont un effe! h y p o - u r i c ~ m i a n t int6ressant (fig. 7). Un article r6cent de Kelley et coll. confirme notre hypoth6se car l ' a c i d e o r o t i q u e r6duit le pool m i s c i b l e des urates, l ' i n c o r p o r a t i o n du glycocolle marqu~ 14C dans l ' a c i d e u r i q u e u r i n a i r e et le taux du P.R.P.P. des h6maties [5]. II. - - Traitement des dyspurinies par des inhibiteurs de la xanthine-oxgdase. L ' u n e des p r i n c i p a l e s d 6 co u v er t es dans te traitement de la goutte a 6t6 celle de l ' a l l o p u r i n o l , analogue de l ' h y p o x a n t h i n e , i n h i b i t e u r de la x a n t h i n e o x y d ase et d o n t l%tude dans la goutte p ar c a r e n e e en H.G.P.R.T. est r i c h e d'enseignernent [6].
"[[
FIG. 6. - - Fixation de l'ion PR(}~ sur l'aci'de orotique.
a m i n o - a c i d e sous f o r m e d i p o l a i r e II, plus ou m o i n s p r 6 p o n d 6 r a n t dans c e r t a i n e s c i r c o n s t a n c e s , dont l'azote N 1 ne serait plus suffisarnment charg6 p o u r fixer l'ion p h o s p h o r i b o s y l ~ . On e x p l i q u e r a i t ainsi que l'acide o r o t i q u e n'a d'effet que dans les d y s p u r i n i e s mod6r6es et, dans
Comme dans la goutte c o m m u n e , la 4 - h y d r o x y (3-4d~ p y r a z o l o - p y r i r n i d i n e (fig. 10) r6duit l'uric6rnie et l ' u r a t u r i e dans le s y n d r o m e de LeschNyhan mais des stigrnates biochirniques p a r t i c u liers d o i v e n t 6tre analyses. a) Le taux des bases x a n t h i q u e s u r i n a i r e s et p l a s m a t i q u e s ( x a n t h i n e et h y p o x a n t h i n e ) augmente a n o r m a l e m e n t ici p e n d a n t le traiternent (fig. 8 et 13) [73.
° ° .
....
;7
lL; ......
. ..................
iii J
FIG. 7 . -
Action de divers d6riv6s orotiques sur le m~tabolisme de l'acide urique.
BIOCHIMIE, 19.72, 54, n ° 5- 6.
Bases moldculaires du lrailemenl des dyspnrinies. M~Pm H PP
1
2
a ........
3
via
713
~ ~ ......
,.
.
.
.
.
.
h
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
5
t
AW
FIG. 8. - - Effet de l'allo, du thio et de l ' o x y p u r i n o l dans deux eas de goutte p a r earence en H.G.P.R.T. (N(~ter l'impoptanee de l ' h y p e r x a n t h i n ~ m i e et de l ' h y p e r x a n t h i n u r i e (A et B) p a r r a p p o r t h Faction clans la goutte c o m m u n e ) (C). 1 - - u r a t u r i e (rag/24 h) 2 - - x a n t h i n u r i e (mg a e i d e u r i q u e / 2 4 h) 3 - - uriedmie (mg/100 ml plasma) A - - Obs. BRE... (8 ans) Enc~phalopathie hyperurie6mique
B - - Oibs. NAD... (26 arLs) Goutte j u v e n i l e tophae6e avee d6flcience en purines-transf6rase 3
H.G.P.R.T. ~ H : 0 des h 6 m a t i e s (en n m o l e s / m g G : 0 prot./h.)
10
122 166
IIIIIIIIIIIII T r a i t emen~t p a r a l l o p u r i n o l
A l o r s q u e la <
C - - Obs. GULL... (70 ans) Goutte tophae~e commune
m
Traitement par thiopurinol.
n o t e r d e s t a u x q u i d 6 p a s s e n t 500 m g / 2 4 h d a n s le s y n d r o m e d e L e s c h , c e q u i e x p l i q u e les c a s d e l i t h i a s e u r i n a i r e x a n t h i q u e et les n 6 p h r o p a t h i e s i n t e r s t i t i e l l e s x a n t h i q u e s o b s e r v 6 e s p a r f o i s [8, 9]. De m~me, la xanthin6mie, qui double seulement dans la goutte commune trait6e, peut 6tre iei d6cupl6e, e e q u i c o r r e s p o n d a u f a i r q u e les b a s e s x a n thiques ne sont plus transform6es en ribotides en cas de carence en transf6rase.
I H
9(o)
O
II
N
Fro. 9. - - Structure 61eetronique de l ' a l l o p u r i n o l . (*) Hy.poxanthine h- x a n t h i n e .
BIOCHIMIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
b) D a n s la g o u t t e c o m m u n e t r a i t 6 e p a r l ' a l l o p u rinol, la purinurie totale (somme des exer6tions de l ' h y p o x a n t h i n e , d e l a x a n t h i n e et d e l ' a c i d e u r i q u e ) diminue aussi du fait qu'h l'inhibifion de la xanthine oxydase s'ajoute un feed back sur l'amidot r a n s f 6 r a s e p a r le r i b o t i d e d ' a l l o p u r i n o l . Or, c e t t e r i b o t i s a t i o n e x i g e l ' i n t e r v e n t i o n d e I'H.G.P.R.T. et il n e s u b s i s t e , d a n s le s y n d r o m e d e L e s c h , q u e l ' a c t i o n a n t i - x.o a v e c s u b s t i t u t i o n , poids pour poids, des bases xanthiques h l'acide u r i q u e , s a n s i n h i b i t i o n v r a i e d e la s y n t h ~ s e p u r i q u e : la p u r i n u r i e r e s t e c o n s t a n t e s o u s t r a i t e m e n t (fig. 13). Le m 6 e a n i s m e i n t i m e d e l ' a c t i o n e n z y m a t i q u e fondamentale postule, par analogie structurale, que
F. Delbarre, C. Auscher, A. de Gery et Kha Vang Thang.
714
l ' a l l o p u r i n o l se fixe sur le site actif de l a x o (dont le g r o u p e m e n t prosth6tique est repr6sent6 p a r 2 flavine-ad6nine-dinucl6otides), par transfert d'61ectrons. L ' a p t i t u d e de t r a n s f e r t 61ectronique est conditionn6e, entre autres, p a r l'existence d ' u n e forme active (fig. 9') h forte densit6 61ectronique en particulier au sommet 6 du n o y a u p y r i m i d i n i q u e . R,
R,
N
H OH
* R
N I
OH SH
Rz H (3.4d~py(imidine 4-6 dibydroxvpyrazoIO OxyputinoI OH (3.4d) pyrtrmdme H 4"mercapto pyrazolo (3.41:1) pyrimidin~
Thiol~tinol
H
FIG. 10. - - Formule des principales pyrazolopyrimidines aetives dans la goutte.
Cette c o n c e n t r a t i o n de la charge est r e n d u e vraisemblable par l'existence d ' u n e n c h a i n e m e n t m6d i a n (fig. 9). E n effet, des modifications de la fonction C ---- O e t le blocage d u groupe ----- NH (par exem-
En pratique, l ' a l l o p u r i n o l est le seul m6dicamerit capable d'am61iorer la d y s p u r i n i e du syndrome de Lesch-Nyhan et les maladies a p p a r e n t6es. Grace h son p o u v o i r anti x-o, 30'0 ~ 400 mg pro die r 6 d u i s e n t l ' u r i c 6 m i e et l ' u r a t u r i e , l i m i t e n t le n o m b r e des acc6s, des crises de lihiase et des d6p6ts en g6n6ral et l'6volution de la n6phropathie interstitielle. Quel b6n6fice peut-on avoir c e p e n d a n t ~t substituer une diathbse x a n t h i q u e ~ la m a l a d i e naturelle ? La p l u p a r t des auteurs s ' a c c o r d e n t p o u r consid6rer le m 6 d i c a m e n t comme b6n6fique et l'on ne dispose d'ailleurs d ' a u c u n autre p r o d u i t valable, les u r i c o s u r i q u e s 6rant contre-indiqu6s, l'acide orotique peu actif et le t h i o p u r i n o l inefficace. Seule, r u r i c a s e p o u r r a i t 6tre utile mais la n6cessit6 de l ' a d m i n i s t r a t i o n p a r e n t 6 r a l e et l ' a p p a r i t i o n d ' a n t i c o r p s l i m i t e n t son emploi. Ces c o n s i d 6 r a t i o n s p e u v e n t 6tre appliqu6es t o u s l e s cas de goutte p a r carence en H.G.P.R.T. L ' a l l o p u r i n o l a aussi d'excellents effets d a n s la
goutte commune en r 6 d u i s a n t le h o m b r e des acc~s et des tophus. L ' u r i c 6 m i e et l ' u r a t u r i e sont r6duites dans d ' i m p o r t a n t e s p r o p o r t i o n s , au p r i x d ' u n e
aL~7 t**
99
7OO
eo
,x
5o
4o
~oo
- 33 7. Uri~
~.r,,r~
Uric
tr.,Imem
Xcid
Urine X a n t h i ~
roll / d , y under
~reRtrnem
~tor~
tre,tmem
m t / day ~r~e~ vrt,t~m,
FIfi. 11. - - Action de l'allopurinol sur l'uraturie et la xanthinnric d.ans la goutte commune.
pie p a r u n groupe ph6nyl) c o n d u i s e n t h des produits m o i n s actifs (ou inactifs) sur la x a n t h i n e oxydase, tandis que la d 6 p r o t o n a t i o n de - - N H p a r u n r a d i c a l instable ( a m i n o m 6 t h y l p a r exemple) n ' i n t e r f 6 r e pas [10].
BIOCHIMIE,
1 9 7 2 , 5 4 , n ° 5 - 6.
h y p e r x a n t h i n u r i e et d ' u n e h y p e r x a n t h i n 6 m i e acceptables (fig. 11), d 6 p e n d a n t de l ' a c t i o n anti x-o, et le fair que la p u r i n u r i e totale est r6duite d ' e n v i r o n 30 p. cent p a r le t r a i t e m e n t m o n t r e que le p h 6 n o m 6 n e est complexe et qu'il faut i n v o q u e r ,
B a s e s m o l d c u l a i r e s d u t r a i t e m e n t des d y s p u r i n i e s . dans l'effet des hydroxy-pyrazolo-pyrimidines, la superposition d'un feed-baCk de la synth6se urique, cons6quence sans doute, d'une action sur l'amido-transf6rase.
715
et e s s e n t i e l l e m e n t s u r l ' a m i d o - t r a n s f 6 r a s e , c ' e s t - h d i r e a u d 6 b u t d e la s y n t h 6 s e <( de novo ~>. Ce s o n t e n p a r t i c u l i e r d e s r e c h e r c h e s s u r le s y n d r o m e d e L e s c h N y h a n q u i o n t c o n d u i t fi p r o -
TABLEAU
I.
Ef[et des principales p y r a z o l o p y r i m i d i n e s anti XO et anti A T sur le m~tabolisme des p u r i n e s chez des goutteux c o m m u n s . allopuri, nol : 19 6 c h a n t i l l o n s de plasma, 40 d'urine. o x y p n r i n o l : 10 6chantillons de plasma, 10 d'urine. t h i o p u r i n o l : 11 6chantillons de p l a s m a , 16 d'urine.
----
A - - Taux plasmatiques et urinaires Uric6mie mgJt00 ml
1(') -t
2(')-
1
(( Xanthinurie )) en mg d'acide urique en 24 h D
(( Xaathin6mie )) ~g/100 ml C
Uraturie mg/~ h
2
1
2
1
161,1
479,9
31
Corrdlation
Corr61ation
A/C
B/D
2
Allopurinol 10,55 6,93 --34 % p < 0,01
560
363
O,Ol) s (p <
i INS
2 : NS -~- 387 % effet h6tfrogOle
35 % -~- 193 % effet h6t6rog~ne p < 0,O01 -
1: S(p <
150
-
o,o1(('-)
(")
i
Oxypurinol 8,99
6,68
547,3 389,6
--25 % p < 0,01
--2s% p = 0,05
10,1 8,83
603
p =
p <
178,1 291,1
26
+63~
2: NS
-t-250 %
p <
0,01
180
174
i
Thiopurinol 413
1:s
91
non eompar. 31
32
1 : s (p
--31% 0,05.
2
0,01
s (p < o , o l )
s ( p < O , O l ) [ s (p < O,Ol)
non compar. I
(*) 1 : avan,t t r a i t e m e n t . 2 : pendant traitement.
(")
S = signifieatif. NS = non signifieatif.
B - - Variations de la purinurie
Pt, BI, Dl respectivement purinurie, uraturte, xantbinurie avant traitement P~, B-2, D~ pendant traitement
Somme PI = Bt + D1 en mg d'ae. urique
Po ~ B,2 + D.~ en mg d'ae. urlque
591
513
573 634
Allopurinol 40 Oxypurinol 10 Thiopurinol 16
III. - - Les inhibiteurs de l'amido-transf~rase. L'6tude d'une vingtaine de pyrazolo-pyrimidines que nous avons synth6tis6es nous a fait isoler, c6t6 d e l ' a l l o p u r i n o l , d e s p r o d u i t s d ' a c t i o n diff6r e n t e n ' a g i s s a n t p l u s q u ' a c c e s s o i r e m e n t s u r la x-o
BIOCHIMIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
Somme
PI - - P~
~
P I - - P2
PI
78
- - 13
480
93
- - 16
445
189
× t00
- - 30 %
p o s e r d e n o u v e a u x m 6 d i c a m e n t s d o n t l ' i n t 6 r 6 t est 6vident dans la goutte commune. La 4-mercapto (3,4 d) p y r a z o l o - p y r i m i d i n e (fig. 10) agit, p a r e x e m p l e , d a n s la g o u t t e c o m m u n e , comme son homologue hydroxyl6, par une r6duc-
716
F. D e l b a r r e , C. A u s c h e r , A . de G e r y et K h a V a n g T h a n g .
tion satisfaisante de l ' u r i c 6 m i e de l ' u r a t u r i e et de la p u r i n u r i e (fig. 12) mais sans augmentation de la x a n t h i n ~ m i e ni de la xanth'inurie (Tab. 1 A).
de s y n d r o m e de Lesch, B) un adulte a t t e i n t de goutte <
Le t h i o p u r i n o l a u n e a c t i o n p a r t i c u l i 6 r e sur la p u r i n u r i e totale, r6duite de 30 p. cent c'est-h-dire trois fois plus q u ' a v e c l ' a l l o p u r i n o l (Tabl. I B).
a) l ' a l l o p u r i n o l et le t h i o p u r i n o l r 6 d u i s e n t i d e n t i q u e m e n t l ' u r i c 6 m i e et l ' u r a t u r i e d a n s la goutte c o m m u n e ; la x a n t h i n u r i e augmente sous allopur i n o l mais non sous t h i o p u r i n o l (malade C).
aoo~t { I-a,~eme~t
Jfo
URIC~MIE mg % -- 17,5
%
Wooo
~00
7577,¢~,d
~dtT~
"XA NTHINURIE" (H+x) mg/24 h N. S.
,(
~tt*
500
~
_
URATURIE (U) mg/2~ h --37 %
~
S=U+H+X mg/2~ h 62_8,za
Fig. 12. - - Action d,u ihiopurinol sur Furic~mie, l'uraturie, la xanflainurie et la purinurie ch.ez des goutteux.
L ' a l l o p u r i n o l et l ' o x y p u r i n o l s u p p r i m e n t les corr61ations not6es e n t r e l ' u r i c 6 m i e et la x a n t h i n 6 m i e d ' u n e p a r t , l ' u r a t u r i e et la x a n t h i n u r i e d ' a u t r e p a r t , alors que le t h i o p u r i n o l ne modifie p a s la corr6lation h a u t e m e n t significative, ce qu'on peut expliquer p a r F a c t i o n des d6riv6s 4 h y d r o x y l 6 s dans le m 6 t a b o l i s m e e n t r e les bases x a n t h i q u e s et l ' a c i d e u r i q u e a l o r s que les d6riv6s 4 thiol n ' i n t e r v i e n nent p a s (Tab. I). L ' i m p u i s s a n c e totale du thiopurinol da~zs les gouttes par carence en H.G.P.R.T. a c o n d u i t aussi des e x p l i c a t i o n s m o l 6 c u l a i r e s de F a c t i o n des pyrazolo-pyrimidines. La fig. 8 d6taille les diff6rences d ' a c t i o n de l'allop u r i n o l et du t h i o p u r i n o l chez, A) un enfant atteint BIOCHIMIE, 1'972, 54, n ° 5- 6.
b) Dans le s y n d r o m e de Lesch, le t h i o p u r i n o l n ' a pas d ' a c t i o n , mais l ' a l l o p u r i n o l r 6 d u i t l'uric6mie et l ' u r a t u r i e , p a r son a c t i o n anti x-o au p r i x e e p e n d a n t d ' u n e h y p e r x a n t h i n u r i e tr6s i m p o r tante (malade A). c) I1 e n e s t de m6me chez l ' a d u l t e v i c t i m e d ' u n e goutte p a r c a r e n c e en H.G.P.R.T. (malade B). De m6me la fig. 13 o p p o s e l ' a c t i o n de l'allo, du thio et de l ' o x y p u r i n o l ehez un carenc6 en H.G.P.R.T. Ces faits s ' e x p l i q u e n t si l'on a d m e t que les p y r a zolo-3,4 d p y r i m i d i n e s ont d e u x actions essentielles, mais d'intensit6 diff6rente selon les substituants, l'une h la fin du cycle (effet anti x o), l ' a u t r e au d6but (effet a n t i - t r a n s f 6 r a s i q u e : A.T.) (fig. 14). L ' a c t i o n anti x o, p r 6 d o m i n e dans l ' a l l o p u r i n o l grhce h la s t r u c t u r e 61ectronique d6crite ci-dessus. Elle se m a n i f e s t e d a n s tous les cas et p,eut 6tre compl6t6es p a r une action anti- A.T., en p r 6 s e n c e d'H.G.P.R.T., mais cette action ~tant exerc6e p a r un r i b o t i d e form6 p a r cette enzyme n ' a p p a r a i t p l u s dans le s y n d r o m e d e Lesch. A l'inverse, tout se passe c o m m e si le t h i o p u r i n o l n'avait, chez l ' h o m m e au moins, qu'une action anti-A.T. De fait, l ' a c t i o n anti x o de la 4-mercapto-3,4 d - p y r a z o l o p y r i m i d i n ,e est inf6rieure, in vitro, celle du d6riv6 h y d r o x y l 6 et l'on ne p e n t la m e t t r e en 6vidence in vivo. Dans la goutte commune, le t h i o p u r i n o l r 6 d u i t l ' u r i c 6 m i e et l ' u r a t u r i e sans m o d i f i e r la x a n t h i n u r i e ni les corr61ations n o r m a l e s u r i c 6 m i e / x a n t h i n 6 m i e et u r a t u r i e / x a n t h i n u r i e . L'effet p a r a i t r6s u r e r plutSt d ' u n feed-ba~k sur l ' a m i d o - t r a n s f6rase, ce qui explique 1'absence d'effet du thiop u r i n o l chez les carenc6s en H.G.P.R.T. qui ne p r o c 6 d e n t plus h la r i b o n u c l ~ o t i d a t i o n du m 6 d i c a m e a t i n d i s p e n s a b l e au feed-back. Une p r e u v e de cette a c t i o n f e e d - b a c k est f o u r n i e p a r l ' 6 p r e u v e classique d ' i n c o r p o r a t i o n du glycocolle marqu6 a4C d a n s l ' a c i d e u r i q u e u r i n a i r e , r6duite de pr6s de 80 p. cent chez un goutteux c o m m u n trait6 p a r le t h i o p u r i n o l (fig. 15).
Bases molEculaires du traitement des dgspurinies. Thiopur inol
717
Oxrpurinol DI-HYDROXY P~rd~z° I°;o~Oi
pyre iolo- pyrimi _dine 400mg/24h. Ailowurlnol HYDROXY pyrozoJo pyelmldlne 20Omg/24h.
19501*875%1
! !
; ! !
15
i ! I
13 1.200
fix
12 /
11
"
I
94O
I/'
7
/ 1
II [ + 1500~'o ~I'
7901-16%1
\'\ 676 {+f160~) t.]
/
1.1131+450%) I
t .\ l ,
/
8
I I
•
/
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9
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i !
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6
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ooo~ a3o(-84~)
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_,/ - %:;
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70~:
~o~
__
FEVRIER 6,04
'
:zm
.,!
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MARS
AVRIL MAI 6,77 5,92 5,69 PURINURIE totale{xanthl~oe Hypo-xanthine+Acld¢ u r l q u e ) (on m m o l e s )
JUIN 7,30
FIG. 13. - - Effets c o m p a r e s de 3 p y r a z o l o p y r i m i d i n e s chez u n g o u t t e u x carenc~ e n H.G.P.R.T. ....
X a n ~ h i n ~ m i e en ~ g p o u r 100 m l de p l a s m a U r i c ~ m i e en m g p o u r 100 m l de p l a s m a
--0--0--
Xanthinurie
en rag/24 h
U r a t u r i e en r a g / 2 4 h
le n o y a u p y r i m i d i q u e et s a n s d o u t e , d e c e f a i t le p o u v o i r i n h i b i t e u r d e l a x . o . L e g r o u p e > N H e n 1, rendu plus dense 61ectroniquement, est alors plus
A l'6chelon mol6culaire, on peut penser que la substitution en 4 du soufre h l'oxygbne diminue la capacit6 de transfert 61ectronique de l'azote 1 vers
....
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L' ~ J J 'i
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FiG. 14. - - P o i n t s d ' a c t i o n c o m p a r e s d e l ' a l l o e l d u t b i o p u r i n o l .
BIOCH1MIE, 1972, 54, n ° 5 - 6.
I+IPP
'
F. Delbarre, C. Auscher, A. de Gery et Kha Vang Thang.
718
apte ~ capter u n ion p h o s p h o r i b o s y l p y r o p h o s phate p o u r former u n i n h i b i t e u r de la glutamine p h o s p h o r i b o s y l transf6rase. E n accord avec la th6orie, la p h o s p h o r i b o s y l a tion du t h i o p u r i n o l p a r l ' i o n PR® peut 6tre assimi16e en effet h u n e substitution, sur le > N~, d ' u n r6actif 61ectrophile. Sous sa forme t h i o n e qui p a r a i t la forme naturelle [11] et d'apr6s le calcul th6orique [12] (Fig. 16) le t h i o p u r i n o l a, en ~ ,
o
/
/
/
/
~.~1 •
I c 14
donner
VIIIb,
n ' i n h i b e que m o d 6 r 6 m e n t la x a n t h i n e oxydase [14] mats d o n n e facilement u n nucl6otide VIII c i n h i b i teur in vitro de l ' a m i d o t r a n s f 6 r a s e [15]. Nous ne disposons pas de r e n s e i g n e m e n t s analogues sur l ' a l l o p u r i n o l mats le fait que des agents 61ectrophiles
~/ N - - C H 2 ;
CHa--CO)
se fixent
f
/
/
I
~.I
-
Si le d6riv6 de l ' a l l o p u r i n o l substitu6 en N 1 p a r P R O peut i n h i b e r l'amidotransf6rase, il n'est pas prouv6 q u ' u n d6riv6 bi substitu6 N1 N5 ait la m6me action et l ' a l l o p u r i n o l p o u r r a i t 6tre ainsi i n f 6 r i e u r au t h i o p u r i n o l comme i n h i b i t e u r de l ' a m i d o t r a n s f6rase.
f
E n r e v a n c h e ce m6dicament, capable de fixer deux mol6cutes de p h o s p h o r i b o s y l - p y r o p h o s p h a t e , p a r a i t un d6pl6teur plus p u i s s a n t de ce r6actif i n d i s p e n s a b l e h la synth6se urique.
J
L'6tude fine de Faction des p r i n c i p a u x anti-goutteux dont nous disposons depuis peu, p e r m e t p a r l'6tude des modifications biologiques p r o d u i t e s et l'analyse des singularit6s observ6es dans des dysp u r i n i e s particuli~res ( s y n d r o m e de Lesch Nsrhan) de m i e u x c o m p r e n d r e leur action au n i v e a u mol6culaire.
\ -'\i\ /
i
/ 10
O
"~'\. ~ - / \ ,.'?
Fro. 15. - - Effet du thiopurinol sur l'incocporation d~u glycocoHe 14C dans l'acide urique uNnaire avant et pendant un trai~ement a u thiopurinol.
dans sa forme n o n excit6e, sa plus g r a n d e densit6 61ectronique. Ainsi la s u b s t i t u t i o n 61ectrophile doit se faire p r 6 f 6 r e n t i e l l e m e n t lh, hypothbse confirm6e p a r nos exp6riences d ' a m i n o m 6 t h y l a t i o n et de m o n o a c 6 t y l a t i o n etc. qui c o n d u i s e n t aux p r o d u i t s III b-e-f. (Fig. 16). C h i m i q u e m e n t , la t r a n s f o r m a t i o n de II en III b-e-f est i d e n t i q u e h une p h o s p h o r i b o s y l a t i o n 61ectrophile t r a n s f o r m a n t II en nuc16otide III a, capable d'effet anti-transf6rasique. La t h i o p u r i n e VIIIa, a dans cet ordre d'id6es, la m~me configuration 6Ieetronique que le t h i o p u r i -
BIOCHIMIE,
~ N--CH 2 pour /
p o u r d o n n e r des p r o d u i t s bi-substitu6s V [10] m o n t r e que ces deux groupes sont 6quivalents 61ect r o n i q u e m e n t , c o n t r a i r e m e n t au cas des thio-d6riv6s 6tudi6s ci-dessus.
./
7
aminom6thyl
s i m u l t a n 6 m e n t sur les groupes ~ NH en 1 et 5
o~. _ : z R..:
j"
nol II (Fig. 16) [13] ; elle fixe aussi u n seul groupe
1'972, 54, n ° 5 - 6.
L'acide orotique semble agir comme d6pl6teur de ce p r o d u i t essentiel qu'est le p h o s p h o r i b o s y l pyrophosphate. L'allopurinol agit essentiellement p a r u n effet a n t i x a n t h i n e - o x y d a s i q u e r6sultant d ' u n e o x y d a t i o n avec perte d'61ectrons h travers le n o y a u p y r i m i dique. Son 61ectro-n6gativit6 r e n d l'oxyg6ne plus apte que le soufre au t r a n s f e r t 61ectronique vers N 5 C6, c o n d i t i o n favorable p o u r n n e o x y d a t i o n en C~ ou une attaque 61ectrophile en N.~. Le thiopurinol a des propri6t6s diff6rentes p a r une m o i n d r e aptitude du soufre h favoriser le transfert 61ectronique : de ce fait son action anti x.o est faible. La densit6 61ectronique accrue en > N 1 favorise en r e v a n c h e u n e t r a n s f o r m a t i o n en nucl6otides capables de feed bac1~ sur l'amidotransf6rase et le t h i o p u r i n o l a p p a r a i t ainsi comme un inhibiteur vrai de la synthbse u r i q u e alors que l ' a l l o p u r i n o l i n t e r v i e n t surtout h la fin du cycle, en substituant, p a r t i e l l e m e n t au moins, une diathbse x a n t h i q u e h la maladie naturelle.
Bases moldculaires du traitement des dyspurinies. D ' a u t r e s p y r a z o l o (3-4 d) p y r i m i d i n e s , 4-6 di s u b s t i t u 6 e s ( d i h y d r o x y 4-6, di t h i o 4-6, h y d r o x y 4 t h i o 6 et h y d r o x y 6 t h i o 4) o n t 6t6 s y n t h 6 t i s 6 e s d a n s n o t r e l a b o r a t o i r e et 6tudi6es c h e z l ' h o m m e
4
[
719
I1 est d i f f i e i l e d ' a l l e r p l u s l o i n p o u r le m o m e n t d a n s la r e c h e r c h e des m 6 d i c a m e n t s a n t i - g o u t t e u x p a r t i r des bases m o l 6 c u l a i r e s et des 16sions bioc h i m i q u e s , d u fair q u ' o n ne c o n n a l t r i e n de celles
3 S
0
II
(1,547)HN
I|
65 H N ~ N N 7
NH
N
N I H
(115811
1
m
S-CH3 I
S
HN
II
H N ~ N N
N
N I R
3r
vr
O
I! ~ ' N ~ N
R
R = a: b : c : d : e : f :
N
X
HN
II
Z / / ~ NH
N! N
N I N
Phosphoribosyl morpholinom6thyl piperidinom6thyl diethylaminom6thyI acetyl benzoyl
N
a:X:S b:X:O e:X=Z:S
Z:O Z:S
NH
a : morpholinom~thyl b : plperidinom~thyl
VII-
S-CH3
S (1,545) II
I
N
N H
N N I
R=a:H b : aminom~thyl c : phosphoribosyl
(1,581)
N
FiG. 16. - - Prineipaux d6riv~s substitu~s des pyrazolopyrimidines fondamentales.
a v e c des r6sultats e n c o u r a g e a n t s . L ' 6 t u d e des effets p o u r r a n o u s r e n s e i g n e r s u r le m 6 c a n i s m e d ' i n t e r v e n t i o n au n i v e a u des p r o c e s s u s e n z y m a t i q u e s ou a u t r e s ( c o m p l e x a t i o n a v e c la x.o r 6 d u i t e , c a p t a t i o n du P.R.P.P. etc.). * **
BIOCHIMIE, 1972, 54, n" 5 - 6.
de la g o u t t e c o m m u n e et q u e les g o u t t e s c a r e n c e en t r a n s f 6 r a s e s s o n t l ' e x c e p t i o n . Un traitement logique serait cependant c a r le s t i g m a t e m i q u e e s s e n t i e l p a r a l t c o n s i s t e r , d a n s la des eas de goutte, en un e m b a l l e m e n t de
quer l'amidotrans[~rase
par
de blobioehiplupart la s y n -
720
F. Delbarre, C. Auscher, A. de Gery et Kha Vang Thang.
th6se de novo qu'il vaut m i e u x limiter au ddbut qu'h la fin du processus.
Quelle que soit la raretd du syndrome de Lesch, il a p e r m i s d e m e t t r e au p o i n t , s u r d e s b a s e s s c i e n t i f i q u e s , d e s m d d i c a m e n t s p u i s s a n t s et a c t i f s d o n t o n c o m p r e n d m i e u x le m o d e d ' a c t i o n s u r les d e u x s y s t ~ m e s e n z y m a t i q u e s p r i n c i p a u x , la x a n t h i n e o x y d a s e et l ' a m i d o t r a n s f d r a s e . I1 y a q u e l q u e h u m o u r h c o n s i d 6 r e r q u e c ' e s t l ' i n e f f i c a c i t 6 d u t h i o p u r i n o l e n c a s d e s y n d r o m e de Lesch-Nyhan, rare mats bien connu, qni vient d'en faire un m d d i c a m e n t rationnel, p!us logique m6me q u e l ' a l l o p u r i n o l d a n s la g o u t t e c o m m u n e , si frdq u e n t e m a t s d o n t n o u s n e c o n n a i s s o n s p a s ]a nature. De n o u v e l l e s r e c h e r c h e s d a n s ce d o m a i n e d e s inhibitions enzymatiques spdcifiques amdlioreront s a n s d o u t e e n c o r e le p r o n o s t i c d e c e t t e a f f e c t i o n , ddjh b i e n m e i l l e u r q u ' i l y a d i x a n s . BIBLIOGRAPHIE. 1. De.lharre, F., Cartier, P., Auscher C., Gery, A. de Hamet, M. (1970) Les gouttes e n z y m o p a t h i q u e s : d y s p u r i n i e s par ddficit en h y p o x a n t h i n e guanine transfdrases. Frdquence et caract~res cliniques de l'anenzymose. Presse Mddicale, 78, 729-734. 2. Kelley, W., L~vy, R., Rosenbloom, F., Henderseu, J. ~, Seegmiller, J. E. (1968) P h o s p h o r i b o s y l t r a n s ferase deficiency : a previously undescribed genetic defect in man. J. Clin. Invest., 47, 2281. 3. Delbarre, F. ,~ Gery, A. de (197'1) La goutte, archdtype des maladies par ddp6ts, in Monographies annuelles de la Socidtd Franqaise de biologie clinique : les Maladies h ddp6ts 1 vol. Exp. Scientif. Ed., p. 213-243.
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