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Besoins et attentes des patients atteints de la maladie de Fabry vis-à-vis de leur traitement en France : développement d’un Questionnaire des Attentes des Patients (QAP Fabry)
79e Congrès de médecine interne Montpellier du 5 au 7 juin 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A47–A100
les diagnostics différentiels d’une vignette clinique associant une hépato-splénomégalie, des cytopénies et des douleurs osseuses [1]. L’objectif de notre étude était de rapporter les erreurs diagnostiques de la MG, ainsi que les facteurs de risque associés aux erreurs et retards diagnostiques. Patients et méthodes Une étude rétrospective monocentrique descriptive, incluant des patients atteints de MG avec au moins une visite au Centre de Référence des Maladies Lysosomales et un délai diagnostic supérieur à 1 an, a été réalisée. Les données incluaient la présence d’un ou plusieurs diagnostics erronés, retenus et pas uniquement évoqués dans une démarche diagnostique, mais aussi des données démographiques, cliniques, biologiques et génotypiques. Un test de Mann–Whitney a été utilisé pour la comparaison des différents groupes (significativité définie lorsque p < 0,05). Résultats Parmi les 131 dossiers analysés, 84 patients (64 %) avaient un délai diagnostique connu, dont 42 (50 %) avec un retard diagnostic ≥ 1 an. Quatorze patients (17 %) rapportait un ou deux diagnostics erronés, comprenant des maladies ostéo-articulaires (ostéomyélite, arthrose, arthrite, ostéochondrite, rhumatisme articulaire aigu, n = 9) chez les enfants, des diagnostics hématologiques (thrombopénie gestationnelle (n = 3), thrombopénie immunologique (n = 1)) chez des femmes jeunes, des pathologies infectieuses (leishmaniose viscérale (n = 1), mononucléose infectieuse (n = 1)) et une hémochromatose. Les glucocorticoïdes (n = 1), la splénectomie (n = 1), les saignées (n = 1) et l’immobilisation plâtrée (n = 2) ont été retrouvés comme thérapeutique inutile. Comparativement aux patients sans erreur diagnostique, le génotype (N370S/autre) était plus fréquemment associé à des erreurs diagnostiques (p = 0,0448). Les patients avec un retard diagnostique présentaient moins fréquemment une splénomégalie (41 % contre 88 %, p < 0,0001) et une hépatomégalie (7 % contre 51 %, p < 0,0001) comme premiers symptômes. Conclusion Notre étude rapportait deux groupes de diagnostics erronés pour la MG avec des pathologies ostéoarticulaires en pédiatrie et des diagnostics hématologiques bénins chez les jeunes femmes. Un dépistage ciblé de la MG pourrait être proposé dans ces populations pour réduire le délai diagnostic et limiter les thérapeutiques inutiles. Déclaration de liens d’intérêts N Belamtoug : activités de conseils pour Sanofi-Genzyme, Shire-Takeda, Actelion et Pfizer. B Lioger : orateur pour Sanofi-Genzyme, activités de conseils pour Shire-Takeda. Référence [1] Mistry P, et al. Am. J. Hematol 2007;82:697–701. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.042 CO036
Besoins et attentes des patients atteints de la maladie de Fabry vis-à-vis de leur traitement en France : développement d’un Questionnaire des Attentes des Patients (QAP Fabry) O. Lidove 1,∗ , B. Dussol 2 , D. Lacombe 3 , N. Bedreddine 4 , A. Fouilhoux 5 , P. Ronco 6 , D. Genevaz 7 , S. Bekri 8 , A. Hagege 9 , F. Dupuis 10 , D. Germain 11 , E. Noel 12 1 Médecine interne, hôpital de la Croix Saint-Simon, Paris 2 Néphrologie, CHU Conception, Marseille 3 Génétique médicale, CHU de Bordeaux, Bordeaux 4 Association des patients de la maladie de fabry, APMF, Marsannay-la-Côte 5 Pédiatrie, CHRU de Lyon, Lyon 6 Néphrologie, hôpital Tenon, Paris 7 Vaincre les maladies lysosomales, VML, Massy 8 Biochimie métabolique, CHU de Rouen, Rouen 9 Cardiologie, Hôpital Européen Georges-Pompidou AP–HP, Paris 10 Direction médicale, Amicus Therapeutics, La Défense
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11 Génétique médicale, Université de Versailles-St Quentin en Yvelines, Garches 12 Médecine interne, CHU de Strasbourg, Strasbourg ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Lidove)
Introduction La maladie de Fabry (MF) est une maladie lysosomale génétique, de transmission liée à l’X, due à une réduction de l’activité de l’enzyme ␣-galactosidase A. En raison d’une présentation clinique et d’une évolution hétérogènes, les outils génériques d‘évaluation des Patients Reported Outcomes (PROs), tels que l’échelle SF-36, ne permettent pas d’avoir une perception exacte de l’impact de la maladie sur la vie quotidienne des patients atteints de la MF, ni de l’impact des traitements spécifiques de cette maladie. En réponse au rapport sur la décision médicale partagée publié par la Haute Autorité de Santé en 2013 et visant à impliquer davantage le patient dans les décisions thérapeutiques, nous avons créé et validé un outil spécifique de la MF de fac¸on à évaluer les besoins et attentes des patients vis-à-vis de leur traitement. Patients et méthodes Ce travail a été réalisé avec l’aide des associations franc¸aises de patients atteints de la maladie de Fabry (APMF & VML) et des centres experts dédiés. Le Questionnaire des attentes des patients atteints de MF vis-à-vis de leur traitement (QAP Fabry) a été développé dans le respect de la méthodologie décrite par la FDA et l’EMA, conformément aux bonnes pratiques pour le développement des PROs dans les maladies rares. Nous avons adopté une approche en 3 étapes : revue de la littérature et interviews de patients pour faire émerger des concepts et produire des items correspondant aux attentes des patients Fabry vis-à-vis de leur traitement, réduction du nombre d’items grâce à une enquête quantitative permettant de sélectionner les items correspondant aux attentes de la majorité des patients, et validation finale du questionnaire par une phase de test et retest en 2 étapes à 15 jours d’intervalle. La stabilité intrinsèque et extrinsèque du QAP Fabry a été établie par comparaison à celle obtenue avec un questionnaire de référence validé (WHO-QOL-BREF). Résultats Grâce à la participation active des associations de patients et bien que travaillant dans une maladie rare, nous avons recruté un échantillon très satisfaisant de patients, permettant ainsi de valider le QAP final avec 76 questionnaires. À la fin du processus, nous avons obtenu un questionnaire comportant 26 items reflétant les principales attentes des patients Fabry en matière de traitement ; ce questionnaire présente d’excellentes propriétés psychométriques, et de très bons résultats sur les tests de fiabilité et de validité. Conclusion Les résultats montrent que le QAP Fabry est à la fois pertinent pour les patients et reproductible, dans la mesure où il aborde les thèmes identifiés à partir des interviews de patients, ces thèmes ayant été validés ultérieurement par l’analyse statistique des enquêtes qualitatives et quantitatives. Une étude de phase IV utilisant le QAP Fabry est en cours ; nous pensons que cet outil pourrait se révéler fiable et utile en pratique courante pour améliorer la prise en charge du patient avec MF, en y intégrant plus systématiquement l’évaluation de leurs attentes et de leurs préférences vis-à-vis de leur traitement et en mesurant leur satisfaction. Déclaration de liens d’intérêt O. Lidove : Honoraires : Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Shire. Frais de déplacement : Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme. B. Dussol : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Novartis. Frais de déplacement : Sanofi. D. Lacombe : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Genzyme. N. Bedreddine : Aucun. A. Fouilhoux : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Recherche : Biomarin, Sanofi-Genzyme. Honoraires : Amicus Therapeutics, Biomarin, Sanofi-Genzyme. Frais de déplacement : Amicus Therapeutics, Biomarin, SanofiGenzyme. P. Ronco : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Amicus Therapeutics, Idorsia. Recherche : Alexion, Sorbonne Université, European Research Council. Honoraires : Idorsia, Amgen. Frais de déplacement : Genzyme, International Society for Neurochemistry. D. Genevaz : Aucun. S. Bekri : Consultant : Ami-
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cus Therapeutics, Ultragenyx. Recherche : Shire, Sanofi-Genzyme, Ultragenyx, Alexion. Frais de déplacement : Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Shire. A. Hagège : Advisory Board : Novartis. Consultant : Pfizer, Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme. Recherche : Genzyme, Gilead. Honoraires : Pfizer, Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Novartis. F. Dupuis-Siméon : Aucun. D.P. Germain : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Sanofi-Genzyme, Shire. Honoraires : Amicus Therapeutics, SanofiGenzyme, Shire. Autre : Fabry Registry Board Member. E. Noël : Honoraires : Amicus Therapeutics. Frais de déplacement : Shire, Sanofi-Genzyme. Remerciements Avec le soutien de Amicus Therapeutics. Pour en savoir plus Haute Autorité de Santé, Patients et professionnels de santé : décider ensemble. Concepts, aides destinées aux patients et impact de la “décision médicale partagée”. 2013, HAS. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.043
Thérapeutique en médecine interne CO037
Efficacité et Tolérance du Tocilizumab en utilisation hors AMM en médecine interne : étude rétrospective multicentrique M. Michaud 1,∗ , T. Sené 2 , O. Lidove 3 , P. Chazerain 3 , G. Urbanski 4 , L. Chiche 5 , B. Bienvenu 6 , L. Alric 7 , L. Sailler 8 , L. Caudrelier 9 , J.T. Giraud 10 , F. Gaches 1 , GRIF (Groupe de Recherche des Internistes FEHAP) 1 Médecine Interne, hôpital Joseph Ducuing, Toulouse 2 Service de médecine interne, fondation ophtalmologique Adolphe de Rothschild, Paris 3 Médecine interne-rhumatologie, hôpital de la Croix Saint-Simon, Paris 4 Médecine interne, centre hospitalier universitaire, Angers 5 Service de médecine interne, hôpital Européen Marseille, Marseille 6 Médecine interne, hôpital Saint Joseph, Marseille 7 Médecine interne-pole digestif, CHU Purpan, Toulouse 8 Service de médecine interne, CHU Toulouse, Toulouse 9 Medecine interne, centre hospitapier de Cahors, Cahors 10 Médecine interne, centre hospitalier de Bigorre, Tarbes ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Michaud) Introduction Le Tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’Interleukine 6. Il a l’AMM pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide et de l’artérite à cellules géantes mais est utilisé de plus en plus fréquemment au cours de nombreuses maladies autoimmunes réfractaires. L’objectif de cette étude était de décrire l’efficacité et tolérance du TCZ utilisé hors AMM en médecine interne. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et multicentrique réalisé dans 9 services de médecine interne. Les données ont été colligées en janvier 2019. Résultats Cinquante et un patients ont été inclus (19 hommes et 32 femmes). L’age moyen était de 55,6 ± 17 ans (intervalle 23–80). Un traitement par TCZ a été utilisé : – au cours de 12 connectivites (23,5 %) : polychondrite atrophiante (n = 6), sclérodermie systemique (n = 3), syndrome des antisynthétase (n = 1), connectivite inclassée (n = 3) ; – au cours de 10 vascularites (19 %) : artérite de Takayasu (n = 7), maladie de Cogan (n = 1), panarterite noueuse (n = 1), vascularite inclassée (n = 1) ;
– au cours de 10 pathologies ophthalmologiques (19 %) : uvéite postérieure non infectieuse (n = 8), ophtalmie sympathique (n = 1), orbitopathie de Basedow (n = 1) ; – au cours de 8 maladies de Still de l’adulte (16 %) ; – au cours de 5 pseudo polyarthrite rhizomélique (10 %) ; – au cours de 3 pathologies diverses (6 %) : amylose AA idiopathique, maladie de Castelmann multicentrique non liée à HHV8, Erdheim Chester (1 cas chacun). La durée moyenne d’évolution de la maladie à l’initiation du TCZ était de 7,5 ± 6,4 ans. Dans 44 cas (86 %) le TCZ a été instauré en cas de maladie réfractaire à un traitement par corticoides et immunosuppresseurs. Les traitements antérieurs incluaient : corticothérapie (83 %), methotrexate (66 %), anti-TNF (44 %), azathioprine (20,8 %), mycophenolate mofétil (12 %), cyclophosphamide (8 %), rituximab (10 %), hydroxychloroquine (6 %), anakinra chez 2 patients, interferon, dapsone, etoposide, leflunomide, abatacept, salazopyrine ou immunoglobulines intra veineuses dans 1 cas. Le traitement par TCZ était utilisé en première ligne (15,5 %), deuxième ligne (17,5 %), troizième ligne (31 %), quatrième ligne (19 %), cinquième ligne (14 %), sixième ligne (12 %) ou en septième ligne thérapeutique dans un cas. Le traitement par TCZ était associé au methotrexate dans 3 cas (6 %) et en monothérapie chez les autres patients. La voie d’administration initiale était majoritairement intraveineuse (96 %). Au cours du suivi 3 patients ont eu un relai de la forme intra-veineuse à sous cutanée. À la fin du suivi, 41 patients (80 %) étaient encore sous TCZ, avec une période moyenne de suivi de 22 ± 23 mois (intervalle 1–90). Chez ces patients, la dose moyenne quotidienne de corticoides a baissé significativement de 16,5 ± 18 mg à 5,7 ± 13,7 mg (p < 0,005, paired T-test). En ne prenant en considération que les 28 patients sous TCZ depuis plus de 6 mois, nous évaluons son efficacité à court terme à 93 % (2 cas d’échappement thérapeutique). Le traitement par TCZ a été interrompu chez 10 patients (19 %) : du fait d’un échec thérapeutique (n = 2), d’un échappement thérapeutique (n = 2) ou d’un évènement indésirable (=6). Les évènements indésirables, survenus chez 12 patients, étaient infectieux (2 pneumonies bactériennes, zona, sinusite), prurite (n = 1), urticaire (n = 1), dyslipidemie (n = 1), apparition d’une HTA (n = 2), réaction à la perfusion (n = 1), dermatite bulleuse (n = 1), insuffisance rénale aigue (n = 1), angioedème (n = 1), ulcérations buccales (n = 1). Conclusion Le TCZ est utilisé hors AMM en pratique clinique au cours de nombreuses pathologies autoimmunes. Il permet une diminution significative de la prise de corticoide. Son efficacité à court terme est évaluée à 93 % chez les patients sous TCZ depuis au moins 6 mois. Néanmoins, le traitement a du être interrompu chez 19 % des patients, du fait d’un évènement indésirable dans 12 % des cas. Dans le futur le TCZ sera probablement mis en place plus souvent et plus précocément au cours des maladies autoimmunes mais d’autres études, prospective ou comparatives sont nécessaires pour préciser la place du TCZ dans l’arsenal thérapeutique de ces pathologies. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Lee YH. Tocilizumab in patients with adult-onset Still’s disease refractory to glucocorticoid. Ann Rheum Dis. 2018. Sepah YJ et al. Primary (Month-6) Outcomes of the STOP-Uveitis Study : Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of Tocilizumab in Patients With Noninfectious Uveitis. Am J Ophthalmol. 2017. Mekinian A et al. Efficacy of tocilizumab in Takayasu arteritis: Multicenter retrospective study of 46 patients. J Autoimmun. 2018. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.044
les diagnostics différentiels d’une vignette clinique associant une hépato-splénomégalie, des cytopénies et des douleurs osseuses [1]. L’objectif de notre étude était de rapporter les erreurs diagnostiques de la MG, ainsi que les facteurs de risque associés aux erreurs et retards diagnostiques. Patients et méthodes Une étude rétrospective monocentrique descriptive, incluant des patients atteints de MG avec au moins une visite au Centre de Référence des Maladies Lysosomales et un délai diagnostic supérieur à 1 an, a été réalisée. Les données incluaient la présence d’un ou plusieurs diagnostics erronés, retenus et pas uniquement évoqués dans une démarche diagnostique, mais aussi des données démographiques, cliniques, biologiques et génotypiques. Un test de Mann–Whitney a été utilisé pour la comparaison des différents groupes (significativité définie lorsque p < 0,05). Résultats Parmi les 131 dossiers analysés, 84 patients (64 %) avaient un délai diagnostique connu, dont 42 (50 %) avec un retard diagnostic ≥ 1 an. Quatorze patients (17 %) rapportait un ou deux diagnostics erronés, comprenant des maladies ostéo-articulaires (ostéomyélite, arthrose, arthrite, ostéochondrite, rhumatisme articulaire aigu, n = 9) chez les enfants, des diagnostics hématologiques (thrombopénie gestationnelle (n = 3), thrombopénie immunologique (n = 1)) chez des femmes jeunes, des pathologies infectieuses (leishmaniose viscérale (n = 1), mononucléose infectieuse (n = 1)) et une hémochromatose. Les glucocorticoïdes (n = 1), la splénectomie (n = 1), les saignées (n = 1) et l’immobilisation plâtrée (n = 2) ont été retrouvés comme thérapeutique inutile. Comparativement aux patients sans erreur diagnostique, le génotype (N370S/autre) était plus fréquemment associé à des erreurs diagnostiques (p = 0,0448). Les patients avec un retard diagnostique présentaient moins fréquemment une splénomégalie (41 % contre 88 %, p < 0,0001) et une hépatomégalie (7 % contre 51 %, p < 0,0001) comme premiers symptômes. Conclusion Notre étude rapportait deux groupes de diagnostics erronés pour la MG avec des pathologies ostéoarticulaires en pédiatrie et des diagnostics hématologiques bénins chez les jeunes femmes. Un dépistage ciblé de la MG pourrait être proposé dans ces populations pour réduire le délai diagnostic et limiter les thérapeutiques inutiles. Déclaration de liens d’intérêts N Belamtoug : activités de conseils pour Sanofi-Genzyme, Shire-Takeda, Actelion et Pfizer. B Lioger : orateur pour Sanofi-Genzyme, activités de conseils pour Shire-Takeda. Référence [1] Mistry P, et al. Am. J. Hematol 2007;82:697–701. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.042 CO036
Besoins et attentes des patients atteints de la maladie de Fabry vis-à-vis de leur traitement en France : développement d’un Questionnaire des Attentes des Patients (QAP Fabry) O. Lidove 1,∗ , B. Dussol 2 , D. Lacombe 3 , N. Bedreddine 4 , A. Fouilhoux 5 , P. Ronco 6 , D. Genevaz 7 , S. Bekri 8 , A. Hagege 9 , F. Dupuis 10 , D. Germain 11 , E. Noel 12 1 Médecine interne, hôpital de la Croix Saint-Simon, Paris 2 Néphrologie, CHU Conception, Marseille 3 Génétique médicale, CHU de Bordeaux, Bordeaux 4 Association des patients de la maladie de fabry, APMF, Marsannay-la-Côte 5 Pédiatrie, CHRU de Lyon, Lyon 6 Néphrologie, hôpital Tenon, Paris 7 Vaincre les maladies lysosomales, VML, Massy 8 Biochimie métabolique, CHU de Rouen, Rouen 9 Cardiologie, Hôpital Européen Georges-Pompidou AP–HP, Paris 10 Direction médicale, Amicus Therapeutics, La Défense
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11 Génétique médicale, Université de Versailles-St Quentin en Yvelines, Garches 12 Médecine interne, CHU de Strasbourg, Strasbourg ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Lidove)
Introduction La maladie de Fabry (MF) est une maladie lysosomale génétique, de transmission liée à l’X, due à une réduction de l’activité de l’enzyme ␣-galactosidase A. En raison d’une présentation clinique et d’une évolution hétérogènes, les outils génériques d‘évaluation des Patients Reported Outcomes (PROs), tels que l’échelle SF-36, ne permettent pas d’avoir une perception exacte de l’impact de la maladie sur la vie quotidienne des patients atteints de la MF, ni de l’impact des traitements spécifiques de cette maladie. En réponse au rapport sur la décision médicale partagée publié par la Haute Autorité de Santé en 2013 et visant à impliquer davantage le patient dans les décisions thérapeutiques, nous avons créé et validé un outil spécifique de la MF de fac¸on à évaluer les besoins et attentes des patients vis-à-vis de leur traitement. Patients et méthodes Ce travail a été réalisé avec l’aide des associations franc¸aises de patients atteints de la maladie de Fabry (APMF & VML) et des centres experts dédiés. Le Questionnaire des attentes des patients atteints de MF vis-à-vis de leur traitement (QAP Fabry) a été développé dans le respect de la méthodologie décrite par la FDA et l’EMA, conformément aux bonnes pratiques pour le développement des PROs dans les maladies rares. Nous avons adopté une approche en 3 étapes : revue de la littérature et interviews de patients pour faire émerger des concepts et produire des items correspondant aux attentes des patients Fabry vis-à-vis de leur traitement, réduction du nombre d’items grâce à une enquête quantitative permettant de sélectionner les items correspondant aux attentes de la majorité des patients, et validation finale du questionnaire par une phase de test et retest en 2 étapes à 15 jours d’intervalle. La stabilité intrinsèque et extrinsèque du QAP Fabry a été établie par comparaison à celle obtenue avec un questionnaire de référence validé (WHO-QOL-BREF). Résultats Grâce à la participation active des associations de patients et bien que travaillant dans une maladie rare, nous avons recruté un échantillon très satisfaisant de patients, permettant ainsi de valider le QAP final avec 76 questionnaires. À la fin du processus, nous avons obtenu un questionnaire comportant 26 items reflétant les principales attentes des patients Fabry en matière de traitement ; ce questionnaire présente d’excellentes propriétés psychométriques, et de très bons résultats sur les tests de fiabilité et de validité. Conclusion Les résultats montrent que le QAP Fabry est à la fois pertinent pour les patients et reproductible, dans la mesure où il aborde les thèmes identifiés à partir des interviews de patients, ces thèmes ayant été validés ultérieurement par l’analyse statistique des enquêtes qualitatives et quantitatives. Une étude de phase IV utilisant le QAP Fabry est en cours ; nous pensons que cet outil pourrait se révéler fiable et utile en pratique courante pour améliorer la prise en charge du patient avec MF, en y intégrant plus systématiquement l’évaluation de leurs attentes et de leurs préférences vis-à-vis de leur traitement et en mesurant leur satisfaction. Déclaration de liens d’intérêt O. Lidove : Honoraires : Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Shire. Frais de déplacement : Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme. B. Dussol : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Novartis. Frais de déplacement : Sanofi. D. Lacombe : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Genzyme. N. Bedreddine : Aucun. A. Fouilhoux : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Recherche : Biomarin, Sanofi-Genzyme. Honoraires : Amicus Therapeutics, Biomarin, Sanofi-Genzyme. Frais de déplacement : Amicus Therapeutics, Biomarin, SanofiGenzyme. P. Ronco : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Amicus Therapeutics, Idorsia. Recherche : Alexion, Sorbonne Université, European Research Council. Honoraires : Idorsia, Amgen. Frais de déplacement : Genzyme, International Society for Neurochemistry. D. Genevaz : Aucun. S. Bekri : Consultant : Ami-
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cus Therapeutics, Ultragenyx. Recherche : Shire, Sanofi-Genzyme, Ultragenyx, Alexion. Frais de déplacement : Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Shire. A. Hagège : Advisory Board : Novartis. Consultant : Pfizer, Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme. Recherche : Genzyme, Gilead. Honoraires : Pfizer, Amicus Therapeutics, Sanofi-Genzyme, Novartis. F. Dupuis-Siméon : Aucun. D.P. Germain : Advisory Board : Amicus Therapeutics. Consultant : Sanofi-Genzyme, Shire. Honoraires : Amicus Therapeutics, SanofiGenzyme, Shire. Autre : Fabry Registry Board Member. E. Noël : Honoraires : Amicus Therapeutics. Frais de déplacement : Shire, Sanofi-Genzyme. Remerciements Avec le soutien de Amicus Therapeutics. Pour en savoir plus Haute Autorité de Santé, Patients et professionnels de santé : décider ensemble. Concepts, aides destinées aux patients et impact de la “décision médicale partagée”. 2013, HAS. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.043
Thérapeutique en médecine interne CO037
Efficacité et Tolérance du Tocilizumab en utilisation hors AMM en médecine interne : étude rétrospective multicentrique M. Michaud 1,∗ , T. Sené 2 , O. Lidove 3 , P. Chazerain 3 , G. Urbanski 4 , L. Chiche 5 , B. Bienvenu 6 , L. Alric 7 , L. Sailler 8 , L. Caudrelier 9 , J.T. Giraud 10 , F. Gaches 1 , GRIF (Groupe de Recherche des Internistes FEHAP) 1 Médecine Interne, hôpital Joseph Ducuing, Toulouse 2 Service de médecine interne, fondation ophtalmologique Adolphe de Rothschild, Paris 3 Médecine interne-rhumatologie, hôpital de la Croix Saint-Simon, Paris 4 Médecine interne, centre hospitalier universitaire, Angers 5 Service de médecine interne, hôpital Européen Marseille, Marseille 6 Médecine interne, hôpital Saint Joseph, Marseille 7 Médecine interne-pole digestif, CHU Purpan, Toulouse 8 Service de médecine interne, CHU Toulouse, Toulouse 9 Medecine interne, centre hospitapier de Cahors, Cahors 10 Médecine interne, centre hospitalier de Bigorre, Tarbes ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Michaud) Introduction Le Tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’Interleukine 6. Il a l’AMM pour le traitement de la polyarthrite rhumatoide et de l’artérite à cellules géantes mais est utilisé de plus en plus fréquemment au cours de nombreuses maladies autoimmunes réfractaires. L’objectif de cette étude était de décrire l’efficacité et tolérance du TCZ utilisé hors AMM en médecine interne. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et multicentrique réalisé dans 9 services de médecine interne. Les données ont été colligées en janvier 2019. Résultats Cinquante et un patients ont été inclus (19 hommes et 32 femmes). L’age moyen était de 55,6 ± 17 ans (intervalle 23–80). Un traitement par TCZ a été utilisé : – au cours de 12 connectivites (23,5 %) : polychondrite atrophiante (n = 6), sclérodermie systemique (n = 3), syndrome des antisynthétase (n = 1), connectivite inclassée (n = 3) ; – au cours de 10 vascularites (19 %) : artérite de Takayasu (n = 7), maladie de Cogan (n = 1), panarterite noueuse (n = 1), vascularite inclassée (n = 1) ;
– au cours de 10 pathologies ophthalmologiques (19 %) : uvéite postérieure non infectieuse (n = 8), ophtalmie sympathique (n = 1), orbitopathie de Basedow (n = 1) ; – au cours de 8 maladies de Still de l’adulte (16 %) ; – au cours de 5 pseudo polyarthrite rhizomélique (10 %) ; – au cours de 3 pathologies diverses (6 %) : amylose AA idiopathique, maladie de Castelmann multicentrique non liée à HHV8, Erdheim Chester (1 cas chacun). La durée moyenne d’évolution de la maladie à l’initiation du TCZ était de 7,5 ± 6,4 ans. Dans 44 cas (86 %) le TCZ a été instauré en cas de maladie réfractaire à un traitement par corticoides et immunosuppresseurs. Les traitements antérieurs incluaient : corticothérapie (83 %), methotrexate (66 %), anti-TNF (44 %), azathioprine (20,8 %), mycophenolate mofétil (12 %), cyclophosphamide (8 %), rituximab (10 %), hydroxychloroquine (6 %), anakinra chez 2 patients, interferon, dapsone, etoposide, leflunomide, abatacept, salazopyrine ou immunoglobulines intra veineuses dans 1 cas. Le traitement par TCZ était utilisé en première ligne (15,5 %), deuxième ligne (17,5 %), troizième ligne (31 %), quatrième ligne (19 %), cinquième ligne (14 %), sixième ligne (12 %) ou en septième ligne thérapeutique dans un cas. Le traitement par TCZ était associé au methotrexate dans 3 cas (6 %) et en monothérapie chez les autres patients. La voie d’administration initiale était majoritairement intraveineuse (96 %). Au cours du suivi 3 patients ont eu un relai de la forme intra-veineuse à sous cutanée. À la fin du suivi, 41 patients (80 %) étaient encore sous TCZ, avec une période moyenne de suivi de 22 ± 23 mois (intervalle 1–90). Chez ces patients, la dose moyenne quotidienne de corticoides a baissé significativement de 16,5 ± 18 mg à 5,7 ± 13,7 mg (p < 0,005, paired T-test). En ne prenant en considération que les 28 patients sous TCZ depuis plus de 6 mois, nous évaluons son efficacité à court terme à 93 % (2 cas d’échappement thérapeutique). Le traitement par TCZ a été interrompu chez 10 patients (19 %) : du fait d’un échec thérapeutique (n = 2), d’un échappement thérapeutique (n = 2) ou d’un évènement indésirable (=6). Les évènements indésirables, survenus chez 12 patients, étaient infectieux (2 pneumonies bactériennes, zona, sinusite), prurite (n = 1), urticaire (n = 1), dyslipidemie (n = 1), apparition d’une HTA (n = 2), réaction à la perfusion (n = 1), dermatite bulleuse (n = 1), insuffisance rénale aigue (n = 1), angioedème (n = 1), ulcérations buccales (n = 1). Conclusion Le TCZ est utilisé hors AMM en pratique clinique au cours de nombreuses pathologies autoimmunes. Il permet une diminution significative de la prise de corticoide. Son efficacité à court terme est évaluée à 93 % chez les patients sous TCZ depuis au moins 6 mois. Néanmoins, le traitement a du être interrompu chez 19 % des patients, du fait d’un évènement indésirable dans 12 % des cas. Dans le futur le TCZ sera probablement mis en place plus souvent et plus précocément au cours des maladies autoimmunes mais d’autres études, prospective ou comparatives sont nécessaires pour préciser la place du TCZ dans l’arsenal thérapeutique de ces pathologies. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent de ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Lee YH. Tocilizumab in patients with adult-onset Still’s disease refractory to glucocorticoid. Ann Rheum Dis. 2018. Sepah YJ et al. Primary (Month-6) Outcomes of the STOP-Uveitis Study : Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of Tocilizumab in Patients With Noninfectious Uveitis. Am J Ophthalmol. 2017. Mekinian A et al. Efficacy of tocilizumab in Takayasu arteritis: Multicenter retrospective study of 46 patients. J Autoimmun. 2018. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.044