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Botulisme, un diagnostic clinique
Presse Med 2005; 34: 449-54
Valérie Delbos1 Pierre Abgueguen2 Serge Fanello3, Olivier Brenet4 Philippe Alquier5 Jean-Claude Granry6 Éric Pichard2
1 - Département d’épidémiologie et de santé publique, CHU Rouen (76) 2 - Service des maladies infectieuses et tropicales, 3 - Département de santé publique, CHU Angers (49) 4 - Département d’anesthésieréanimation et médecine d’urgence, CH Cholet (49) 5 - Département de réanimation médicale et de médecine hyperbare, 6 - Département anesthésieréanimation chirurgicale, CHU Angers (49)
Correspondance: Valérie Delbos, Département d’épidémiologie et de santé publique, CHU, 1, rue de Germont, 76031 Rouen Tel. : 02 32 88 89 90 Poste: 64047 Fax : 02 32 88 86 37 [email protected]
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Infectiologie
Botulisme, un diagnostic clinique
Key points
Points essentiels
Botulism, a clinical diagnosis
• Le botulisme alimentaire résulte de l’action d’une neurotoxine produite par une bactérie anaérobie sporulée appelée Clostridium botulinum. • Le mode de contamination s’effectue par la consommation d’aliments, préalablement contaminés par la neurotoxine. • Après une période d’incubation variant de 2 heures à 8 jours, la symptomatologie débute par des troubles digestifs. Secondairement, apparaît une paralysie des paires crâniennes se traduisant typiquement par une diplopie, une dysphagie, une dysphonie, une mydriase aréactive et un ptosis. • L’évolution des troubles moteurs se fait de manière descendante avec une possible atteinte des muscles respiratoires nécessitant alors des mesures de réanimation avec parfois une ventilation assistée. • Le diagnostic de botulisme est clinique. L’identification de la toxine botulique dans le sang ou les selles du patient ou dans l’aliment contaminant confirme le diagnostic.
• Foodborne botulism results from the effect of a neurotoxin produced by a sporulated anaerobic bacillus called Clostridium botulinum. • The mode of contamination occurs through the consumption of foodstuff, already contaminated by the neurotoxin. • Following an incubation period that varies from 2 hours to 8 days, the symptoms start with intestinal problems. Then paralysis of the cranial nerve pairs sets in, classically manifested by diplopia, dysphagia, dysphonia, areactive mydriasis and ptosis. • The onset of motor disorders occurs in descending order with possible involvement of the respiratory muscles, hence requiring reanimation measures and sometimes mechanical ventilation. • The diagnosis of botulism is clinical. Identification of the botulinum toxin in the blood or faeces of the patients or in the contaminating food stuff confirms the diagnosis. V. Delbos, P. Abgueguen, S. Fanello, O. Brenet, P. Alquier, J.-C. Granry et al. Presse Med 2005; 34: 449-54 © 2005, Masson, Paris
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e botulisme regroupe plusieurs entités cliniques dont le botulisme alimentaire qui représente la quasi-totalité des cas en France. La symptomatologie de cette affection résulte de l’action de neurotoxines paralysantes sécrétées par Clostridium botulinum. Le diagnostic est établi devant une association de signes et de symptômes cliniques.
Les différents types de botulisme • Le botulisme alimentaire correspond à l’ingestion d’un aliment préalablement contaminé par la toxine botulique. Il s’agit d’une intoxication. •Le botulisme infantile est lié à la formation endogène de toxine après germination de spores de Clostridium botulinum dans l’intestin (encadré 1). • Le botulisme par inoculation est la contamination d’une plaie souillée par la bactérie Clostridium botulinum avec production de toxine au niveau de la plaie (encadré 1). Certains cas de botulisme surviennent sans qu’il soit possible d’identifier un aliment potentiellement contaminant ou une plaie souillée. Ces cas sont appelés botu-
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lisme “infant-like” et correspondent probablement à des 1 formes de colonisation intestinale par le germe .
Répartition des différents types de botulisme selon les pays En France, le botulisme est dominé par le botulisme alimentaire. Un cas de botulisme par inoculation a été dia10 gnostiqué en 1979 et aucun cas de botulisme infantile n’a été observé jusqu’en 2004. En Europe,les botulismes infantile et par blessure sont également très rares. En 1998, l’Italie a notifié un cas de botulisme infantile (toxine B de Clostridium butyricum),l’Allemagne en a notifié un (toxine non identifiée) et l’Espagne deux (toxine B et toxine non identifiée). Dans les autres pays d’Europe où le botulisme est très rare, le dernier cas de botulisme infantile notifié en Angleterre et Pays de Galles 11 date de 1994,et le Danemark a décrit un cas en 1995 . Pour le botulisme par blessure, les cas notifiés par les 14 pays européens au cours de la période 1988-1998 étaient italiens, le dernier ayant été observé en 1997 chez un charpentier de 47 ans. La Presse Médicale - 449
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Infectiologie
Encadré 1 Les différents types de botulisme
❚ Le botulisme infantile a été décrit en 1976 par Midura et Arnon2 et par Pickett et al.3). Il survient lorsque l’enfant ingère des spores de Clostridium botulinum qui colonisent le tractus intestinal et produisent les toxines. Le miel est identifié comme étant la principale source d’infection. Dans les cas typiques, la bactérie de type B est trouvée dans le miel, le germe et sa toxine sont trouvés dans les selles de l’enfant. Les autres membres de la famille ayant consommé le même miel ne sont pas malades. Dans certaines études, plus de 20 % des enfants malades ont consommé du miel dans les jours précédant le début de la maladie4-6. Des caractéristiques particulières aux enfants atteints de botulisme infantile ont été identifiées. Ils ont un poids de naissance plus élevé que les autres, la mère est plutôt de couleur blanche, âgée et avec un niveau d’éducation plus élevé que la population générale. Ils ont été plus fréquemment nourris au sein que les autres enfants, l’allaitement maternel étant connu pour modifier la flore intestinale de l’enfant7,8. Dans de nombreux cas, les facteurs de risque et l’aliment responsable restent indéterminés. La maladie se caractérise par une constipation initiale rapidement suivie d’une paralysie débutant par les paires crâniennes et progressant vers la périphérie et les muscles respiratoires. La phase d’état varie d’une léthargie avec une perte d’appétit jusqu’à une hypotonie sévère avec insuffisance respiratoire. ❚ Le botulisme par inoculation ou botulisme par blessure résulte de la contamination d’une plaie souillée par Clostridium botulinum avec production in vivo de toxine. Le premier cas a été décrit en 1951 par Davis et al 9. Il est généralement secondaire à un traumatisme avec la présence fréquente de fractures ouvertes. Les plaies sont en général profondes et parfois nécrotiques. Des cas de botulisme par inoculation ont été observés chez des utilisateurs de drogues injectables, notamment aux États-Unis. Les symptômes neurologiques sont identiques à ceux du botulisme alimentaire en dehors de la symptomatologie digestive qui est absente lors d’un cas de botulisme par blessure.
Aux États-Unis, contrairement aux pays d’Europe, un quart des cas de botulisme est d’origine alimentaire, soit environ 30 cas par an, l’essentiel des déclarations 12 correspondant à des cas de botulisme infantile . Entre 450 - La Presse Médicale
1976 et 1996, 1442 cas de botulisme infantile ont été notifiés aux Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Le botulisme par inoculation est représenté par 33 cas survenus entre 1943 et 1985.Il s’agissait alors,pour la plupart,de patients ayant eu un traumatisme important avec 13 un syndrome d’écrasement musculaire de la main . Vingt-cinq cas étaient confirmés biologiquement avec, pour 17 cas,une toxine de type A,pour 7 cas,une toxine de type B et pour 1 cas, une toxine A et une toxine B. Depuis 1980,des cas de botulisme par inoculation ont été décrits chez des toxicomanes. L’origine de l’inoculation était soit les points d’injection intraveineuse,soit les sinus ou les fosses nasales chez les sujets sniffant de la cocaïne. De 1986 à 1996, 78 cas de botulisme par inoculation ont été reportés et la plupart liés à l’utilisation de drogues injectables, en particulier la “black tar heroin”, nommée ainsi en raison de sa couleur noire et de sa consistance. Soixante-six cas étaient de type A, 9 cas de type B et, pour les 3 autres cas, la toxine n’a pas été 14 identifiée . Le nombre de cas ne cesse d’augmenter depuis 1996 chez les utilisateurs de drogues intraveineuses mais également 14,15 . lors d’injections sous-cutanées (skin poppers)
Organismes responsables Les Romains avaient remarqué que la survenue de cas de botulisme était liée à la consommation de certains aliments, telles les saucisses, d’où le nom de botulisme, dérivé de botulus qui signifie saucisse en latin. L’origine bactérienne du botulisme a été découverte lors de l’investigation d’un foyer atteignant 23 personnes en 16 Belgique en 1895 .Van Ermengen a constaté qu’il s’agissait d’une bactérie anaérobie stricte et sporulée,présente dans l’environnement et qui pouvait contaminer occasionnellement les denrées alimentaires. La formation de spores permet à la bactérie de résister à des conditions extrêmes telles que l’exposition à l’air,la température élevée (certaines spores peuvent survivre plus d’une heure à 1 200°C) et la dessiccation. Puis, il a été montré que cette bactérie sécrète un composé toxique responsable des signes de paralysie après injection chez l’animal de laboratoire.
LA BACTÉRIE Dans le genre Clostridium, diverses espèces produisent des toxines botuliques. Clostridium botulinum est la plus fréquemment rencontrée ; il existe également Clostridium butyricum et Clostridium baratii. Sept types de botulisme désignés chacun par une lettre (de A à G) ont été décrits en fonction des propriétés antigéniques des toxines botuliques formées. 26 mars 2005 • tome 34 • n°6
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Ce sont des protéines d’environ 150 kd de masse moléculaire. Thermolabiles, elles sont dégradées par 10 minutes d’ébullition ou 30 minutes à 80°C. La neurotoxine botulique est la substance biologique la plus puissante au monde : 1 mg de toxine de type A renferme 31 millions de doses minima mortelles pour la souris. Les anticorps induits par chaque type de toxine (de A à G) neutralisent uniquement le toxinotype homologue. Chaque souche de Clostridium botulinum ne produit, en général, qu’un seul type de toxine.Après consommation de l’aliment contaminant, la toxine botulique est détectée pendant plusieurs jours dans le sérum, au moins 10 jours pour la toxine de type E et jusqu’à 25 17 jours pour la toxine de type B .
ALIMENTS CONTAMINANTS ET SÉROTYPES Chaque espèce de Clostridium a des propriétés physiologiques et une répartition géographique distinctes.
❚ Les souches de Clostridium botulinum A forment des spores très résistantes à la chaleur et aux autres agents dénaturants que l’on observe dans les matières organiques.Les conserves de végétaux souillés par de la terre représentent le principal mode de contamination du sérotype A. ❚ Les souches de Clostridium botulinum B ont pour hôte habituel le porc. Le botulisme de type B est le plus souvent dû à la consommation de charcuterie et plus particulièrement de jambon. Lorsque le porc est sacrifié dans de mauvaises conditions (absence de jeûne, stress de l’animal), les bactéries intestinales dont Clostridium botulinum passent dans la circulation sanguine, voire dans les masses musculaires profondes.
❚ Les souches de Clostridium botulinum C et D ont une température optimale de croissance relativement élevée, on les observe plutôt en zone tropicale ou en zone tempérée lors des saisons chaudes.
© BSIP/Di Adamo
LES TOXINES BOTULIQUES
Le botulisme est dérivé de botulus qui signifie saucisse en latin
portées par voie sanguine ou lymphatique au niveau de la plaque motrice où elles agissent en inhibant la libération des neurotransmetteurs. Le blocage de la transmission neuromusculaire dure de quelques semaines à quelques mois selon le type de neurotoxine. Les mécanismes de récupération de la synapse déficiente ne sont pas encore tous élucidés. Le fait que le blocage de la neurotransmission n’entraîne pas de lésion cellulaire rend compte de la récupération totale des patients. La toxine botulique provoque une paralysie du muscle sans entraîner de lésion cellulaire. Le fait que cette substance mortelle pour l’homme puisse être utilisée en thérapeutique est un des paradoxes de la médecine actuelle (encadré 3).
Diagnostic Le diagnostic de botulisme est clinique, fondé sur une association de signes et de symptômes cliniques. Il peut être confirmé par des tests microbiologiques qui permettent de préciser le sérotype en cause et l’aliment incriminé. Les examens complémentaires ne sont utiles qu’en cas de doute diagnostique.
❚ Les souches de Clostridium botulinum E ont la capacité de se multiplier et de produire la toxine à basse température.Ainsi ces souches se trouvent préférentiellement dans les régions de l’hémisphère nord comme l’Alaska, le Canada et la partie nord de l’Europe. Les aliments fréquemment contaminés sont les poissons fermentés ou fumés et les autres produits de la mer.
MODE D’ACTION DES TOXINES Les neurotoxines sont définies comme telles du fait de leur action restreinte au seul système nerveux.Après avoir franchi la muqueuse intestinale, elles sont trans26 mars 2005 • tome 34 • n°6
DESCRIPTION CLINIQUE La période d’incubation varie de 18 à 36 heures avec des extrêmes de 5 heures à 8 jours. Elle serait liée à la gravité. Plus la durée d’incubation est courte, plus la forme est sévère. La gravité de la maladie est liée à la quantité de toxine présente dans le sang et au sérotype en cause, 19 le type A étant responsable des formes les plus sévères . Les symptômes surviennent chez un patient apyrétique. L’absence de fièvre est un élément fondamental du diagnostic. La fréquence des différents symptômes est présentée dans le tableau 1. Le plus souvent, la maladie La Presse Médicale - 451
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Infectiologie
Botulisme, un diagnostic clinique
débute par des signes digestifs suivis de signes neurologiques. Typiquement, il s’agit d’une atteinte des paires crâniennes débutant par des troubles oculaires : vision floue, mydriase aréactive. Peuvent survenir également un ptosis et une diplopie. Il n’existe pas d’atteinte du système nerveux central. À la phase d’état, s’ajoutent des troubles bucco-pharyngés qui se traduisent par une dysphagie, une abolition partielle ou totale du réflexe nauséeux. Ces symptômes sont responsables de troubles de la déglutition faisant courir un risque vital de fausse route. Une atteinte du système nerveux autonome est également fréquente avec Injection de Botox® pour supprimer les rides sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation. Dans les cas sévères, l’évolution se fait vers une paralysie symétrique descendante touchant les membres et le tronc, sans atteinte sensitive. Le risque majeur est l’atteinte respiratoire qui, sans ventilation assistée, conduit
20
au décès du patient . Entre 1991 et 2000, la mortalité était de 1 % en France,entre 5 et 10 % aux États-Unis.Les décès précoces sont dus le plus souvent à un retard diagnostique ou à une infection secondaire, pulmonaire ou autre.Au-delà de 2 semaines d’hospitalisation, la mortalité résulte principalement des complications de la ventilation mécanique au long cours.
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES Les examens biologiques de routine tels la numération formule sanguine, le ionogramme sanguin ne sont pas perturbés au cours du botulisme. Le bilan hépatique et le bilan de coagulation sont dans les limites de la normale. Le scanner cérébral et l’analyse du liquide céphalo-rachidien ne montrent pas d’anomalie. L’électromyogramme est probablement l’examen le plus contributif lorsqu’il visualise un blocage présynaptique 21-24 . Nous retrouvons de la conduction neuromusculaire une faible amplitude de la composante musculaire du potentiel d’action en stimulation simple. La transmission s’améliore sous l’action de stimulations itératives à cadence rapide, les potentiels sensitifs restant normaux.
DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS Les principaux diagnostics différentiels du botulisme alimentaire sont le syndrome de Guillain-Barré, l’accident vasculaire cérébral, la myasthénie, le syndrome de
Encadré 3 Toxines et usage thérapeutique
❚ Dans certaines maladies neurologiques où il existe une augmentation du tonus ou de l’activité d’un muscle comme la dystonie ou la spasticité, une diminution de la transmission nerveuse peut avoir un effet bénéfique. La première application a concerné le traitement du strabisme. Après une expérimentation de plusieurs années sur les animaux, il a été décidé en 1980 de traiter des volontaires humains. Les essais étant concluants, la liste des indications du traitement par toxine botulique s’est progressivement allongée et concerne désormais le blépharospasme, le torticolis spasmodique, etc. ❚ La toxine de type A est la plus utilisée actuellement en thérapeutique. La principale complication de ce type de traitement est la formation d’anticorps dirigés contre la toxine amenant à des échecs du traitement. Cela concerne moins de 1% des patients18. ❚ La toxine botulique a des applications dans le domaine esthétique. En février 2003, une Autorisation de mise sur le marché (AMM) a été octroyée au laboratoire Allergan pour la spécialité pharmaceutique Vistabel®, toxine botulique de type A (4 unités Allergan / 0,1 mL), déjà commercialisée depuis 1993 sous le nom de Botox® pour le traitement des troubles neuromusculaires. Cette AMM permet de limiter l’usage hors AMM de Botox® dans cette indication. Seul Vistabel® est indiqué «dans la correction temporaire des rides verticales intersourcilières modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils, chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévérité de ces rides entraîne un retentissement psychologique important chez le patient». Aucune étude de recherche de dose n’a été réalisée. Le choix de la dose utilisée ne repose que sur des données de la littérature dans cette pathologie. La dose requise pour l’indication de Vistabel® est de 20 unités (0,5mL). Les données de tolérance sont issues de 3 études cliniques. Les effets indésirables, essentiellement loco-régionaux, peuvent être associés à la toxine botulique et à la technique d'injection. La céphalée est l’effet indésirable le plus fréquent (10,2 %), mais elle semble liée à l’injection et non à la toxine botulique. Un ptosis d’intensité légère à modérée a été rapporté chez 4,6 % des patients ; il persistait en moyenne 4 semaines.
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Tableau 1
Caractéristiques cliniques du botulisme à travers 5 études (chiffres exprimés en pourcentages de patients) Étude Types de toxine / nombre de cas
26
Mac Donald 1985 Type A/28 cas
27
28
29
Wainwright 1988 Divers/133 cas
30
Lecour 1988 Divers/30 cas
St-Louis 1988 Divers/33 cas
Roblot 1990 Divers/108 cas
ND
0,5-6
2-3
ND
3-5
Problèmes visuels
90
100
88
93
93
Diplopie
78
30
73
66
17
Ptosis
ND
60
ND
59
7
Mydriase
ND
93
ND
63
59
Sécheresse buccale
70
100
85
90
95
Dysphagie
78
90
91
76
88
Dysphonie
60
50
82
44
16
Constipation
ND
100
48
42
72
Diarrhée
ND
23
21
ND
62
Nausées ± Vomissements
37
40
59
88
62
ND
27
ND
ND
18
Asthénie et faiblesse musculaire
36
100
ND
81
97
Atteinte respiratoire
ND
20
ND
66
5
Période d’incubation (jours) Symptômes oculaires
Symptômes bucco-pharyngés
Symptômes digestifs
Rétention urinaire Symptômes neurologiques
ND: non déterminé
Lambert-Eaton (syndrome myasthénique paranéoplasique lié à un cancer bronchopulmonaire), les intoxications chimiques (monoxyde de carbone, alcool méthylique etc.), les intoxications aux organophosphorés ou aux champignons, mais aussi la maladie de Lyme, la poliomyélite et la diphtérie. Ces affections sont cependant accompagnées de fièvre et/ou de troubles des fonctions supérieures.
CONFIRMATION BIOLOGIQUE DU DIAGNOSTIC ❚ Mise en évidence de la neurotoxine botulique Le diagnostic de botulisme alimentaire est confirmé lorsquelle est détectée dans le sérum, les selles, les vomissements ou le liquide gastrique du patient ou bien dans un échantillon de l’aliment contaminant.
❚ Test de neutralisation de la souris ❚ Dans le syndrome de Guillain-Barré
L’aspect électromyographique est identique à celui observé lors d’un cas de botulisme. Un test au Tensilon normal permet d’éliminer le diagnostic de myasthénie.
Il s’agit de la seule méthode valide pour la détection et l’identification de la toxine botulique. Il consiste à réaliser, in vitro, une neutralisation d’un extrait toxique par les divers antisérums, puis d’injecter aux souris, par voie péritonéale, les mélanges. Seuls les animaux dont la toxine a été neutralisée par le sérum correspondant sont protégés. Les autres souris présentent les signes de la maladie puis décèdent dans les 24 heures. En général, les résultats sont disponibles en 1 à 2 jours.
❚ En pratique
❚ Détection de Clostridium botulinum dans les
Un problème diagnostique ne se poserait qu'en tout début d'évolution de la maladie, les diagnostics différentiels précédemment évoqués se distinguant assez facilement du botulisme.
Cette observation se fait surtout dans les cas de botulisme infantile (la bactérie se développe dans l’intestin de l’enfant),plus rarement lors de botulisme alimentaire.
Il existe une dissociation albuminocytologique dans le liquide céphalorachidien et l’aspect électromyographique est différent.
❚ Lors du syndrome de Lambert-Eaton
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selles ou le liquide gastrique
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Botulisme, un diagnostic clinique
Les selles ou le liquide gastrique sont mis en culture, les résultats sont disponibles 7 à 10 jours plus tard environ. La production de toxine à partir des isolats de culture est confirmée par un test d’inoculation à la souris. Dans l’aliment, seule la présence de la toxine permet d’affirmer le diagnostic, la présence de Clostridium botulinum n’étant pas suffisante pour un diagnostic for19 mel même si elle est très suggestive . Le pourcentage de cas confirmés par le test biologique varie selon les études et la précocité des prélèvements réalisés. La recherche de la toxine est positive dans 70 % des cas au cours des 24 premières heures contre 20 % dans les 6 jours après la contami19 nation . En France, entre 1991 et 2000, sur les 142 foyers de botulisme recensés, 129 ont été confirmés biologiquement par la mise en évidence de la toxine dans le sérum ou l’aliment suspecté, soit dans 91 % 25 des foyers .
Des techniques de diagnostic rapide par PCR (Polymerase Chain Reaction) en ciblant sur les gènes codant pour la neurotoxine sont en cours d’évaluation.
Conclusion Le diagnostic de botulisme alimentaire est fondé sur une association de signes et de symptômes cliniques. Il doit être évoqué devant la présence d’une paralysie des paires crâniennes généralement associée à une symptomatologie digestive chez un patient apyrétique et dont les fonctions supérieures sont normales.Aucun examen complémentaire n’est nécessaire. L’existence de plusieurs cas groupés, survenant après un potentiel repas contaminant, doit orienter fortement le diagnostic. La mise en évidence de la toxine botulique dans un liquide biologique du patient ou dans l’aliment contaminant confirme le diagnostic. ■
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Valérie Delbos1 Pierre Abgueguen2 Serge Fanello3, Olivier Brenet4 Philippe Alquier5 Jean-Claude Granry6 Éric Pichard2
1 - Département d’épidémiologie et de santé publique, CHU Rouen (76) 2 - Service des maladies infectieuses et tropicales, 3 - Département de santé publique, CHU Angers (49) 4 - Département d’anesthésieréanimation et médecine d’urgence, CH Cholet (49) 5 - Département de réanimation médicale et de médecine hyperbare, 6 - Département anesthésieréanimation chirurgicale, CHU Angers (49)
Correspondance: Valérie Delbos, Département d’épidémiologie et de santé publique, CHU, 1, rue de Germont, 76031 Rouen Tel. : 02 32 88 89 90 Poste: 64047 Fax : 02 32 88 86 37 [email protected]
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Infectiologie
Botulisme, un diagnostic clinique
Key points
Points essentiels
Botulism, a clinical diagnosis
• Le botulisme alimentaire résulte de l’action d’une neurotoxine produite par une bactérie anaérobie sporulée appelée Clostridium botulinum. • Le mode de contamination s’effectue par la consommation d’aliments, préalablement contaminés par la neurotoxine. • Après une période d’incubation variant de 2 heures à 8 jours, la symptomatologie débute par des troubles digestifs. Secondairement, apparaît une paralysie des paires crâniennes se traduisant typiquement par une diplopie, une dysphagie, une dysphonie, une mydriase aréactive et un ptosis. • L’évolution des troubles moteurs se fait de manière descendante avec une possible atteinte des muscles respiratoires nécessitant alors des mesures de réanimation avec parfois une ventilation assistée. • Le diagnostic de botulisme est clinique. L’identification de la toxine botulique dans le sang ou les selles du patient ou dans l’aliment contaminant confirme le diagnostic.
• Foodborne botulism results from the effect of a neurotoxin produced by a sporulated anaerobic bacillus called Clostridium botulinum. • The mode of contamination occurs through the consumption of foodstuff, already contaminated by the neurotoxin. • Following an incubation period that varies from 2 hours to 8 days, the symptoms start with intestinal problems. Then paralysis of the cranial nerve pairs sets in, classically manifested by diplopia, dysphagia, dysphonia, areactive mydriasis and ptosis. • The onset of motor disorders occurs in descending order with possible involvement of the respiratory muscles, hence requiring reanimation measures and sometimes mechanical ventilation. • The diagnosis of botulism is clinical. Identification of the botulinum toxin in the blood or faeces of the patients or in the contaminating food stuff confirms the diagnosis. V. Delbos, P. Abgueguen, S. Fanello, O. Brenet, P. Alquier, J.-C. Granry et al. Presse Med 2005; 34: 449-54 © 2005, Masson, Paris
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e botulisme regroupe plusieurs entités cliniques dont le botulisme alimentaire qui représente la quasi-totalité des cas en France. La symptomatologie de cette affection résulte de l’action de neurotoxines paralysantes sécrétées par Clostridium botulinum. Le diagnostic est établi devant une association de signes et de symptômes cliniques.
Les différents types de botulisme • Le botulisme alimentaire correspond à l’ingestion d’un aliment préalablement contaminé par la toxine botulique. Il s’agit d’une intoxication. •Le botulisme infantile est lié à la formation endogène de toxine après germination de spores de Clostridium botulinum dans l’intestin (encadré 1). • Le botulisme par inoculation est la contamination d’une plaie souillée par la bactérie Clostridium botulinum avec production de toxine au niveau de la plaie (encadré 1). Certains cas de botulisme surviennent sans qu’il soit possible d’identifier un aliment potentiellement contaminant ou une plaie souillée. Ces cas sont appelés botu-
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lisme “infant-like” et correspondent probablement à des 1 formes de colonisation intestinale par le germe .
Répartition des différents types de botulisme selon les pays En France, le botulisme est dominé par le botulisme alimentaire. Un cas de botulisme par inoculation a été dia10 gnostiqué en 1979 et aucun cas de botulisme infantile n’a été observé jusqu’en 2004. En Europe,les botulismes infantile et par blessure sont également très rares. En 1998, l’Italie a notifié un cas de botulisme infantile (toxine B de Clostridium butyricum),l’Allemagne en a notifié un (toxine non identifiée) et l’Espagne deux (toxine B et toxine non identifiée). Dans les autres pays d’Europe où le botulisme est très rare, le dernier cas de botulisme infantile notifié en Angleterre et Pays de Galles 11 date de 1994,et le Danemark a décrit un cas en 1995 . Pour le botulisme par blessure, les cas notifiés par les 14 pays européens au cours de la période 1988-1998 étaient italiens, le dernier ayant été observé en 1997 chez un charpentier de 47 ans. La Presse Médicale - 449
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Botulisme, un diagnostic clinique
Infectiologie
Encadré 1 Les différents types de botulisme
❚ Le botulisme infantile a été décrit en 1976 par Midura et Arnon2 et par Pickett et al.3). Il survient lorsque l’enfant ingère des spores de Clostridium botulinum qui colonisent le tractus intestinal et produisent les toxines. Le miel est identifié comme étant la principale source d’infection. Dans les cas typiques, la bactérie de type B est trouvée dans le miel, le germe et sa toxine sont trouvés dans les selles de l’enfant. Les autres membres de la famille ayant consommé le même miel ne sont pas malades. Dans certaines études, plus de 20 % des enfants malades ont consommé du miel dans les jours précédant le début de la maladie4-6. Des caractéristiques particulières aux enfants atteints de botulisme infantile ont été identifiées. Ils ont un poids de naissance plus élevé que les autres, la mère est plutôt de couleur blanche, âgée et avec un niveau d’éducation plus élevé que la population générale. Ils ont été plus fréquemment nourris au sein que les autres enfants, l’allaitement maternel étant connu pour modifier la flore intestinale de l’enfant7,8. Dans de nombreux cas, les facteurs de risque et l’aliment responsable restent indéterminés. La maladie se caractérise par une constipation initiale rapidement suivie d’une paralysie débutant par les paires crâniennes et progressant vers la périphérie et les muscles respiratoires. La phase d’état varie d’une léthargie avec une perte d’appétit jusqu’à une hypotonie sévère avec insuffisance respiratoire. ❚ Le botulisme par inoculation ou botulisme par blessure résulte de la contamination d’une plaie souillée par Clostridium botulinum avec production in vivo de toxine. Le premier cas a été décrit en 1951 par Davis et al 9. Il est généralement secondaire à un traumatisme avec la présence fréquente de fractures ouvertes. Les plaies sont en général profondes et parfois nécrotiques. Des cas de botulisme par inoculation ont été observés chez des utilisateurs de drogues injectables, notamment aux États-Unis. Les symptômes neurologiques sont identiques à ceux du botulisme alimentaire en dehors de la symptomatologie digestive qui est absente lors d’un cas de botulisme par blessure.
Aux États-Unis, contrairement aux pays d’Europe, un quart des cas de botulisme est d’origine alimentaire, soit environ 30 cas par an, l’essentiel des déclarations 12 correspondant à des cas de botulisme infantile . Entre 450 - La Presse Médicale
1976 et 1996, 1442 cas de botulisme infantile ont été notifiés aux Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Le botulisme par inoculation est représenté par 33 cas survenus entre 1943 et 1985.Il s’agissait alors,pour la plupart,de patients ayant eu un traumatisme important avec 13 un syndrome d’écrasement musculaire de la main . Vingt-cinq cas étaient confirmés biologiquement avec, pour 17 cas,une toxine de type A,pour 7 cas,une toxine de type B et pour 1 cas, une toxine A et une toxine B. Depuis 1980,des cas de botulisme par inoculation ont été décrits chez des toxicomanes. L’origine de l’inoculation était soit les points d’injection intraveineuse,soit les sinus ou les fosses nasales chez les sujets sniffant de la cocaïne. De 1986 à 1996, 78 cas de botulisme par inoculation ont été reportés et la plupart liés à l’utilisation de drogues injectables, en particulier la “black tar heroin”, nommée ainsi en raison de sa couleur noire et de sa consistance. Soixante-six cas étaient de type A, 9 cas de type B et, pour les 3 autres cas, la toxine n’a pas été 14 identifiée . Le nombre de cas ne cesse d’augmenter depuis 1996 chez les utilisateurs de drogues intraveineuses mais également 14,15 . lors d’injections sous-cutanées (skin poppers)
Organismes responsables Les Romains avaient remarqué que la survenue de cas de botulisme était liée à la consommation de certains aliments, telles les saucisses, d’où le nom de botulisme, dérivé de botulus qui signifie saucisse en latin. L’origine bactérienne du botulisme a été découverte lors de l’investigation d’un foyer atteignant 23 personnes en 16 Belgique en 1895 .Van Ermengen a constaté qu’il s’agissait d’une bactérie anaérobie stricte et sporulée,présente dans l’environnement et qui pouvait contaminer occasionnellement les denrées alimentaires. La formation de spores permet à la bactérie de résister à des conditions extrêmes telles que l’exposition à l’air,la température élevée (certaines spores peuvent survivre plus d’une heure à 1 200°C) et la dessiccation. Puis, il a été montré que cette bactérie sécrète un composé toxique responsable des signes de paralysie après injection chez l’animal de laboratoire.
LA BACTÉRIE Dans le genre Clostridium, diverses espèces produisent des toxines botuliques. Clostridium botulinum est la plus fréquemment rencontrée ; il existe également Clostridium butyricum et Clostridium baratii. Sept types de botulisme désignés chacun par une lettre (de A à G) ont été décrits en fonction des propriétés antigéniques des toxines botuliques formées. 26 mars 2005 • tome 34 • n°6
V. Delbos, P.Abgueguen, S. Fanello, O. Brenet, P.Alquier, J.-C. Granry et al.
Ce sont des protéines d’environ 150 kd de masse moléculaire. Thermolabiles, elles sont dégradées par 10 minutes d’ébullition ou 30 minutes à 80°C. La neurotoxine botulique est la substance biologique la plus puissante au monde : 1 mg de toxine de type A renferme 31 millions de doses minima mortelles pour la souris. Les anticorps induits par chaque type de toxine (de A à G) neutralisent uniquement le toxinotype homologue. Chaque souche de Clostridium botulinum ne produit, en général, qu’un seul type de toxine.Après consommation de l’aliment contaminant, la toxine botulique est détectée pendant plusieurs jours dans le sérum, au moins 10 jours pour la toxine de type E et jusqu’à 25 17 jours pour la toxine de type B .
ALIMENTS CONTAMINANTS ET SÉROTYPES Chaque espèce de Clostridium a des propriétés physiologiques et une répartition géographique distinctes.
❚ Les souches de Clostridium botulinum A forment des spores très résistantes à la chaleur et aux autres agents dénaturants que l’on observe dans les matières organiques.Les conserves de végétaux souillés par de la terre représentent le principal mode de contamination du sérotype A. ❚ Les souches de Clostridium botulinum B ont pour hôte habituel le porc. Le botulisme de type B est le plus souvent dû à la consommation de charcuterie et plus particulièrement de jambon. Lorsque le porc est sacrifié dans de mauvaises conditions (absence de jeûne, stress de l’animal), les bactéries intestinales dont Clostridium botulinum passent dans la circulation sanguine, voire dans les masses musculaires profondes.
❚ Les souches de Clostridium botulinum C et D ont une température optimale de croissance relativement élevée, on les observe plutôt en zone tropicale ou en zone tempérée lors des saisons chaudes.
© BSIP/Di Adamo
LES TOXINES BOTULIQUES
Le botulisme est dérivé de botulus qui signifie saucisse en latin
portées par voie sanguine ou lymphatique au niveau de la plaque motrice où elles agissent en inhibant la libération des neurotransmetteurs. Le blocage de la transmission neuromusculaire dure de quelques semaines à quelques mois selon le type de neurotoxine. Les mécanismes de récupération de la synapse déficiente ne sont pas encore tous élucidés. Le fait que le blocage de la neurotransmission n’entraîne pas de lésion cellulaire rend compte de la récupération totale des patients. La toxine botulique provoque une paralysie du muscle sans entraîner de lésion cellulaire. Le fait que cette substance mortelle pour l’homme puisse être utilisée en thérapeutique est un des paradoxes de la médecine actuelle (encadré 3).
Diagnostic Le diagnostic de botulisme est clinique, fondé sur une association de signes et de symptômes cliniques. Il peut être confirmé par des tests microbiologiques qui permettent de préciser le sérotype en cause et l’aliment incriminé. Les examens complémentaires ne sont utiles qu’en cas de doute diagnostique.
❚ Les souches de Clostridium botulinum E ont la capacité de se multiplier et de produire la toxine à basse température.Ainsi ces souches se trouvent préférentiellement dans les régions de l’hémisphère nord comme l’Alaska, le Canada et la partie nord de l’Europe. Les aliments fréquemment contaminés sont les poissons fermentés ou fumés et les autres produits de la mer.
MODE D’ACTION DES TOXINES Les neurotoxines sont définies comme telles du fait de leur action restreinte au seul système nerveux.Après avoir franchi la muqueuse intestinale, elles sont trans26 mars 2005 • tome 34 • n°6
DESCRIPTION CLINIQUE La période d’incubation varie de 18 à 36 heures avec des extrêmes de 5 heures à 8 jours. Elle serait liée à la gravité. Plus la durée d’incubation est courte, plus la forme est sévère. La gravité de la maladie est liée à la quantité de toxine présente dans le sang et au sérotype en cause, 19 le type A étant responsable des formes les plus sévères . Les symptômes surviennent chez un patient apyrétique. L’absence de fièvre est un élément fondamental du diagnostic. La fréquence des différents symptômes est présentée dans le tableau 1. Le plus souvent, la maladie La Presse Médicale - 451
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Infectiologie
Botulisme, un diagnostic clinique
débute par des signes digestifs suivis de signes neurologiques. Typiquement, il s’agit d’une atteinte des paires crâniennes débutant par des troubles oculaires : vision floue, mydriase aréactive. Peuvent survenir également un ptosis et une diplopie. Il n’existe pas d’atteinte du système nerveux central. À la phase d’état, s’ajoutent des troubles bucco-pharyngés qui se traduisent par une dysphagie, une abolition partielle ou totale du réflexe nauséeux. Ces symptômes sont responsables de troubles de la déglutition faisant courir un risque vital de fausse route. Une atteinte du système nerveux autonome est également fréquente avec Injection de Botox® pour supprimer les rides sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation. Dans les cas sévères, l’évolution se fait vers une paralysie symétrique descendante touchant les membres et le tronc, sans atteinte sensitive. Le risque majeur est l’atteinte respiratoire qui, sans ventilation assistée, conduit
20
au décès du patient . Entre 1991 et 2000, la mortalité était de 1 % en France,entre 5 et 10 % aux États-Unis.Les décès précoces sont dus le plus souvent à un retard diagnostique ou à une infection secondaire, pulmonaire ou autre.Au-delà de 2 semaines d’hospitalisation, la mortalité résulte principalement des complications de la ventilation mécanique au long cours.
EXAMENS COMPLÉMENTAIRES Les examens biologiques de routine tels la numération formule sanguine, le ionogramme sanguin ne sont pas perturbés au cours du botulisme. Le bilan hépatique et le bilan de coagulation sont dans les limites de la normale. Le scanner cérébral et l’analyse du liquide céphalo-rachidien ne montrent pas d’anomalie. L’électromyogramme est probablement l’examen le plus contributif lorsqu’il visualise un blocage présynaptique 21-24 . Nous retrouvons de la conduction neuromusculaire une faible amplitude de la composante musculaire du potentiel d’action en stimulation simple. La transmission s’améliore sous l’action de stimulations itératives à cadence rapide, les potentiels sensitifs restant normaux.
DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS Les principaux diagnostics différentiels du botulisme alimentaire sont le syndrome de Guillain-Barré, l’accident vasculaire cérébral, la myasthénie, le syndrome de
Encadré 3 Toxines et usage thérapeutique
❚ Dans certaines maladies neurologiques où il existe une augmentation du tonus ou de l’activité d’un muscle comme la dystonie ou la spasticité, une diminution de la transmission nerveuse peut avoir un effet bénéfique. La première application a concerné le traitement du strabisme. Après une expérimentation de plusieurs années sur les animaux, il a été décidé en 1980 de traiter des volontaires humains. Les essais étant concluants, la liste des indications du traitement par toxine botulique s’est progressivement allongée et concerne désormais le blépharospasme, le torticolis spasmodique, etc. ❚ La toxine de type A est la plus utilisée actuellement en thérapeutique. La principale complication de ce type de traitement est la formation d’anticorps dirigés contre la toxine amenant à des échecs du traitement. Cela concerne moins de 1% des patients18. ❚ La toxine botulique a des applications dans le domaine esthétique. En février 2003, une Autorisation de mise sur le marché (AMM) a été octroyée au laboratoire Allergan pour la spécialité pharmaceutique Vistabel®, toxine botulique de type A (4 unités Allergan / 0,1 mL), déjà commercialisée depuis 1993 sous le nom de Botox® pour le traitement des troubles neuromusculaires. Cette AMM permet de limiter l’usage hors AMM de Botox® dans cette indication. Seul Vistabel® est indiqué «dans la correction temporaire des rides verticales intersourcilières modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils, chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévérité de ces rides entraîne un retentissement psychologique important chez le patient». Aucune étude de recherche de dose n’a été réalisée. Le choix de la dose utilisée ne repose que sur des données de la littérature dans cette pathologie. La dose requise pour l’indication de Vistabel® est de 20 unités (0,5mL). Les données de tolérance sont issues de 3 études cliniques. Les effets indésirables, essentiellement loco-régionaux, peuvent être associés à la toxine botulique et à la technique d'injection. La céphalée est l’effet indésirable le plus fréquent (10,2 %), mais elle semble liée à l’injection et non à la toxine botulique. Un ptosis d’intensité légère à modérée a été rapporté chez 4,6 % des patients ; il persistait en moyenne 4 semaines.
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V. Delbos, P.Abgueguen, S. Fanello, O. Brenet, P.Alquier, J.-C. Granry et al.
Tableau 1
Caractéristiques cliniques du botulisme à travers 5 études (chiffres exprimés en pourcentages de patients) Étude Types de toxine / nombre de cas
26
Mac Donald 1985 Type A/28 cas
27
28
29
Wainwright 1988 Divers/133 cas
30
Lecour 1988 Divers/30 cas
St-Louis 1988 Divers/33 cas
Roblot 1990 Divers/108 cas
ND
0,5-6
2-3
ND
3-5
Problèmes visuels
90
100
88
93
93
Diplopie
78
30
73
66
17
Ptosis
ND
60
ND
59
7
Mydriase
ND
93
ND
63
59
Sécheresse buccale
70
100
85
90
95
Dysphagie
78
90
91
76
88
Dysphonie
60
50
82
44
16
Constipation
ND
100
48
42
72
Diarrhée
ND
23
21
ND
62
Nausées ± Vomissements
37
40
59
88
62
ND
27
ND
ND
18
Asthénie et faiblesse musculaire
36
100
ND
81
97
Atteinte respiratoire
ND
20
ND
66
5
Période d’incubation (jours) Symptômes oculaires
Symptômes bucco-pharyngés
Symptômes digestifs
Rétention urinaire Symptômes neurologiques
ND: non déterminé
Lambert-Eaton (syndrome myasthénique paranéoplasique lié à un cancer bronchopulmonaire), les intoxications chimiques (monoxyde de carbone, alcool méthylique etc.), les intoxications aux organophosphorés ou aux champignons, mais aussi la maladie de Lyme, la poliomyélite et la diphtérie. Ces affections sont cependant accompagnées de fièvre et/ou de troubles des fonctions supérieures.
CONFIRMATION BIOLOGIQUE DU DIAGNOSTIC ❚ Mise en évidence de la neurotoxine botulique Le diagnostic de botulisme alimentaire est confirmé lorsquelle est détectée dans le sérum, les selles, les vomissements ou le liquide gastrique du patient ou bien dans un échantillon de l’aliment contaminant.
❚ Test de neutralisation de la souris ❚ Dans le syndrome de Guillain-Barré
L’aspect électromyographique est identique à celui observé lors d’un cas de botulisme. Un test au Tensilon normal permet d’éliminer le diagnostic de myasthénie.
Il s’agit de la seule méthode valide pour la détection et l’identification de la toxine botulique. Il consiste à réaliser, in vitro, une neutralisation d’un extrait toxique par les divers antisérums, puis d’injecter aux souris, par voie péritonéale, les mélanges. Seuls les animaux dont la toxine a été neutralisée par le sérum correspondant sont protégés. Les autres souris présentent les signes de la maladie puis décèdent dans les 24 heures. En général, les résultats sont disponibles en 1 à 2 jours.
❚ En pratique
❚ Détection de Clostridium botulinum dans les
Un problème diagnostique ne se poserait qu'en tout début d'évolution de la maladie, les diagnostics différentiels précédemment évoqués se distinguant assez facilement du botulisme.
Cette observation se fait surtout dans les cas de botulisme infantile (la bactérie se développe dans l’intestin de l’enfant),plus rarement lors de botulisme alimentaire.
Il existe une dissociation albuminocytologique dans le liquide céphalorachidien et l’aspect électromyographique est différent.
❚ Lors du syndrome de Lambert-Eaton
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selles ou le liquide gastrique
La Presse Médicale - 453
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Infectiologie
Botulisme, un diagnostic clinique
Les selles ou le liquide gastrique sont mis en culture, les résultats sont disponibles 7 à 10 jours plus tard environ. La production de toxine à partir des isolats de culture est confirmée par un test d’inoculation à la souris. Dans l’aliment, seule la présence de la toxine permet d’affirmer le diagnostic, la présence de Clostridium botulinum n’étant pas suffisante pour un diagnostic for19 mel même si elle est très suggestive . Le pourcentage de cas confirmés par le test biologique varie selon les études et la précocité des prélèvements réalisés. La recherche de la toxine est positive dans 70 % des cas au cours des 24 premières heures contre 20 % dans les 6 jours après la contami19 nation . En France, entre 1991 et 2000, sur les 142 foyers de botulisme recensés, 129 ont été confirmés biologiquement par la mise en évidence de la toxine dans le sérum ou l’aliment suspecté, soit dans 91 % 25 des foyers .
Des techniques de diagnostic rapide par PCR (Polymerase Chain Reaction) en ciblant sur les gènes codant pour la neurotoxine sont en cours d’évaluation.
Conclusion Le diagnostic de botulisme alimentaire est fondé sur une association de signes et de symptômes cliniques. Il doit être évoqué devant la présence d’une paralysie des paires crâniennes généralement associée à une symptomatologie digestive chez un patient apyrétique et dont les fonctions supérieures sont normales.Aucun examen complémentaire n’est nécessaire. L’existence de plusieurs cas groupés, survenant après un potentiel repas contaminant, doit orienter fortement le diagnostic. La mise en évidence de la toxine botulique dans un liquide biologique du patient ou dans l’aliment contaminant confirme le diagnostic. ■
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26 mars 2005 • tome 34 • n°6