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Escitalopram, un développement clinique complet
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L’Encéphale (2007) Supplément 4, S134-S139
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / e n c e p
Escitalopram, un développement clinique complet P. Van Dijck Laboratoire Lundbeck Belgique, avenue Molière 225, 1050 Bruxelles
La dépression majeure est une affection psychiatrique minante qui entraîne une diminution significative de la qualité de vie, de la santé physique et de la productivité [51, 56]. Elle est aussi associée à une mortalité accrue et environ 60 % des décès par suicide lui sont imputés [22]. La dépression, maladie généralement récurrente et chronique, figure déjà parmi les causes principales d’invalidité. Selon le « Greenpaper on Mental Health » récemment publié par la Commission européenne, la dépression sera l’affection la plus invalidante au monde en 2020 [20]. Par ailleurs, la comorbidité fréquente avec les troubles anxieux, est une cause importante de morbidité et mortalité accrues [58]. La prise en charge aiguë adéquate d’un épisode de dépression majeur (EDM), c’est-à-dire caractérisé, devrait dès lors être envisagée en y associant ces éléments de comorbidité et en ambitionnant d’emblée la guérison à long terme.
Efficacité clinique dans le traitement aigu de la dépression Le plan de développement d’escitalopram, inhibiteur sélectif et allostérique de la recapture de la sérotonine, livre des résultats encourageants pour une prise en charge globale de l’EDM et des troubles anxieux. On notera par ailleurs un ratio bénéfice/risque d’escitalopram particulièrement favorable à la fois à court terme et à long terme. Les études faisant partie du développement clinique d’escitalopram dans la dépression ont toutes une méthodologie commune. Ce sont des études contrôlées, randomi-
sées, en double aveugle, menées en groupes parallèles chez des patients suivis en consultation externe présentant un EDM selon les critères DSM IV. Quatre études ont été menées dans le but de montrer l’effet antidépresseur d’escitalopram par rapport au placebo après 8 semaines de traitement en vue d’obtenir l’Autorisation de Mise sur le Marché [12, 34, 45, 55]. Trois d’entre elles comprenaient par ailleurs un bras citalopram comme référence active. Le score MADRS moyen à l’inclusion était compris entre 28 et 29,5, ce qui traduit une symptomatologie dépressive modérée à sévère, représentative du degré de sévérité rencontré dans la pratique et nécessitant une prise en charge pharmacologique [42]. Le critère d’efficacité principal de ces 4 études randomisées et contrôlées par placebo était la variation moyenne du score MADRS par rapport au score à l’inclusion. Dans trois études sur quatre (75 %) escitalopram s’est différencié significativement du placebo sur le critère principal. La 4e étude fut non-concluante, la référence positive (citalopram) ne se différenciant pas non plus du placebo de façon significative. Une mesure de l’efficacité d’un traitement est la régularité à laquelle le produit se différencie du placebo au travers des études [27]. Ce taux de réussite élevé avec 75 % de résultats concluants sur le critère principal est déjà en soi un résultat robuste, étant donné la réponse placebo importante bien connue dans le développement clinique des antidépresseurs et croissante avec le temps [57]. Une récente évaluation de la banque de données de la FDA
* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] L’auteur a déclaré être salarié du laboratoire Lundbeck. © L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
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Escitalopram, un développement clinique complet (1985-2000) a en effet montré que dans des études randomisées contrôlées de 9 antidépresseurs « reconnus », seulement 48 % des bras de produit actif (45 sur 93) présentaient des résultats significativement meilleurs par rapport au placebo [28]. D’aucuns souhaitent exprimer les résultats en termes plus intelligibles pour le clinicien tels que taux de réponse et rémission [7]. Après 8 semaines de traitement par escitalopram, on note 51,2 à 63,7 % de répondeurs (> 50 % d’amélioration du score MADRS ; LOCF). Le taux de rémission (score MADRS < 12) après 8 semaines d’escitalopram était de 46,8 à 52,1 %. Une analyse poolée des trois études comprenant le bras citalopram, rapporte un taux de réponse de 59,3 % (LOCF) sous escitalopram, représentant une amélioration par rapport au placebo de 18,1 % (Fig. 1) [18]. Dans une seconde analyse poolée, excluant l’étude non-concluante, ces chiffres sont de 56,8 % et 20,2 % respectivement [33]. Le taux de rémission après 8 semaines (LOCF) y est de 46,4 % pour escitalopram par rapport à 33,7 % pour le placebo. Le retentissement de la maladie dépressive sur le fonctionnement global du patient est essentiel et constitue un critère obligatoire de la définition d’un EDM par le DSM IV. À noter que dans les 3 études d’enregistrement positives, escitalopram se différencie significativement du placebo sur tous les paramètres secondaires, y compris le CGI-I et CGI-S (Échelles d’Impression Clinique Globale). Finalement, l’évaluation de l’effet d’escitalopram sur chacun des 10 items de l’échelle MADRS, montre qu’escitalopram améliore l’ensemble des items, dont 6 de façon statistiquement significative. Cela indique le potentiel d’escitalopram pour traiter un large spectre de patients dépressifs [34].
Efficacité clinique dans la prévention de la rechute Le traitement aigu d’un EDM doit viser la rémission. Ceci est d’autant plus important qu’une absence de réponse ou une réponse partielle avec présence de symptômes résiduels vont de pair avec un mauvais pronostic et une charge plus importante pour le patient et la société [44].
Percentage of patients
70 60 50 40
*** 59.3
ESC (n = 520) PBO (n = 398) *** p < 0.001 vs placebo
L’évolution la plus favorable d’un EDM est une résolution rapide et soutenue des symptômes dépressifs avec le retour définitif vers un bien-être et un fonctionnement normal du patient. La réalité est cependant autre, avec un risque de récidive de 50 % à 2 ans et de 50 à 85 % sur la vie entière [15]. Escitalopram a été évalué dans une étude de prévention de la récurrence sur 52 semaines. Un total de 234 patients souffrant de dépression majeure récurrente (ATCD de > 2 épisodes) ayant répondu à un traitement aigu de 8 semaines en ouvert par un des ISRS (fluoxétine, sertraline, paroxétine, citalopram) a reçu escitalopram en phase de consolidation pour une période de 16 semaines. Des 164 patients ayant complété le traitement de consolidation, 139 ont été inclus dans la phase d’entretien en double-aveugle. L’étude montre une supériorité évidente par rapport au placebo avec un temps moyen avant récidive nettement plus long pour escitalopram que pour le placebo (252 jours vs 130 jours ; p < 0,001) [29]. Les taux cumulatifs de récidive étaient respectivement de 27 % et 65 % pour escitalopram et le placebo (p < 0,001). Cette étude-ci est unique de par l’inclusion dans la phase d’entretien de patients ayant répondu à un antidépresseur différent en phase aiguë. Cela diminue le risque de biais de sélection inhérent à l’inclusion exclusive dans la phase d’entretien de patients répondeurs au même antidépresseur dans la phase aiguë. Cette étude démontre donc bien un effet prophylactique d’escitalopram à long terme en plus d’un effet de maintien de réponse en phase aiguë.
Rapidité d’action
10
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Efficacité clinique dans la prévention de la récidive
Efficacité clinique étendue
20
MADRS ≥ 50 % response
Figure 1 Pooled analysis [18] – taux de réponse à 8 semaines.
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Deux études de prévention de la rechute ont été effectuées, dont une chez la personne âgée [19, 45]. L’étude réalisée en médecine spécialisée avait pour objectif d’évaluer le délai moyen de survenue des rechutes dépressives sur 36 semaines chez des patients ayant préalablement répondu au escitalopram. La rechute dépressive était définie par un score MADRS > 22 ou par un arrêt prématuré du à une réponse thérapeutique insuffisante selon l’opinion de l’investigateur. Le délai de rechute, critère principal d’efficacité a été significativement plus long chez les patients traités par escitalopram en comparaison avec le placebo. Les taux cumulatifs de rechutes étaient respectivement de 26 % et 40 % pour escitalopram et le placebo (hazard ratio = 0,56 ; p = 0,01) [45]. Dans l’étude chez la personne âgée le risque de rechute était 4,4 fois moindre sous escitalopram en comparaison avec le placebo [19].
41.2
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La rapidité d’action constitue une des grandes attentes de tout nouvel antidépresseur [23]. Une amélioration précoce des symptômes dépressifs ainsi qu’une faible incidence
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d’effets secondaires motivent les patients et débouchent sur une meilleure compliance et une chance plus élevée de rémission [21, 35]. En revanche, une réponse et/ou une rémission tardives peuvent s’avérer très coûteuses pour le patient et la société [47]. Il est à noter que 30 % des patients arrêtent leur antidépresseur durant le premier mois de traitement [24, 36]. Dans les différentes études individuelles, escitalopram s’est différencié de façon significative à la première ou deuxième semaine et cela tant sur l’échelle spécifique de la dépression, MADRS, que sur une échelle globale, CGI-I [12, 34, 55]. Une analyse poolée de 5 études contrôlées par placebo confirme cette amélioration statistiquement significative dès la 1re semaine pour escitalopram par rapport au placebo tant sur le score total MADRS que sur le CGI-I [53]. Par ailleurs, une analyse de chacun des items de l’échelle MADRS montre un effet précoce à la première semaine sur déjà 7 des items, témoignant ainsi de la pertinence clinique de ces résultats.
Symptômes anxieux Les symptômes anxieux sont fréquents dans la dépression et peuvent être présents chez plus de 70 % des patients. La moitié des patients dépressifs souffrent également de troubles d’anxiété [59]. Ces symptômes/troubles d’anxiété comorbides altèrent le pronostic, entre autres par une dépression plus sévère, une chronicité plus fréquente et un risque accru de suicide [46]. Escitalopram se sépare dès la première semaine du placebo sur l’item « tension intérieure » du MADRS [30]. Par ailleurs, escitalopram améliore de façon significative les symptômes anxieux associés à la dépression : diminution du score HAM-A par rapport au placebo de – 1,1 pour escitalopram 10 mg (p = 0,04) et de – 2,6 pour escitalopram 20 mg (p < 0,01)) [12, 43, 55].
Relation dose-effet : réserve thérapeutique pour la dépression sévère Une analyse plus approfondie des trois études contrôlées par placebo ayant utilisé des doses fixes d’escitalopram [12, 55,
All
ESC
≥ 24 ≥ 26 ≥ 28 ≥ 30 ≥ 32 ≥ 35 – 5 – 4 – 3 – 2 – 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 8 10 11 12 13 MADRS total score – Week 8, LOCF by baseline severity p-value for no trend ESC : 0.0010
Figure 2 Seroplex versus placebo MADRS total score [32].
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43] met en évidence une relation dose-effet [8] et permet de conclure que 10 mg est la dose optimale pour la dépression modérée (pooled effect size 0,46 ; p < 0,001) et 20 mg est une dose efficace pour la dépression sévère (pooled effect size 0,53 ; p < 0,001). Dans ce cadre, il est important de mentionner les résultats d’une analyse poolée récente, montrant un potentiel thérapeutique accru d’escitalopram pour la dépression sévère. Dans cette analyse, l’amélioration du score MADRS par escitalopram 10-20 mg versus placebo, était d’autant plus marquée que la symptomatologie dépressive à l’inclusion (défini sur base du score MADRS) était sévère. Cette tendance est très significative (p = 0,001) (Fig. 2) [32].
L’efficacité dans les troubles anxieux Escitalopram est indiqué dans le Trouble Panique (TP), le Trouble d’Anxiété Sociale (TAS), le Trouble d’Anxiété Généralisée (TAG) et plus récemment aussi dans le Trouble Obsessionnel Compulsif (TOC). Le diagnostic différentiel entre dépression et trouble anxieux n’est pas toujours possible d’emblée devant un tableau de symptômes dépressifs et anxieux. Par ailleurs la comorbidité entre dépression et trouble anxieux est fréquente et péjore le pronostic. Dès lors, le traitement devrait pouvoir s’attaquer aux deux troubles et il est important de tenir compte dans le choix d’un antidépresseur des indications reconnues dans les troubles anxieux [42]. Vu le caractère chronique de ces troubles anxieux, leur traitement consiste en plusieurs étapes majeures : le traitement à court terme, le traitement à moyen et long terme, et la prévention des rechutes.
Le cas de figure du développement d’escitalopram dans le Trouble d’Anxiété Généralisée Pour évaluer la prise en charge aiguë du TAG, trois études contrôlées par placebo avec la même méthodologie, les mêmes critères d’inclusion et d’exclusion, et les mêmes paramètres d’évaluation furent conduites. Ces études portaient sur des patients atteints de trouble d’anxiété généralisée avec un score HAM-A > 18, sans dépression comorbide. Les trois études (100 %) démontrèrent une supériorité significative d’escitalopram par rapport au placebo [17]. Ces résultats démontrent à nouveau la robustesse de l’efficacité d’escitalopram. Une analyse « poolée » de ces trois études confirme l’amélioration significative du score HAM-A sous escitalopram et ce dès la première semaine de traitement (p < 0,05). Cette différence significative sur le critère d’évaluation principal s’est maintenue toute la durée de l’étude [17]. Ces trois études ont été suivies par une étude d’extension de 24 semaines en ouvert : 299 patients ont participé et reçu escitalopram [14]. À l’inclusion 49 % des patients étaient répondeurs (CGI-I < 2), ce chiffre ayant grimpé à la fin des 24 semaines à 76 % (LOCF) et 92 % (OC). Finalement, dans une étude de prévention de rechute, 375 patients répondeurs (HAM-A < 10) à une dose fixe de 20 mg/jour de escitalopram pendant 12 semaines, furent
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Escitalopram, un développement clinique complet randomisés pour recevoir en double aveugle soit escitalopram à une dose de 20 mg/jour, soit du placebo pour une durée d’au moins 24 semaines [1]. Le risque de rechute sous escitalopram fut 4 fois moins élevé que sous placebo (p < 0,001).
La place de l’escitalopram dans l’arsenal thérapeutique L’ensemble des résultats des études d’enregistrements comprenant un bras citalopram, diverses méta-analyses et des études de comparaison directe démontrent la plusvalue d’escitalopram p.r. à son mélange racémique, citalopram. [3, 12, 13, 16, 18, 32, 33, 34, 37, 39, 45]. Une précédente méta-analyse de Thase et al. suggère que les antidépresseurs à double action, c’est-à-dire inhibant à la fois la pompe de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, présentent un plus haut taux de rémission que les ISRS [50]. Les études comparatives entre escitalopram et les IRSN, venlafaxine et duloxetine, montrent que cette hypothèse ne se vérifie pas pour escitalopram. Elles indiquent qu’escitalopram, inhibiteur de la recapture de sérotonine le plus sélectif, est au moins aussi efficace que les IRSN et présente des avantages potentiels en terme de rapidité d’action, d’efficacité dans la dépression sévère et de tolérance [10, 26, 38, 54]. Il est utile de s’attarder sur la comparaison d’escitalopram versus paroxétine, étant donné le profil d’indications fort proche (EDM et Troubles Anxieux). Dans ce cadre il est important à préciser qu’escitalopram et paroxétine sont les seuls antidépresseurs dont l’efficacité a été étudiée dans la prévention de rechute, tant dans le TAG, dans le TAS et dans le TOC [4]. Deux études ont directement comparé escitalopram et paroxétine dans la dépression majeure. L’efficacité à court et long termes d’escitalopram 1020 mg a été comparée avec celle de paroxétine 20-40 mg dans la dépression modérée à sévère [5, 37, 40]. Escitalopram et paroxétine ont une efficacité comparable après 8 et 27 semaines. Cependant des avantages significatifs ont été relevés pour escitalopram en termes d’arrêts prématurés de l’étude pour manque d’efficacité. Dans la dépression sévère, la plus-value d’escitalopram par rapport à paroxétine a été montrée récemment dans une étude sur 24 semaines, conçue pour montrer une supériorité d’escitalopram 20 mg par rapport à paroxétine 40 mg dans la dépression sévère (score MADRS à l’inclusion ≥ 30) [11]. Cette étude s’avère très proche de la « réalité clinique », ce qui la rend particulièrement intéressante : inclusion de troubles d’anxiété, étude de longue durée et conduite à la fois en médecine générale et en médecine spécialisée. Les résultats à 24 semaines étaient significativement en faveur d’escitalopram sur le paramètre primaire et sur la majorité des paramètres secondaires. À noter aussi que la différence entre escitalopram et paroxétine (diminution MADRS) s’est avérée d’autant plus grande que la symptomatologie dépressive était sévère à l’inclusion (p = 0,01 pour cette corrélation).
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S137 Paroxétine (doses flexibles 20-50 mg/jour) fut aussi le comparateur dans une étude d’une durée de 24 semaines afin d’étudier l’efficacité comparative à long terme d’escitalopram (doses flexibles 10-20 mg/jour) dans le TAG. Escitalopram montre une supériorité numérique, mais non statistiquement significative par rapport à paroxétine, tant sur le paramètre principal d’évaluation (évolution du score HAM-A) que sur les paramètres secondaires [9].
Profil de tolérance et de sécurité Court terme Les effets secondaires sont le plus fréquemment légers, et de nature passagère. Le profil de tolérance est comparable, quelle que soit la sévérité de la dépression. Les effets secondaires rapportés avec une incidence > 10 % sous 20 mg d’escitalopram et plus fréquemment (différence absolue > 5 %) que sous 10 mg d’escitalopram sont nausées, maux de tête, diarrhées, somnolence, insomnie et trouble de l’éjaculation [12, 34, 49]. À noter cependant que ces différences n’étaient pas significatives et ne se retrouvaient pas systématiquement d’une étude à l’autre. Le traitement par escitalopram ne s’est pas accompagné de changements significatifs des paramètres vitaux, du poids, des tests biologiques ou de l’ECG comparativement au placebo [40]. Les arrêts de traitement prématurés pour cause d’effets indésirables sont relativement peu fréquents et ont rarement excédé 6 à 7 % vs 2 % pour le placebo. Le taux d’arrêt prématuré était plus élevé à la dose de 20 mg/jour (10 %) qu’à la dose de 10 mg/jour (4 %). Les raisons principales d’arrêt à court terme ont été nausées et prise de poids [40].
Long terme Le profil de tolérance d’escitalopram à long terme est comparable à celui à court terme, voire meilleur. Le taux de nausées, de maux de tête, de fatigue, d’insomnie, de diarrhée et de somnolence diminue avec le temps [13, 45, 52]. Aucun nouveau type d’effet secondaire n’est apparu [52]. La prise de poids moyenne à long terme était de 2,3 kg dans une étude de 12 mois en ouvert. Les patients avec une prise du poids cliniquement significative pesaient en moyenne 4,6 kg de moins à l’inclusion que les autres [52].
Versus ISRS/IRSN Une façon globale d’aborder la pertinence clinique de différences en termes de profil de tolérance est d’évaluer les taux d’arrêts prématurés lors des études cliniques. Le taux d’arrêt prématuré dans les études dans la dépression majeure, tant pour tous motifs que pour raison d’effet indésirable, était en faveur d’escitalopram : 17,8 % vs 20,6 % pour les comparateurs actifs (p < 0,05) et 6,7 % vs 9,1 % pour les comparateurs actifs (p < 0,05) respectivement [25]. Baldwin et al. ont comparé 5 études, comprenant chacune une période d’évaluation après arrêt du traitement et montre qu’escitalopram, paroxétine et venlafaxine présentent plus de symptômes de sevrage que le placebo (p < 0,001). Cependant, escitalopram présente moins de
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symptômes de sevrage que paroxétine et venlafaxine (p < 0,05) [6]. Finalement les effets secondaires sexuels méritent aussi d’être mentionnés puisqu’ils constituent un problème de tolérance important aussi bien pour les ISRS que les IRSN. Des troubles sexuels (diminution de la libido et troubles de l’éjaculation) ont été rapportés pour escitalopram et ceci à une fréquence plus élevée que placebo [12, 31, 48]. En revanche, Ashton et al. [2] ont mis en évidence que, pour une majorité de patients souffrant de troubles sexuels sous ISRS ou venlafaxine, ceux-ci diminuaient voire disparaissaient après changement du traitement vers escitalopram. L’incidence à long terme des effets secondaires de type sexuel est relativement faible. Ils ont amené à un arrêt de traitements dans 1,5 % des cas [52].
En conclusion Les résultats du développement clinique complet d’escitalopram permettent de le proposer comme un traitement de premier choix tant pour le traitement pharmacologique de l’épisode dépressif majeur que pour les troubles anxieux (TAG, TAS, TOC et TP). Grâce à son profil bénéfice/risque particulièrement favorable, escitalopram permet au corps médical d’ambitionner d’emblée une prise en charge efficace visant une guérison et le retour vers un bien-être soutenu.
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L’Encéphale (2007) Supplément 4, S134-S139
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Escitalopram, un développement clinique complet P. Van Dijck Laboratoire Lundbeck Belgique, avenue Molière 225, 1050 Bruxelles
La dépression majeure est une affection psychiatrique minante qui entraîne une diminution significative de la qualité de vie, de la santé physique et de la productivité [51, 56]. Elle est aussi associée à une mortalité accrue et environ 60 % des décès par suicide lui sont imputés [22]. La dépression, maladie généralement récurrente et chronique, figure déjà parmi les causes principales d’invalidité. Selon le « Greenpaper on Mental Health » récemment publié par la Commission européenne, la dépression sera l’affection la plus invalidante au monde en 2020 [20]. Par ailleurs, la comorbidité fréquente avec les troubles anxieux, est une cause importante de morbidité et mortalité accrues [58]. La prise en charge aiguë adéquate d’un épisode de dépression majeur (EDM), c’est-à-dire caractérisé, devrait dès lors être envisagée en y associant ces éléments de comorbidité et en ambitionnant d’emblée la guérison à long terme.
Efficacité clinique dans le traitement aigu de la dépression Le plan de développement d’escitalopram, inhibiteur sélectif et allostérique de la recapture de la sérotonine, livre des résultats encourageants pour une prise en charge globale de l’EDM et des troubles anxieux. On notera par ailleurs un ratio bénéfice/risque d’escitalopram particulièrement favorable à la fois à court terme et à long terme. Les études faisant partie du développement clinique d’escitalopram dans la dépression ont toutes une méthodologie commune. Ce sont des études contrôlées, randomi-
sées, en double aveugle, menées en groupes parallèles chez des patients suivis en consultation externe présentant un EDM selon les critères DSM IV. Quatre études ont été menées dans le but de montrer l’effet antidépresseur d’escitalopram par rapport au placebo après 8 semaines de traitement en vue d’obtenir l’Autorisation de Mise sur le Marché [12, 34, 45, 55]. Trois d’entre elles comprenaient par ailleurs un bras citalopram comme référence active. Le score MADRS moyen à l’inclusion était compris entre 28 et 29,5, ce qui traduit une symptomatologie dépressive modérée à sévère, représentative du degré de sévérité rencontré dans la pratique et nécessitant une prise en charge pharmacologique [42]. Le critère d’efficacité principal de ces 4 études randomisées et contrôlées par placebo était la variation moyenne du score MADRS par rapport au score à l’inclusion. Dans trois études sur quatre (75 %) escitalopram s’est différencié significativement du placebo sur le critère principal. La 4e étude fut non-concluante, la référence positive (citalopram) ne se différenciant pas non plus du placebo de façon significative. Une mesure de l’efficacité d’un traitement est la régularité à laquelle le produit se différencie du placebo au travers des études [27]. Ce taux de réussite élevé avec 75 % de résultats concluants sur le critère principal est déjà en soi un résultat robuste, étant donné la réponse placebo importante bien connue dans le développement clinique des antidépresseurs et croissante avec le temps [57]. Une récente évaluation de la banque de données de la FDA
* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] L’auteur a déclaré être salarié du laboratoire Lundbeck. © L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
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Escitalopram, un développement clinique complet (1985-2000) a en effet montré que dans des études randomisées contrôlées de 9 antidépresseurs « reconnus », seulement 48 % des bras de produit actif (45 sur 93) présentaient des résultats significativement meilleurs par rapport au placebo [28]. D’aucuns souhaitent exprimer les résultats en termes plus intelligibles pour le clinicien tels que taux de réponse et rémission [7]. Après 8 semaines de traitement par escitalopram, on note 51,2 à 63,7 % de répondeurs (> 50 % d’amélioration du score MADRS ; LOCF). Le taux de rémission (score MADRS < 12) après 8 semaines d’escitalopram était de 46,8 à 52,1 %. Une analyse poolée des trois études comprenant le bras citalopram, rapporte un taux de réponse de 59,3 % (LOCF) sous escitalopram, représentant une amélioration par rapport au placebo de 18,1 % (Fig. 1) [18]. Dans une seconde analyse poolée, excluant l’étude non-concluante, ces chiffres sont de 56,8 % et 20,2 % respectivement [33]. Le taux de rémission après 8 semaines (LOCF) y est de 46,4 % pour escitalopram par rapport à 33,7 % pour le placebo. Le retentissement de la maladie dépressive sur le fonctionnement global du patient est essentiel et constitue un critère obligatoire de la définition d’un EDM par le DSM IV. À noter que dans les 3 études d’enregistrement positives, escitalopram se différencie significativement du placebo sur tous les paramètres secondaires, y compris le CGI-I et CGI-S (Échelles d’Impression Clinique Globale). Finalement, l’évaluation de l’effet d’escitalopram sur chacun des 10 items de l’échelle MADRS, montre qu’escitalopram améliore l’ensemble des items, dont 6 de façon statistiquement significative. Cela indique le potentiel d’escitalopram pour traiter un large spectre de patients dépressifs [34].
Efficacité clinique dans la prévention de la rechute Le traitement aigu d’un EDM doit viser la rémission. Ceci est d’autant plus important qu’une absence de réponse ou une réponse partielle avec présence de symptômes résiduels vont de pair avec un mauvais pronostic et une charge plus importante pour le patient et la société [44].
Percentage of patients
70 60 50 40
*** 59.3
ESC (n = 520) PBO (n = 398) *** p < 0.001 vs placebo
L’évolution la plus favorable d’un EDM est une résolution rapide et soutenue des symptômes dépressifs avec le retour définitif vers un bien-être et un fonctionnement normal du patient. La réalité est cependant autre, avec un risque de récidive de 50 % à 2 ans et de 50 à 85 % sur la vie entière [15]. Escitalopram a été évalué dans une étude de prévention de la récurrence sur 52 semaines. Un total de 234 patients souffrant de dépression majeure récurrente (ATCD de > 2 épisodes) ayant répondu à un traitement aigu de 8 semaines en ouvert par un des ISRS (fluoxétine, sertraline, paroxétine, citalopram) a reçu escitalopram en phase de consolidation pour une période de 16 semaines. Des 164 patients ayant complété le traitement de consolidation, 139 ont été inclus dans la phase d’entretien en double-aveugle. L’étude montre une supériorité évidente par rapport au placebo avec un temps moyen avant récidive nettement plus long pour escitalopram que pour le placebo (252 jours vs 130 jours ; p < 0,001) [29]. Les taux cumulatifs de récidive étaient respectivement de 27 % et 65 % pour escitalopram et le placebo (p < 0,001). Cette étude-ci est unique de par l’inclusion dans la phase d’entretien de patients ayant répondu à un antidépresseur différent en phase aiguë. Cela diminue le risque de biais de sélection inhérent à l’inclusion exclusive dans la phase d’entretien de patients répondeurs au même antidépresseur dans la phase aiguë. Cette étude démontre donc bien un effet prophylactique d’escitalopram à long terme en plus d’un effet de maintien de réponse en phase aiguë.
Rapidité d’action
10
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Efficacité clinique dans la prévention de la récidive
Efficacité clinique étendue
20
MADRS ≥ 50 % response
Figure 1 Pooled analysis [18] – taux de réponse à 8 semaines.
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Deux études de prévention de la rechute ont été effectuées, dont une chez la personne âgée [19, 45]. L’étude réalisée en médecine spécialisée avait pour objectif d’évaluer le délai moyen de survenue des rechutes dépressives sur 36 semaines chez des patients ayant préalablement répondu au escitalopram. La rechute dépressive était définie par un score MADRS > 22 ou par un arrêt prématuré du à une réponse thérapeutique insuffisante selon l’opinion de l’investigateur. Le délai de rechute, critère principal d’efficacité a été significativement plus long chez les patients traités par escitalopram en comparaison avec le placebo. Les taux cumulatifs de rechutes étaient respectivement de 26 % et 40 % pour escitalopram et le placebo (hazard ratio = 0,56 ; p = 0,01) [45]. Dans l’étude chez la personne âgée le risque de rechute était 4,4 fois moindre sous escitalopram en comparaison avec le placebo [19].
41.2
30
0
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La rapidité d’action constitue une des grandes attentes de tout nouvel antidépresseur [23]. Une amélioration précoce des symptômes dépressifs ainsi qu’une faible incidence
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d’effets secondaires motivent les patients et débouchent sur une meilleure compliance et une chance plus élevée de rémission [21, 35]. En revanche, une réponse et/ou une rémission tardives peuvent s’avérer très coûteuses pour le patient et la société [47]. Il est à noter que 30 % des patients arrêtent leur antidépresseur durant le premier mois de traitement [24, 36]. Dans les différentes études individuelles, escitalopram s’est différencié de façon significative à la première ou deuxième semaine et cela tant sur l’échelle spécifique de la dépression, MADRS, que sur une échelle globale, CGI-I [12, 34, 55]. Une analyse poolée de 5 études contrôlées par placebo confirme cette amélioration statistiquement significative dès la 1re semaine pour escitalopram par rapport au placebo tant sur le score total MADRS que sur le CGI-I [53]. Par ailleurs, une analyse de chacun des items de l’échelle MADRS montre un effet précoce à la première semaine sur déjà 7 des items, témoignant ainsi de la pertinence clinique de ces résultats.
Symptômes anxieux Les symptômes anxieux sont fréquents dans la dépression et peuvent être présents chez plus de 70 % des patients. La moitié des patients dépressifs souffrent également de troubles d’anxiété [59]. Ces symptômes/troubles d’anxiété comorbides altèrent le pronostic, entre autres par une dépression plus sévère, une chronicité plus fréquente et un risque accru de suicide [46]. Escitalopram se sépare dès la première semaine du placebo sur l’item « tension intérieure » du MADRS [30]. Par ailleurs, escitalopram améliore de façon significative les symptômes anxieux associés à la dépression : diminution du score HAM-A par rapport au placebo de – 1,1 pour escitalopram 10 mg (p = 0,04) et de – 2,6 pour escitalopram 20 mg (p < 0,01)) [12, 43, 55].
Relation dose-effet : réserve thérapeutique pour la dépression sévère Une analyse plus approfondie des trois études contrôlées par placebo ayant utilisé des doses fixes d’escitalopram [12, 55,
All
ESC
≥ 24 ≥ 26 ≥ 28 ≥ 30 ≥ 32 ≥ 35 – 5 – 4 – 3 – 2 – 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 8 10 11 12 13 MADRS total score – Week 8, LOCF by baseline severity p-value for no trend ESC : 0.0010
Figure 2 Seroplex versus placebo MADRS total score [32].
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43] met en évidence une relation dose-effet [8] et permet de conclure que 10 mg est la dose optimale pour la dépression modérée (pooled effect size 0,46 ; p < 0,001) et 20 mg est une dose efficace pour la dépression sévère (pooled effect size 0,53 ; p < 0,001). Dans ce cadre, il est important de mentionner les résultats d’une analyse poolée récente, montrant un potentiel thérapeutique accru d’escitalopram pour la dépression sévère. Dans cette analyse, l’amélioration du score MADRS par escitalopram 10-20 mg versus placebo, était d’autant plus marquée que la symptomatologie dépressive à l’inclusion (défini sur base du score MADRS) était sévère. Cette tendance est très significative (p = 0,001) (Fig. 2) [32].
L’efficacité dans les troubles anxieux Escitalopram est indiqué dans le Trouble Panique (TP), le Trouble d’Anxiété Sociale (TAS), le Trouble d’Anxiété Généralisée (TAG) et plus récemment aussi dans le Trouble Obsessionnel Compulsif (TOC). Le diagnostic différentiel entre dépression et trouble anxieux n’est pas toujours possible d’emblée devant un tableau de symptômes dépressifs et anxieux. Par ailleurs la comorbidité entre dépression et trouble anxieux est fréquente et péjore le pronostic. Dès lors, le traitement devrait pouvoir s’attaquer aux deux troubles et il est important de tenir compte dans le choix d’un antidépresseur des indications reconnues dans les troubles anxieux [42]. Vu le caractère chronique de ces troubles anxieux, leur traitement consiste en plusieurs étapes majeures : le traitement à court terme, le traitement à moyen et long terme, et la prévention des rechutes.
Le cas de figure du développement d’escitalopram dans le Trouble d’Anxiété Généralisée Pour évaluer la prise en charge aiguë du TAG, trois études contrôlées par placebo avec la même méthodologie, les mêmes critères d’inclusion et d’exclusion, et les mêmes paramètres d’évaluation furent conduites. Ces études portaient sur des patients atteints de trouble d’anxiété généralisée avec un score HAM-A > 18, sans dépression comorbide. Les trois études (100 %) démontrèrent une supériorité significative d’escitalopram par rapport au placebo [17]. Ces résultats démontrent à nouveau la robustesse de l’efficacité d’escitalopram. Une analyse « poolée » de ces trois études confirme l’amélioration significative du score HAM-A sous escitalopram et ce dès la première semaine de traitement (p < 0,05). Cette différence significative sur le critère d’évaluation principal s’est maintenue toute la durée de l’étude [17]. Ces trois études ont été suivies par une étude d’extension de 24 semaines en ouvert : 299 patients ont participé et reçu escitalopram [14]. À l’inclusion 49 % des patients étaient répondeurs (CGI-I < 2), ce chiffre ayant grimpé à la fin des 24 semaines à 76 % (LOCF) et 92 % (OC). Finalement, dans une étude de prévention de rechute, 375 patients répondeurs (HAM-A < 10) à une dose fixe de 20 mg/jour de escitalopram pendant 12 semaines, furent
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Escitalopram, un développement clinique complet randomisés pour recevoir en double aveugle soit escitalopram à une dose de 20 mg/jour, soit du placebo pour une durée d’au moins 24 semaines [1]. Le risque de rechute sous escitalopram fut 4 fois moins élevé que sous placebo (p < 0,001).
La place de l’escitalopram dans l’arsenal thérapeutique L’ensemble des résultats des études d’enregistrements comprenant un bras citalopram, diverses méta-analyses et des études de comparaison directe démontrent la plusvalue d’escitalopram p.r. à son mélange racémique, citalopram. [3, 12, 13, 16, 18, 32, 33, 34, 37, 39, 45]. Une précédente méta-analyse de Thase et al. suggère que les antidépresseurs à double action, c’est-à-dire inhibant à la fois la pompe de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, présentent un plus haut taux de rémission que les ISRS [50]. Les études comparatives entre escitalopram et les IRSN, venlafaxine et duloxetine, montrent que cette hypothèse ne se vérifie pas pour escitalopram. Elles indiquent qu’escitalopram, inhibiteur de la recapture de sérotonine le plus sélectif, est au moins aussi efficace que les IRSN et présente des avantages potentiels en terme de rapidité d’action, d’efficacité dans la dépression sévère et de tolérance [10, 26, 38, 54]. Il est utile de s’attarder sur la comparaison d’escitalopram versus paroxétine, étant donné le profil d’indications fort proche (EDM et Troubles Anxieux). Dans ce cadre il est important à préciser qu’escitalopram et paroxétine sont les seuls antidépresseurs dont l’efficacité a été étudiée dans la prévention de rechute, tant dans le TAG, dans le TAS et dans le TOC [4]. Deux études ont directement comparé escitalopram et paroxétine dans la dépression majeure. L’efficacité à court et long termes d’escitalopram 1020 mg a été comparée avec celle de paroxétine 20-40 mg dans la dépression modérée à sévère [5, 37, 40]. Escitalopram et paroxétine ont une efficacité comparable après 8 et 27 semaines. Cependant des avantages significatifs ont été relevés pour escitalopram en termes d’arrêts prématurés de l’étude pour manque d’efficacité. Dans la dépression sévère, la plus-value d’escitalopram par rapport à paroxétine a été montrée récemment dans une étude sur 24 semaines, conçue pour montrer une supériorité d’escitalopram 20 mg par rapport à paroxétine 40 mg dans la dépression sévère (score MADRS à l’inclusion ≥ 30) [11]. Cette étude s’avère très proche de la « réalité clinique », ce qui la rend particulièrement intéressante : inclusion de troubles d’anxiété, étude de longue durée et conduite à la fois en médecine générale et en médecine spécialisée. Les résultats à 24 semaines étaient significativement en faveur d’escitalopram sur le paramètre primaire et sur la majorité des paramètres secondaires. À noter aussi que la différence entre escitalopram et paroxétine (diminution MADRS) s’est avérée d’autant plus grande que la symptomatologie dépressive était sévère à l’inclusion (p = 0,01 pour cette corrélation).
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S137 Paroxétine (doses flexibles 20-50 mg/jour) fut aussi le comparateur dans une étude d’une durée de 24 semaines afin d’étudier l’efficacité comparative à long terme d’escitalopram (doses flexibles 10-20 mg/jour) dans le TAG. Escitalopram montre une supériorité numérique, mais non statistiquement significative par rapport à paroxétine, tant sur le paramètre principal d’évaluation (évolution du score HAM-A) que sur les paramètres secondaires [9].
Profil de tolérance et de sécurité Court terme Les effets secondaires sont le plus fréquemment légers, et de nature passagère. Le profil de tolérance est comparable, quelle que soit la sévérité de la dépression. Les effets secondaires rapportés avec une incidence > 10 % sous 20 mg d’escitalopram et plus fréquemment (différence absolue > 5 %) que sous 10 mg d’escitalopram sont nausées, maux de tête, diarrhées, somnolence, insomnie et trouble de l’éjaculation [12, 34, 49]. À noter cependant que ces différences n’étaient pas significatives et ne se retrouvaient pas systématiquement d’une étude à l’autre. Le traitement par escitalopram ne s’est pas accompagné de changements significatifs des paramètres vitaux, du poids, des tests biologiques ou de l’ECG comparativement au placebo [40]. Les arrêts de traitement prématurés pour cause d’effets indésirables sont relativement peu fréquents et ont rarement excédé 6 à 7 % vs 2 % pour le placebo. Le taux d’arrêt prématuré était plus élevé à la dose de 20 mg/jour (10 %) qu’à la dose de 10 mg/jour (4 %). Les raisons principales d’arrêt à court terme ont été nausées et prise de poids [40].
Long terme Le profil de tolérance d’escitalopram à long terme est comparable à celui à court terme, voire meilleur. Le taux de nausées, de maux de tête, de fatigue, d’insomnie, de diarrhée et de somnolence diminue avec le temps [13, 45, 52]. Aucun nouveau type d’effet secondaire n’est apparu [52]. La prise de poids moyenne à long terme était de 2,3 kg dans une étude de 12 mois en ouvert. Les patients avec une prise du poids cliniquement significative pesaient en moyenne 4,6 kg de moins à l’inclusion que les autres [52].
Versus ISRS/IRSN Une façon globale d’aborder la pertinence clinique de différences en termes de profil de tolérance est d’évaluer les taux d’arrêts prématurés lors des études cliniques. Le taux d’arrêt prématuré dans les études dans la dépression majeure, tant pour tous motifs que pour raison d’effet indésirable, était en faveur d’escitalopram : 17,8 % vs 20,6 % pour les comparateurs actifs (p < 0,05) et 6,7 % vs 9,1 % pour les comparateurs actifs (p < 0,05) respectivement [25]. Baldwin et al. ont comparé 5 études, comprenant chacune une période d’évaluation après arrêt du traitement et montre qu’escitalopram, paroxétine et venlafaxine présentent plus de symptômes de sevrage que le placebo (p < 0,001). Cependant, escitalopram présente moins de
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symptômes de sevrage que paroxétine et venlafaxine (p < 0,05) [6]. Finalement les effets secondaires sexuels méritent aussi d’être mentionnés puisqu’ils constituent un problème de tolérance important aussi bien pour les ISRS que les IRSN. Des troubles sexuels (diminution de la libido et troubles de l’éjaculation) ont été rapportés pour escitalopram et ceci à une fréquence plus élevée que placebo [12, 31, 48]. En revanche, Ashton et al. [2] ont mis en évidence que, pour une majorité de patients souffrant de troubles sexuels sous ISRS ou venlafaxine, ceux-ci diminuaient voire disparaissaient après changement du traitement vers escitalopram. L’incidence à long terme des effets secondaires de type sexuel est relativement faible. Ils ont amené à un arrêt de traitements dans 1,5 % des cas [52].
En conclusion Les résultats du développement clinique complet d’escitalopram permettent de le proposer comme un traitement de premier choix tant pour le traitement pharmacologique de l’épisode dépressif majeur que pour les troubles anxieux (TAG, TAS, TOC et TP). Grâce à son profil bénéfice/risque particulièrement favorable, escitalopram permet au corps médical d’ambitionner d’emblée une prise en charge efficace visant une guérison et le retour vers un bien-être soutenu.
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