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Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques
G Model CANRAD-3363; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS Cancer/Radiothérapie xxx (2016) xxx–xxx
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Article original
Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques Oral cavity cancers among young people: Clinical results and prognostic analysis P. Blanchard a,∗ , C. El Khoury a , S. Temam b , O. Casiraghi a , H. Mirghani b , A. Lévy a , P. Gorphe b , C. Éven b , F. De Felice a , F. Nguyen a , F. Janot b , Y. Tao a a b
Département de radiothérapie, Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France Département de cancérologie cervicofaciale, Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 9 juillet 2015 Rec¸u sous la forme révisée le 16 septembre 2015 Accepté le 18 septembre 2015 Mots clés : Carcinome épidermoïde Cavité buccale Langue mobile Jeune Chirurgie Chimiothérapie Radiothérapie
r é s u m é Objectifs de l’étude. – Les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale du sujet jeune constituent une entité spécifique dont la prise en charge et le pronostic sont discutés. Nous avons effectué une analyse rétrospective des dossiers de l’ensemble des patients âgés de moins de 40 ans et pris en charge à GustaveRoussy pour un carcinome épidermoïde de la cavité buccale entre 1999 et 2011. Méthodes. – Les caractéristiques des patients, des tumeurs, du traitement, et le devenir ont été enregistrés. Une analyse de survie par la méthode de Kaplan-Meier a été réalisée, ainsi qu’une analyse unifactorielle et multifactorielle à la recherche de facteurs pronostiques de la survie globale et la survie sans progression. Résultats. – Soixante-trois patients ont été identifiés. Le suivi médian était de 64 mois. La majorité des tumeurs siégeait au niveau de la langue mobile (n = 54, 86 %). Au total 17 patients sont décédés, dont 15 du cancer traité. Les taux de survie globale et sans progression à 5 ans étaient de 80 % et 69 %. Les taux de survie sans rechute locale, régionale ou métastatique à 5 ans étaient de 80 %, 91 % et 89 %. En analyse multifactorielle, seule l’absence de chirurgie initiale était pronostique pour la survie globale (hazard ratio [HR] : 13,5 [2,0 ; 90,5], p = 0,007), tandis que la consommation d’alcool (HR : 0,38 [0,15 ; 0,9], p = 0,03) et l’absence de chirurgie (HR : 9,8 [1,9 ; 50,9], p = 0,006) étaient associées à une diminution de la probabilité de survie sans progression. Un âge plus jeune (moins de 30 ans) n’était pas associé ni à la survie globale ni à celle sans progression. Conclusion. – Les taux de survie et de contrôle tumoral sont relativement élevés chez les sujets jeunes atteints de carcinome épidermoïde de la cavité buccale traités dans un centre tertiaire. L’identification préthérapeutique des sujets à risque de récidive est actuellement difficile. La balance entre risque de rechute et toxicité des traitements justifie la réalisation d’études supplémentaires, sur le plan clinique et pour le développement de biomarqueurs pronostiques. © 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Squamous cell carcinoma Oral cavity Young Mobile tongue Surgery Chemotherapy Radiotherapy
Purpose. – Squamous cell carcinomas of the oral cavity occurring in young people represent a specific entity. Its management and prognosis are controversial. We performed a retrospective chart review of all patients aged less than 40 years old and treated at Gustave-Roussy Cancer Centre for a squamous cell carcinomas of the oral cavity between 1999 and 2011. Methods. – Patients and tumour characteristics, type of treatment and follow-up data were collected. Survival data were analysed according to the methods of Kaplan-Meier and both univariate and multivariate analyses were performed to look for prognostic factors regarding overall survival and progression-free survival. Results. – Sixty-three patients were identified. Median follow-up was 64 months. Most of the tumours were initially located in the mobile tongue (n = 54, 85.7%). Overall 17 patients had died, including 15
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Blanchard). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013 1278-3218/© 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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from the treated cancer. Overall and progression-free survival rates at 5 years were respectively 79.6% and 68.6%. The corresponding 5 years local, regional and metastatic relapse free survival rates were 80%, 91% and 89% respectively. In the multivariate analysis only the absence of initial surgery (hazard ratio [HR]: 13.5 [2.0; 90.5]; P = 0.007) was prognostic for overall survival, while alcohol abuse (HR: 0.37 [0.15; 0.9]; P = 0.03) and the absence of surgery (HR: 13.6 [2.5; 74.2]; P = 0.002) were associated with a decreased progression-free survival. A younger age (less than 30 year old) was not associated with the risk of recurrence or death. Conclusion. – Survival rates and tumour control probabilities are relatively high among young patients suffering from squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at a tertiary centre. The early identification of patients at risk of relapse is currently difficult. The balance between recurrence and treatment toxicity warrants further studies, both on the clinical level and for the development of prognostic biomarkers. © 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale surviennent principalement chez les sujets âgés de 60 ans et plus qui ont des antécédents d’intoxication éthylotabagique chronique. Parmi les adultes jeunes, la survenue de carcinome épidermoïde de la cavité buccale est rare. La part de carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez les sujets jeunes représente moins de 5 % des cancers de la cavité orale tous âges confondus [1]. La langue mobile est le site tumoral le plus fréquent chez les sujets jeunes, à la différence des sujets plus âgés chez qui l’ensemble des structures de la cavité orale peuvent être atteintes (plancher buccal, gencive, face interne des joues notamment). Plusieurs publications suggèrent que l’incidence des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale serait en augmentation chez les sujets jeunes, et plus particulièrement chez les jeunes femmes dépourvues d’intoxication éthylotabagique [2,3]. Les cancers de la langue mobile chez les sujets jeunes correspondraient donc à une entité biologique différente de celle des sujets plus âgés, dont la cause demeure largement inconnue [4–6]. Les données concernant le pronostic comparé des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez les sujets jeunes et les sujets âgés sont contradictoires. Certaines publications suggèrent en effet un pronostic comparable entre les deux populations de patients [7–9], tandis que d’autres affirment que le pronostic est plus défavorable chez les sujets jeunes, justifiant ainsi une escalade thérapeutique dans cette sous-population, et ce plus particulièrement en l’absence de facteur de risque traditionnel [4,10,11]. Nous avons donc décidé d’analyser le pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge dans notre institution sur une période récente pour évaluer leur devenir après traitement et les facteurs pronostiques pour la survie et le contrôle tumoral. 2. Patients et méthodes Les dossiers médicaux de tous les patients âgés de moins de 40 ans et pris en charge à l’institut Gustave-Roussy pour un carcinome épidermoïde de la cavité orale entre 1999 et 2011 ont été analysés rétrospectivement à partir du fichier prospectif du comité de cancérologie ORL, qui comprenait plus de 1600 patients atteints de carcinome épidermoïdes de la cavité buccale sur la même période. Les patients de moins de 18 ans, atteints d’un cancer d’un autre sous-type histologique, traité en dehors de l’établissement ou ayant eu une prise en charge palliative ont été exclus de l’étude. Au total, 63 patients ont été inclus. Les caractéristiques des patients sont présentées dans le Tableau 1. L’âge médian était de 32 ans (19–39 ans). Il y avait une femme pour trois hommes. Les patients étaient en bon état général (indice de performance
selon l’OMS de 0 : 97 %). Près des deux tiers des patients étaient non-fumeurs au moment du diagnostic et 81 % ne consommaient pas excessivement d’alcool. Les tumeurs étaient principalement situées au niveau de la langue mobile (86 %), bien différenciées (84 %) et présentaient une répartition en stades relativement étalée (stades III–IV : 43 %, Tableau 2). Le statut pour l’human papilloma virus (HPV) n’était disponible que pour 12 patients (positif n = 2, négatif, n = 10, manquant, n = 51) car ces analyses n’étaient pas réalisées en routine à cette époque et car les cancers de la cavité buccale ne sont pas en général liés à l’infection par l’HPV. Une association statistique était retrouvée entre une consommation excessive d’alcool et le sexe masculin (p = 0,02), un âge plus avancé (p = 0,06) et un tabagisme de plus de 10 paquets-années (p = 0,004). En revanche, il n’y avait pas d’association entre l’âge jeune (défini comme inférieur ou égal à 30 ans) et le stade T (p = 0,36), le stade N (p = 0,69) ou global (p = 0,79). Une faible proportion des patients a rec¸u une chimiothérapie néoadjuvante (n = 12, 19 %), en raison d’une présentation clinique évolutive avec tumeur évoluée. La réponse était partielle ou complète dans 50 % des cas (n = 6). Une chirurgie de résection tumorale a été pratiquée dans 59 cas (94 %), par voie endobuccale dans 59 % des cas. Les marges étaient saines dans la grande majorité des cas (n = 53, 90 %), positive dans trois cas et inconnues dans trois cas. L’évidement cervical était négatif dans 62 % des cas. Une
Tableau 1 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : caractéristiques des patients (n = 63). Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: patients characteristics (n = 63). Caractéristique Sexe Féminin Masculin Âge 30 ans ou moins Plus de 30 ans Indice de performance (OMS) 0 1 Consommation tabagique Jamais Oui, moins de 10 paquets-année 10 paquets-année ou plus Tabagisme actif au diagnostic Non Oui Consommation d’alcool Non Oui
n (%) 16 (25,4) 47 (74,6) 19 (30,0) 44 (70,0) 61 (97,0) 2 (3,0) 28 (44,4) 6 (9,6) 29 (46,0) 41 (65,0) 22 (35,0) 51 (81,0) 12 (19,0)
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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P. Blanchard et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2016) xxx–xxx Tableau 2 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes de survie globale et sans progression (n = 63) : caractéristiques initiales des tumeurs. Retrospective chart review of all patients aged less than 40 years old and treated at Gustave-Roussy Cancer Centre for a squamous cell carcinomas of the oral cavity (n = 63): characteristics of the tumours. Caractéristique Site tumoral initial Langue mobile Sillon pelvilingual Stade T clinique T1 T2 T3 T4a T4b Stade N clinique N0 N1 N2b N2c N3 Stade global clinique I II III IVa IVb
n (%)
Tableau 3 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes de survie globale et sans progression (n = 63) : caractéristiques des traitements et des résultats histologiques chez les patients opérés. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre (n = 63): characteristics of the treatments and histological results among surgically treated patients. Caractéristiques
54 (85,7) 9 (14,3) 17 (27,0) 24 (38,1) 7 (11,1) 14 (22,2) 1 (1,6) 43 (68,3) 7 (11,1) 4 (6,3) 7 (11,1) 2 (3,2) 13 (20,6) 21 (33,3) 8 (12,7) 18 (28,6) 3 (4,8)
radiothérapie a été délivrée chez 29 patients, à titre postopératoire dans 25 cas et exclusive chez les quatre patients non opérés. Cette irradiation a été dans l’ensemble réalisée de manière conformationnelle (modulation d’intensité, n = 5), délivrant une dose de 64 Gy (postopératoire) à 70 Gy (tumeur en place) par fractions de 2 Gy, en 6,5–7 semaines. Une chimiothérapie concomitante par cisplatine (100 mg/m2 , toutes les 3 semaines) était associée en cas de facteur de pronostic défavorable. Les autres caractéristiques des traitements sont rappelées dans le Tableau 3. Le suivi a été évalué par la méthode de Kaplan-Meier inversée Les taux de survie ont été calculés par la méthode de Kaplan-Meier. L’âge au diagnostic a été dichotomisé entre inférieur/égal ou supérieur à 30 ans. Les durées de survie ont été calculées comme le temps écoulé entre la date de diagnostic (endoscopie sous anesthésie générale) et la survenue de l’événement considéré (décès pour la survie globale, décès ou récidive pour la survie sans progression, récidive locale/régionale pour les contrôles local ou régional, et métastase à distance pour le contrôle métastatique) ou la dernière date de consultation pour les patients sans événement. Les courbes de survie ont été comparées par la méthode du log rank pour les analyses unifactorielles et par un modèle de Cox pour l’analyse multifactorielle. Les variables présentant une association avec p < 0,20 en analyse unifactorielle ont été incluses dans l’analyse multifactorielle, sélectionnées parmi les suivantes : sexe, âge, tabagisme, alcool, stade global, traitement chirurgical, réalisation d’une radiothérapie. Il n’a pas été réalisé d’analyse sur les stades N et T spécifiquement en raison de leur corrélation avec le stade global. 3. Résultats Le suivi médian était de 64 mois. Au total 17 patients sont morts, dont 15 du cancer traité, et deux de cause inconnue en raison d’une poursuite du suivi hors de notre institution. Vingt-quatre patients ont présenté un événement pour la survie sans progression (rechute ou décès). Les durées médianes (taux à 5 ans) de survie globale et de survie sans progression étaient de 142 mois (79,6 %) et 96 mois (68,6 %). Les courbes de survie globale et sans progression sont présentées sur la Fig. 1. En analyse unifactorielle, le stade IVb (tumeur non résécable) constituait un facteur
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Chimiothérapie néoadjuvante Oui Non Réponse après chimiothérapie néoadjuvante Partielle ou complète Stable ou progression Chirurgie Non Oui Chirurgie endobuccale Non Oui Marges de résection Négatives Positives Non précisé Emboles vasculaires Non Oui Non précisé Engainements périnerveux Non Oui Non précisé Différentiation tumorale Bien Moyennement Peu/indifférencié Évidement cervical Oui Non Adénopathies métastatiques Oui Non Extension extracapsulaire Oui Non Radiothérapie (ou chimioradiothérapie) Exclusive Postopératoire Non
n (%) 12 (19,0) 51 (81,0) 6 (50,0) 6 (50,0) 4 (6,3) 59 (93,7) 24 (40,7) 35 (59,3) 53 (89,8) 3 (5,1) 3 (5,1) 49 (83,0) 7 (11,9) 3 (5,1) 44 (74,6) 12 (20,3) 3 (5,1) 53 (84,1) 9 (14,3) 1 (1,6) 53 (89,8) 6 (10,2) 20 (37,7) 33 (62,3) 7 (35,0) 13 (65,0) 4 (6,3) 25 (39,7) 34 (54,0)
pronostique pour la survie globale, avec un hazard ratio (HR) unifactoriel intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) à 5,9 [1,9 ; 18,8], p = 0,002, de même que l‘absence d’un traitement chirurgical (HR : 20,1 [4,2 ; 95,7], p = 0,0002) ou la réalisation d’une radiothérapie (HR : 3,86 [1,2 ; 12,0], p = 0,02) (Tableau 4). Ces différents facteurs traduisent tous le volume et l’agressivité tumorale. En analyse multifactorielle, seule l’absence de chirurgie était pronostique pour la survie globale (HR : 13,5 [2,0 ; 90,5], p = 0,007). Pour ce qui concerne la survie sans progression, la consommation d’alcool (HR multifactoriel : 0,37 [0,15 ; 0,9], p = 0,03) et l’absence de chirurgie (HR multifactoriel : 13,6 [2,5 ; 74,2], p = 0,002) présentaient une association statistique tant dans l’analyse unifactorielle que multifactorielle (Tableau 5). En analyse unifactorielle, la réalisation d’une radiothérapie était associée à une tendance en faveur d’un plus grand risque de décès ou de rechute (p = 0,08), mais cela est en rapport avec le stade plus évolué et les facteurs de pronostic défavorable associés à l’indication de radiothérapie. En analyse multifactorielle, la réalisation d’une radiothérapie n’était plus pronostique (p = 0,4). Les médianes de contrôle local, régional et métastatiques n’étaient pas atteintes. Les taux à 5 ans (nombre d’événements) correspondant étaient respectivement de 80 % (dix rechutes locales),
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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Tableau 4 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy (n = 63) : analyse unifactorielle et multifactorielle pour la survie globale. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: overall and progression-free survival curves (n = 63): univariate and multivariate analysis of overall survival. Caractéristique
Analyse unifactorielle HR [IC 95 %]
Sexe Masculin Féminin Âge 30 ans ou moins Plus de 30 ans Tabagisme Oui Non Alcoolisme Oui Non Stade global I–II III–IVa IVb Traitement chirurgical Oui Non Réalisation d’une radiothérapie Non Oui
Analyse multifactorielle p
HR [IC 95 %]
0,13 1 0,2 [0,03 ; 1,6]
0,42 1 0,4 [0,05 ; 3,6]
0,14 1 3 [0,7 ; 13,3]
0,18 1 3,4 [0,6 ; 19,0]
0,3 1 0,6 [0,2 ; 1,6]
– – –
0,08 1 0,40 [0,14 ; 1,1] 1 1,2 [0,3 ; 4,4] 5,9 [1,9 ; 18,8]
p
0,56 1 0,72 [0,23 ; 2,2]
0,7 0,002 0,0002
1 20,1 [4,2 ; 95,7]
1 1,1 [0,26 ; 4,8] 2,3 [0,6 ; 9,0]
0,87 0,23 0,007
1 13,5 [2,0 ; 90,5] 0,02
1 3,86 [1,2 ; 12,0]
0,23 1 2,3 [0,6 ; 8,5]
HR : hazard ratio ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 %. Tableau 5 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes de survie globale et sans progression (n = 63) : analyse unifactorielle et multifactorielle de la survie sans progression. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: overall and progression-free survival curves (n = 63): univariate and multivariate analyses of progression-free survival. Caractéristique
Analyse unifactorielle HR [IC 95 %]
Sexe Masculin Féminin Âge 30 ans ou moins Plus de 30 ans Tabagisme Oui Non Alcoolisme Oui Non Stade global I–II III–IVa IVb Traitement chirurgical Oui Non Réalisation d’une radiothérapie Non Oui
Analyse multifactorielle p
HR [IC 95 %]
0,1 1 0,4 [0,1 ; 1,3]
0,4 1 0,56 [0,15 ; 2,1]
0,4 1 1,5 [0,6 ; 3,7]
– – –
0,3 1 0,65 [0,3 ; 1,5]
– – –
0,003 1 0,28 [0,12 ; 0,66] 1 1,06 [0,44 ; 2,5] 4,4 [1,2 ; 16,1]
0,04 1 0,38 [0,15 ; 0,9]
0,90 0,02 0,0005
1 14,8 [3,2 ; 68,1]
1 0,7 [0,3 ; 1,7] 1,3 [0,3 ; 5,5]
0,4 0,7 0,006
1 9,8 [1,9 ; 50,9] 0,08
1 2,1 [0,9 ; 4,8]
p
0,4 1 1,5 [0,6 ; 4,1]
HR : hazard ratio ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 %.
91 % (cinq rechutes régionales) et 89 % (six rechutes métastatiques). Il n’a pas été réalisé d’analyse pronostique pour ces différents critères de jugement en raison du faible nombre d’événements. Dans l’optique d’identifier une population à risque de rechute, une analyse spécifique a comparé les patients n’ayant jamais bu ni fumé aux autres. Ces deux populations ne présentaient pas de différence en termes de stade N (p = 0,62), de stade T (p = 0,78) ou de stade global (p = 0,93). Avec les limites liées au recueil rétrospectif de ces données, il n’y avait pas de différence en termes de
survie globale (p = 0,15) ou de survie sans progression (p = 0,21) entre ces deux groupes. Cependant, chez les patients non alcoolotabagiques, la quasi-totalité des événements carcinologiques (survie sans progression) survenait pendant la première année (Fig. 2), tandis que dans le groupe de patients avec consommation d’alcool et/ou de tabac, ces événements surviennent de manière étalée dans le temps. Il semble donc exister dans cette population non alcoolique non tabagique une entité biologique spécifique à évolutivité rapide.
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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Fig. 1. Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes ) : survie globale ; ( ) : survie de survie globale et sans progression (n = 63). ( sans progression. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: overall and progression-free survival curves (n = 63). ( ): overall survival; ( ): progression-free survival.
Fig. 2. Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes de survie sans progression selon la consommation d’alcool et/ou de tabac (n = 63). ) : jamais d’alcool, ni de tabac ; ( ) : consommation d’alcool et/ou de tabac ; ( logrank : p = 0,21. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: progression): no alcohol or free survival according to alcohol and/or tobacco intake (n = 63). ( ): alcohol/tobacco abuse. tobacco; (
4. Discussion Cette étude constitue une grande série rétrospective monocentrique de sujets de moins de 40 ans atteints d’un carcinome épidermoïde de la cavité buccale. Les taux de survie globale et sans progression à 5 ans étaient respectivement de 80 % et 69 %, traduisant une curabilité certaine, mais l’existence également de tumeurs à profil évolutif rapide ayant une évolution défavorable malgré les traitements. L’analyse pronostique n’a pas permis de mettre en évidence de facteurs permettant de prédire cette évolution défavorable, en dehors de l’extension initiale jugée non résécable de la maladie. Ainsi, en analyse multifactorielle, seule
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l’absence de chirurgie était pronostique pour la survie globale. Ces tumeurs spécifiques, tant sur le plan des facteurs étiologiques que du profil évolutif, nécessitent une attention particulière afin de personnaliser la prise en charge selon le risque tumoral. Plusieurs problèmes se posent. Le seuil d’âge à prendre en compte doit tout d’abord être discuté. Dans notre série, le seuil retenu était de 40 ans, ce qui est le seuil le plus largement utilisé dans la littérature. Cependant, les principales études récentes rapportées à ce jour utilisent des seuils variés (Tableau 6) pour la définition du sujet jeune, allant de cas pédiatriques (moins de 20 ans) à des cas adultes plus classiques (45 voire 50 ans). À l’évidence plus le seuil retenu avance, plus le nombre de sujet augmente, et donc la puissance, mais moins l’on s’adresse aux tumeurs spécifiques du sujet jeune et plus on rentre dans la problématique habituelle des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale. Le seuil de 40 ans est donc un compromis entre la faisabilité d’une telle étude (avoir un nombre suffisant de cas) et la représentativité de l’échantillon sélectionné. Dans notre étude abaisser le seuil à moins de 35 ans aurait fait exclure 30 patients, diminuant considérablement la puissance de l’étude. La solution pour ce faire est certainement la réalisation d’études multicentriques, comme cela avait été réalisé par Mallet et al. [6]. Par ailleurs dans notre étude l’âge jeune, défini par inférieur ou égal à 30 ans, n’était pas un facteur pronostique pour la survie globale ou sans progression. Le second point de discussion est la problématique de l’intensification thérapeutique pour les tumeurs de stade III–IVa. En effet, il est couramment admis que certains patients jeunes ont une évolution foudroyante et inéluctable de leur carcinome épidermoïde de la cavité buccale, ce qui inciterait à proposer des traitements intensifiés à cette population. Cependant, la balance bénéfice-risque est difficile à peser dans ce cas. L’intensification thérapeutique multimodale incluant volontiers une chimiothérapie néoadjuvante, surtout en cas de profil évolutif rapide, suivie d’une chirurgie et d’une radiothérapie postopératoire, éventuellement associée à une chimiothérapie concomitante, est source d’une morbidité aiguë et tardive accrue, quoique mal documentée chez ces sujets jeunes. Dans notre série, l’absence de différence significative en analyse multifactorielle entre stades I–II et III–IVa peut être un argument en faveur de l’intensification du traitement en cas de tumeur localement avancée. Plusieurs points doivent modérer cette intensification thérapeutique. Tout d’abord, et bien que les données soient discordantes, et que les séries mélangent les stades, il n’est pas démontré de risque d’évolution carcinologique péjoratif propre aux sujets jeunes. De nombreuses séries montrent ainsi plutôt un pronostic identique, voire amélioré, chez les sujets jeunes par rapport à leurs aînés [12–15], mais cela peut aussi être lié à la meilleure capacité des sujets jeunes à supporter jusqu’au bout un traitement multimodal intensif. Par ailleurs, la toxicité aiguë liée à l’ajout de chimiothérapie néoadjuvante peut être importante, pour un gain actuellement non démontré. Par exemple, l’ajout de chimiothérapie de type docétaxel–cisplatine–5-fluoro-uracile (TPF) est associé à environ 5 % de décès dans les 120 jours suivant la randomisation dans les essais randomisés ayant initialement évalué cette association [16], et ce malgré une sélection stricte des patients dans ces essais cliniques. De plus la chimiothérapie néoadjuvante par docétaxel, cisplatine et 5-fluoro-uracile avant la chirurgie n’a pas démontré son intérêt dans les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale dans un essai de phase III [17]. Enfin, une étude prospective de chimiothérapie néoadjuvante chez les sujets jeunes atteints de carcinome épidermoïde de la cavité buccale (seuil : moins de 50 ans) a retrouvé des résultats décevants. Sur les 23 patients inclus, six n’ont pas pu recevoir la totalité de la séquence de chimiothérapie (trois pour progression, trois pour toxicité) et huit patients ont eu au final une maladie stable ou progressive au terme de la chimiothérapie. Seuls neuf patients ont eu une réponse complète ou majeure, qui se traduisait par un avantage en survie au final [18],
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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Tableau 6 Principales études publiées sur les cancers du sujet jeune de la cavité buccale. Most relevant published series on oral cavity cancers among young people. Référence
n
Âge seuil (ans)
Suivi (mois)
Survie globaleb
Survie sans progressionb
Facteurs pronostiques défavorables chez les sujets jeunes
Morris et al. [13] Hilly et al. [7] Mallet et al. [6]
10 16 52
20 30 35
48 31 55
80 % 3 ans : 55 %a 52 %
70 % 3 ans : 55 %a 64 %
Bacharet al. [4]
53
40
47
NP
NP
Garavello et al. [10] Fang et al. [24] Pytynia et al. [14] Udeabor et al. [15] Lassig et al. [12] Kies et al. [18]
46 15 31 39 87 23
40 40 40 40 45 50
NP 39 27 NP NP 52
50 % NP 80 %a 62 % 67 % 48 %
32 % 30 % 85 %a NP 62 % NP
Étude actuelle
63
40
64
80 %
69 %
Non retrouvé NP Unifactorielle : atteinte du plancher buccal, franchissement de la ligne médiane, pN+ Unifactorielle : présence de facteurs de risque traditionnels (tabac, alcool) NP Non retrouvé Non retrouvé NP Non retrouvé Unifactorielle : réponse à la chimiothérapie d’induction, nombre de facteurs d’agressivité Multifactorielle : absence de chirurgie
a b
Taux estimé sur la base des courbes de survie. Taux à 5 ans, sauf précisé.
ce qui est en accord avec les taux de réponse présentés dans notre étude (50 % parmi les 12 patients qui on rec¸u une chimiothérapie néoadjuvante). À l’heure actuelle, cette décision d’intensification par chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs évoluées n’est donc pas un standard. Elle doit reposer donc sur une expertise clinique et la concertation pluridisciplinaire. Il semble cependant souhaitable que ces patients soient d’emblée adressés à des centres à gros volume, dans lesquels le pronostic semble plus favorable, que ce soit pour la chirurgie ou la radiothérapie [19,20]. Enfin, une recherche spécifique chez ces patients est essentielle, car l’oncogenèse reste mal comprise. En effet, ces patients (et surtout les plus jeunes) présentent rarement les facteurs de risque classique des cancers ORL. L’infection par l’HPV n’est pas a priori un facteur de risque de ces carcinomes, qui surviennent en grande majorité sur le bord latéral de la langue mobile [21]. Par ailleurs, la recherche de l’expression de la protéine p16 par immunohistochimie, qui n’est pas un bon marqueur de l’infection à HPV en dehors de l’oropharynx, n’est pas un facteur pronostique chez les patients traités par radiothérapie pour un cancer ORL situé en dehors de l’oropharynx [22]. Les HPV sont potentiellement la cause d’une fraction minime de cancers de la cavité buccale (5 à 10 %) du sujet jeune. Néanmoins, ces cas potentiels ne concernent pas spécifiquement les individus non-fumeurs non-buveurs, et il n’a pas été démontré que leur profil biologique était comparable aux cancers de l’oropharynx liés à HPV [23]. L’analyse spécifique des patients n’ayant pas de consommation éthylique ou tabagique montre cependant que la quasi-totalité des rechutes survient dans la première année, ce qui traduit à la fois le potentiel agressif de certaines tumeurs, mais également l’absence de rechute/seconde localisation en rapport avec l’absence d’intoxication éthylotabagique. 5. Conclusion Les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale des sujets jeunes représente une entité distincte sur le plan étiologique. Son pronostic repose essentiellement sur l’extension tumorale initiale. Une centralisation de la prise en charge des patients dans des centres à gros volume est souhaitable car elle permettrait d’homogénéiser les pratiques diagnostiques et thérapeutiques, mais aussi de promouvoir une recherche centrée sur les facteurs étiologiques et pronostiques de ces jeunes patients. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques Oral cavity cancers among young people: Clinical results and prognostic analysis P. Blanchard a,∗ , C. El Khoury a , S. Temam b , O. Casiraghi a , H. Mirghani b , A. Lévy a , P. Gorphe b , C. Éven b , F. De Felice a , F. Nguyen a , F. Janot b , Y. Tao a a b
Département de radiothérapie, Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France Département de cancérologie cervicofaciale, Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 9 juillet 2015 Rec¸u sous la forme révisée le 16 septembre 2015 Accepté le 18 septembre 2015 Mots clés : Carcinome épidermoïde Cavité buccale Langue mobile Jeune Chirurgie Chimiothérapie Radiothérapie
r é s u m é Objectifs de l’étude. – Les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale du sujet jeune constituent une entité spécifique dont la prise en charge et le pronostic sont discutés. Nous avons effectué une analyse rétrospective des dossiers de l’ensemble des patients âgés de moins de 40 ans et pris en charge à GustaveRoussy pour un carcinome épidermoïde de la cavité buccale entre 1999 et 2011. Méthodes. – Les caractéristiques des patients, des tumeurs, du traitement, et le devenir ont été enregistrés. Une analyse de survie par la méthode de Kaplan-Meier a été réalisée, ainsi qu’une analyse unifactorielle et multifactorielle à la recherche de facteurs pronostiques de la survie globale et la survie sans progression. Résultats. – Soixante-trois patients ont été identifiés. Le suivi médian était de 64 mois. La majorité des tumeurs siégeait au niveau de la langue mobile (n = 54, 86 %). Au total 17 patients sont décédés, dont 15 du cancer traité. Les taux de survie globale et sans progression à 5 ans étaient de 80 % et 69 %. Les taux de survie sans rechute locale, régionale ou métastatique à 5 ans étaient de 80 %, 91 % et 89 %. En analyse multifactorielle, seule l’absence de chirurgie initiale était pronostique pour la survie globale (hazard ratio [HR] : 13,5 [2,0 ; 90,5], p = 0,007), tandis que la consommation d’alcool (HR : 0,38 [0,15 ; 0,9], p = 0,03) et l’absence de chirurgie (HR : 9,8 [1,9 ; 50,9], p = 0,006) étaient associées à une diminution de la probabilité de survie sans progression. Un âge plus jeune (moins de 30 ans) n’était pas associé ni à la survie globale ni à celle sans progression. Conclusion. – Les taux de survie et de contrôle tumoral sont relativement élevés chez les sujets jeunes atteints de carcinome épidermoïde de la cavité buccale traités dans un centre tertiaire. L’identification préthérapeutique des sujets à risque de récidive est actuellement difficile. La balance entre risque de rechute et toxicité des traitements justifie la réalisation d’études supplémentaires, sur le plan clinique et pour le développement de biomarqueurs pronostiques. © 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Squamous cell carcinoma Oral cavity Young Mobile tongue Surgery Chemotherapy Radiotherapy
Purpose. – Squamous cell carcinomas of the oral cavity occurring in young people represent a specific entity. Its management and prognosis are controversial. We performed a retrospective chart review of all patients aged less than 40 years old and treated at Gustave-Roussy Cancer Centre for a squamous cell carcinomas of the oral cavity between 1999 and 2011. Methods. – Patients and tumour characteristics, type of treatment and follow-up data were collected. Survival data were analysed according to the methods of Kaplan-Meier and both univariate and multivariate analyses were performed to look for prognostic factors regarding overall survival and progression-free survival. Results. – Sixty-three patients were identified. Median follow-up was 64 months. Most of the tumours were initially located in the mobile tongue (n = 54, 85.7%). Overall 17 patients had died, including 15
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Blanchard). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013 1278-3218/© 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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from the treated cancer. Overall and progression-free survival rates at 5 years were respectively 79.6% and 68.6%. The corresponding 5 years local, regional and metastatic relapse free survival rates were 80%, 91% and 89% respectively. In the multivariate analysis only the absence of initial surgery (hazard ratio [HR]: 13.5 [2.0; 90.5]; P = 0.007) was prognostic for overall survival, while alcohol abuse (HR: 0.37 [0.15; 0.9]; P = 0.03) and the absence of surgery (HR: 13.6 [2.5; 74.2]; P = 0.002) were associated with a decreased progression-free survival. A younger age (less than 30 year old) was not associated with the risk of recurrence or death. Conclusion. – Survival rates and tumour control probabilities are relatively high among young patients suffering from squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at a tertiary centre. The early identification of patients at risk of relapse is currently difficult. The balance between recurrence and treatment toxicity warrants further studies, both on the clinical level and for the development of prognostic biomarkers. © 2016 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale surviennent principalement chez les sujets âgés de 60 ans et plus qui ont des antécédents d’intoxication éthylotabagique chronique. Parmi les adultes jeunes, la survenue de carcinome épidermoïde de la cavité buccale est rare. La part de carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez les sujets jeunes représente moins de 5 % des cancers de la cavité orale tous âges confondus [1]. La langue mobile est le site tumoral le plus fréquent chez les sujets jeunes, à la différence des sujets plus âgés chez qui l’ensemble des structures de la cavité orale peuvent être atteintes (plancher buccal, gencive, face interne des joues notamment). Plusieurs publications suggèrent que l’incidence des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale serait en augmentation chez les sujets jeunes, et plus particulièrement chez les jeunes femmes dépourvues d’intoxication éthylotabagique [2,3]. Les cancers de la langue mobile chez les sujets jeunes correspondraient donc à une entité biologique différente de celle des sujets plus âgés, dont la cause demeure largement inconnue [4–6]. Les données concernant le pronostic comparé des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez les sujets jeunes et les sujets âgés sont contradictoires. Certaines publications suggèrent en effet un pronostic comparable entre les deux populations de patients [7–9], tandis que d’autres affirment que le pronostic est plus défavorable chez les sujets jeunes, justifiant ainsi une escalade thérapeutique dans cette sous-population, et ce plus particulièrement en l’absence de facteur de risque traditionnel [4,10,11]. Nous avons donc décidé d’analyser le pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge dans notre institution sur une période récente pour évaluer leur devenir après traitement et les facteurs pronostiques pour la survie et le contrôle tumoral. 2. Patients et méthodes Les dossiers médicaux de tous les patients âgés de moins de 40 ans et pris en charge à l’institut Gustave-Roussy pour un carcinome épidermoïde de la cavité orale entre 1999 et 2011 ont été analysés rétrospectivement à partir du fichier prospectif du comité de cancérologie ORL, qui comprenait plus de 1600 patients atteints de carcinome épidermoïdes de la cavité buccale sur la même période. Les patients de moins de 18 ans, atteints d’un cancer d’un autre sous-type histologique, traité en dehors de l’établissement ou ayant eu une prise en charge palliative ont été exclus de l’étude. Au total, 63 patients ont été inclus. Les caractéristiques des patients sont présentées dans le Tableau 1. L’âge médian était de 32 ans (19–39 ans). Il y avait une femme pour trois hommes. Les patients étaient en bon état général (indice de performance
selon l’OMS de 0 : 97 %). Près des deux tiers des patients étaient non-fumeurs au moment du diagnostic et 81 % ne consommaient pas excessivement d’alcool. Les tumeurs étaient principalement situées au niveau de la langue mobile (86 %), bien différenciées (84 %) et présentaient une répartition en stades relativement étalée (stades III–IV : 43 %, Tableau 2). Le statut pour l’human papilloma virus (HPV) n’était disponible que pour 12 patients (positif n = 2, négatif, n = 10, manquant, n = 51) car ces analyses n’étaient pas réalisées en routine à cette époque et car les cancers de la cavité buccale ne sont pas en général liés à l’infection par l’HPV. Une association statistique était retrouvée entre une consommation excessive d’alcool et le sexe masculin (p = 0,02), un âge plus avancé (p = 0,06) et un tabagisme de plus de 10 paquets-années (p = 0,004). En revanche, il n’y avait pas d’association entre l’âge jeune (défini comme inférieur ou égal à 30 ans) et le stade T (p = 0,36), le stade N (p = 0,69) ou global (p = 0,79). Une faible proportion des patients a rec¸u une chimiothérapie néoadjuvante (n = 12, 19 %), en raison d’une présentation clinique évolutive avec tumeur évoluée. La réponse était partielle ou complète dans 50 % des cas (n = 6). Une chirurgie de résection tumorale a été pratiquée dans 59 cas (94 %), par voie endobuccale dans 59 % des cas. Les marges étaient saines dans la grande majorité des cas (n = 53, 90 %), positive dans trois cas et inconnues dans trois cas. L’évidement cervical était négatif dans 62 % des cas. Une
Tableau 1 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : caractéristiques des patients (n = 63). Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: patients characteristics (n = 63). Caractéristique Sexe Féminin Masculin Âge 30 ans ou moins Plus de 30 ans Indice de performance (OMS) 0 1 Consommation tabagique Jamais Oui, moins de 10 paquets-année 10 paquets-année ou plus Tabagisme actif au diagnostic Non Oui Consommation d’alcool Non Oui
n (%) 16 (25,4) 47 (74,6) 19 (30,0) 44 (70,0) 61 (97,0) 2 (3,0) 28 (44,4) 6 (9,6) 29 (46,0) 41 (65,0) 22 (35,0) 51 (81,0) 12 (19,0)
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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P. Blanchard et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2016) xxx–xxx Tableau 2 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes de survie globale et sans progression (n = 63) : caractéristiques initiales des tumeurs. Retrospective chart review of all patients aged less than 40 years old and treated at Gustave-Roussy Cancer Centre for a squamous cell carcinomas of the oral cavity (n = 63): characteristics of the tumours. Caractéristique Site tumoral initial Langue mobile Sillon pelvilingual Stade T clinique T1 T2 T3 T4a T4b Stade N clinique N0 N1 N2b N2c N3 Stade global clinique I II III IVa IVb
n (%)
Tableau 3 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes de survie globale et sans progression (n = 63) : caractéristiques des traitements et des résultats histologiques chez les patients opérés. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre (n = 63): characteristics of the treatments and histological results among surgically treated patients. Caractéristiques
54 (85,7) 9 (14,3) 17 (27,0) 24 (38,1) 7 (11,1) 14 (22,2) 1 (1,6) 43 (68,3) 7 (11,1) 4 (6,3) 7 (11,1) 2 (3,2) 13 (20,6) 21 (33,3) 8 (12,7) 18 (28,6) 3 (4,8)
radiothérapie a été délivrée chez 29 patients, à titre postopératoire dans 25 cas et exclusive chez les quatre patients non opérés. Cette irradiation a été dans l’ensemble réalisée de manière conformationnelle (modulation d’intensité, n = 5), délivrant une dose de 64 Gy (postopératoire) à 70 Gy (tumeur en place) par fractions de 2 Gy, en 6,5–7 semaines. Une chimiothérapie concomitante par cisplatine (100 mg/m2 , toutes les 3 semaines) était associée en cas de facteur de pronostic défavorable. Les autres caractéristiques des traitements sont rappelées dans le Tableau 3. Le suivi a été évalué par la méthode de Kaplan-Meier inversée Les taux de survie ont été calculés par la méthode de Kaplan-Meier. L’âge au diagnostic a été dichotomisé entre inférieur/égal ou supérieur à 30 ans. Les durées de survie ont été calculées comme le temps écoulé entre la date de diagnostic (endoscopie sous anesthésie générale) et la survenue de l’événement considéré (décès pour la survie globale, décès ou récidive pour la survie sans progression, récidive locale/régionale pour les contrôles local ou régional, et métastase à distance pour le contrôle métastatique) ou la dernière date de consultation pour les patients sans événement. Les courbes de survie ont été comparées par la méthode du log rank pour les analyses unifactorielles et par un modèle de Cox pour l’analyse multifactorielle. Les variables présentant une association avec p < 0,20 en analyse unifactorielle ont été incluses dans l’analyse multifactorielle, sélectionnées parmi les suivantes : sexe, âge, tabagisme, alcool, stade global, traitement chirurgical, réalisation d’une radiothérapie. Il n’a pas été réalisé d’analyse sur les stades N et T spécifiquement en raison de leur corrélation avec le stade global. 3. Résultats Le suivi médian était de 64 mois. Au total 17 patients sont morts, dont 15 du cancer traité, et deux de cause inconnue en raison d’une poursuite du suivi hors de notre institution. Vingt-quatre patients ont présenté un événement pour la survie sans progression (rechute ou décès). Les durées médianes (taux à 5 ans) de survie globale et de survie sans progression étaient de 142 mois (79,6 %) et 96 mois (68,6 %). Les courbes de survie globale et sans progression sont présentées sur la Fig. 1. En analyse unifactorielle, le stade IVb (tumeur non résécable) constituait un facteur
3
Chimiothérapie néoadjuvante Oui Non Réponse après chimiothérapie néoadjuvante Partielle ou complète Stable ou progression Chirurgie Non Oui Chirurgie endobuccale Non Oui Marges de résection Négatives Positives Non précisé Emboles vasculaires Non Oui Non précisé Engainements périnerveux Non Oui Non précisé Différentiation tumorale Bien Moyennement Peu/indifférencié Évidement cervical Oui Non Adénopathies métastatiques Oui Non Extension extracapsulaire Oui Non Radiothérapie (ou chimioradiothérapie) Exclusive Postopératoire Non
n (%) 12 (19,0) 51 (81,0) 6 (50,0) 6 (50,0) 4 (6,3) 59 (93,7) 24 (40,7) 35 (59,3) 53 (89,8) 3 (5,1) 3 (5,1) 49 (83,0) 7 (11,9) 3 (5,1) 44 (74,6) 12 (20,3) 3 (5,1) 53 (84,1) 9 (14,3) 1 (1,6) 53 (89,8) 6 (10,2) 20 (37,7) 33 (62,3) 7 (35,0) 13 (65,0) 4 (6,3) 25 (39,7) 34 (54,0)
pronostique pour la survie globale, avec un hazard ratio (HR) unifactoriel intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) à 5,9 [1,9 ; 18,8], p = 0,002, de même que l‘absence d’un traitement chirurgical (HR : 20,1 [4,2 ; 95,7], p = 0,0002) ou la réalisation d’une radiothérapie (HR : 3,86 [1,2 ; 12,0], p = 0,02) (Tableau 4). Ces différents facteurs traduisent tous le volume et l’agressivité tumorale. En analyse multifactorielle, seule l’absence de chirurgie était pronostique pour la survie globale (HR : 13,5 [2,0 ; 90,5], p = 0,007). Pour ce qui concerne la survie sans progression, la consommation d’alcool (HR multifactoriel : 0,37 [0,15 ; 0,9], p = 0,03) et l’absence de chirurgie (HR multifactoriel : 13,6 [2,5 ; 74,2], p = 0,002) présentaient une association statistique tant dans l’analyse unifactorielle que multifactorielle (Tableau 5). En analyse unifactorielle, la réalisation d’une radiothérapie était associée à une tendance en faveur d’un plus grand risque de décès ou de rechute (p = 0,08), mais cela est en rapport avec le stade plus évolué et les facteurs de pronostic défavorable associés à l’indication de radiothérapie. En analyse multifactorielle, la réalisation d’une radiothérapie n’était plus pronostique (p = 0,4). Les médianes de contrôle local, régional et métastatiques n’étaient pas atteintes. Les taux à 5 ans (nombre d’événements) correspondant étaient respectivement de 80 % (dix rechutes locales),
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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Tableau 4 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy (n = 63) : analyse unifactorielle et multifactorielle pour la survie globale. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: overall and progression-free survival curves (n = 63): univariate and multivariate analysis of overall survival. Caractéristique
Analyse unifactorielle HR [IC 95 %]
Sexe Masculin Féminin Âge 30 ans ou moins Plus de 30 ans Tabagisme Oui Non Alcoolisme Oui Non Stade global I–II III–IVa IVb Traitement chirurgical Oui Non Réalisation d’une radiothérapie Non Oui
Analyse multifactorielle p
HR [IC 95 %]
0,13 1 0,2 [0,03 ; 1,6]
0,42 1 0,4 [0,05 ; 3,6]
0,14 1 3 [0,7 ; 13,3]
0,18 1 3,4 [0,6 ; 19,0]
0,3 1 0,6 [0,2 ; 1,6]
– – –
0,08 1 0,40 [0,14 ; 1,1] 1 1,2 [0,3 ; 4,4] 5,9 [1,9 ; 18,8]
p
0,56 1 0,72 [0,23 ; 2,2]
0,7 0,002 0,0002
1 20,1 [4,2 ; 95,7]
1 1,1 [0,26 ; 4,8] 2,3 [0,6 ; 9,0]
0,87 0,23 0,007
1 13,5 [2,0 ; 90,5] 0,02
1 3,86 [1,2 ; 12,0]
0,23 1 2,3 [0,6 ; 8,5]
HR : hazard ratio ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 %. Tableau 5 Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes de survie globale et sans progression (n = 63) : analyse unifactorielle et multifactorielle de la survie sans progression. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: overall and progression-free survival curves (n = 63): univariate and multivariate analyses of progression-free survival. Caractéristique
Analyse unifactorielle HR [IC 95 %]
Sexe Masculin Féminin Âge 30 ans ou moins Plus de 30 ans Tabagisme Oui Non Alcoolisme Oui Non Stade global I–II III–IVa IVb Traitement chirurgical Oui Non Réalisation d’une radiothérapie Non Oui
Analyse multifactorielle p
HR [IC 95 %]
0,1 1 0,4 [0,1 ; 1,3]
0,4 1 0,56 [0,15 ; 2,1]
0,4 1 1,5 [0,6 ; 3,7]
– – –
0,3 1 0,65 [0,3 ; 1,5]
– – –
0,003 1 0,28 [0,12 ; 0,66] 1 1,06 [0,44 ; 2,5] 4,4 [1,2 ; 16,1]
0,04 1 0,38 [0,15 ; 0,9]
0,90 0,02 0,0005
1 14,8 [3,2 ; 68,1]
1 0,7 [0,3 ; 1,7] 1,3 [0,3 ; 5,5]
0,4 0,7 0,006
1 9,8 [1,9 ; 50,9] 0,08
1 2,1 [0,9 ; 4,8]
p
0,4 1 1,5 [0,6 ; 4,1]
HR : hazard ratio ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 %.
91 % (cinq rechutes régionales) et 89 % (six rechutes métastatiques). Il n’a pas été réalisé d’analyse pronostique pour ces différents critères de jugement en raison du faible nombre d’événements. Dans l’optique d’identifier une population à risque de rechute, une analyse spécifique a comparé les patients n’ayant jamais bu ni fumé aux autres. Ces deux populations ne présentaient pas de différence en termes de stade N (p = 0,62), de stade T (p = 0,78) ou de stade global (p = 0,93). Avec les limites liées au recueil rétrospectif de ces données, il n’y avait pas de différence en termes de
survie globale (p = 0,15) ou de survie sans progression (p = 0,21) entre ces deux groupes. Cependant, chez les patients non alcoolotabagiques, la quasi-totalité des événements carcinologiques (survie sans progression) survenait pendant la première année (Fig. 2), tandis que dans le groupe de patients avec consommation d’alcool et/ou de tabac, ces événements surviennent de manière étalée dans le temps. Il semble donc exister dans cette population non alcoolique non tabagique une entité biologique spécifique à évolutivité rapide.
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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Fig. 1. Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes ) : survie globale ; ( ) : survie de survie globale et sans progression (n = 63). ( sans progression. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: overall and progression-free survival curves (n = 63). ( ): overall survival; ( ): progression-free survival.
Fig. 2. Analyse du pronostic des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale chez des patients de moins de 40 ans pris en charge à l’institut Gustave-Roussy : courbes de survie sans progression selon la consommation d’alcool et/ou de tabac (n = 63). ) : jamais d’alcool, ni de tabac ; ( ) : consommation d’alcool et/ou de tabac ; ( logrank : p = 0,21. Retrospective chart review of patients aged less than 40 years old with squamous cell carcinomas of the oral cavity treated at Gustave-Roussy Cancer Centre: progression): no alcohol or free survival according to alcohol and/or tobacco intake (n = 63). ( ): alcohol/tobacco abuse. tobacco; (
4. Discussion Cette étude constitue une grande série rétrospective monocentrique de sujets de moins de 40 ans atteints d’un carcinome épidermoïde de la cavité buccale. Les taux de survie globale et sans progression à 5 ans étaient respectivement de 80 % et 69 %, traduisant une curabilité certaine, mais l’existence également de tumeurs à profil évolutif rapide ayant une évolution défavorable malgré les traitements. L’analyse pronostique n’a pas permis de mettre en évidence de facteurs permettant de prédire cette évolution défavorable, en dehors de l’extension initiale jugée non résécable de la maladie. Ainsi, en analyse multifactorielle, seule
5
l’absence de chirurgie était pronostique pour la survie globale. Ces tumeurs spécifiques, tant sur le plan des facteurs étiologiques que du profil évolutif, nécessitent une attention particulière afin de personnaliser la prise en charge selon le risque tumoral. Plusieurs problèmes se posent. Le seuil d’âge à prendre en compte doit tout d’abord être discuté. Dans notre série, le seuil retenu était de 40 ans, ce qui est le seuil le plus largement utilisé dans la littérature. Cependant, les principales études récentes rapportées à ce jour utilisent des seuils variés (Tableau 6) pour la définition du sujet jeune, allant de cas pédiatriques (moins de 20 ans) à des cas adultes plus classiques (45 voire 50 ans). À l’évidence plus le seuil retenu avance, plus le nombre de sujet augmente, et donc la puissance, mais moins l’on s’adresse aux tumeurs spécifiques du sujet jeune et plus on rentre dans la problématique habituelle des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale. Le seuil de 40 ans est donc un compromis entre la faisabilité d’une telle étude (avoir un nombre suffisant de cas) et la représentativité de l’échantillon sélectionné. Dans notre étude abaisser le seuil à moins de 35 ans aurait fait exclure 30 patients, diminuant considérablement la puissance de l’étude. La solution pour ce faire est certainement la réalisation d’études multicentriques, comme cela avait été réalisé par Mallet et al. [6]. Par ailleurs dans notre étude l’âge jeune, défini par inférieur ou égal à 30 ans, n’était pas un facteur pronostique pour la survie globale ou sans progression. Le second point de discussion est la problématique de l’intensification thérapeutique pour les tumeurs de stade III–IVa. En effet, il est couramment admis que certains patients jeunes ont une évolution foudroyante et inéluctable de leur carcinome épidermoïde de la cavité buccale, ce qui inciterait à proposer des traitements intensifiés à cette population. Cependant, la balance bénéfice-risque est difficile à peser dans ce cas. L’intensification thérapeutique multimodale incluant volontiers une chimiothérapie néoadjuvante, surtout en cas de profil évolutif rapide, suivie d’une chirurgie et d’une radiothérapie postopératoire, éventuellement associée à une chimiothérapie concomitante, est source d’une morbidité aiguë et tardive accrue, quoique mal documentée chez ces sujets jeunes. Dans notre série, l’absence de différence significative en analyse multifactorielle entre stades I–II et III–IVa peut être un argument en faveur de l’intensification du traitement en cas de tumeur localement avancée. Plusieurs points doivent modérer cette intensification thérapeutique. Tout d’abord, et bien que les données soient discordantes, et que les séries mélangent les stades, il n’est pas démontré de risque d’évolution carcinologique péjoratif propre aux sujets jeunes. De nombreuses séries montrent ainsi plutôt un pronostic identique, voire amélioré, chez les sujets jeunes par rapport à leurs aînés [12–15], mais cela peut aussi être lié à la meilleure capacité des sujets jeunes à supporter jusqu’au bout un traitement multimodal intensif. Par ailleurs, la toxicité aiguë liée à l’ajout de chimiothérapie néoadjuvante peut être importante, pour un gain actuellement non démontré. Par exemple, l’ajout de chimiothérapie de type docétaxel–cisplatine–5-fluoro-uracile (TPF) est associé à environ 5 % de décès dans les 120 jours suivant la randomisation dans les essais randomisés ayant initialement évalué cette association [16], et ce malgré une sélection stricte des patients dans ces essais cliniques. De plus la chimiothérapie néoadjuvante par docétaxel, cisplatine et 5-fluoro-uracile avant la chirurgie n’a pas démontré son intérêt dans les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale dans un essai de phase III [17]. Enfin, une étude prospective de chimiothérapie néoadjuvante chez les sujets jeunes atteints de carcinome épidermoïde de la cavité buccale (seuil : moins de 50 ans) a retrouvé des résultats décevants. Sur les 23 patients inclus, six n’ont pas pu recevoir la totalité de la séquence de chimiothérapie (trois pour progression, trois pour toxicité) et huit patients ont eu au final une maladie stable ou progressive au terme de la chimiothérapie. Seuls neuf patients ont eu une réponse complète ou majeure, qui se traduisait par un avantage en survie au final [18],
Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013
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Tableau 6 Principales études publiées sur les cancers du sujet jeune de la cavité buccale. Most relevant published series on oral cavity cancers among young people. Référence
n
Âge seuil (ans)
Suivi (mois)
Survie globaleb
Survie sans progressionb
Facteurs pronostiques défavorables chez les sujets jeunes
Morris et al. [13] Hilly et al. [7] Mallet et al. [6]
10 16 52
20 30 35
48 31 55
80 % 3 ans : 55 %a 52 %
70 % 3 ans : 55 %a 64 %
Bacharet al. [4]
53
40
47
NP
NP
Garavello et al. [10] Fang et al. [24] Pytynia et al. [14] Udeabor et al. [15] Lassig et al. [12] Kies et al. [18]
46 15 31 39 87 23
40 40 40 40 45 50
NP 39 27 NP NP 52
50 % NP 80 %a 62 % 67 % 48 %
32 % 30 % 85 %a NP 62 % NP
Étude actuelle
63
40
64
80 %
69 %
Non retrouvé NP Unifactorielle : atteinte du plancher buccal, franchissement de la ligne médiane, pN+ Unifactorielle : présence de facteurs de risque traditionnels (tabac, alcool) NP Non retrouvé Non retrouvé NP Non retrouvé Unifactorielle : réponse à la chimiothérapie d’induction, nombre de facteurs d’agressivité Multifactorielle : absence de chirurgie
a b
Taux estimé sur la base des courbes de survie. Taux à 5 ans, sauf précisé.
ce qui est en accord avec les taux de réponse présentés dans notre étude (50 % parmi les 12 patients qui on rec¸u une chimiothérapie néoadjuvante). À l’heure actuelle, cette décision d’intensification par chimiothérapie néoadjuvante pour les tumeurs évoluées n’est donc pas un standard. Elle doit reposer donc sur une expertise clinique et la concertation pluridisciplinaire. Il semble cependant souhaitable que ces patients soient d’emblée adressés à des centres à gros volume, dans lesquels le pronostic semble plus favorable, que ce soit pour la chirurgie ou la radiothérapie [19,20]. Enfin, une recherche spécifique chez ces patients est essentielle, car l’oncogenèse reste mal comprise. En effet, ces patients (et surtout les plus jeunes) présentent rarement les facteurs de risque classique des cancers ORL. L’infection par l’HPV n’est pas a priori un facteur de risque de ces carcinomes, qui surviennent en grande majorité sur le bord latéral de la langue mobile [21]. Par ailleurs, la recherche de l’expression de la protéine p16 par immunohistochimie, qui n’est pas un bon marqueur de l’infection à HPV en dehors de l’oropharynx, n’est pas un facteur pronostique chez les patients traités par radiothérapie pour un cancer ORL situé en dehors de l’oropharynx [22]. Les HPV sont potentiellement la cause d’une fraction minime de cancers de la cavité buccale (5 à 10 %) du sujet jeune. Néanmoins, ces cas potentiels ne concernent pas spécifiquement les individus non-fumeurs non-buveurs, et il n’a pas été démontré que leur profil biologique était comparable aux cancers de l’oropharynx liés à HPV [23]. L’analyse spécifique des patients n’ayant pas de consommation éthylique ou tabagique montre cependant que la quasi-totalité des rechutes survient dans la première année, ce qui traduit à la fois le potentiel agressif de certaines tumeurs, mais également l’absence de rechute/seconde localisation en rapport avec l’absence d’intoxication éthylotabagique. 5. Conclusion Les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale des sujets jeunes représente une entité distincte sur le plan étiologique. Son pronostic repose essentiellement sur l’extension tumorale initiale. Une centralisation de la prise en charge des patients dans des centres à gros volume est souhaitable car elle permettrait d’homogénéiser les pratiques diagnostiques et thérapeutiques, mais aussi de promouvoir une recherche centrée sur les facteurs étiologiques et pronostiques de ces jeunes patients. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Pour citer cet article : Blanchard P, et al. Cancers de la cavité buccale chez les sujets jeunes : résultats thérapeutiques et analyse de facteurs pronostiques. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2015.09.013