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Cancers et hormones
Annales d’Endocrinologie 72 (2011) 444–446
Cancers et hormones
P329
Recherche des protéines partenaires d’Hsp27 responsables de l’évolution androgéno-indépendante des cancers de la prostate J. Acunzoa* , V. Baylota , C. Andrieua , M. Katsogiannoua , P. Rocchia Inserm, U624 « stress cellulaire », campus de Luminy Marseille, université Aix-Marseille, Marseille, France * Auteur correspondant.
a
Les patients atteints d’un cancer de la prostate (CaP) sont traités par chirurgie ou radiothérapie alors que la suppression androgénique (hormonothérapie) demeure la seule thérapie efficace des CaPs, permettant une réponse objective dans 80 % des cas du fait du caractère androgéno-dépendant (AD) du cancer (Fusi et al., 2004). Toutefois, elle n’empêche pas la progression androgénoindépendante (AI) du cancer. Ceci peut s’expliquer par la surexpression de gènes anti-apoptotiques qui bloquent l’apoptose des cellules AD induite par la suppression des androgènes (Feldman, 2001 ; Rocchi et al., 2001). Pour empêcher l’émergence du phénotype AI (Rocchi et al., 2004 ; Fina et al., 2005), notre stratégie est de cibler ces gènes anti-apoptotiques. L’équipe de Palma Rocchi a montré une surexpression de la protéine Hsp27 dans les CaPs AI (Rocchi et al., 2004 ; Rocchi et al., 2005). De plus, l’inhibition d’Hsp27 par un oligonucléotide antisens (ASO) induit l’apoptose des cellules et restaure la sensibilité à l’hormonothérapie des CaPs (Rocchi et al., 2005 ; Rocchi et al., 2006). À ce jour, un ASO de seconde génération (OGX-427) ciblant Hsp27 a été breveté puis utilisé dans des essais cliniques de phase II. Malgré l’efficacité d’OGX427, le rôle fonctionnel d’Hsp27 dans l’apoptose induite par la castration reste indéfini. Notre objectif est de rechercher les protéines partenaires d’Hsp27, impliquées dans l’évolution AI du CaP afin d’augmenter la sécurité pharmacologique d’OGX-427 et trouver d’autres cibles thérapeutiques plus spécifiques des CaPs AI. La technique du double hybride nous a permis d’identifier TCTP comme nouvelle protéine partenaire d’Hsp27 impliquée dans l’évolution AI des CaPs.
P330
Rôle du neuropeptide 26RFa dans la progression du cancer de la prostate androgéno-indépendant présentant une différenciation neuroendocrine J. Alonzeaua* , D. Alexandrea , L. Jeandela , C. Hautota , F. Gobetb , F.Z. El-Yamanic , J. Leprincea , R. Magoulc , C. Pfisterb , Y. Anouara , N. Chartrela a Inserm U982, Mont-Saint-Aignan ; b CHU de Rouen, Rouen ; c laboratoire de neuroendocrinologie, université Sidi Mohamed Ben Abdellah, Fez * Auteur correspondant. Introduction.– La différenciation neuroendocrine qui accompagne fréquemment la transition du cancer de la prostate (CaP) d’un stade androgéno-dépendant (AD) vers un stade androgéno-indépendant (AI) suggère que les neuropeptides produits par les cellules neuroendocrines jouent un rôle important dans la 0003-4266/$ – see front matter doi:10.1016/j.ando.2011.07.027
progression du CaP en l’absence de stimulation androgénique. Dans ce cadre, nous nous sommes intéressés à un neuropeptide découvert par notre équipe, le 26RFa. Résultats.– Le 26RFa et son récepteur, le GPR103, sont surexprimés dans les prostates cancéreuses comparativement au tissu sain. Le 26RFa et le GPR103 sont présents dans des foyers cancéreux présentant une différenciation neuroendocrine et le nombre de cellules cancéreuses immunoréactives augmente proportionnellement au degré de malignité du CaP. La quantification de l’expression du 26RFa et du GPR103 dans trois lignées cellulaires tumorales prostatiques, les LNCaP (AD) et, les DU145 et les PC3 (AI), révèle que le neuropeptide est exprimé plus fortement dans les deux lignées AI comparativement à la lignée AD. En revanche, l’induction d’une différenciation neuroendocrine est sans effet sur l’expression du 26RFa quelle que soit la lignée considérée. Le GPR103 n’a été détecté que dans les DU145 et son expression n’est pas modifiée par l’induction d’une différenciation neuroendocrine. Enfin, le 26RFa stimule fortement la migration des cellules DU145 soumises ou non à une différenciation neuroendocrine. Conclusion.– L’ensemble de nos résultats suggère que le 26RFa pourrait jouer un rôle dans la progression du CaP au stade AI en favorisant la migration des cellules cancéreuses.
P331
Une tumeur stromale gastro-intestinale : cause rare de faux positif à la scintigraphie MIBG N. Ndiayea , F. Lucaa , A. Imperialeb , C. Brigandc , M.-P. Chenardd , B. Goichota Service de médecine interne, endocrinologie, nutrition, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg ; b service de médecine nucléaire, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg ; c service de chirurgie générale et digestive, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg ; d service d’anatomie pathologique, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg * Auteur correspondant.
a
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les tumeurs mésenchymateuses digestives les plus fréquentes. Nous rapportons ici le cas d’un patient présentant une masse rétro-péritonéale évoluant depuis dix ans qui s’avère être une GIST. M. W. âgé de 73 ans est admis fin 2010 pour chute mécanique avec fractures de côtes. Un scanner réalisé en urgence révèle une masse rétro péritonéale pararénale gauche et un nodule supra centimétrique surrénalien gauche. L’imagerie réalisée dix ans auparavant lors du bilan d’extension d’un épithélioma prostatique avait déjà mis en évidence cette formation tumorale qui est restée non explorée. Mesurant initialement 7,5 × 10 × 9 cm la tumeur a doublé de volume depuis 2001. L’état général du patient est bon, l’examen clinique est sans particularité. Le bilan hormonal met en évidence trois fois de suite une élévation de normétanéphrines plasmatiques à deux à trois fois la normale et un hypercorticisme ACTH indépendant. La tumeur apparaît hyperfixante à la scintigraphie
Cancers et hormones / Annales d’Endocrinologie 72 (2011) 444–446 MIBG pendant que le nodule surrénalien ne fixait pas. L’hypothèse d’un paragangliome rétropéritonéal associé à un adénome surrénalien secrétant du cortisol est évoquée et M. W. est opéré. L’histopathologie est en faveur d’un GIST bien différencié présumé à point de départ gastrique et d’un adénome corticosurrenalien bénin. L’association paragangliome–GIST a été décrite dans le syndrome de Carney Stratakis. Toutefois, l’origine de l’hypersécrétion de catécholamines n’a pas été identifiée chez notre patient et la recherche génétique de mutation SDHx est négative.
P332
Hypoglycémies induites par des auto-anticorps anti-récepteur de l’insuline stimulant les voies de signalisation AKT/PKB et MAP kinases C. Amouyala* , E. Capelb , L. Cazabata , P. Chansona , E. Pussardc , J. Capeaub , Y. Leboucd , M. Caron-Debarleb , J. Younga a Endocrinologie, université Paris Sud, AP–HP, Bicêtre, Kremlin-Bicêtre ; b Inserm-UMRS 938, UPMC, Paris ; c hormonologie et biologie moléculaire, AP–HP, Bicêtre, Kremlin-Bicêtre ; d explorations fonctionnelles endocriniennes, AP–HP, Trousseau, Paris * Auteur correspondant. Les hypoglycémies organiques paranéoplasiques (HOP) sont rares, exceptionnellement liées à des sécrétions d’IGF1 ou de « big-IGF2 ». Ont aussi été impliqués des auto-anticorps anti-insuline ou anti-récepteur insuline (ACRI). Ces situations ont été mal caractérisées au plan mécanistique. Nous décrivons ici le premier cas où une HOP est liée à la présence d’ACRI. Mme D., 87 ans, sans insuffisance hépatique ni surrénale, présentait des hypoglycémies sévères (1,9 mmol/l) nécessitant une perfusion permanente de G10 %. L’insulinémie et le peptide C étaient effondrés (1 U/ml et <0,1 ng/ml) éliminant un insulinome ou une hypoglycémie iatrogène. La recherche par western blot de big-IGF2 était négative. Il n’y avait pas d’anticorps anti-insuline circulants. Nous avons retrouvé dans son sérum, des ACRI capables d’inhiber significativement la liaison insuline/récepteur par technique d’inhibition de liaison (lignée CHO-IRA4) (42 % de liaison insuline/récepteur contre 92 % chez le témoin). Nous avons authentifié leur caractère stimulant en confirmant l’activation de deux voies de signalisation du récepteur insuline par western blot (activation de la phosphorylation d’IRS1 bêta-AKT/PKB et ERK1/2). L’administration de prednisone à 1 mg/kg a permis une régression spectaculaire des hypoglycémies permettant le sevrage du G10 % ainsi qu’une disparition des ACRI. Parallèlement, nous avons découvert une néoplasie biliaire (myélome et lymphome ont été écartés). Se pose donc la question du mécanisme de cette HOP : sécrétion tumorale d’autoanticorps ou pathologie auto immune liée ou non au cancer de cette patiente. Des recherches immuno-histochimiques de la tumeur sont en cours pour trancher.
P333
Alternatives thérapeutiques dans le traitement des hypoglycémies liées à une tumeur non insulinomateuse sécrétant de l’IGF-II (Non-islet cell tumor hypoglycemia [NICTH]) : à propos de trois cas A.-S. Balavoinea , F. Wattelleb , N. Penelb , C. Do Caoa , M. D’Herbomezc , E. Leteurtred , J.-L. Wemeaua , M.-C. Vantyghema* a Service d’endocrinologie et métabolisme, CHRU de Lille, Lille ; b centre Oscar-Lambret, Lille, Lille ; c centre de biologie, CHRU de Lille, Lille ; d service d’anatomopathologie, CHRU de Lille, Lille * Auteur correspondant. Les NICTH sont rares et leur traitement difficile. Nous en rapportons trois cas chez des femmes sans antécédent notable qui souffraient d’hypoglycémies < 0,35 g/l symptomatiques en regard de valeurs de C peptide, insuline, GH et IGF1 effondrées. La cortisolémie de huit heures était normale sauf dans le cas #1 : 71 ans, carcinome neuro-endocrine du voile du palais opéré en 1994 et 97, puis radiothérapie, chimiothérapie (etoposide + cisplatyl)
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en 1999, date à laquelle apparaissent les NICTH qui répondront parfaitement à la prednisolone 0,5 mg/kg/j, dont l’arrêt transitoire engendrera une récidive hypoglycémique. Une adénopathie est marquée par l’anti-IGF2. #2 :70 ans : oppression, amaigrissement (8 kg). Le cliché et la tomodensitométrie thoraciques montrent une opacité basale gauche, hétérogène de 16 × 10 × 15 cm. L’exérèse de ce fibrome pleural bénin entraîne la disparition des hypoglycémies et la diminution des taux d’IGF2 de 700 à 500 ng/ml. #3 : 37 ans, hémangiopéricytome méningé en 1996, en dissémination polyviscérale après chirurgie, radiothérapie, doxorubibicine. En 2009, un NICTH résistant à la corticothérapie 1,5 mg/kg justifie des perfusions continues de glucosé 30 % dont le sevrage sera obtenu neuf mois sous analogue de la somatostatine (SMS), sans hypoglycémie sur le Holter, avec récidive à 0,24 g/l lors d’une interruption transitoire. L’IGF2 ne diminue cependant pas (5633 ng/ml [N < 1250]). La récidive hypoglycémique justifie finalement l’introduction de sirolimus inefficace morphologiquement, mais permettant un nouveau sevrage glucosé trois mois. Ces trois cas rappellent l’efficacité de la chirurgie, celle inconstante de la corticothérapie, l’utilité des SMS, tandis que l’effet des inhibiteurs de mTOR, voire des antagonistes des récepteurs de l’IGF1 reste à confirmer.
P334
« Non-Islet tumor cell hypoglycemia [NICTH] » : à propos d’un cas chez un patient atteint de léiomyosarcome rétropéritonéal métastatique S. Alkhallaf* , B. Markowska, H. Cornille, A. Tabbi, Z. Lankri, L. Schwartz, N. Delépine Hôpital Raymond-Poincaré, AP–HP, 92380 Garches * Auteur correspondant. Introduction.– Certains sarcomes sont associés à des hypoglycémies néoplasiques. Voici le cas d’un homme de 30 ans, atteint d’un léiomyosarcome multi-métastatique, présentant des hypoglycémies majeures, irréductibles et symptomatiques. Observation.– En juillet 2010, nous prenons en charge ce patient multi-traité depuis 18 mois pour un léiomyosarcome rétropéritonéal. Il existe une ascite, des métastases hépatiques et pulmonaires, une détresse respiratoire modérée, une confusion attribuée au traitement antalgique. Il présentera un choc septique à Klebsiella, un état comateux avec des hypoglycémies majeures (entre 1et 2,5 mmole/l), qui le resteront malgré des apports massifs de glucose i.v. Le patient décédera rapidement. L’IGF1 était effondrée < 27 g/l ainsi que le Peptide C < 0,1 nmole/l, l’Insuline 0,2 mui/l et le VIP< 0,25 ng/l. Nous n’avons pas de dosage d’IGF2. Discussion.– Les hypoglycémies néoplasiques sont rares, mal ou sousdiagnostiquées, retrouvées dans différentes tumeurs comme les tumeurs fibreuses solitaires bénignes ou malignes, les mésothéliomes, les léiomyosarcomes, les fibrosarcomes. Ce syndrome néoplasique est dénommé « Non-islet cell tumour-induced hypoglycaemia (NICTH) » et son incidence mal connue. Ces hypoglycémies dues à la production massive de formes incomplètes de PRO IGF 2 appelées « Big » IGF 2, sont sévères et retrouvées dans les tumeurs > à 10 cm, Les relations entre IGF 1 et cancer sont étudiées depuis l’hypothèse de la relation entre Insuline et cancer. Les thérapies ciblées anti-IGF1et 2, par le biais de l’hormone de croissance ou de récepteurs spécifiques sont une voie de recherche dans le traitement des sarcomes, particulièrement du sarcome d’Ewing.
P335
Syndrome de Cushing paranéoplasique : carcinome neuroendocrine à petites cellules L. Crinièrea* , P. Lecomtea , D. Marquetteb , C. Rousselot-Denisc Unité endocrinologie, nutrition, diabétologie, CHU de Tours, Tours ; b pneumologie, CHU de Tours, Tours ; c anatomie et cytologie pathologiques, CHU de Tours, Tours * Auteur correspondant.
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Les syndromes paranéoplasiques endocriniens sont caractérisés par une sécrétion hormonale ectopique. La sécrétion ectopique d’ACTH est souvent associée aux carcinomes pulmonaires à petites cellules.
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Cancers et hormones / Annales d’Endocrinologie 72 (2011) 444–446
Cas d’un homme de 55 ans sans antécédents particuliers. Mise en évidence d’un carcinome neuroendocrine pulmonaire à petites cellules, associé à un foie multimétastatique dans un bilan d’AEG et douleurs thoraciques. Devant l’association amyotrophie, œdèmes, HTA, diabète, et hypokaliémie à 3,1 mmol/L, réalisation d’un CLU dosé à 23230 nmol/24 h (N 27,5–220). Absence de réponse au freinage minute et au freinage fort oral à 8 mg de dexaméthasone (cortisol 8 h : 2140 nmol/L et 2094 nmol/L). ACTH non freiné (80 pg/ml à 8 h) en faveur d’un syndrome de Cushing paranéoplasique. Traitement par chimiothérapie mensuelle et Kétoconazole, insulinothérapie. Baisse rapide du CLU à 12000 nmol/24h à j3 du traitement et 461 nmol/24h à j7. Régression rapide des anomalies cliniques et biologiques. Début de l’hydrocortisone à 30 mg/j à un mois de kétoconazole. Bonne réponse tumorale à la chimiothérapie. CLU à 185 nmol/L à deux mois de kétoconazole. Arrêt de l’insulinothérapie à trois mois. Bilan à quatre mois en faveur d’une réaugmentation du CLU faisant craindre une rechute. Relais par fluconazole pour indisponibilité du kétoconazole. Cinq à dix pour cent des syndromes de Cushing sont paranéoplasiques. Le traitement de ces hypercorticismes associe le traitement de la cause et un traitement freinateur comme le kétoconazole, le mitotane ou la métapyrone. Le fluconazole peut également être utilisé. En cas d’inefficacité, la chirurgie avec surrénalectomie bilatérale reste une option thérapeutique.
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La pénétrance de la mutation SDHB est-elle surestimée ? L. Meilleta* , F. Grunenbergerb , A.-P. Gimenez-Roqueploc , G. Chabrierb , M. Kleind , A. Tabarine , C. Bautersf , A. Penfornisg a Service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Besan¸ con ; b service de médecine interne et nutrition, Strasbourg ; c service de génétique, hôpital européen Georges-Pompidou, Assistance publique–Hôpitaux de Paris ;
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service d’endocrinologie et diabétologie, Nancy ; e service d’endocrinologie, Bordeaux ; f service d’endocrinologie, Lille ; g service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Besan¸con * Auteur correspondant. La pénétrance des mutations du gène SDHB, associées à un mauvais pronostic, est très variable selon les séries (18 à 95 % à 60 ans). Nous décrivons une famille présentant la mutation c.201−? 286+?del emportant l’ensemble de l’exon 3 du gène SDHB. Le cas index est un homme avec diagnostic de paragangliome à 23 ans. Le dépistage génétique présymptomatique a été réalisé chez 53 membres de la famille : 25 résultats négatifs (dix femmes et 15 hommes, 14 à 91 ans, médiane à 50 ans) et 28 résultats positifs (21 femmes et sept hommes, huit à 90 ans, médiane à 49 ans). Un dosage plasmatique de la chromogranine A et des dérivés méthoxylés a été effectué chez chaque patient porteur, complété par un dosage urinaire des dérivés méthoxylés, un scanner thoraco-abdominopelvien, un TEP-TDM et une angioIRM cérébrale et cervicale. Les examens ont été réalisés chez 16 patients (21 à 73 ans, médiane 49 ans). Chez une seule patiente de 21 ans, un paragangliome sécrétant para-rénal a été diagnostiqué. Six patients sont en cours de bilan, et six ont refusé les examens. Ainsi, dans cette famille et chez les patients ayant bénéficié de l’ensemble des explorations complémentaires, deux cas de tumeur sur 17 sujets porteurs ont été diagnostiqués, soit une pénétrance de la maladie de 12 %. Ces résultats confirment l’hétérogénéité de la pénétrance des mutations SDHB d’une famille à l’autre et suggère, dans certaines familles, une surestimation de la pénétrance rapportée dans les premières séries.
Cancers et hormones
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Recherche des protéines partenaires d’Hsp27 responsables de l’évolution androgéno-indépendante des cancers de la prostate J. Acunzoa* , V. Baylota , C. Andrieua , M. Katsogiannoua , P. Rocchia Inserm, U624 « stress cellulaire », campus de Luminy Marseille, université Aix-Marseille, Marseille, France * Auteur correspondant.
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Les patients atteints d’un cancer de la prostate (CaP) sont traités par chirurgie ou radiothérapie alors que la suppression androgénique (hormonothérapie) demeure la seule thérapie efficace des CaPs, permettant une réponse objective dans 80 % des cas du fait du caractère androgéno-dépendant (AD) du cancer (Fusi et al., 2004). Toutefois, elle n’empêche pas la progression androgénoindépendante (AI) du cancer. Ceci peut s’expliquer par la surexpression de gènes anti-apoptotiques qui bloquent l’apoptose des cellules AD induite par la suppression des androgènes (Feldman, 2001 ; Rocchi et al., 2001). Pour empêcher l’émergence du phénotype AI (Rocchi et al., 2004 ; Fina et al., 2005), notre stratégie est de cibler ces gènes anti-apoptotiques. L’équipe de Palma Rocchi a montré une surexpression de la protéine Hsp27 dans les CaPs AI (Rocchi et al., 2004 ; Rocchi et al., 2005). De plus, l’inhibition d’Hsp27 par un oligonucléotide antisens (ASO) induit l’apoptose des cellules et restaure la sensibilité à l’hormonothérapie des CaPs (Rocchi et al., 2005 ; Rocchi et al., 2006). À ce jour, un ASO de seconde génération (OGX-427) ciblant Hsp27 a été breveté puis utilisé dans des essais cliniques de phase II. Malgré l’efficacité d’OGX427, le rôle fonctionnel d’Hsp27 dans l’apoptose induite par la castration reste indéfini. Notre objectif est de rechercher les protéines partenaires d’Hsp27, impliquées dans l’évolution AI du CaP afin d’augmenter la sécurité pharmacologique d’OGX-427 et trouver d’autres cibles thérapeutiques plus spécifiques des CaPs AI. La technique du double hybride nous a permis d’identifier TCTP comme nouvelle protéine partenaire d’Hsp27 impliquée dans l’évolution AI des CaPs.
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Rôle du neuropeptide 26RFa dans la progression du cancer de la prostate androgéno-indépendant présentant une différenciation neuroendocrine J. Alonzeaua* , D. Alexandrea , L. Jeandela , C. Hautota , F. Gobetb , F.Z. El-Yamanic , J. Leprincea , R. Magoulc , C. Pfisterb , Y. Anouara , N. Chartrela a Inserm U982, Mont-Saint-Aignan ; b CHU de Rouen, Rouen ; c laboratoire de neuroendocrinologie, université Sidi Mohamed Ben Abdellah, Fez * Auteur correspondant. Introduction.– La différenciation neuroendocrine qui accompagne fréquemment la transition du cancer de la prostate (CaP) d’un stade androgéno-dépendant (AD) vers un stade androgéno-indépendant (AI) suggère que les neuropeptides produits par les cellules neuroendocrines jouent un rôle important dans la 0003-4266/$ – see front matter doi:10.1016/j.ando.2011.07.027
progression du CaP en l’absence de stimulation androgénique. Dans ce cadre, nous nous sommes intéressés à un neuropeptide découvert par notre équipe, le 26RFa. Résultats.– Le 26RFa et son récepteur, le GPR103, sont surexprimés dans les prostates cancéreuses comparativement au tissu sain. Le 26RFa et le GPR103 sont présents dans des foyers cancéreux présentant une différenciation neuroendocrine et le nombre de cellules cancéreuses immunoréactives augmente proportionnellement au degré de malignité du CaP. La quantification de l’expression du 26RFa et du GPR103 dans trois lignées cellulaires tumorales prostatiques, les LNCaP (AD) et, les DU145 et les PC3 (AI), révèle que le neuropeptide est exprimé plus fortement dans les deux lignées AI comparativement à la lignée AD. En revanche, l’induction d’une différenciation neuroendocrine est sans effet sur l’expression du 26RFa quelle que soit la lignée considérée. Le GPR103 n’a été détecté que dans les DU145 et son expression n’est pas modifiée par l’induction d’une différenciation neuroendocrine. Enfin, le 26RFa stimule fortement la migration des cellules DU145 soumises ou non à une différenciation neuroendocrine. Conclusion.– L’ensemble de nos résultats suggère que le 26RFa pourrait jouer un rôle dans la progression du CaP au stade AI en favorisant la migration des cellules cancéreuses.
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Une tumeur stromale gastro-intestinale : cause rare de faux positif à la scintigraphie MIBG N. Ndiayea , F. Lucaa , A. Imperialeb , C. Brigandc , M.-P. Chenardd , B. Goichota Service de médecine interne, endocrinologie, nutrition, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg ; b service de médecine nucléaire, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg ; c service de chirurgie générale et digestive, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg ; d service d’anatomie pathologique, hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg * Auteur correspondant.
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Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les tumeurs mésenchymateuses digestives les plus fréquentes. Nous rapportons ici le cas d’un patient présentant une masse rétro-péritonéale évoluant depuis dix ans qui s’avère être une GIST. M. W. âgé de 73 ans est admis fin 2010 pour chute mécanique avec fractures de côtes. Un scanner réalisé en urgence révèle une masse rétro péritonéale pararénale gauche et un nodule supra centimétrique surrénalien gauche. L’imagerie réalisée dix ans auparavant lors du bilan d’extension d’un épithélioma prostatique avait déjà mis en évidence cette formation tumorale qui est restée non explorée. Mesurant initialement 7,5 × 10 × 9 cm la tumeur a doublé de volume depuis 2001. L’état général du patient est bon, l’examen clinique est sans particularité. Le bilan hormonal met en évidence trois fois de suite une élévation de normétanéphrines plasmatiques à deux à trois fois la normale et un hypercorticisme ACTH indépendant. La tumeur apparaît hyperfixante à la scintigraphie
Cancers et hormones / Annales d’Endocrinologie 72 (2011) 444–446 MIBG pendant que le nodule surrénalien ne fixait pas. L’hypothèse d’un paragangliome rétropéritonéal associé à un adénome surrénalien secrétant du cortisol est évoquée et M. W. est opéré. L’histopathologie est en faveur d’un GIST bien différencié présumé à point de départ gastrique et d’un adénome corticosurrenalien bénin. L’association paragangliome–GIST a été décrite dans le syndrome de Carney Stratakis. Toutefois, l’origine de l’hypersécrétion de catécholamines n’a pas été identifiée chez notre patient et la recherche génétique de mutation SDHx est négative.
P332
Hypoglycémies induites par des auto-anticorps anti-récepteur de l’insuline stimulant les voies de signalisation AKT/PKB et MAP kinases C. Amouyala* , E. Capelb , L. Cazabata , P. Chansona , E. Pussardc , J. Capeaub , Y. Leboucd , M. Caron-Debarleb , J. Younga a Endocrinologie, université Paris Sud, AP–HP, Bicêtre, Kremlin-Bicêtre ; b Inserm-UMRS 938, UPMC, Paris ; c hormonologie et biologie moléculaire, AP–HP, Bicêtre, Kremlin-Bicêtre ; d explorations fonctionnelles endocriniennes, AP–HP, Trousseau, Paris * Auteur correspondant. Les hypoglycémies organiques paranéoplasiques (HOP) sont rares, exceptionnellement liées à des sécrétions d’IGF1 ou de « big-IGF2 ». Ont aussi été impliqués des auto-anticorps anti-insuline ou anti-récepteur insuline (ACRI). Ces situations ont été mal caractérisées au plan mécanistique. Nous décrivons ici le premier cas où une HOP est liée à la présence d’ACRI. Mme D., 87 ans, sans insuffisance hépatique ni surrénale, présentait des hypoglycémies sévères (1,9 mmol/l) nécessitant une perfusion permanente de G10 %. L’insulinémie et le peptide C étaient effondrés (1 U/ml et <0,1 ng/ml) éliminant un insulinome ou une hypoglycémie iatrogène. La recherche par western blot de big-IGF2 était négative. Il n’y avait pas d’anticorps anti-insuline circulants. Nous avons retrouvé dans son sérum, des ACRI capables d’inhiber significativement la liaison insuline/récepteur par technique d’inhibition de liaison (lignée CHO-IRA4) (42 % de liaison insuline/récepteur contre 92 % chez le témoin). Nous avons authentifié leur caractère stimulant en confirmant l’activation de deux voies de signalisation du récepteur insuline par western blot (activation de la phosphorylation d’IRS1 bêta-AKT/PKB et ERK1/2). L’administration de prednisone à 1 mg/kg a permis une régression spectaculaire des hypoglycémies permettant le sevrage du G10 % ainsi qu’une disparition des ACRI. Parallèlement, nous avons découvert une néoplasie biliaire (myélome et lymphome ont été écartés). Se pose donc la question du mécanisme de cette HOP : sécrétion tumorale d’autoanticorps ou pathologie auto immune liée ou non au cancer de cette patiente. Des recherches immuno-histochimiques de la tumeur sont en cours pour trancher.
P333
Alternatives thérapeutiques dans le traitement des hypoglycémies liées à une tumeur non insulinomateuse sécrétant de l’IGF-II (Non-islet cell tumor hypoglycemia [NICTH]) : à propos de trois cas A.-S. Balavoinea , F. Wattelleb , N. Penelb , C. Do Caoa , M. D’Herbomezc , E. Leteurtred , J.-L. Wemeaua , M.-C. Vantyghema* a Service d’endocrinologie et métabolisme, CHRU de Lille, Lille ; b centre Oscar-Lambret, Lille, Lille ; c centre de biologie, CHRU de Lille, Lille ; d service d’anatomopathologie, CHRU de Lille, Lille * Auteur correspondant. Les NICTH sont rares et leur traitement difficile. Nous en rapportons trois cas chez des femmes sans antécédent notable qui souffraient d’hypoglycémies < 0,35 g/l symptomatiques en regard de valeurs de C peptide, insuline, GH et IGF1 effondrées. La cortisolémie de huit heures était normale sauf dans le cas #1 : 71 ans, carcinome neuro-endocrine du voile du palais opéré en 1994 et 97, puis radiothérapie, chimiothérapie (etoposide + cisplatyl)
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en 1999, date à laquelle apparaissent les NICTH qui répondront parfaitement à la prednisolone 0,5 mg/kg/j, dont l’arrêt transitoire engendrera une récidive hypoglycémique. Une adénopathie est marquée par l’anti-IGF2. #2 :70 ans : oppression, amaigrissement (8 kg). Le cliché et la tomodensitométrie thoraciques montrent une opacité basale gauche, hétérogène de 16 × 10 × 15 cm. L’exérèse de ce fibrome pleural bénin entraîne la disparition des hypoglycémies et la diminution des taux d’IGF2 de 700 à 500 ng/ml. #3 : 37 ans, hémangiopéricytome méningé en 1996, en dissémination polyviscérale après chirurgie, radiothérapie, doxorubibicine. En 2009, un NICTH résistant à la corticothérapie 1,5 mg/kg justifie des perfusions continues de glucosé 30 % dont le sevrage sera obtenu neuf mois sous analogue de la somatostatine (SMS), sans hypoglycémie sur le Holter, avec récidive à 0,24 g/l lors d’une interruption transitoire. L’IGF2 ne diminue cependant pas (5633 ng/ml [N < 1250]). La récidive hypoglycémique justifie finalement l’introduction de sirolimus inefficace morphologiquement, mais permettant un nouveau sevrage glucosé trois mois. Ces trois cas rappellent l’efficacité de la chirurgie, celle inconstante de la corticothérapie, l’utilité des SMS, tandis que l’effet des inhibiteurs de mTOR, voire des antagonistes des récepteurs de l’IGF1 reste à confirmer.
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« Non-Islet tumor cell hypoglycemia [NICTH] » : à propos d’un cas chez un patient atteint de léiomyosarcome rétropéritonéal métastatique S. Alkhallaf* , B. Markowska, H. Cornille, A. Tabbi, Z. Lankri, L. Schwartz, N. Delépine Hôpital Raymond-Poincaré, AP–HP, 92380 Garches * Auteur correspondant. Introduction.– Certains sarcomes sont associés à des hypoglycémies néoplasiques. Voici le cas d’un homme de 30 ans, atteint d’un léiomyosarcome multi-métastatique, présentant des hypoglycémies majeures, irréductibles et symptomatiques. Observation.– En juillet 2010, nous prenons en charge ce patient multi-traité depuis 18 mois pour un léiomyosarcome rétropéritonéal. Il existe une ascite, des métastases hépatiques et pulmonaires, une détresse respiratoire modérée, une confusion attribuée au traitement antalgique. Il présentera un choc septique à Klebsiella, un état comateux avec des hypoglycémies majeures (entre 1et 2,5 mmole/l), qui le resteront malgré des apports massifs de glucose i.v. Le patient décédera rapidement. L’IGF1 était effondrée < 27 g/l ainsi que le Peptide C < 0,1 nmole/l, l’Insuline 0,2 mui/l et le VIP< 0,25 ng/l. Nous n’avons pas de dosage d’IGF2. Discussion.– Les hypoglycémies néoplasiques sont rares, mal ou sousdiagnostiquées, retrouvées dans différentes tumeurs comme les tumeurs fibreuses solitaires bénignes ou malignes, les mésothéliomes, les léiomyosarcomes, les fibrosarcomes. Ce syndrome néoplasique est dénommé « Non-islet cell tumour-induced hypoglycaemia (NICTH) » et son incidence mal connue. Ces hypoglycémies dues à la production massive de formes incomplètes de PRO IGF 2 appelées « Big » IGF 2, sont sévères et retrouvées dans les tumeurs > à 10 cm, Les relations entre IGF 1 et cancer sont étudiées depuis l’hypothèse de la relation entre Insuline et cancer. Les thérapies ciblées anti-IGF1et 2, par le biais de l’hormone de croissance ou de récepteurs spécifiques sont une voie de recherche dans le traitement des sarcomes, particulièrement du sarcome d’Ewing.
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Syndrome de Cushing paranéoplasique : carcinome neuroendocrine à petites cellules L. Crinièrea* , P. Lecomtea , D. Marquetteb , C. Rousselot-Denisc Unité endocrinologie, nutrition, diabétologie, CHU de Tours, Tours ; b pneumologie, CHU de Tours, Tours ; c anatomie et cytologie pathologiques, CHU de Tours, Tours * Auteur correspondant.
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Les syndromes paranéoplasiques endocriniens sont caractérisés par une sécrétion hormonale ectopique. La sécrétion ectopique d’ACTH est souvent associée aux carcinomes pulmonaires à petites cellules.
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Cancers et hormones / Annales d’Endocrinologie 72 (2011) 444–446
Cas d’un homme de 55 ans sans antécédents particuliers. Mise en évidence d’un carcinome neuroendocrine pulmonaire à petites cellules, associé à un foie multimétastatique dans un bilan d’AEG et douleurs thoraciques. Devant l’association amyotrophie, œdèmes, HTA, diabète, et hypokaliémie à 3,1 mmol/L, réalisation d’un CLU dosé à 23230 nmol/24 h (N 27,5–220). Absence de réponse au freinage minute et au freinage fort oral à 8 mg de dexaméthasone (cortisol 8 h : 2140 nmol/L et 2094 nmol/L). ACTH non freiné (80 pg/ml à 8 h) en faveur d’un syndrome de Cushing paranéoplasique. Traitement par chimiothérapie mensuelle et Kétoconazole, insulinothérapie. Baisse rapide du CLU à 12000 nmol/24h à j3 du traitement et 461 nmol/24h à j7. Régression rapide des anomalies cliniques et biologiques. Début de l’hydrocortisone à 30 mg/j à un mois de kétoconazole. Bonne réponse tumorale à la chimiothérapie. CLU à 185 nmol/L à deux mois de kétoconazole. Arrêt de l’insulinothérapie à trois mois. Bilan à quatre mois en faveur d’une réaugmentation du CLU faisant craindre une rechute. Relais par fluconazole pour indisponibilité du kétoconazole. Cinq à dix pour cent des syndromes de Cushing sont paranéoplasiques. Le traitement de ces hypercorticismes associe le traitement de la cause et un traitement freinateur comme le kétoconazole, le mitotane ou la métapyrone. Le fluconazole peut également être utilisé. En cas d’inefficacité, la chirurgie avec surrénalectomie bilatérale reste une option thérapeutique.
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La pénétrance de la mutation SDHB est-elle surestimée ? L. Meilleta* , F. Grunenbergerb , A.-P. Gimenez-Roqueploc , G. Chabrierb , M. Kleind , A. Tabarine , C. Bautersf , A. Penfornisg a Service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Besan¸ con ; b service de médecine interne et nutrition, Strasbourg ; c service de génétique, hôpital européen Georges-Pompidou, Assistance publique–Hôpitaux de Paris ;
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service d’endocrinologie et diabétologie, Nancy ; e service d’endocrinologie, Bordeaux ; f service d’endocrinologie, Lille ; g service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Besan¸con * Auteur correspondant. La pénétrance des mutations du gène SDHB, associées à un mauvais pronostic, est très variable selon les séries (18 à 95 % à 60 ans). Nous décrivons une famille présentant la mutation c.201−? 286+?del emportant l’ensemble de l’exon 3 du gène SDHB. Le cas index est un homme avec diagnostic de paragangliome à 23 ans. Le dépistage génétique présymptomatique a été réalisé chez 53 membres de la famille : 25 résultats négatifs (dix femmes et 15 hommes, 14 à 91 ans, médiane à 50 ans) et 28 résultats positifs (21 femmes et sept hommes, huit à 90 ans, médiane à 49 ans). Un dosage plasmatique de la chromogranine A et des dérivés méthoxylés a été effectué chez chaque patient porteur, complété par un dosage urinaire des dérivés méthoxylés, un scanner thoraco-abdominopelvien, un TEP-TDM et une angioIRM cérébrale et cervicale. Les examens ont été réalisés chez 16 patients (21 à 73 ans, médiane 49 ans). Chez une seule patiente de 21 ans, un paragangliome sécrétant para-rénal a été diagnostiqué. Six patients sont en cours de bilan, et six ont refusé les examens. Ainsi, dans cette famille et chez les patients ayant bénéficié de l’ensemble des explorations complémentaires, deux cas de tumeur sur 17 sujets porteurs ont été diagnostiqués, soit une pénétrance de la maladie de 12 %. Ces résultats confirment l’hétérogénéité de la pénétrance des mutations SDHB d’une famille à l’autre et suggère, dans certaines familles, une surestimation de la pénétrance rapportée dans les premières séries.