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Ostéoporose et hormones thyroïdiennes
Rev Rhum [E´d Fr] 2001 ; 68 : 722-6 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S1169833001001648/SSU
Ostéoporose et hormones thyroïdiennes Claude Ribot*, Jean-Michel Pouillès, Florence Trémollières Unité ménopause et maladies métaboliques, service d’endocrinologie, CHU Rangueil, 1, avenue Jean-Poulhès, 31403 Toulouse cedex 4, France
densité minérale osseuse / hormones thyroïdiennes / hyperthyroïdie / ostéoporose bone mineral density / hyperthyroidism / osteoporosis / thyroid hormone
Les hormones thyroïdiennes participent de façon physiologique à la régulation de l’homéostasie phosphocalcique tout comme à la croissance et à la maturation du tissu osseux [1]. Toute anomalie dans la production de ces hormones peut entraîner des perturbations osseuses dont les plus classiques, l’ostéose thyroïdienne et l’ostéopétrose myxœdémateuse, sont devenues exceptionnelles de nos jours. Néanmoins, les relations entre dysthyroïdie et os restent d’actualité. En effet, l’hyperthyroïdie est toujours une cause non exceptionnelle d’ostéoporose à laquelle il faudra penser notamment chez les sujets âgés. De plus, les traitements par hormones thyroïdiennes, largement prescrits chez la femme après la ménopause, peuvent s’avérer, dans certaines conditions particulières, délétères pour le tissu osseux [2, 3]. L’étude des relations entre la pathologie thyroïdienne et le métabolisme osseux a connu ces dernières années un net regain d’intérêt lié au développement de méthodes non invasives de mesure de la densité minérale osseuse (DMO) et de marqueurs biologiques spécifiques de l’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes [2]. Les études densitométriques ont confirmé et quantifié précisément la déperdition minérale induite par l’excès d’hormones thyroïdiennes ainsi que son évolution après traitement. La densitométrie a aussi permis de constater que des patients traités par hormones thyroïdiennes à doses dites « suppressives » avaient une diminution de leur DMO en rapport avec un état d’hyperthyroïdie
*Correspondance et tirés à part.
subclinique [2, 3]. Ces constatations ont conduit à redéfinir de façon plus précise les modalités d’utilisation des traitements par L-thyroxine et à insister sur l’importance d’un titrage précis de l’équilibre thyroïdien, désormais possible en routine grâce aux méthodes de dosage ultrasensible de la TSH. De même, un certain nombre de recommandations ont été émises quant au suivi osseux des patients atteints de dysthyroïdie ou recevant des hormones thyroïdiennes [2]. MÉCANISMES D’ACTION DES HORMONES THYROÏDIENNES SUR LE TISSU OSSEUX Le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes sur les cellules osseuses reste encore mal élucidé. Les hormones thyroïdiennes peuvent agir directement sur les ostéoblastes, qui possèdent des récepteurs membranaires spécifiques, pour stimuler la production des phosphatases alcalines, de l’ostéocalcine, de l’insuline-like growth factor (IGF-1). Elles pourraient aussi stimuler la production par les ostéoblastes ou les monocytes de cytokines, telles l’interleukine 1 (IL-1), capables d’augmenter le recrutement, la différenciation et/ou l’activité des ostéoclastes [1]. Données histologiques Les hormones thyroïdiennes stimulent le remodelage osseux et l’activité ostéoclastique. Le recrutement spatial des unités élémentaires de remodelage (bone multicellular unit ou BMU) est augmenté ainsi que leur fréquence d’activation. La durée de chaque cycle se trouve ainsi raccourcie et notamment la phase de for
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mation osseuse [4]. Il en résulte une négativation de la balance résorption–formation qui prédomine sur l’os cortical où l’on note une augmentation du diamètre des canaux de résorption conduisant à une accentuation de la porosité corticale et à une réduction de l’épaisseur corticale. Dans l’os trabéculaire, cette hyperrésorption osseuse entraîne une diminution du volume trabéculaire osseux. Il existe également une augmentation du volume et des surfaces ostéoïdes traduisant l’état d’hyper-remodelage osseux alors que l’os est normalement minéralisé [4]. Données biologiques L’hyper-remodelage osseux induit par un excès d’hormones thyroïdiennes est bien mis en évidence par l’augmentation des marqueurs biochimiques de la résorption (pyridinoline et déoxypyridinoline, télopeptides du collagène de type I, etc.) de même que de l’ostéocalcine sérique dont les taux sont corrélés aux concentrations plasmatiques de T3 et T4 libres [5-7]. La calcémie totale est légèrement et inconstamment augmentée dans les états d’hyperthyroïdie, du fait de l’hyper-résorption osseuse. La tendance à une hyperphosphatémie est aussi caractéristique, à la fois d’origine osseuse et rénale. Les taux d’hormone parathyroïdienne et de 1,25(OH)2D3 tendent à diminuer secondairement [1]. RETENTISSEMENT OSSEUX DE L’HYPERTHYROÏDIE ENDOGÈNE Les principales causes d’hyperthyroïdie endogène sont représentées par la maladie de Basedow, les goitres multinodulaires et les adénomes toxiques. La précocité du diagnostic et l’efficacité des traitements font qu’aujourd’hui, l’ostéose thyroïdienne caractérisée classiquement par de multiples fractures ostéoporotiques n’a pas le temps de se constituer. Cependant l’hyperthyroïdie reste une des causes fréquentes d’ostéoporose secondaire, surtout chez les patients présentant une fragilité osseuse sous-jacente. C’est tout particulièrement le cas chez le sujet âgé, où l’hyperthyroïdie est souvent frustre, d’où l’intérêt du dosage de la TSH qui doit être systématique dans le bilan d’une ostéoporose sénile. Hyperthyroïdie et fractures La prévalence des fractures attribuables à l’hyperthyroïdie reste mal appréciée. Ainsi, dans un groupe de 330
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patients traités pour hyperthyroïdie dans les années 1970–1974 à Malmö en Suède, il n’était pas trouvé d’augmentation d’incidence des fractures par fragilité osseuse au cours des 20 années suivantes, comparativement au reste de la population [8]. Dans une autre étude cas–témoins, les femmes ayant des antécédents d’hyperthyroïdie avaient une tendance à présenter des fractures ostéoporotiques à un âge plus jeune (61,6 ± 10,6 ans contre 68,4 ± 15,4 ans, p < 0,01) que la population générale [9]. Une grande étude de cohorte américaine conduite chez 9 516 femmes de plus de 65 ans (SOF ou study of osteoporotic fractures), a rapporté une augmentation du risque relatif (RR) de fracture de hanche en cas d’antécédent d’hyperthyroïdie (RR : 1,8, IC 95 % : 1,2–2,6) [10]. Cette relation ne pouvait cependant être expliquée complètement par la diminution de la densité osseuse, ce qui suggère l’intervention d’autres facteurs, tels une diminution de la force musculaire ou des altérations de la microarchitecture osseuse. Dans cette même cohorte, il n’était pas trouvé de relation entre la TSH de base et la vitesse de perte osseuse ultérieure [11]. Hyperthyroïdie et densité minérale osseuse Le développement de méthodes de mesure fiables et non invasives de la densité osseuse a permis de mieux quantifier le retentissement osseux des dysthyroïdies et d’en suivre l’évolution. Une diminution de DMO de l’ordre de 10 à 20 %, prédominant sur l’os cortical, est signalée dans la plupart des études portant sur les sujets hyperthyroïdiens. Cette diminution avait été initialement documentée à l’extrémité inférieure du radius [12] puis sur des sites axiaux, vertèbres et fémur [13-15]. L’intensité de l’atteinte osseuse paraît dépendre de l’âge et du sexe des patients. Elle est surtout marquée chez la femme après la ménopause, chez le sujet âgé mais aussi chez l’enfant où le degré de déminéralisation est directement corrélé à la sévérité de l’hyperthyroïdie [5, 16]. Enfin, chez l’adulte hyperthyroïdien, le risque de perte osseuse dépendrait aussi du polymorphisme du récepteur de la vitamine D avec une perte plus fréquente chez les sujets ayant le génotype BB [17]. Le traitement médical ou chirurgical de l’hyperthyroïdie s’associe à une correction rapide de l’hyperremodelage osseux et à une récupération progressive du contenu minéral osseux. Siddiqui et al. ont ainsi montré que sous traitement par antithyroïdiens de synthèse, l’excrétion urinaire de pyridinoline et de déoxypyridinoline revenait à des valeurs normales dès le 3e mois de
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traitement, alors que les marqueurs de la formation osseuse (ostéocalcine, isoenzyme osseuse des phosphatases alcalines) diminuaient plus progressivement pour se normaliser à la fin de la 1re année [18]. Parallèlement, la DMO vertébrale et fémorale tend à se corriger dès le retour à un état d’euthyroïdie stable. Quatre à six ans après guérison, la plupart des patients ont des valeurs de DMO dans les limites de la normale pour leur âge, et ceci quel que soit le mode de traitement de l’hyperthyroïdie (chirurgical, médical ou par iode radioactif) [12, 14, 15, 18]. Des constatations analogues ont été faites chez l’enfant [5, 16]. La recherche d’un antécédent d’hyperthyroïdie fait partie de l’évaluation clinique du risque d’ostéoporose au même titre que celle autres endocrinopathies déminéralisantes. Une mesure de la DMO fémorale et vertébrale sera réalisée chez tous les patients ayant présenté un ou plusieurs épisodes documentés d’hyperthyroïdie. De même, le dosage de la TSH de base doit être inclus dans le bilan étiologique d’une ostéoporose fracturaire et/ou densitométrique, notamment chez le sujet âgé et la femme ménopausée. RETENTISSEMENT OSSEUX DES TRAITEMENTS PAR HORMONES THYROÏDIENNES Les hormones thyroïdiennes font partie des traitements hormonaux les plus communément administrés en particulier chez la femme. Dès la fin des années 1980, plusieurs travaux ont alerté la communauté médicale sur le risque d’une déperdition minérale osseuse liée à l’utilisation habituelle de ces traitements. Les nombreuses études (plus d’une centaine) publiées sur ce thème les dix années suivantes ont abouti à des résultats contradictoires du fait de l’hétérogénéité des populations étudiées en termes de dysthyroïdie sous jacente et de degré de freination de l’axe thyréotrope [2]. En dehors des cas évidents d’hyperthyroïdie iatrogène, deux situations thérapeutiques bien différentes doivent en effet être individualisées : les traitements suppressifs de l’axe thyréotrope et les traitements substitutifs de l’hypothyroïdie. Traitements à doses suppressives Le but du traitement est de prévenir la croissance du tissu thyroïdien anormal par des doses d’hormones thyroïdiennes (en général, la L-thyroxine) suffisam-
ment élevées pour inhiber l’axe thyréotrope. La TSH est alors indosable (< 0,1 µU/mL) et non réactivable lors du test au TRF. L’indication princeps est représentée par le cancer thyroïdien différencié hormonodépendant, mais ce type de traitement est parfois administré en cas de goitre non toxique, voire de nodule thyroïdien. Dans de telles situations, l’atteinte osseuse apparaît avant tout liée à l’utilisation de posologies de L-thyroxine supraphysiologiques, responsable d’une hyperthyroïdie « tissulaire » sans traduction clinique le plus souvent. La majorité des études transversales remontant au début des années quatre-vingt dix ont rapporté une déminéralisation osseuse modérée de 5 à 9 %, surtout marquée au niveau cortical (fémur, radius), mais touchant aussi le rachis chez les femmes ménopausées poursuivant un traitement à doses suppressives [19-23]. Cet effet était moins net avant la ménopause tout comme pour les doses ne supprimant pas complètement la TSH (TSH comprise entre 0,2 et 0,5 µU/mL) [3]. Les études longitudinales plus récentes basées sur la DEXA ne trouvent qu’inconstamment une diminution significative de la densité osseuse chez les patients recevant un traitement à visée suppressive par rapport à des sujets non traités [24, 25]. Dans tous les cas, la signification clinique en terme de risque fracturaire d’une telle diminution apparaît négligeable, tout au moins chez les sujets sans autres facteurs de risque [2]. Chez l’homme, les quelques données disponibles ne font pas apparaître d’influence significative du traitement thyroïdien sur la masse osseuse [2]. En pratique, une surveillance densitométrique est recommandée chez les sujets recevant un traitement suppressif de la fonction thyroïdienne, et ce d’autant plus qu’il s’agit de traitements très prolongés (cancer thyroïdien) et/ou s’adressant à des femmes ménopausées, à des patients âgés ou déjà déminéralisés [2]. Dans ce contexte, une augmentation franche des marqueurs biologiques du remodelage osseux est évocatrice d’un retentissement osseux, même en l’absence de tout signe clinique d’hyperthyroïdie, et doit faire réaliser une ostéodensitométrie du fémur (± rachis lombaire avant 65 ans). Une baisse nette de la DMO et/ou une perte osseuse accélérée exposant à un risque fracturaire accru pourront faire discuter un traitement antiostéoclastique. Il a été montré que le calcium, les estrogènes tout comme les bisphosphonates étaient susceptibles de prévenir la perte osseuse chez les femmes traitées à doses suppressives [26-28].
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Traitements à doses substitutives Même si les études dans cette situation sont beaucoup moins nombreuses que dans le cadre des traitements suppressifs, le traitement thyroïdien, lorsqu’il est administré à dose réellement substitutive, ne paraît pas avoir de conséquence néfaste sur la densité osseuse [2]. De façon cohérente avec ces données densitométriques, les rares études épidémiologiques disponibles ne font pas apparaître d’augmentation du risque de fracture du fémur chez les femmes poursuivant un traitement thyroïdien substitutif [10]. Il n’existe donc actuellement aucun argument pour substituer de façon insuffisante des patients présentant une hypothyroïdie primitive ou secondaire. L’initiation de la supplémentation d’une hypothyroïdie profonde constitue un cas à part. Chez de tels patients, la mise en route du traitement s’accompagne d’une période transitoire de perte osseuse rapide tant vertébrale, que fémorale [3, 29]. Cette perte minérale résulterait de la « remise à niveau » du remodelage osseux qui est considérablement ralenti dans l’hypothyroïdie. L’initiation de l’opothérapie substitutive entraîne alors une activation et une synchronisation des unités de remodelage avec une première phase d’hyperrésorption osseuse à l’origine de la perte osseuse observée au cours de la 1re année de traitement. Un suivi ultérieur de ces patients [30], nous a permis de montrer que ce phénomène était transitoire et qu’il existait au cours de la 2e année, du fait du couplage des activités cellulaires osseuses, une récupération complète de la masse osseuse, tout au moins vertébrale, puisque la densité fémorale restait plus basse que celle mesurée en début de traitement. En pratique, il n’existe pas aujourd’hui d’arguments pour recommander une évaluation densitométrique osseuse des patients recevant un traitement thyroïdien à doses strictement substitutives [2]. RE´FE´RENCES 1 Mosekilde L, Eriksen EF, Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism. Endocrinol Metab Clin North 1990 ; 19 : 35-63. 2 Greenspan SL, Greenspan FS. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity. Ann Intern Med 1999 ; 130 : 750-8. 3 Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormone : a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 4278-89. 4 Eriksen EF, Mosekilde L, Melsen F. Trabecular bone remodeling and bone balance in hyperthyroidism. Bone 1985 ; 6 : 421-7.
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5 Moro S, Weber G, Marenzi K, Signorini E, Rovelli R, Proverbio MC, et al. Longitunal changes of bone density and bone resorption in hyperthyroid girls during treatment. J Bone Miner Res 1999 ; 14 : 1971-7. 6 Harvey RD, McHardy KC, Reid IW, Paterson F, Bewsher PD, Duncan A, et al. Measurement of bone collagen degradation in hyperthyroidism and during thyroxine replacement therapy using pyridinium cross-links as specific urinary markers. J Clin Endocrinol Metab 1991 ; 72 : 1189-94. 7 Garrel DR, Delmas PD, Malaval L, Tournaire J. Serum bone GLA protein : a marker of bone turnover in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1986 ; 62 : 1052-5. 8 Hallegren B, Elmstahl B, Berglund J, Christensen SB, Elmstahl S, Johnell O, et al. No increase in fracture incidence in patients treated for thyrotoxicosis in Malmo during 1970–74. A 20-year population-based follow-up. J Intern Med 1999 ; 246 : 139-44. 9 Solomon BL, Wartofsky L, Burman KD. Prevalence of fractures in postmenopausal women with thyroid disease. Thyroid 1993 ; 3 : 17-23. 10 Cummings SR, Newitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE, et al. Risk factors for hip fracture in white women. N Engl J Med 1995 ; 332 : 767-73. 11 Bauer DC, Nevitt MC, Ettinger BE, Stone K. Low thyrotropin levels are not associated with bone loss in older women : a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 2931-6. 12 Toh SH, Claunch BC, Brown PH. Effect of hyperthyroidism and its treatment on bone mineral content. Arch Intern Med 1985 ; 145 : 883-6. 13 Seeman E, Wahner HW, Offord KP. Differential effects of endocrine dysfunction on the axial and appendicular skeleton. J Clin Invest 1982 ; 69 : 1302-9. 14 Krolner B, Vesterdal Jorgensen J, Pors Nielsen S. Spinal bone mineral content in myxoedema and thyrotoxicosis. Effects of thyroid hormone(s) and antithyroid treatment. Clin Endocrinol 1983 ; 18 : 439-46. 15 Rosen CJ, Adler RA. Longitudinal changes in lumbar bone density among thyrotoxic patients after attainment of euthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1992 ; 75 : 1531-4. 16 Lucidarme N, Ruiz JC, Czernichow P, Leger J. Reduced bone mineral density at diagnosis and bone mineral recovery during treatment in children with Graves’disease. J Pediatr 2000 ; 137 : 56-62. 17 Obermayer-Pietsch BM, Frühauf GE, Chararas K, MikhailReinisch S, Renner W, berghold A, et al. Association of the Vitamin D receptor genotype BB with low bone density in hyperthyroidism. J Bone Miner Res 2000 ; 15 : 1950-5. 18 Siddiqi A, Burrin JM, Noonan K, James I, Wood DF, Price CP, et al. A longitudinal study of markers of bone turnover in Graves’disease and their value in predicting bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 83 : 753-9. 19 Paul TL, Kerrigan J, Kelly AM, Braverman LE, Baran DT. Long-term L-thyroxine therapy is associated with decreased hip bone density in premenopausal women. JAMA 1988 ; 259 : 3137-41. 20 Stall GM, Harris S, Sokoll LJ, Dawson-Hughes B. Accelerated bone loss in hypothyroid patients overtreated with L-thyroxine. Ann Intern Med 1990 ; 113 : 265-9. 21 Diamond T, Nery L, Hales I. A therapeutic dilemna : suppressive doses of thyroxine significantly reduce bone mineral measurements in both premenopausal and postmenopausal women with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1991 ; 72 : 1184-8.
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22 Adlin VE, Maurer AH, Marks AD, Channick BJ. Bone mineral density in postmenopausal women treated with L-thyroxine. Am J Med 1991 ; 90 : 360-6. 23 Greenspan SL, Greenspan FS, Resnick NM, Block JE, Friedlander AL, Genant HK. Skeletal integrity in premenopausal and postmenopausal women receiving long-term L-thyroxine therapy. Am J Med 1991 ; 91 : 5-14. 24 De Rosa G, Testa A, Maussier ML, Calla C, Astazi P, Albanese C. A slightly suppressive dose of L-thyroxine does not affect bone turnover and bone mineral density in pre- and postmenopausal women with non toxic goitre. Horm Metab Res 1995 ; 27 : 503-7. 25 Jodar E, Begona Lopez M, Garcia L, Rigopoulou D, Martinez G, Hawkins F. Bone changes in pre- and postmenopausal women with thyroid cancer on levothyroxine therapy : evolution of axial and appendicular bone mass. Osteoporos Int 1998 ; 8 : 311-6.
26 Kung AW, Yeung S. Prevention of bone loss induced by thyroxine suppressive therapy in postmenopausal women : The effect of calcium and calcitonin. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 1232-6. 27 Rosen HN, Moses AC, Gundberg C, Kung VT, Seyedin SM, Chen T, et al. Therapy with parenteral pamidronate prevents hormone-induced bone turnover in humans. J Clin Endocrinol Metab 1993 ; 77 : 664-9. 28 Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women. Effects of estrogen. JAMA 1994 ; 271 : 1245-9. 29 Ribot C, Trémollières F, Pouilles JM, Louvet JP. Bone mineral density and thyroid hormone therapy. Clin Endocrinol 1990 ; 33 : 143-53. 30 Trémollieres F, Pouilles JM, Louvet JP, Ribot C. Perte osseuse transitoire au cours du traitement substitutif de l’hypothyroïdie. Résultats d’une étude prospective de deux ans. Rev Rhum Mal Ostéoartic 1991 ; 58 : 869-75.
Ostéoporose et hormones thyroïdiennes Claude Ribot*, Jean-Michel Pouillès, Florence Trémollières Unité ménopause et maladies métaboliques, service d’endocrinologie, CHU Rangueil, 1, avenue Jean-Poulhès, 31403 Toulouse cedex 4, France
densité minérale osseuse / hormones thyroïdiennes / hyperthyroïdie / ostéoporose bone mineral density / hyperthyroidism / osteoporosis / thyroid hormone
Les hormones thyroïdiennes participent de façon physiologique à la régulation de l’homéostasie phosphocalcique tout comme à la croissance et à la maturation du tissu osseux [1]. Toute anomalie dans la production de ces hormones peut entraîner des perturbations osseuses dont les plus classiques, l’ostéose thyroïdienne et l’ostéopétrose myxœdémateuse, sont devenues exceptionnelles de nos jours. Néanmoins, les relations entre dysthyroïdie et os restent d’actualité. En effet, l’hyperthyroïdie est toujours une cause non exceptionnelle d’ostéoporose à laquelle il faudra penser notamment chez les sujets âgés. De plus, les traitements par hormones thyroïdiennes, largement prescrits chez la femme après la ménopause, peuvent s’avérer, dans certaines conditions particulières, délétères pour le tissu osseux [2, 3]. L’étude des relations entre la pathologie thyroïdienne et le métabolisme osseux a connu ces dernières années un net regain d’intérêt lié au développement de méthodes non invasives de mesure de la densité minérale osseuse (DMO) et de marqueurs biologiques spécifiques de l’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes [2]. Les études densitométriques ont confirmé et quantifié précisément la déperdition minérale induite par l’excès d’hormones thyroïdiennes ainsi que son évolution après traitement. La densitométrie a aussi permis de constater que des patients traités par hormones thyroïdiennes à doses dites « suppressives » avaient une diminution de leur DMO en rapport avec un état d’hyperthyroïdie
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subclinique [2, 3]. Ces constatations ont conduit à redéfinir de façon plus précise les modalités d’utilisation des traitements par L-thyroxine et à insister sur l’importance d’un titrage précis de l’équilibre thyroïdien, désormais possible en routine grâce aux méthodes de dosage ultrasensible de la TSH. De même, un certain nombre de recommandations ont été émises quant au suivi osseux des patients atteints de dysthyroïdie ou recevant des hormones thyroïdiennes [2]. MÉCANISMES D’ACTION DES HORMONES THYROÏDIENNES SUR LE TISSU OSSEUX Le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes sur les cellules osseuses reste encore mal élucidé. Les hormones thyroïdiennes peuvent agir directement sur les ostéoblastes, qui possèdent des récepteurs membranaires spécifiques, pour stimuler la production des phosphatases alcalines, de l’ostéocalcine, de l’insuline-like growth factor (IGF-1). Elles pourraient aussi stimuler la production par les ostéoblastes ou les monocytes de cytokines, telles l’interleukine 1 (IL-1), capables d’augmenter le recrutement, la différenciation et/ou l’activité des ostéoclastes [1]. Données histologiques Les hormones thyroïdiennes stimulent le remodelage osseux et l’activité ostéoclastique. Le recrutement spatial des unités élémentaires de remodelage (bone multicellular unit ou BMU) est augmenté ainsi que leur fréquence d’activation. La durée de chaque cycle se trouve ainsi raccourcie et notamment la phase de for
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mation osseuse [4]. Il en résulte une négativation de la balance résorption–formation qui prédomine sur l’os cortical où l’on note une augmentation du diamètre des canaux de résorption conduisant à une accentuation de la porosité corticale et à une réduction de l’épaisseur corticale. Dans l’os trabéculaire, cette hyperrésorption osseuse entraîne une diminution du volume trabéculaire osseux. Il existe également une augmentation du volume et des surfaces ostéoïdes traduisant l’état d’hyper-remodelage osseux alors que l’os est normalement minéralisé [4]. Données biologiques L’hyper-remodelage osseux induit par un excès d’hormones thyroïdiennes est bien mis en évidence par l’augmentation des marqueurs biochimiques de la résorption (pyridinoline et déoxypyridinoline, télopeptides du collagène de type I, etc.) de même que de l’ostéocalcine sérique dont les taux sont corrélés aux concentrations plasmatiques de T3 et T4 libres [5-7]. La calcémie totale est légèrement et inconstamment augmentée dans les états d’hyperthyroïdie, du fait de l’hyper-résorption osseuse. La tendance à une hyperphosphatémie est aussi caractéristique, à la fois d’origine osseuse et rénale. Les taux d’hormone parathyroïdienne et de 1,25(OH)2D3 tendent à diminuer secondairement [1]. RETENTISSEMENT OSSEUX DE L’HYPERTHYROÏDIE ENDOGÈNE Les principales causes d’hyperthyroïdie endogène sont représentées par la maladie de Basedow, les goitres multinodulaires et les adénomes toxiques. La précocité du diagnostic et l’efficacité des traitements font qu’aujourd’hui, l’ostéose thyroïdienne caractérisée classiquement par de multiples fractures ostéoporotiques n’a pas le temps de se constituer. Cependant l’hyperthyroïdie reste une des causes fréquentes d’ostéoporose secondaire, surtout chez les patients présentant une fragilité osseuse sous-jacente. C’est tout particulièrement le cas chez le sujet âgé, où l’hyperthyroïdie est souvent frustre, d’où l’intérêt du dosage de la TSH qui doit être systématique dans le bilan d’une ostéoporose sénile. Hyperthyroïdie et fractures La prévalence des fractures attribuables à l’hyperthyroïdie reste mal appréciée. Ainsi, dans un groupe de 330
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patients traités pour hyperthyroïdie dans les années 1970–1974 à Malmö en Suède, il n’était pas trouvé d’augmentation d’incidence des fractures par fragilité osseuse au cours des 20 années suivantes, comparativement au reste de la population [8]. Dans une autre étude cas–témoins, les femmes ayant des antécédents d’hyperthyroïdie avaient une tendance à présenter des fractures ostéoporotiques à un âge plus jeune (61,6 ± 10,6 ans contre 68,4 ± 15,4 ans, p < 0,01) que la population générale [9]. Une grande étude de cohorte américaine conduite chez 9 516 femmes de plus de 65 ans (SOF ou study of osteoporotic fractures), a rapporté une augmentation du risque relatif (RR) de fracture de hanche en cas d’antécédent d’hyperthyroïdie (RR : 1,8, IC 95 % : 1,2–2,6) [10]. Cette relation ne pouvait cependant être expliquée complètement par la diminution de la densité osseuse, ce qui suggère l’intervention d’autres facteurs, tels une diminution de la force musculaire ou des altérations de la microarchitecture osseuse. Dans cette même cohorte, il n’était pas trouvé de relation entre la TSH de base et la vitesse de perte osseuse ultérieure [11]. Hyperthyroïdie et densité minérale osseuse Le développement de méthodes de mesure fiables et non invasives de la densité osseuse a permis de mieux quantifier le retentissement osseux des dysthyroïdies et d’en suivre l’évolution. Une diminution de DMO de l’ordre de 10 à 20 %, prédominant sur l’os cortical, est signalée dans la plupart des études portant sur les sujets hyperthyroïdiens. Cette diminution avait été initialement documentée à l’extrémité inférieure du radius [12] puis sur des sites axiaux, vertèbres et fémur [13-15]. L’intensité de l’atteinte osseuse paraît dépendre de l’âge et du sexe des patients. Elle est surtout marquée chez la femme après la ménopause, chez le sujet âgé mais aussi chez l’enfant où le degré de déminéralisation est directement corrélé à la sévérité de l’hyperthyroïdie [5, 16]. Enfin, chez l’adulte hyperthyroïdien, le risque de perte osseuse dépendrait aussi du polymorphisme du récepteur de la vitamine D avec une perte plus fréquente chez les sujets ayant le génotype BB [17]. Le traitement médical ou chirurgical de l’hyperthyroïdie s’associe à une correction rapide de l’hyperremodelage osseux et à une récupération progressive du contenu minéral osseux. Siddiqui et al. ont ainsi montré que sous traitement par antithyroïdiens de synthèse, l’excrétion urinaire de pyridinoline et de déoxypyridinoline revenait à des valeurs normales dès le 3e mois de
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traitement, alors que les marqueurs de la formation osseuse (ostéocalcine, isoenzyme osseuse des phosphatases alcalines) diminuaient plus progressivement pour se normaliser à la fin de la 1re année [18]. Parallèlement, la DMO vertébrale et fémorale tend à se corriger dès le retour à un état d’euthyroïdie stable. Quatre à six ans après guérison, la plupart des patients ont des valeurs de DMO dans les limites de la normale pour leur âge, et ceci quel que soit le mode de traitement de l’hyperthyroïdie (chirurgical, médical ou par iode radioactif) [12, 14, 15, 18]. Des constatations analogues ont été faites chez l’enfant [5, 16]. La recherche d’un antécédent d’hyperthyroïdie fait partie de l’évaluation clinique du risque d’ostéoporose au même titre que celle autres endocrinopathies déminéralisantes. Une mesure de la DMO fémorale et vertébrale sera réalisée chez tous les patients ayant présenté un ou plusieurs épisodes documentés d’hyperthyroïdie. De même, le dosage de la TSH de base doit être inclus dans le bilan étiologique d’une ostéoporose fracturaire et/ou densitométrique, notamment chez le sujet âgé et la femme ménopausée. RETENTISSEMENT OSSEUX DES TRAITEMENTS PAR HORMONES THYROÏDIENNES Les hormones thyroïdiennes font partie des traitements hormonaux les plus communément administrés en particulier chez la femme. Dès la fin des années 1980, plusieurs travaux ont alerté la communauté médicale sur le risque d’une déperdition minérale osseuse liée à l’utilisation habituelle de ces traitements. Les nombreuses études (plus d’une centaine) publiées sur ce thème les dix années suivantes ont abouti à des résultats contradictoires du fait de l’hétérogénéité des populations étudiées en termes de dysthyroïdie sous jacente et de degré de freination de l’axe thyréotrope [2]. En dehors des cas évidents d’hyperthyroïdie iatrogène, deux situations thérapeutiques bien différentes doivent en effet être individualisées : les traitements suppressifs de l’axe thyréotrope et les traitements substitutifs de l’hypothyroïdie. Traitements à doses suppressives Le but du traitement est de prévenir la croissance du tissu thyroïdien anormal par des doses d’hormones thyroïdiennes (en général, la L-thyroxine) suffisam-
ment élevées pour inhiber l’axe thyréotrope. La TSH est alors indosable (< 0,1 µU/mL) et non réactivable lors du test au TRF. L’indication princeps est représentée par le cancer thyroïdien différencié hormonodépendant, mais ce type de traitement est parfois administré en cas de goitre non toxique, voire de nodule thyroïdien. Dans de telles situations, l’atteinte osseuse apparaît avant tout liée à l’utilisation de posologies de L-thyroxine supraphysiologiques, responsable d’une hyperthyroïdie « tissulaire » sans traduction clinique le plus souvent. La majorité des études transversales remontant au début des années quatre-vingt dix ont rapporté une déminéralisation osseuse modérée de 5 à 9 %, surtout marquée au niveau cortical (fémur, radius), mais touchant aussi le rachis chez les femmes ménopausées poursuivant un traitement à doses suppressives [19-23]. Cet effet était moins net avant la ménopause tout comme pour les doses ne supprimant pas complètement la TSH (TSH comprise entre 0,2 et 0,5 µU/mL) [3]. Les études longitudinales plus récentes basées sur la DEXA ne trouvent qu’inconstamment une diminution significative de la densité osseuse chez les patients recevant un traitement à visée suppressive par rapport à des sujets non traités [24, 25]. Dans tous les cas, la signification clinique en terme de risque fracturaire d’une telle diminution apparaît négligeable, tout au moins chez les sujets sans autres facteurs de risque [2]. Chez l’homme, les quelques données disponibles ne font pas apparaître d’influence significative du traitement thyroïdien sur la masse osseuse [2]. En pratique, une surveillance densitométrique est recommandée chez les sujets recevant un traitement suppressif de la fonction thyroïdienne, et ce d’autant plus qu’il s’agit de traitements très prolongés (cancer thyroïdien) et/ou s’adressant à des femmes ménopausées, à des patients âgés ou déjà déminéralisés [2]. Dans ce contexte, une augmentation franche des marqueurs biologiques du remodelage osseux est évocatrice d’un retentissement osseux, même en l’absence de tout signe clinique d’hyperthyroïdie, et doit faire réaliser une ostéodensitométrie du fémur (± rachis lombaire avant 65 ans). Une baisse nette de la DMO et/ou une perte osseuse accélérée exposant à un risque fracturaire accru pourront faire discuter un traitement antiostéoclastique. Il a été montré que le calcium, les estrogènes tout comme les bisphosphonates étaient susceptibles de prévenir la perte osseuse chez les femmes traitées à doses suppressives [26-28].
Ostéoporose et hormones thyroïdiennes
Traitements à doses substitutives Même si les études dans cette situation sont beaucoup moins nombreuses que dans le cadre des traitements suppressifs, le traitement thyroïdien, lorsqu’il est administré à dose réellement substitutive, ne paraît pas avoir de conséquence néfaste sur la densité osseuse [2]. De façon cohérente avec ces données densitométriques, les rares études épidémiologiques disponibles ne font pas apparaître d’augmentation du risque de fracture du fémur chez les femmes poursuivant un traitement thyroïdien substitutif [10]. Il n’existe donc actuellement aucun argument pour substituer de façon insuffisante des patients présentant une hypothyroïdie primitive ou secondaire. L’initiation de la supplémentation d’une hypothyroïdie profonde constitue un cas à part. Chez de tels patients, la mise en route du traitement s’accompagne d’une période transitoire de perte osseuse rapide tant vertébrale, que fémorale [3, 29]. Cette perte minérale résulterait de la « remise à niveau » du remodelage osseux qui est considérablement ralenti dans l’hypothyroïdie. L’initiation de l’opothérapie substitutive entraîne alors une activation et une synchronisation des unités de remodelage avec une première phase d’hyperrésorption osseuse à l’origine de la perte osseuse observée au cours de la 1re année de traitement. Un suivi ultérieur de ces patients [30], nous a permis de montrer que ce phénomène était transitoire et qu’il existait au cours de la 2e année, du fait du couplage des activités cellulaires osseuses, une récupération complète de la masse osseuse, tout au moins vertébrale, puisque la densité fémorale restait plus basse que celle mesurée en début de traitement. En pratique, il n’existe pas aujourd’hui d’arguments pour recommander une évaluation densitométrique osseuse des patients recevant un traitement thyroïdien à doses strictement substitutives [2]. RE´FE´RENCES 1 Mosekilde L, Eriksen EF, Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism. Endocrinol Metab Clin North 1990 ; 19 : 35-63. 2 Greenspan SL, Greenspan FS. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity. Ann Intern Med 1999 ; 130 : 750-8. 3 Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormone : a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 4278-89. 4 Eriksen EF, Mosekilde L, Melsen F. Trabecular bone remodeling and bone balance in hyperthyroidism. Bone 1985 ; 6 : 421-7.
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