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Características y tipos de agonistas del receptor de GLP-1. Una oportunidad más para la individualización terapéutica
Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):12-17
ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
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Volumen 143 - Extraordinario 2 - Septiembre 2014
Agonistas del receptor del GLP-1 Editor invitado: Javier Salvador
Los agonistas del receptor del GLP-1: un abordaje terapéutico eficaz de amplio espectro en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 J. Salvador y S. Gaztambide
Exenatida diaria y semanal: perfil clínico de dos formulaciones pioneras en la modulación incretínica A. Lecube, M. Bueno y X. Suárez
Efectos extrapancreáticos de los agonistas del receptor de GLP-1: una ventana hacia nuevos objetivos del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 2
Modulación del efecto incretina en el tratamiento de la diabetes J. Vidal
www.elsevier.es/medicinaclinica
J. Salvador y P. Andrada
28
Seguridad y tolerancia de los agonistas del receptor GLP-1 B. Soldevila y M. Puig-Domingo
35
8
Necesidades no cubiertas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Características y tipos de agonistas del receptor de GLP-1. Una oportunidad más para la individualización terapéutica E. Jódar
23
1
Fisiología del GLP-1 y su papel en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 F. J. Escalada
E. Delgado
41
12
Efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 sobre el control del metabolismo hidrocarbonado J. C. Fernández-García, N. Colomo, F. J. Tinahones
18
Características y tipos de agonistas del receptor de GLP-1. Una oportunidad más para la individualización terapéutica Esteban Jódar Servicio de Endocrinología y Nutrición Clínica, Hospital Universitario Quirón Madrid, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Europea de Madrid, Madrid, España
RESUMEN
Palabras clave: Agonistas del receptor de GLP-1 Análogos del GLP-1 DPP-4 Duración de efecto Efecto posprandial Exendina-4 GLP-1 Individualización terapéutica
El péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) es secretado por células L entero-endocrinas tras la ingestión oral de nutrientes y potencia la secreción de insulina estimulada por glucosa mientras suprime la secreción de glucagón. Además, retrasa el vaciamiento gástrico –reduciendo la hiperglucemia posprandial–, reduce el peso corporal, la presión arterial sistólica y tiene otros beneficios tanto en el sistema nervioso central como en el cardiovascular. Desde la década de 1990 se conoce su efecto hipoglucemiante en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), aunque precisa de infusión subcutánea continua por su corta vida media por efecto de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). Además de los inhibidores de la DPP-4 que elevan pseudofisiológicamente el GLP-1 endógeno, se han desarrollado diversos agonistas del receptor de GLP-1 de acción corta, larga y prolongada con diferencias estructurales, farmacodinámicas y clínicas que pueden administrarse en diferentes combinaciones terapéuticas. Estas diferencias pueden permitir individualizar el tratamiento en la DM2. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Characteristics and types of GLP-1 receptor agonists. An opportunity for individualized therapy ABSTRACT
Keywords: GLP-1 receptor agonists GLP-1 analogs DPP-4 Duration of effect Postprandial effect Exendin-4 GLP-1 Individualization of drug therapy
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is secreted from enteroendocrine L-cells in response to oral nutrient intake and elicits glucose-stimulated insulin secretion while suppressing glucagon secretion. Moreover slows gastric emptying –reducing postprandial glycemic excursions–, reduces body weight, systolic blood pressure and has beneficial effects in the cardiovascular and central nervous systems. Since the 1990s, the efficacy of GLP-1 in reducing blood glucose levels in type 2 diabetes (DM2) was well known. However, GLP-1 should be administered by chronic subcutaneous infusion because of the rapid cleavage by the enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). Hence, DPP-4 inhibitors –which increase pseudophysiologically endogenous GLP-1 levels– were developed. In addition, several GLP-1 receptor agonists have been designed to avoid DPP-4-breakdown and/or rapid renal elimination and, therefore, induce a pharmacologic effect in the GLP-1 receptor: short-acting, long-acting, and prolonged-acting GLP-1 analogs. Each class has different structural, pharmacodynamic and clinical properties and could be administered in different therapeutical regimens giving us the opportunity to individualize the therapy of DM2. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción: necesidad de prolongar el efecto del GLP-1 nativo La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se caracteriza por un insuficiente efecto insulínico de naturaleza progresiva debido al deterioro paulatino de la función de la célula beta. La secreción de insulina se estimula durante la absorción de las comidas por la liberación de hormonas intestinales incretínicas: el péptido similar al glucagón-1
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(glucagon-like peptide 1, GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP). Hasta un 50-70% de la liberación de insulina posprandial se debe al efecto incretínico. Además, el GLP-1 suprime la liberación de glucagón por las células alfa pancreáticas y, a dosis farmacológicas, retarda el vaciamiento gástrico mediante la inhibición de la motilidad gastroduodenal, potenciando la saciedad y reduciendo la ingestión de comida1,2. Como consecuencia de estas acciones reductoras de la glucemia del GLP-1 –cuyo efecto además está reducido en la DM2–, se ha realizado un considerable esfuerzo para aprovechar sus beneficios en el
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tar una liberación sostenida, por ejemplo la exenatida –derivado de la exendina-4– de liberación sostenida (LAR, siglas del inglés longacting release, en adelante exenatida semanal) puede administrarse semanalmente al incorporarla en una suspensión de microesferas biodegradables (ácido D, L-láctico-glicólico). También se están ensayando mini-bombas osmóticas del tamaño de un fósforo para su implante subcutáneo que liberan de forma continua exenatida u otros arGLP-17,8. La terapia basada en GLP-1 puede dividirse en: potenciadores del GLP-1 (básicamente inhibidores de la DPP-4 y quizá en un futuro secretagogos del GLP-1) y GLP-1 miméticos (arGLP-1) (fig. 2). Los GLP-1 miméticos peptídicos se dividen a su vez en análogos basados en GPL-1 (glutidas) y análogos basados en exendina-4 (xenatidas). El uso de pequeñas moléculas orales con efecto agonista en el receptor del GLP-1 que pudieran imitar la vía natural de absorción y distribución se está testando actualmente en animales9. No obstante, los potenciadores del GLP-1 más investigados y empleados en la clínica son los inhibidores de la DPP-4, que aumentan las concentraciones de GLP-1 mediante la inhibición de su degradación10. El incremento en GLP-1 que producen es modesto –lo que justifica su menor potencia hipoglucemiante y su ausencia de beneficios sobre el peso– y no son específicos del GLP-1 al inhibir la degradación de otros péptidos sensibles a la DPP-4 como, por ejemplo, el péptido insulinotrópico glucosa-dependiente. Otras vías de investigación que buscan el aumento de la producción endógena de GLP-1 son la estimulación de receptores acoplados a proteínas G como GPR119 o TGR5 que se expresan en las células L productoras de GLP-111.
tratamiento de la diabetes. Desde 1992 se conoce el efecto reductor sobre la hiperglucemia posprandial en la DM2 del GLP-1 en administración intravenosa aguda3. En apenas un año se demostró que la infusión intravenosa en 4 horas de GLP-1 normalizaba la glucemia en ayunas de sujetos con DM2 mal controlados4, y en 2002 quedó probado que el GLP-1 era un potencial tratamiento crónico de la DM2 cuando su infusión continua durante 6 semanas redujo la glucemia basal y media, la glucohemoglobina (HbA1c) y el peso corporal, mejorando la sensibilidad a la insulina y la función de la célula beta5. No obstante, la rápida degradación del GLP-1 por una peptidasa y su aclaramiento renal hacía imposible la administración parenteral salvo en infusión subcutánea continua, lo que en la práctica hacía inviable su uso. Estrategias para prolongar el efecto de los agonistas del receptor de GLP-1. Tipos y estructura molecular El entusiasmo por estos prometedores resultados iniciales se vio limitado por dos obstáculos relevantes que reducen la vida media del GLP-1. El primero es la acción de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), que escinde un dipéptido de la porción N-terminal del GLP-1 exógeno y endógeno (fig. 1)6 y reduce la vida media del GLP-1 exógeno a menos de 2 minutos. Para evitar la degradación por DPP-4 se han empleado agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) que incluyen moléculas naturales resistentes a la DPP-4 (como exendina-4), análogos sintéticos del GLP-1 con una sustitución del segundo aminoácido por otro no reconocible por la DPP-4 (por ejemplo, albiglutida que contiene glicina o CJC-1131 con D-alanina como segundo aminoácido) o análogos del GLP-1 conjugados con grandes moléculas que protegen el sitio de clivaje por DPP-4 (por ejemplo, liraglutida que contiene un ácido graso de 16 carbonos conjugado con albúmina)7,8. El segundo obstáculo deriva de que incluso estos arGLP-1 resistentes al ataque por la DPP-4 tienen un importante aclaramiento renal por su relativamente escaso tamaño. La unión a grandes moléculas transportadoras favorece el escape al filtrado glomerular: la liraglutida forma enlaces no covalentes con la albúmina a través de la acilación de la molécula con el ácido graso palmítico, la albiglutida está conjugada con albúmina humana recombinante y la dulaglutida, como ejemplo, está conjugada a un fragmento Fc modificado de la inmunoglobulina G (IgG4). Otra posibilidad es incorporar el arGLP-1 resistente a la DPP-4 a un polímero u otra estructura capaz de facili-
Diferencias entre los agonistas del receptor de GLP-1 Duración Los arGLP-1 pueden dividirse en tres categorías en función de su duración de acción12. La primera generación de arGLP-1 que se desarrollaron eran de acción corta y precisaban generalmente dos administraciones diarias (como la exenatida, en lo sucesivo exenatida diaria). La segunda generación de arGLP-1 son de acción larga, con una duración de acción suficiente para administrarlos una vez al día (como la liraglutida). La tercera generación son los arGLP-1 de acción prolongada, con una frecuencia de administración de semanal a mensual (como la exenatida semanal).
GLP-1 humano nativo Punto de escisión por la DPP-4
7
9
His
Ala
Glu
Gly
Thr
Phe
Thr
Ser
Asp Val Ser
Lys
Ala
Ala
Gln
Gly
Glu
Leu
Tyr
Ser
Glu 36
Phe Ile
Ala
Trp
Leu
Val
Lys
Gly
Arg
Gly
T = 1,5-2,1 min Figura 1. Estructura del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y sitio de acción de enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) que lo degrada. T1/2, vida media. Modificada de Knudsen et al, J Med Chem 2000;43:1664-9, y Degn et al, Diabetes 2004;53:1187-94).
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Terapias incretínicas
Potenciadores de incretinas (Inhibidores de la DPP-4) Sitagliptina Linagliptina iDPP-4 No covalente
Vildagliptina Saxagliptina iDPP-4 covalente
Incretín-miméticos (Agonistas del receptor del GLP-1)
Experimentales Secretagogo de GLP-1
Agonistas no peptídicos del receptor del GLP-1
Péptidos agonistas del receptor del GLP-1
Basados en GLP-1
Basados en exendina-4
Liraglutida: Unión no covalente a albúmina
Albiglutida: Conjugación covalente a albúmina
Exenatida, lixisenatida: Droga libre no unida
Exenatida semanal: Asociada a polímero
Dulaglutida: Conjugación covalente con fragmento Fc de IgG4 Figura 2. Clasificación de las terapias incretínicas. DPP-4, enzima dipeptidil-peptidasa 4; GLP-1, péptido similar al glucagón-1; iDPP-4, inhibidores de la DPP-4; IgG4, inmunoglobulina G 4; LAR, liberación sostenida (del inglés long-acting release).
Eficacia Los arGLP-1 son fármacos efectivos en la mejora del control glucémico, como demuestra el metaanálisis de 17 ensayos controlados que compararon los arGLP-1 (exenatida, liraglutida, albiglutida, taspoglutida (no comercializada por problemas de seguridad) y lixisenatida) frente a placebo o comparadores activos (insulina glargina, inhibidores de la DPP-4, tiazolidindionas o sulfonilureas) en pacientes con DM2 y mal control glucémico a pesar de la monoterapia o la biterapia (metformina y/o sulfonilureas)13. La duración de los estudios incluidos varía entre las 8 y las 30 semanas y, comparados con placebo, la reducción de la HbA1c alcanzada es aproximadamente del 1% (0,47 a 1,56). La eficacia de los arGLP-1 de acción corta, larga y prolongada (exenatida diaria, liraglutida o exenatida semanal, como representantes de cada una de las categorías) también se ha evaluado en un metaanálisis14 que incluyó 25 ensayos clínicos controlados. También en este metaanálisis la reducción de HbA1c lograda fue del 1,1% al 1,2% frente a los valores basales, lo que permitió a un 46-63% de los pacientes alcanzar un objetivo de HbA1c inferior a 7%. Como era de esperar por su mecanismo de acción, solo se detectó un aumento en el riesgo de hipoglucemia en los sujetos tratados concomitantemente con secretagogos (sulfonilureas). Frente a la tiazolidindiona, inhibidor de la DPP-4, la insulina glargina y la exenatida, la liraglutida fue superior en la reducción de la HbA1c. De forma similar, la exenatida semanal (2 mg) redujo más la HbA1c que la tiazolidindiona, inhibidor de la DPP-4, la exenatida y la insulina glargina13. Las comparaciones entre los arGLP-1 y otros tratamientos activos (especialmente insulina glargina) deben interpre-
tarse con precaución, ya que, con frecuencia, el ajuste del comparador activo no se hizo con tanta agresividad como podría realizarse según la ficha técnica o la práctica habitual. Además, aunque las diferencias entre la insulina glargina y los arGLP-1 son significativas estadísticamente, la diferencia fue escasa (0,2%) y de significación clínica incierta si se considera solo el efecto en la HbA1c. Seguridad y efectos extraglucémicos Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, como náuseas (aproximadamente en el 30% de los casos), vómitos (10%) y diarrea (12%)15. Pero el efecto más llamativo extraglucémico es la pérdida de peso obtenida con los arGLP-1 frente al placebo u otros fármacos para el tratamiento de la DM214. Un metaanálisis centrado en los cambios en el peso que incluyó 25 ensayos controlados con exenatida, liraglutida o exenatida semanal, informó de un cambio medio ponderado del peso corporal de –2,9 kg (intervalo de confianza al 95% [IC] –3,6 a –2,2). Esta reducción de peso se constató tanto en pacientes diabéticos (–2,8 kg, IC –3,4 a –2,3) como en pacientes sin diabetes (–3,2 kg, IC –4,3 a –2,1). Además, el análisis conjunto mostró efectos beneficiosos en la presión arterial sistólica y diastólica, en las concentraciones de colesterol y de HbA1c sin efecto significativo en las enzimas hepáticas15. A la espera de los resultados de los grandes estudios de seguridad cardiovascular en marcha con estos fármacos (como EXSCEL con exenatida o LEADER con liraglutida), el perfil de los arGLP-1 sobre la glucemia, el peso y los factores de riesgo cardiovascular resultan muy favorables.
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Agonistas del receptor del GLP-1 de corta duración Exenatida diaria Se trata de la versión sintética de la exendina-4, un GLP-1 mimético aislado de la saliva del monstruo de Gila. Sus 39 aminoácidos tienen una homología del 53% con el GLP-1 nativo y su vida media es de 3-4 horas, aclarándose básicamente por vía renal, por lo que su uso debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Junto a los efectos beneficiosos en modelos experimentales sobre la masa y la apoptosis de células beta, restaura la primera fase secretoria de la insulina y aumenta la segunda en administración intravenosa en la DM2. También suprime el exceso de glucagón posprandial en la DM2 y retrasa el vaciamiento gástrico, lo que, en conjunto y junto a su mayor frecuencia de administración, hace que tenga un marcado efecto posprandial. Su eficacia ha sido mostrada frente a placebo, sulfonilureas solas o asociadas a metformina, metformina o glitazonas con una reducción de HbA1c frente a placebo de -0,89 en HbA1c y una reducción de peso de 1,7a 2,4 kilos según la aparición de nauseas (ver ficha técnica). Su efecto en la HbA1c y el peso parece mantenido hasta 3 años de seguimiento, y sus efectos secundarios son los típicos del grupo, aunque suelen reducirse tras 8 semanas de tratamiento. Hasta un 38% de los sujetos tratados presentan anticuerpos anti-exenatida y en la mitad de los que desarrollan mayores títulos (un 3% de los tratados) no hay respuesta en los valores de glucosa (ver ficha técnica). Ha existido controversia sobre el potencial aumento del riesgo de pancreatitis o de cáncer de páncreas con la exenatida, por lo que los pacientes tratados deben ser vigilados8, aunque recientemente las autoridades regulatorias occidentales (European Medicines Agency y Food and Drug Administration) se han pronunciado favorablemente sobre su seguridad pancreática. Lixisenatida Es un análogo de 44 aminoácidos de la exendina-4 con una vida media plasmática de 3 horas –similar a la exenatida–, aunque se ha desarrollado para una única dosis diaria, ya que su potencia para reducir la HbA1c en una dosis diaria de 20 μg fue similar a la de dos dosis de 10 μg. Su excreción es también renal, por lo que debe evitarse en casos de insuficiencia renal moderada o grave. Comparte con la exenatida el retraso del vaciamiento gástrico y el efecto posprandial típico de los arGLP-1 de corta acción17. Agonistas del receptor del GLP-1 de larga duración Liraglutida Se trata de un análogo del GLP-1 acilado con un ácido graso de 16 carbonos y una muy alta homología con el GLP-1 nativo. La unión no covalente del ácido graso a la albúmina protege de la degradación por la DPP-4 y prolonga su vida media al evitar el filtrado renal, lo que hace que su vida media sea de 11 a 15 horas y permita su administración en una única dosis diaria. Su farmacocinética no se ve afectada por la presencia de disfunción hepática o renal, lo que le confiere una ventaja potencial en estos sujetos. Comparte efectos potenciadores de la secreción de insulina (incluida la restauración de la primera fase secretoria), la inhibición posprandial del glucagón, el retraso del vaciamiento gástrico y presenta un efecto potenciador de la saciedad. El programa de desarrollo clínico demostró su superioridad frente a todos sus comparadores activos (rosiglitazona, insulina glargina, sulfonilureas), salvo frente a la glimepirida en pacientes tratados con metformina, en los que presentó similar eficacia. Del 40% al 32% de los pacientes tratados según la dosis (1,8 y 1,2 mg), frente al 6-25% de los que recibieron placebo o comparador activo, alcanzaron el objetivo compuesto de HbA1c menor del 7% sin ganancia de peso ni hipoglucemias. Sus efectos adversos son los mismos del grupo terapéutico, aunque con menor intensidad, como resulta típico en los arGLP-1 de larga duración. Por su alta homología con el GLP-1 nativo, según la ficha técnica del producto, se detectan anticuerpos
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solo en un 8,6% de los tratados sin neutralizar su efecto. En su desarrollo preclínico se detectó en ratas un aumento del riesgo de cáncer medular de tiroides que no se ha apreciado en seres humanos, aunque no se recomienda en pacientes con antecedentes de ese carcinoma o con síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 218. Agonistas del receptor del GLP-1 de acción prolongada Exenatida semanal (o LAR) Es un análogo de acción prolongada (vida media de 2 semanas) en el que la exenatida se incorpora a microesferas de 0,06 mm de diámetro biodegradables. Alcanza concentraciones terapéuticas en 2 semanas y el estado de equilibrio en 6-10 semanas. Su eficacia y seguridad se han testado con comparadores activos como metformina, sitagliptina, pioglitazona, insulina glargina, liraglutida y exenatida diario, con similar o mejor eficacia, salvo frente a la liraglutida y la pioglitazona19. También comparte el perfil de efectos adversos aunque, como en los arGLP-1 de mayor duración, con menor intensidad. Sin embargo, es común la aparición de nódulos subcutáneos por reacciones de cuerpo extraño frente a las microesferas inyectadas, aunque suelen ser transitorios y desaparecen espontáneamente. Las reacciones en el sitio de inyección se producen en el 10-20% de los casos. La aparición de anticuerpos puede ser mayor que con exenatida diaria17. Albiglutida Es un análogo del GLP-1 diseñado mediante la fusión de albúmina recombinante a dos repeticiones en tándem de un análogo del GLP-1 resistente a la DPP-4 –por cambio de un aminoácido–, lo que prolonga su vida media a 5 días y permite su administración semanal. La repetición del análogo trata de compensar una menor afinidad por el receptor. La aparición de anticuerpos es baja (2,5%) y no cruza la barrera hematoencefálica, como el GLP-1 nativo u otros arGLP-1 como la exenatida o la liraglutida, lo que puede mejorar su tolerancia gastrointestinal, aunque las cefaleas y las náuseas son sus principales efectos adversos. Su eficacia es menor sobre HbA1c y peso que liraglutida. Aunque los efectos adversos gastro-intestinales son menores, lo son también mayores frente a liraglutida17. Dulaglutida Consiste en dos análogos idénticos de GLP-1 resistentes a la DPP-4 fusionados covalentemente al fragmento Fc de la IgG4 que está modificado para reducir su afinidad de unión y su potencial inmunógeno, lo que prolonga su vida media hasta los 4 días y permite la administración semanal. Comparte efectos secundarios gastrointestinales (aunque menores que los de los arGLP-1 de acción corta) y su eficacia se ha testado y se está testando en un amplio rango de estadios de la diabetes. Individualización del tratamiento con agonistas del receptor del GLP-1. Estudios comparativos directos Existen algunas comparaciones directas entre los arGLP-1 que han puesto de manifiesto determinadas diferencias que podían esperarse sobre la base de la distinta duración de su efecto. Por ejemplo, los niveles plasmáticos de exenatida aumentan rápidamente tras su inyección y caen en pocas horas por su corta vida media. Con la pauta usual de administración antes del desayuno y la cena, la exenatida diaria reduce especialmente la hiperglucemia tras el desayuno y la cena, con un efecto mínimo después de la comida. Sin embargo, la liraglutida y la exenatida semanal alcanzan concentraciones terapéuticas estables durante 24 horas20,21. Estos resultados coinciden con la observación de los ensayos clínicos publicados del diferente efecto de los arGLP-1 de corta acción, que tienen un mayor efecto prandial (exenatida diaria, lisixenatida), frente a los de acción larga y prolongada (liraglutida, exenatida semanal, albiglutida), que reducen especialmente la glucemia basal17.
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En ensayos comparativos directos de exenatida diaria, lisixenatida, liraglutida y exenatida semanal22-25, todos los arGLP-1 mostraron buena eficacia en la mejora del control en la DM2, aunque se detectaron diferencias significativas entre ellos. La máxima reducción de la HbA1c se asoció al tratamiento con liraglutida a dosis de 1,8 mg/día, mientras que la exenatida semanal fue más efectiva que la exenatida diaria. La proporción de pacientes que alcanzaron objetivos de control definidos como HbA1c inferior al 7% fue similar, aunque algo superior con los arGLP-1 de larga y prolongada acción. La glucemia posprandial se reduce más con arGLP-1 de corta acción (exenatida diaria, lisixenatida) que con los de acción larga (liraglutida a dosis de 1,8 mg/día) o prolongada (exenatida semanal) –diferencias en el rango de 20-25 mg/dl–, mientras que el efecto en la glucemia basal es mayor con los de larga o prolongada acción –con diferencias en el rango de 15-20 mg/dl–22-25. Todos los arGLP-1 reducen el peso corporal (entre 2,7 y 3,7 kg), aunque esta reducción es algo mayor con los arGLP-1 de acción corta (especialmente con exenatida diaria) y larga (liraglutida) frente a los de acción prolongada (exenatida semanal)22-25. Todos los arGLP-1 reducen la presión arterial, especialmente la sistólica; en general, los arGLP-1 de larga y prolongada acción incrementan la frecuencia cardiaca (3 lpm), a diferencia de los de corta acción26, aunque el potencial impacto de este efecto todavía se desconoce. La duración del efecto, como ya se ha comentado, también influye en el perfil de efectos adversos. El vaciamiento gástrico se retrasa cuando se administra una infusión de GLP-1 continua, aunque el efecto cesa a las 5 horas por taquifilaxia mediada por la modulación de la actividad vagal27. Por tanto, el retraso del vaciamiento gástrico, que se relaciona con algunos de los efectos adversos típicos de los arGLP-1, puede atenuarse con los fármacos de larga o prolongada acción frente a los de corta acción8. En estos mismos estudios comparativos directos también se confirman esas diferencias en los efectos secundarios (náuseas y vómitos mayores con los arGLP-1 de corta acción)22-25. Además de la duración de acción, las diferencias en la inmunogenicidad de los diversos arGLP-1 puede afectar al perfil de eficacia y seguridad28. Estas diferencias, relacionadas con el grado de homología con el GLP-1 nativo, también se observaron en los estudios comparativos directos. Los efectos secundarios locales en el sitio de inyección también son mayores con los arGLP-1 de acción prolongada22-25.
Las vías actuales de investigación se centran en el desarrollo de fármacos activos por vía oral, ya sean secretagogos de GLP-1 o arGLP-1, así como en la prolongación del efecto (semanal o mensual). También son destacables los datos de la administración conjunta de arGLP-1 de acción corta o larga junto a insulinas basales, que permite controlar una gran proporción de pacientes con menos efectos secundarios y menor dosis de la empleada si se administran de forma aislada. Además, se está investigando el uso de este grupo terapéutico en otras patologías, especialmente la diabetes mellitus de tipo 1 y la obesidad, donde podrían tener un efecto beneficioso. Queda también por estudiar el efecto, especialmente con el objetivo del control metabólico y del peso a largo plazo, de este grupo farmacológico asociado a los nuevos inhibidores de la reabsorción renal de glucosa que también han demostrado un efecto consistente en la reducción de peso y de la presión arterial, además de eficacia reduciendo la glucemia.
Recomendaciones actuales y desarrollo futuro
Bibliografía
Las recomendaciones de las guías de práctica clínica más extendidas30,31 contemplan el uso de arGLP-1 desde estadios iniciales de la DM2 (tras el fracaso con metformina o incluso como tratamiento inicial si la metformina está contraindicada o no se tolera) hasta estadios avanzados asociada a insulina, aunque los datos disponibles muestran una mayor eficacia en las fases iniciales de la enfermedad. La eficacia contrastada, junto a la ausencia de hipoglucemias –salvo en asociación con secretagogos o insulina– y su efecto beneficioso en el peso los hacen un grupo terapéutico de elección cuya indicación solo se ve limitada por el coste y por la ausencia de datos de seguridad –especialmente cardiovascular– a largo plazo. Los programas de desarrollo clínico han mostrado también la eficacia de este grupo terapéutico en todos los estadios de la enfermedad y asociados a casi todos los tratamientos disponibles, salvo con inhibidores de la DPP-4 –donde su uso parece carecer de sentido–, inhibidores de alfa glucosidasa y el nuevo grupo de glucusúricos. La elección del agente concreto dependerá de si se precisa la mayor eficacia en la reducción de la HbA1c –donde la liraglutida a dosis de 1,8 mg/día parece superior–, de si el objetivo es el control de la glucemia posprandial –donde los arGLP-1 de corta acción, exenatida diaria y lisixenatida, tienen un beneficio añadido– o si la barrera principal es la frecuencia de administración –donde los arGLP-1 de acción prolongada, exenatida semanal, aportan una ventaja clara–31.
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Conclusiones Los arGLP-1 están cambiando el tratamiento de la diabetes en la última década. Son capaces de reducir tanto la glucemia basal como la posprandial sin causar hipoglucemias y ofreciendo una pérdida de peso que puede ser relevante en algunos pacientes. Los datos sobre su seguridad a largo plazo –especialmente cardiovascular– serán definitivos (si, como se espera, son neutros o incluso positivos) para que se conviertan en el tratamiento de elección en sujetos diabéticos obesos tras el fracaso de la metformina, especialmente si se deben evitar las hipoglucemias. Las diferencias entre los fármacos disponibles permiten avanzar en la individualización del tratamiento en la DM2. Conflicto de intereses Esteban Jódar recibe fondos por investigación clínica de Amgen, Boehringer Ingelheim, Hanmi, Janssen, Lilly, MSD y Novo Nordisk; es conferenciante para Amgen, BMS/AZ, Lilly, MSD y Novo Nordisk y pertenece a comités asesores de Amgen, BMS/AZ, Janssen, MSD, Novartis y Novo Nordisk. Ningún potencial conflicto de intereses en relación con el presente artículo.
E. Jódar / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):12-17 12. Nauck MA, Meier JJ. Individualised incretin-based treatment for type 2 diabetes. Lancet. 2010;376:393-4. 13. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2011;10:CD006423. 14. Esposito K, Mosca C, Brancario C, Chiodini P, Ceriello A, Giugliano D. GLP-1 receptor agonists and HBA1c target of <7% in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin. 2011;27:1519-28. 15. Vilsboll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2012;344:d7771. 16. Ficha técnica Byetta®.Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000698/WC500051845.pdf 17. Gerich J. Pathogenesis and management of postprandial hyperglycemia: role of incretin-based therapies. Int J Gen Med. 2013;6:877-95. 18. Ryan GJ, Foster KT, Jobe LJ. Review of the therapeutic uses of liraglutide. ClinTher. 2011;33:793-811. 19. Murphy CE. Review of the safety and efficacy of exenatide once weekly for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2012;46:812-21. 20. Kim D, MacConell L, Zhuang D, Kothare PA, Trautmann M, Fineman M, et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and bodyweight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30:1487-93. 21. Watson E, Jonker DM, Jacobsen LV, Ingwersen SH. Population pharmacokinetics of liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide-1 analog, in healthy volunteers and subjects with type 2 diabetes, and comparison to twice- daily exenatide. J Clin Pharmacol. 2010;50:886-94. 22. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, et al. DURATION-1 Study Group. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet. 2008;372:1240-50.
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ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
www.elsevier.es/medicinaclinica Incluida en: Science Citation Index • Journal Citation Reports • Index Medicus/MEDLINE • Current Contents/Clinical Medicine • Índice Médico Español • Excerpta Medica/EMBASE • PascaI • SCOPUS
Volumen 143 - Extraordinario 2 - Septiembre 2014
Agonistas del receptor del GLP-1 Editor invitado: Javier Salvador
Los agonistas del receptor del GLP-1: un abordaje terapéutico eficaz de amplio espectro en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 J. Salvador y S. Gaztambide
Exenatida diaria y semanal: perfil clínico de dos formulaciones pioneras en la modulación incretínica A. Lecube, M. Bueno y X. Suárez
Efectos extrapancreáticos de los agonistas del receptor de GLP-1: una ventana hacia nuevos objetivos del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 2
Modulación del efecto incretina en el tratamiento de la diabetes J. Vidal
www.elsevier.es/medicinaclinica
J. Salvador y P. Andrada
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Seguridad y tolerancia de los agonistas del receptor GLP-1 B. Soldevila y M. Puig-Domingo
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Necesidades no cubiertas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Características y tipos de agonistas del receptor de GLP-1. Una oportunidad más para la individualización terapéutica E. Jódar
23
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Fisiología del GLP-1 y su papel en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 F. J. Escalada
E. Delgado
41
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Efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 sobre el control del metabolismo hidrocarbonado J. C. Fernández-García, N. Colomo, F. J. Tinahones
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Características y tipos de agonistas del receptor de GLP-1. Una oportunidad más para la individualización terapéutica Esteban Jódar Servicio de Endocrinología y Nutrición Clínica, Hospital Universitario Quirón Madrid, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Europea de Madrid, Madrid, España
RESUMEN
Palabras clave: Agonistas del receptor de GLP-1 Análogos del GLP-1 DPP-4 Duración de efecto Efecto posprandial Exendina-4 GLP-1 Individualización terapéutica
El péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) es secretado por células L entero-endocrinas tras la ingestión oral de nutrientes y potencia la secreción de insulina estimulada por glucosa mientras suprime la secreción de glucagón. Además, retrasa el vaciamiento gástrico –reduciendo la hiperglucemia posprandial–, reduce el peso corporal, la presión arterial sistólica y tiene otros beneficios tanto en el sistema nervioso central como en el cardiovascular. Desde la década de 1990 se conoce su efecto hipoglucemiante en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), aunque precisa de infusión subcutánea continua por su corta vida media por efecto de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). Además de los inhibidores de la DPP-4 que elevan pseudofisiológicamente el GLP-1 endógeno, se han desarrollado diversos agonistas del receptor de GLP-1 de acción corta, larga y prolongada con diferencias estructurales, farmacodinámicas y clínicas que pueden administrarse en diferentes combinaciones terapéuticas. Estas diferencias pueden permitir individualizar el tratamiento en la DM2. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Characteristics and types of GLP-1 receptor agonists. An opportunity for individualized therapy ABSTRACT
Keywords: GLP-1 receptor agonists GLP-1 analogs DPP-4 Duration of effect Postprandial effect Exendin-4 GLP-1 Individualization of drug therapy
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is secreted from enteroendocrine L-cells in response to oral nutrient intake and elicits glucose-stimulated insulin secretion while suppressing glucagon secretion. Moreover slows gastric emptying –reducing postprandial glycemic excursions–, reduces body weight, systolic blood pressure and has beneficial effects in the cardiovascular and central nervous systems. Since the 1990s, the efficacy of GLP-1 in reducing blood glucose levels in type 2 diabetes (DM2) was well known. However, GLP-1 should be administered by chronic subcutaneous infusion because of the rapid cleavage by the enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). Hence, DPP-4 inhibitors –which increase pseudophysiologically endogenous GLP-1 levels– were developed. In addition, several GLP-1 receptor agonists have been designed to avoid DPP-4-breakdown and/or rapid renal elimination and, therefore, induce a pharmacologic effect in the GLP-1 receptor: short-acting, long-acting, and prolonged-acting GLP-1 analogs. Each class has different structural, pharmacodynamic and clinical properties and could be administered in different therapeutical regimens giving us the opportunity to individualize the therapy of DM2. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción: necesidad de prolongar el efecto del GLP-1 nativo La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se caracteriza por un insuficiente efecto insulínico de naturaleza progresiva debido al deterioro paulatino de la función de la célula beta. La secreción de insulina se estimula durante la absorción de las comidas por la liberación de hormonas intestinales incretínicas: el péptido similar al glucagón-1
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(glucagon-like peptide 1, GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP). Hasta un 50-70% de la liberación de insulina posprandial se debe al efecto incretínico. Además, el GLP-1 suprime la liberación de glucagón por las células alfa pancreáticas y, a dosis farmacológicas, retarda el vaciamiento gástrico mediante la inhibición de la motilidad gastroduodenal, potenciando la saciedad y reduciendo la ingestión de comida1,2. Como consecuencia de estas acciones reductoras de la glucemia del GLP-1 –cuyo efecto además está reducido en la DM2–, se ha realizado un considerable esfuerzo para aprovechar sus beneficios en el
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tar una liberación sostenida, por ejemplo la exenatida –derivado de la exendina-4– de liberación sostenida (LAR, siglas del inglés longacting release, en adelante exenatida semanal) puede administrarse semanalmente al incorporarla en una suspensión de microesferas biodegradables (ácido D, L-láctico-glicólico). También se están ensayando mini-bombas osmóticas del tamaño de un fósforo para su implante subcutáneo que liberan de forma continua exenatida u otros arGLP-17,8. La terapia basada en GLP-1 puede dividirse en: potenciadores del GLP-1 (básicamente inhibidores de la DPP-4 y quizá en un futuro secretagogos del GLP-1) y GLP-1 miméticos (arGLP-1) (fig. 2). Los GLP-1 miméticos peptídicos se dividen a su vez en análogos basados en GPL-1 (glutidas) y análogos basados en exendina-4 (xenatidas). El uso de pequeñas moléculas orales con efecto agonista en el receptor del GLP-1 que pudieran imitar la vía natural de absorción y distribución se está testando actualmente en animales9. No obstante, los potenciadores del GLP-1 más investigados y empleados en la clínica son los inhibidores de la DPP-4, que aumentan las concentraciones de GLP-1 mediante la inhibición de su degradación10. El incremento en GLP-1 que producen es modesto –lo que justifica su menor potencia hipoglucemiante y su ausencia de beneficios sobre el peso– y no son específicos del GLP-1 al inhibir la degradación de otros péptidos sensibles a la DPP-4 como, por ejemplo, el péptido insulinotrópico glucosa-dependiente. Otras vías de investigación que buscan el aumento de la producción endógena de GLP-1 son la estimulación de receptores acoplados a proteínas G como GPR119 o TGR5 que se expresan en las células L productoras de GLP-111.
tratamiento de la diabetes. Desde 1992 se conoce el efecto reductor sobre la hiperglucemia posprandial en la DM2 del GLP-1 en administración intravenosa aguda3. En apenas un año se demostró que la infusión intravenosa en 4 horas de GLP-1 normalizaba la glucemia en ayunas de sujetos con DM2 mal controlados4, y en 2002 quedó probado que el GLP-1 era un potencial tratamiento crónico de la DM2 cuando su infusión continua durante 6 semanas redujo la glucemia basal y media, la glucohemoglobina (HbA1c) y el peso corporal, mejorando la sensibilidad a la insulina y la función de la célula beta5. No obstante, la rápida degradación del GLP-1 por una peptidasa y su aclaramiento renal hacía imposible la administración parenteral salvo en infusión subcutánea continua, lo que en la práctica hacía inviable su uso. Estrategias para prolongar el efecto de los agonistas del receptor de GLP-1. Tipos y estructura molecular El entusiasmo por estos prometedores resultados iniciales se vio limitado por dos obstáculos relevantes que reducen la vida media del GLP-1. El primero es la acción de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), que escinde un dipéptido de la porción N-terminal del GLP-1 exógeno y endógeno (fig. 1)6 y reduce la vida media del GLP-1 exógeno a menos de 2 minutos. Para evitar la degradación por DPP-4 se han empleado agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) que incluyen moléculas naturales resistentes a la DPP-4 (como exendina-4), análogos sintéticos del GLP-1 con una sustitución del segundo aminoácido por otro no reconocible por la DPP-4 (por ejemplo, albiglutida que contiene glicina o CJC-1131 con D-alanina como segundo aminoácido) o análogos del GLP-1 conjugados con grandes moléculas que protegen el sitio de clivaje por DPP-4 (por ejemplo, liraglutida que contiene un ácido graso de 16 carbonos conjugado con albúmina)7,8. El segundo obstáculo deriva de que incluso estos arGLP-1 resistentes al ataque por la DPP-4 tienen un importante aclaramiento renal por su relativamente escaso tamaño. La unión a grandes moléculas transportadoras favorece el escape al filtrado glomerular: la liraglutida forma enlaces no covalentes con la albúmina a través de la acilación de la molécula con el ácido graso palmítico, la albiglutida está conjugada con albúmina humana recombinante y la dulaglutida, como ejemplo, está conjugada a un fragmento Fc modificado de la inmunoglobulina G (IgG4). Otra posibilidad es incorporar el arGLP-1 resistente a la DPP-4 a un polímero u otra estructura capaz de facili-
Diferencias entre los agonistas del receptor de GLP-1 Duración Los arGLP-1 pueden dividirse en tres categorías en función de su duración de acción12. La primera generación de arGLP-1 que se desarrollaron eran de acción corta y precisaban generalmente dos administraciones diarias (como la exenatida, en lo sucesivo exenatida diaria). La segunda generación de arGLP-1 son de acción larga, con una duración de acción suficiente para administrarlos una vez al día (como la liraglutida). La tercera generación son los arGLP-1 de acción prolongada, con una frecuencia de administración de semanal a mensual (como la exenatida semanal).
GLP-1 humano nativo Punto de escisión por la DPP-4
7
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His
Ala
Glu
Gly
Thr
Phe
Thr
Ser
Asp Val Ser
Lys
Ala
Ala
Gln
Gly
Glu
Leu
Tyr
Ser
Glu 36
Phe Ile
Ala
Trp
Leu
Val
Lys
Gly
Arg
Gly
T = 1,5-2,1 min Figura 1. Estructura del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y sitio de acción de enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) que lo degrada. T1/2, vida media. Modificada de Knudsen et al, J Med Chem 2000;43:1664-9, y Degn et al, Diabetes 2004;53:1187-94).
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Terapias incretínicas
Potenciadores de incretinas (Inhibidores de la DPP-4) Sitagliptina Linagliptina iDPP-4 No covalente
Vildagliptina Saxagliptina iDPP-4 covalente
Incretín-miméticos (Agonistas del receptor del GLP-1)
Experimentales Secretagogo de GLP-1
Agonistas no peptídicos del receptor del GLP-1
Péptidos agonistas del receptor del GLP-1
Basados en GLP-1
Basados en exendina-4
Liraglutida: Unión no covalente a albúmina
Albiglutida: Conjugación covalente a albúmina
Exenatida, lixisenatida: Droga libre no unida
Exenatida semanal: Asociada a polímero
Dulaglutida: Conjugación covalente con fragmento Fc de IgG4 Figura 2. Clasificación de las terapias incretínicas. DPP-4, enzima dipeptidil-peptidasa 4; GLP-1, péptido similar al glucagón-1; iDPP-4, inhibidores de la DPP-4; IgG4, inmunoglobulina G 4; LAR, liberación sostenida (del inglés long-acting release).
Eficacia Los arGLP-1 son fármacos efectivos en la mejora del control glucémico, como demuestra el metaanálisis de 17 ensayos controlados que compararon los arGLP-1 (exenatida, liraglutida, albiglutida, taspoglutida (no comercializada por problemas de seguridad) y lixisenatida) frente a placebo o comparadores activos (insulina glargina, inhibidores de la DPP-4, tiazolidindionas o sulfonilureas) en pacientes con DM2 y mal control glucémico a pesar de la monoterapia o la biterapia (metformina y/o sulfonilureas)13. La duración de los estudios incluidos varía entre las 8 y las 30 semanas y, comparados con placebo, la reducción de la HbA1c alcanzada es aproximadamente del 1% (0,47 a 1,56). La eficacia de los arGLP-1 de acción corta, larga y prolongada (exenatida diaria, liraglutida o exenatida semanal, como representantes de cada una de las categorías) también se ha evaluado en un metaanálisis14 que incluyó 25 ensayos clínicos controlados. También en este metaanálisis la reducción de HbA1c lograda fue del 1,1% al 1,2% frente a los valores basales, lo que permitió a un 46-63% de los pacientes alcanzar un objetivo de HbA1c inferior a 7%. Como era de esperar por su mecanismo de acción, solo se detectó un aumento en el riesgo de hipoglucemia en los sujetos tratados concomitantemente con secretagogos (sulfonilureas). Frente a la tiazolidindiona, inhibidor de la DPP-4, la insulina glargina y la exenatida, la liraglutida fue superior en la reducción de la HbA1c. De forma similar, la exenatida semanal (2 mg) redujo más la HbA1c que la tiazolidindiona, inhibidor de la DPP-4, la exenatida y la insulina glargina13. Las comparaciones entre los arGLP-1 y otros tratamientos activos (especialmente insulina glargina) deben interpre-
tarse con precaución, ya que, con frecuencia, el ajuste del comparador activo no se hizo con tanta agresividad como podría realizarse según la ficha técnica o la práctica habitual. Además, aunque las diferencias entre la insulina glargina y los arGLP-1 son significativas estadísticamente, la diferencia fue escasa (0,2%) y de significación clínica incierta si se considera solo el efecto en la HbA1c. Seguridad y efectos extraglucémicos Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales, como náuseas (aproximadamente en el 30% de los casos), vómitos (10%) y diarrea (12%)15. Pero el efecto más llamativo extraglucémico es la pérdida de peso obtenida con los arGLP-1 frente al placebo u otros fármacos para el tratamiento de la DM214. Un metaanálisis centrado en los cambios en el peso que incluyó 25 ensayos controlados con exenatida, liraglutida o exenatida semanal, informó de un cambio medio ponderado del peso corporal de –2,9 kg (intervalo de confianza al 95% [IC] –3,6 a –2,2). Esta reducción de peso se constató tanto en pacientes diabéticos (–2,8 kg, IC –3,4 a –2,3) como en pacientes sin diabetes (–3,2 kg, IC –4,3 a –2,1). Además, el análisis conjunto mostró efectos beneficiosos en la presión arterial sistólica y diastólica, en las concentraciones de colesterol y de HbA1c sin efecto significativo en las enzimas hepáticas15. A la espera de los resultados de los grandes estudios de seguridad cardiovascular en marcha con estos fármacos (como EXSCEL con exenatida o LEADER con liraglutida), el perfil de los arGLP-1 sobre la glucemia, el peso y los factores de riesgo cardiovascular resultan muy favorables.
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Agonistas del receptor del GLP-1 de corta duración Exenatida diaria Se trata de la versión sintética de la exendina-4, un GLP-1 mimético aislado de la saliva del monstruo de Gila. Sus 39 aminoácidos tienen una homología del 53% con el GLP-1 nativo y su vida media es de 3-4 horas, aclarándose básicamente por vía renal, por lo que su uso debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Junto a los efectos beneficiosos en modelos experimentales sobre la masa y la apoptosis de células beta, restaura la primera fase secretoria de la insulina y aumenta la segunda en administración intravenosa en la DM2. También suprime el exceso de glucagón posprandial en la DM2 y retrasa el vaciamiento gástrico, lo que, en conjunto y junto a su mayor frecuencia de administración, hace que tenga un marcado efecto posprandial. Su eficacia ha sido mostrada frente a placebo, sulfonilureas solas o asociadas a metformina, metformina o glitazonas con una reducción de HbA1c frente a placebo de -0,89 en HbA1c y una reducción de peso de 1,7a 2,4 kilos según la aparición de nauseas (ver ficha técnica). Su efecto en la HbA1c y el peso parece mantenido hasta 3 años de seguimiento, y sus efectos secundarios son los típicos del grupo, aunque suelen reducirse tras 8 semanas de tratamiento. Hasta un 38% de los sujetos tratados presentan anticuerpos anti-exenatida y en la mitad de los que desarrollan mayores títulos (un 3% de los tratados) no hay respuesta en los valores de glucosa (ver ficha técnica). Ha existido controversia sobre el potencial aumento del riesgo de pancreatitis o de cáncer de páncreas con la exenatida, por lo que los pacientes tratados deben ser vigilados8, aunque recientemente las autoridades regulatorias occidentales (European Medicines Agency y Food and Drug Administration) se han pronunciado favorablemente sobre su seguridad pancreática. Lixisenatida Es un análogo de 44 aminoácidos de la exendina-4 con una vida media plasmática de 3 horas –similar a la exenatida–, aunque se ha desarrollado para una única dosis diaria, ya que su potencia para reducir la HbA1c en una dosis diaria de 20 μg fue similar a la de dos dosis de 10 μg. Su excreción es también renal, por lo que debe evitarse en casos de insuficiencia renal moderada o grave. Comparte con la exenatida el retraso del vaciamiento gástrico y el efecto posprandial típico de los arGLP-1 de corta acción17. Agonistas del receptor del GLP-1 de larga duración Liraglutida Se trata de un análogo del GLP-1 acilado con un ácido graso de 16 carbonos y una muy alta homología con el GLP-1 nativo. La unión no covalente del ácido graso a la albúmina protege de la degradación por la DPP-4 y prolonga su vida media al evitar el filtrado renal, lo que hace que su vida media sea de 11 a 15 horas y permita su administración en una única dosis diaria. Su farmacocinética no se ve afectada por la presencia de disfunción hepática o renal, lo que le confiere una ventaja potencial en estos sujetos. Comparte efectos potenciadores de la secreción de insulina (incluida la restauración de la primera fase secretoria), la inhibición posprandial del glucagón, el retraso del vaciamiento gástrico y presenta un efecto potenciador de la saciedad. El programa de desarrollo clínico demostró su superioridad frente a todos sus comparadores activos (rosiglitazona, insulina glargina, sulfonilureas), salvo frente a la glimepirida en pacientes tratados con metformina, en los que presentó similar eficacia. Del 40% al 32% de los pacientes tratados según la dosis (1,8 y 1,2 mg), frente al 6-25% de los que recibieron placebo o comparador activo, alcanzaron el objetivo compuesto de HbA1c menor del 7% sin ganancia de peso ni hipoglucemias. Sus efectos adversos son los mismos del grupo terapéutico, aunque con menor intensidad, como resulta típico en los arGLP-1 de larga duración. Por su alta homología con el GLP-1 nativo, según la ficha técnica del producto, se detectan anticuerpos
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solo en un 8,6% de los tratados sin neutralizar su efecto. En su desarrollo preclínico se detectó en ratas un aumento del riesgo de cáncer medular de tiroides que no se ha apreciado en seres humanos, aunque no se recomienda en pacientes con antecedentes de ese carcinoma o con síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 218. Agonistas del receptor del GLP-1 de acción prolongada Exenatida semanal (o LAR) Es un análogo de acción prolongada (vida media de 2 semanas) en el que la exenatida se incorpora a microesferas de 0,06 mm de diámetro biodegradables. Alcanza concentraciones terapéuticas en 2 semanas y el estado de equilibrio en 6-10 semanas. Su eficacia y seguridad se han testado con comparadores activos como metformina, sitagliptina, pioglitazona, insulina glargina, liraglutida y exenatida diario, con similar o mejor eficacia, salvo frente a la liraglutida y la pioglitazona19. También comparte el perfil de efectos adversos aunque, como en los arGLP-1 de mayor duración, con menor intensidad. Sin embargo, es común la aparición de nódulos subcutáneos por reacciones de cuerpo extraño frente a las microesferas inyectadas, aunque suelen ser transitorios y desaparecen espontáneamente. Las reacciones en el sitio de inyección se producen en el 10-20% de los casos. La aparición de anticuerpos puede ser mayor que con exenatida diaria17. Albiglutida Es un análogo del GLP-1 diseñado mediante la fusión de albúmina recombinante a dos repeticiones en tándem de un análogo del GLP-1 resistente a la DPP-4 –por cambio de un aminoácido–, lo que prolonga su vida media a 5 días y permite su administración semanal. La repetición del análogo trata de compensar una menor afinidad por el receptor. La aparición de anticuerpos es baja (2,5%) y no cruza la barrera hematoencefálica, como el GLP-1 nativo u otros arGLP-1 como la exenatida o la liraglutida, lo que puede mejorar su tolerancia gastrointestinal, aunque las cefaleas y las náuseas son sus principales efectos adversos. Su eficacia es menor sobre HbA1c y peso que liraglutida. Aunque los efectos adversos gastro-intestinales son menores, lo son también mayores frente a liraglutida17. Dulaglutida Consiste en dos análogos idénticos de GLP-1 resistentes a la DPP-4 fusionados covalentemente al fragmento Fc de la IgG4 que está modificado para reducir su afinidad de unión y su potencial inmunógeno, lo que prolonga su vida media hasta los 4 días y permite la administración semanal. Comparte efectos secundarios gastrointestinales (aunque menores que los de los arGLP-1 de acción corta) y su eficacia se ha testado y se está testando en un amplio rango de estadios de la diabetes. Individualización del tratamiento con agonistas del receptor del GLP-1. Estudios comparativos directos Existen algunas comparaciones directas entre los arGLP-1 que han puesto de manifiesto determinadas diferencias que podían esperarse sobre la base de la distinta duración de su efecto. Por ejemplo, los niveles plasmáticos de exenatida aumentan rápidamente tras su inyección y caen en pocas horas por su corta vida media. Con la pauta usual de administración antes del desayuno y la cena, la exenatida diaria reduce especialmente la hiperglucemia tras el desayuno y la cena, con un efecto mínimo después de la comida. Sin embargo, la liraglutida y la exenatida semanal alcanzan concentraciones terapéuticas estables durante 24 horas20,21. Estos resultados coinciden con la observación de los ensayos clínicos publicados del diferente efecto de los arGLP-1 de corta acción, que tienen un mayor efecto prandial (exenatida diaria, lisixenatida), frente a los de acción larga y prolongada (liraglutida, exenatida semanal, albiglutida), que reducen especialmente la glucemia basal17.
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En ensayos comparativos directos de exenatida diaria, lisixenatida, liraglutida y exenatida semanal22-25, todos los arGLP-1 mostraron buena eficacia en la mejora del control en la DM2, aunque se detectaron diferencias significativas entre ellos. La máxima reducción de la HbA1c se asoció al tratamiento con liraglutida a dosis de 1,8 mg/día, mientras que la exenatida semanal fue más efectiva que la exenatida diaria. La proporción de pacientes que alcanzaron objetivos de control definidos como HbA1c inferior al 7% fue similar, aunque algo superior con los arGLP-1 de larga y prolongada acción. La glucemia posprandial se reduce más con arGLP-1 de corta acción (exenatida diaria, lisixenatida) que con los de acción larga (liraglutida a dosis de 1,8 mg/día) o prolongada (exenatida semanal) –diferencias en el rango de 20-25 mg/dl–, mientras que el efecto en la glucemia basal es mayor con los de larga o prolongada acción –con diferencias en el rango de 15-20 mg/dl–22-25. Todos los arGLP-1 reducen el peso corporal (entre 2,7 y 3,7 kg), aunque esta reducción es algo mayor con los arGLP-1 de acción corta (especialmente con exenatida diaria) y larga (liraglutida) frente a los de acción prolongada (exenatida semanal)22-25. Todos los arGLP-1 reducen la presión arterial, especialmente la sistólica; en general, los arGLP-1 de larga y prolongada acción incrementan la frecuencia cardiaca (3 lpm), a diferencia de los de corta acción26, aunque el potencial impacto de este efecto todavía se desconoce. La duración del efecto, como ya se ha comentado, también influye en el perfil de efectos adversos. El vaciamiento gástrico se retrasa cuando se administra una infusión de GLP-1 continua, aunque el efecto cesa a las 5 horas por taquifilaxia mediada por la modulación de la actividad vagal27. Por tanto, el retraso del vaciamiento gástrico, que se relaciona con algunos de los efectos adversos típicos de los arGLP-1, puede atenuarse con los fármacos de larga o prolongada acción frente a los de corta acción8. En estos mismos estudios comparativos directos también se confirman esas diferencias en los efectos secundarios (náuseas y vómitos mayores con los arGLP-1 de corta acción)22-25. Además de la duración de acción, las diferencias en la inmunogenicidad de los diversos arGLP-1 puede afectar al perfil de eficacia y seguridad28. Estas diferencias, relacionadas con el grado de homología con el GLP-1 nativo, también se observaron en los estudios comparativos directos. Los efectos secundarios locales en el sitio de inyección también son mayores con los arGLP-1 de acción prolongada22-25.
Las vías actuales de investigación se centran en el desarrollo de fármacos activos por vía oral, ya sean secretagogos de GLP-1 o arGLP-1, así como en la prolongación del efecto (semanal o mensual). También son destacables los datos de la administración conjunta de arGLP-1 de acción corta o larga junto a insulinas basales, que permite controlar una gran proporción de pacientes con menos efectos secundarios y menor dosis de la empleada si se administran de forma aislada. Además, se está investigando el uso de este grupo terapéutico en otras patologías, especialmente la diabetes mellitus de tipo 1 y la obesidad, donde podrían tener un efecto beneficioso. Queda también por estudiar el efecto, especialmente con el objetivo del control metabólico y del peso a largo plazo, de este grupo farmacológico asociado a los nuevos inhibidores de la reabsorción renal de glucosa que también han demostrado un efecto consistente en la reducción de peso y de la presión arterial, además de eficacia reduciendo la glucemia.
Recomendaciones actuales y desarrollo futuro
Bibliografía
Las recomendaciones de las guías de práctica clínica más extendidas30,31 contemplan el uso de arGLP-1 desde estadios iniciales de la DM2 (tras el fracaso con metformina o incluso como tratamiento inicial si la metformina está contraindicada o no se tolera) hasta estadios avanzados asociada a insulina, aunque los datos disponibles muestran una mayor eficacia en las fases iniciales de la enfermedad. La eficacia contrastada, junto a la ausencia de hipoglucemias –salvo en asociación con secretagogos o insulina– y su efecto beneficioso en el peso los hacen un grupo terapéutico de elección cuya indicación solo se ve limitada por el coste y por la ausencia de datos de seguridad –especialmente cardiovascular– a largo plazo. Los programas de desarrollo clínico han mostrado también la eficacia de este grupo terapéutico en todos los estadios de la enfermedad y asociados a casi todos los tratamientos disponibles, salvo con inhibidores de la DPP-4 –donde su uso parece carecer de sentido–, inhibidores de alfa glucosidasa y el nuevo grupo de glucusúricos. La elección del agente concreto dependerá de si se precisa la mayor eficacia en la reducción de la HbA1c –donde la liraglutida a dosis de 1,8 mg/día parece superior–, de si el objetivo es el control de la glucemia posprandial –donde los arGLP-1 de corta acción, exenatida diaria y lisixenatida, tienen un beneficio añadido– o si la barrera principal es la frecuencia de administración –donde los arGLP-1 de acción prolongada, exenatida semanal, aportan una ventaja clara–31.
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Conclusiones Los arGLP-1 están cambiando el tratamiento de la diabetes en la última década. Son capaces de reducir tanto la glucemia basal como la posprandial sin causar hipoglucemias y ofreciendo una pérdida de peso que puede ser relevante en algunos pacientes. Los datos sobre su seguridad a largo plazo –especialmente cardiovascular– serán definitivos (si, como se espera, son neutros o incluso positivos) para que se conviertan en el tratamiento de elección en sujetos diabéticos obesos tras el fracaso de la metformina, especialmente si se deben evitar las hipoglucemias. Las diferencias entre los fármacos disponibles permiten avanzar en la individualización del tratamiento en la DM2. Conflicto de intereses Esteban Jódar recibe fondos por investigación clínica de Amgen, Boehringer Ingelheim, Hanmi, Janssen, Lilly, MSD y Novo Nordisk; es conferenciante para Amgen, BMS/AZ, Lilly, MSD y Novo Nordisk y pertenece a comités asesores de Amgen, BMS/AZ, Janssen, MSD, Novartis y Novo Nordisk. Ningún potencial conflicto de intereses en relación con el presente artículo.
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