Carcinoma hepatocelular

ACTUALIZACIÓN

Carcinoma hepatocelular J. Martínez*, J.L. Lledó, M. Aicart-Ramos, B. Mateos y A. Albillos Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España. Universidad de Alcalá. IRYCIS, CIBEREHD. Madrid. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Carcinoma hepatocelular

Epidemiología. El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los tumores más importantes por su frecuencia y morbimortalidad asociada. Es la tercera causa de muerte por cáncer y se desarrolla fundamentalmente en pacientes con cirrosis hepática con grados avanzados de fibrosis.

- Cirrosis hepática - Clasificación BCLC

Etiología. Las causas más frecuentes son el virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B y alcohol, aunque las aflatoxinas constituyen otra causa importante a nivel mundial, sobre todo en países en vías de desarrollo. Por contra, en países desarrollados, la enfermedad hepática grasa no alcohólica es una causa emergente de CHC. Diagnóstico. La aplicación de programas de vigilancia con ecografía en poblaciones de riesgo permite detectar el CHC en estadio precoz. El diagnóstico se establece mediante técnicas de imagen como la tomografía computarizada y la resonancia magnética, o mediante estudio anatomopatológico. Tratamiento. Basándose en variables clínicas y tumorales, los pacientes con CHC se clasifican en estadios que permiten orientar el tratamiento más apropiado en cada caso.

Key words:

Abstract

- Hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma

- Liver cirrhosis

Epidemiology. Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most important tumors because of its frequency and association with a high morbidity and mortality. It is the third most common cause of cancer-related death and usually develops in patients with cirrhosis or advanced stages of fibrosis.

- BCLC staging

Etiology. Hepatitis C virus, hepatitis B virus and alcohol are the main causes of cirrhosis and HCC, although aflatoxins are another important cause worldwide, mostly in developing countries. By contrast, in developed countries non alcoholic fatty liver disease is an emerging cause of HCC. Diagnostic. Surveillance programs with ultrasound have been developed in order to detect HCC at an early stage in at risk population. Diagnosis is established with imagine techniques such as computer tomography and magnetic resonance, or by histological exam. Treatment. A patient classification system that takes into account clinical variables and tumor characteristics allows clinicians to apply the most appropriated treatment to each patient.

Epidemiología El carcinoma hepatocelular (CHC) es un problema de salud de primera magnitud. Es el tumor primario de hígado más frecuente, ya que supone el 90% de los casos, la sexta neopla-

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

sia más frecuente, la quinta en varones y la séptima en mujeres, representando aproximadamente el 7% de todas las neoplasias. Es la tercera causa de muerte por cáncer y la primera en pacientes cirróticos1. Además, su incidencia se ha incrementado en los últimos años de manera global, fundamentalmente en los países occidentales. Su distribución mundial no es homogénea debido a la diferente implicación geográfica de los factores de riesgo asociados al mismo. El 85% de los casos se producen en países en vías de desarrollo. Así, en Asia y en África, preferenteMedicine. 2016;12(12):683-92

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mente en el África subsahariana, la incidencia de CHC es alta, llega a los 15 casos/100.000 habitantes/año y afecta a una población más joven que en otras regiones. En estos lugares, la etiología fundamental es la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), que tiene una alta prevalencia, asociada o no a la ingesta de aflatoxinas. En el sur de Europa, incluida España, la incidencia es intermedia, de 5-10 casos/100.00 habitantes/año, mientras que en el norte de Europa y Norteamérica la incidencia es baja, de unos 5 casos/100.00 habitantes/año1. En estas zonas, la etiología más frecuente es el alcohol y, sobre todo, el virus de la hepatitis C (VHC). Este último se asocia a una incidencia anual de CHC del 2-8%, y es el principal responsable del creciente aumento de esta patología en las últimas dos décadas1-3. Se prevé un pico de incidencia de CHC, estimado en el año 2020, en el que influirá, sin duda alguna, el aumento de la obesidad y de los factores que contribuyen al síndrome metabólico. En cuanto a la edad, el CHC presenta una mayor prevalencia entre 60-70 años, siendo un tumor raro en menores de 40 años. Sin embargo, en países con infección por VHB endémica, la edad de presentación es más temprana, ya que esta infección es más frecuente en período prenatal o en edades tempranas, y también porque el VHB puede provocar CHC sin desarrollar previamente cirrosis1,4. La distribución por género también es desigual, presentando los varones un riesgo 2-4 veces mayor que las mujeres.

Etiología Aproximadamente, en el 90% de los casos se consigue establecer una causa de la hepatopatía asociada al desarrollo del CHC. Las causas más frecuentes son la infección por el VHB y el VHC, la ingesta de alcohol y de aflatoxinas2,3. Sin embargo, el CHC puede aparecer en el seno de una cirrosis de cualquier origen como esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis, déficit de alfa 1-antitripsina, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Wilson y otras hepatopatías metabólicas o algunas porfirias. Como ya se ha comentado, la distribución de estos factores de riesgo es muy variable, dependiendo del área geográfica, la raza o la etnia5-7. En África y Asia, la gran mayoría de los casos son debidos al VHB, mientras que en otros países desarrollados solamente el 20% de los tumores se deben a esta infección2,4. A nivel mundial, se estima que más del 50% de todos los CHC se deben a la infección por el VHB, mientras que el 30% estarían asociados a la infección por el VHC8. En todas las áreas geográficas, independientemente del origen de la hepatopatía, el riesgo de CHC varía según el grado de afectación hepática, siendo máximo en el caso de la cirrosis hepática. El 80-85% de los CHC se desarrollan en pacientes con cirrosis hepática, hecho que afecta al diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la enfermedad3. Entre los pacientes con cirrosis hepática, aproximadamente, el 1-8% desarrollan un CHC al año, y en torno al 30% lo harán a lo largo de su vida1,4. Entre las causas de cirrosis que presentan un mayor riesgo se encuentra la hemocromatosis. Cerca de un 45% de los pacientes con cirrosis por hemocromatosis 684

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desarrollan CHC. Sin embargo, dado que esta enfermedad es mucho menos frecuente que la infección por el VHC, el VHB o el alcohol, no supone un porcentaje significativo en el cómputo total de las causas de hepatopatía asociadas a este tumor. Los pacientes con infección por el VHC sin fibrosis significativa tienen un riesgo anual de padecer CHC menor del 1%. Sin embargo, este riesgo se incrementa hasta el 3-7% anual en aquellos pacientes que ya presentan fibrosis avanzada (más de F3 en la elastografía) o cirrosis7-9. Aunque en términos generales, en el contexto de la infección por el VHB, el CHC también suele asentar sobre hígados cirróticos (70-80%), un porcentaje no desdeñable lo hace sobre hepatitis en estadios histológicos anteriores. Los factores de riesgo para el desarrollo de CHC en pacientes con infección crónica por el VHB son: la edad avanzada, el sexo masculino, una infección de larga evolución, antecedentes familiares de CHC, exposición a aflatoxinas, tabaco o alcohol, coinfección por el VHC o virus de la inmunodeficiencia humana, altos niveles de replicación (niveles de ADN del VHB elevados) e infección por el genotipo C2,3-6. A consecuencia de este mayor riesgo de CHC en la hepatitis crónica por el VHB, está justificado iniciar el cribado en fases más tempranas respecto a otras enfermedades (ver apartado de diagnóstico). La aflatoxina B1 es producida por cepas de Aspergillus flavus y otros hongos relacionados. Contamina con mucha frecuencia cereales y legumbres, especialmente en países del África subsahariana y Asia. Es un factor de riesgo por sí solo para el desarrollo de CHC y, además, potencia la acción oncogénica de la infección por el VHB3. La obesidad, la diabetes y la enfermedad hepática grasa no alcohólica son factores de riesgo de CHC. Aunque el riesgo es más alto en el estadio cirrótico, cada vez se detectan más casos en pacientes con enfermedad hepática grasa sin datos de cirrosis4-6,10. Es fundamental tener en cuenta que la cirrosis es, en sí misma, oncogénica5. Eso implica que, aunque se elimine la causa de la cirrosis y el riesgo de CHC disminuya, este sigue siendo superior al de la población general. Por ello, en estos pacientes, aunque se elimine la causa, se deberá continuar el seguimiento y cribado de lesiones4,5. En un 15-20% de los casos, el CHC asienta sobre un hígado no cirrótico y en pacientes sin enfermedad hepática conocida, lo que supone un reto para el diagnóstico precoz.

Prevención del hepatocarcinoma En relación con las estrategias preventivas, disponemos de la vacuna frente al VHB. Las intervenciones de salud pública mediante los programas de vacunación han conseguido disminuir su incidencia en algunos países asiáticos con infección endémica por el VHB como Taiwán. Se espera que la generalización de dicha vacuna, sobre todo en países en vías de desarrollo, origine un descenso de la incidencia del CHC1. Otra estrategia para prevenir el CHC es el tratamiento de la causa de la cirrosis, en caso de que exista. En este sentido, se han producido grandes avances recientes con los fármacos antivíricos para el tratamiento tanto del VHB como

CARCINOMA HEPATOCELULAR

del VHC2. Sin embargo, dado el ya comentado efecto oncogénico intrínseco de la cirrosis, aunque se elimine el agente etiológico, el riesgo de desarrollar CHC persiste. Por otro lado, se ha planteado que el consumo de café puede ser un posible factor protector. Sin embargo, se necesita más evidencia para realizar alguna recomendación.

Diagnóstico Seguimiento de pacientes para el diagnóstico precoz A pesar de los avances en las técnicas de imagen, entre los años 1980 y 2000, la supervivencia a los 5 años apenas mejoró un 3%, ya que el diagnóstico se realizaba en estadios avanzados de la enfermedad. Para mejorar los resultados, se ha intentado generalizar el cribado que permita un diagnóstico más precoz de tumores de menor tamaño2-5,11. El seguimiento activo o cribado consiste en aplicar una técnica diagnóstica simple y barata a los pacientes con un riesgo elevado de desarrollar CHC, mientras aún permanecen asintomáticos. El objetivo de estos programas de seguimiento es la detección de carcinomas en un estadio precoz para poder aplicar tratamientos potencialmente curativos12. En el caso del CHC estos son quirúrgicos como la resección hepática o el trasplante hepático, o las técnicas ablativas, como la termoablación con radiofrecuencia (RF), inyección percutánea de etanol, termoablación con microondas, etc3. Con estas medidas, se pretende aumentar la tasa de curación y supervivencia global, así como reducir su morbilidad. Por tanto, solo se deberán incluir en el cribado aquellos sujetos susceptibles de tratamiento en el caso de que se les diagnosticase un CHC4,5. Diversos estudios de coste-eficacia han demostrado que los pacientes candidatos a entrar en programas de cribado para el diagnóstico precoz de CHC son los que presenten una incidencia anual de CHC superior al 1,5%13. Los grupos de pacientes en los que se recomienda el cribado se exponen en la tabla 1. Los pacientes en estadio Child C que no estén incluidos en lista de trasplante hepático no se beneficiarán del cribado, ya que no serán candidatos a ningún tratamiento específico, En estos pacientes su pronóstico está más marcado por la enfermedad hepática de base que por el tumor2,3. La técnica radiológica mediante la que se realiza el cribado en estos grupos de pacientes es la ecografía abdominal14. Sus ventajas son que se trata de una técnica accesible, no

invasiva y barata que no utiliza radiación y que se puede realizar repetidamente sin daño alguno para el paciente. Por todo ello, tiene una buena aceptación por parte tanto del médico como del paciente, y cumple con los requisitos exigidos a una técnica de cribado. Tiene el inconveniente de que se trata de una técnica en tiempo real y resulta difícil la búsqueda de lesiones pequeñas en hígados con cirrosis, lo que compromete su sensibilidad (58-88%)15, a pesar de presentar una especificidad del 90%. Otro gran inconveniente es que es una prueba operador-dependiente, es decir, que la calidad de la ecografía es muy dependiente de la experiencia de la persona que la realiza, por lo que requiere personal entrenado y experimentado. Además, pueden existir dificultades técnicas inherentes al propio paciente que dificultan la exploración como la obesidad, la mala ventana ecográfica, el gas intestinal o la propia cirrosis que presenta una imagen ecográfica hepática irregular y heterogénea de difícil interpretación. A pesar de dichos inconvenientes y gracias a la experiencia creciente y a la mejoría de la tecnología, se consiguen detectar lesiones cada vez de menor tamaño sobre las que se pueden aplicar tratamientos curativos2-4,14. Cuando en la ecografía se detecta una nueva lesión (fig. 1) o el crecimiento de una lesión ya conocida, comienza la fase de diagnóstico de dicha lesión. Los estudios anatomopatológicos demuestran que la mayoría de los nódulos menores de 1cm en pacientes con cirrosis hepática no son CHC. Además, la caracterización de estas lesiones mediante otras técnicas radiológicas es difícil dado su pequeño tamaño. Por ello, ante el hallazgo de una lesión subcentimétrica en el contexto de cribado, se recomienda inicialmente un seguimiento más estrecho con ecografía cada 3-4 meses, con el objetivo de detectar crecimiento. Si tras varias ecografías no se observa aumento del tamaño, se debe continuar el programa de cribado convencional con ecografía cada 6 meses. Por el contrario, si la lesión crece, o si se detecta inicialmente una lesión hepática mayor de 1 cm, es necesario realizar técnicas diagnósticas como la tomografía computadorizada (TC) o la resonancia magnética (RM) (fig. 2)3,5,6.

TABLA 1

Grupos de pacientes susceptibles de cribado de carcinoma hepatocelular (CHC) Cirrosis hepática de cualquier etiología en estadio Child-Pugh A o B Cirrosis hepática en estadio Child-Pugh C, incluidos en lista de trasplante hepático Hepatitis crónica activa por el VHB sin cirrosis: varones asiáticos > 40 años, mujeres asiáticas > 50 años, africanos > 20 años, antecedentes familiares de CHC o altos niveles de DNA-VHB Hepatitis crónica por VHC sin cirrosis pero con fibrosis avanzada (F3) CHC: carcinoma hepatocelular; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.

Fig. 1. Nódulo hipoecogénico detectado en una ecografía de cribado en un paciente cirrótico. Medicine. 2016;12(12):683-92

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Nódulo detectado mediante ecografía en el cribado de un paciente con cirrosis hepática

< 1 cm

> 1 cm

Repetir la ecografía en 3 meses

1 o 2 técnicas de imagen (TC/RM) según la experiencia del radiólogo y del centro Crecimiento 1 o 2 técnicas positivas para CHC

Estable durante 18-24 meses Ecografía cada 6 meses

Sí

No

Carcinoma hepatocelular

Biopsia (si 2 técnicas radiológicas negativas) Dudosa Seguimiento radiológico/repetir biopsia

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico ante la detección de un nódulo en el cribado ecográfico. CHC: carcinoma hepatocelular; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computadorizada.

No existe evidencia científica suficiente para realizar TC o RM como cribado de lesiones en pacientes con cirrosis hepática, siendo pruebas reservadas para el ámbito diagnóstico. Son pruebas más costosas, no exentas de radiación y que precisan contraste, con los consiguientes riesgos de alergia y nefrotoxicidad, entre otros. Además, algunos datos sugieren que en caso de utilizar estas técnicas se produciría un gran número de falsos positivos, lo que haría ineficiente y costeinefectivo su uso para el cribado. Aun así, en pacientes con una evaluación ecográfica deficiente, estas técnicas se intercalan con la ecografía para obtener una buena evaluación radiológica del hígado. Existen diversos marcadores serológicos que se han investigado para el cribado del CHC; sin embargo, ninguno de ellos ha demostrado una utilidad clara. El más conocido y utilizado es la alfa-fetoproteína (AFP). En combinación con la ecografía podría aumentar la sensibilidad en torno a un 6-8%. Con el punto de corte de 20 ng/ml, la AFP aislada tendría una sensibilidad de tan solo el 25-65%2,14. Esto es debido a que existen otras causas que elevan la AFP, lo que origina falsos positivos. Por ejemplo, los pacientes con infección por el VHB y VHC pueden presentar fluctuaciones de los niveles de AFP16. Por otro lado, solamente una baja proporción de los CHC precoces eleva la AFP (10-20%) y puede ser normal hasta en un 40% de todos los CHC. Se han estudiado otros biomarcadores como la AFP ligada a la lectina (AFP-L3), la des-a-carboxiprotrombina o el glipican-3, que no han demostrado beneficio adicional al de la AFP2,3. Por todo lo anterior, aunque persiste cierto debate en cuanto al uso de la AFP, actualmente no se recomienda el uso de ningún biomarcador en el cribado del CHC5,6. Sin embargo, 686

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muchos clínicos continúan haciendo uso de ella, aunque nunca como herramienta única, ya que sí puede tener utilidad en situaciones determinadas, como la elevación progresiva de sus niveles (más de 15 ng/ml al mes) o una elevación disociada respecto a los niveles de las transaminasas. La periodicidad de la realización del cribado se ha calculado en función del tiempo de duplicación de la masa tumoral, que se estima de 2-4 meses. En los pacientes en los que está indicado realizar cribado, las ecografías deben realizarse cada 6 meses. Diversos estudios concluyen que este es el intervalo más adecuado y coste-efectivo frente a periodicidad anual o trimestral17,18. A pesar de que el cribado está establecido en todas las guías, se calcula que menos del 20-30% de los pacientes reciben una adecuada vigilancia y solo se consigue detección precoz en el 10-20% de los tumores3. Por ello, es fundamental una adecuada formación del personal médico, así como la coordinación entre los distintos especialistas al cargo de estos pacientes para que el programa de cribado pueda ser efectivo.

Criterios diagnósticos Al contrario de lo que ocurre con los nódulos subcentimétricos, la probabilidad de que un nódulo de más de 10 mm, detectado en una ecografía de cribado en un paciente con cirrosis hepática, se trate de un CHC es elevada5. Por ello, su hallazgo obliga a realizar técnicas para establecer el diagnóstico definitivo de la lesión, como son la TC o RM. Una característica que ayuda a la tipificación de los nódulos hepáticos y que define al CHC es su vascularización. El CHC se caracteriza por ser un tumor con una neovascularización arterial, a diferencia del parénquima hepático que presenta una vascularización mixta (arterial y venosa). Esta característica da lugar a que los CHC presenten un patrón radiológico típico que consiste en hipercaptación de contraste en fase arterial y lavado precoz del contraste en fase venosa portal y tardía (fig. 3). Este patrón es altamente específico (95%) para el diagnóstico de CHC, aunque su sensibilidad disminuye en nódulos pequeños, con escaso desarrollo de la red vascular arterial que pueda mostrar este comportamiento característico2-6,14,19. La ecografía convencional, sin contraste, puede, mediante la aplicación del Doppler, identificar la presencia de una arteria en el seno de la lesión. Este hallazgo es sugestivo de CHC en el contexto adecuado. Sin embargo, esta técnica no puede valorar el comportamiento dinámico típico descrito, por lo que nunca podrá aportar un diagnóstico definitivo. Recientemente se ha desarrollado en Europa el uso de contrastes ecográficos, aunque no se ha evidenciado que su uso aporte un aumento de la sensibilidad a la técnica. Además, no permite diferenciar el CHC del colangiocarcinoma intrahepático20. Dado que el pronóstico y el tratamiento de estas dos enfermedades es diferente y que la ecografía con contraste no permite diferenciarlos, las guías clínicas no incluyen la ecografía con contraste en el algoritmo diagnóstico ni en el de cribado5,20,21. Por otro lado, se está planteando el posible papel diagnóstico de la detección de grasa, de pseudocápsula o del

CARCINOMA HEPATOCELULAR A

B

Fig. 3. Carcinoma hepatocelular diagnosticado con la tomografía computadorizada. En la imagen A se observa hipercaptación de la lesión en fase arterial. En la imagen B (fase venosa) se observa lavado respecto al parénquima.

comportamiento de la lesión tras la administración de contrastes intracelulares. Estos parámetros están recogidos en la clasificación LI-RADS. Sin embargo, no existen estudios validados que permitan generalizar el uso de esta. En el año 2000 se produjo un cambio en el proceder diagnóstico de los CHC. Previamente, la confirmación se realizaba mediante estudio histológico14. Ello conllevaba grandes inconvenientes, ya que se trata de una técnica invasiva con el consiguiente riesgo de complicaciones, sin olvidar que la biopsia puede ser fallida por localización inaccesible de la lesión, estar contraindicada o dificultada en la enfermedad evolucionada por coagulopatía o presencia de ascitis, o asociarse a un riesgo de siembra tumoral en el trayecto de la aguja. Además, la biopsia presenta una sensibilidad baja en lesiones pequeñas (40% de falsos negativos en nódulos de menos de 2 cm) y diferencia con dificultad nódulos displásicos de tumores propiamente dichos2,3. Con los avances de las técnicas de imagen y gracias al patrón vascular específico, actualmente, desde el año 2000, el diagnóstico del CHC se basa en técnicas radiológicas, lo que permite el diagnóstico de lesiones más pequeñas22. La TC y la RM tienen una sensibilidad y especificidad del 90 y 95%, respectivamente. Desde entonces, se instauró el algoritmo diagnóstico ante la detección de nódulos en la ecografía de cribado (fig. 2)22. Actualmente, en centros con experiencia y equipos de calidad, el diagnóstico de las lesiones superiores a 1 cm se realiza cuando una de las dos técnicas muestra el patrón típico de captación de CHC. En centros con menos experiencia, en las lesiones entre 1-2 cm, se precisará la imagen típica tanto en TC como en RM para realizar el diagnóstico con seguridad. Se reserva, por tanto, la biopsia para aquellas lesiones que aparecen sobre hígados no cirróticos, o para lesiones sin comportamiento radiológico típico. En caso de una biopsia inconcluyente, se puede repetir la biopsia o bien realizar un seguimiento radiológico5,6,14.. En cuanto al papel de la AFP en el ámbito diagnóstico, presenta también escaso rendimiento. Antiguamente, en presencia de un nódulo con el punto de corte en 200 ng/ml era

diagnóstico de CHC. Sin embargo, otras neoplasias hepáticas como el colangiocarcinoma o las metástasis pueden presentar elevaciones significativas de la AFP, lo que limita la especificidad. Por ello, actualmente, la AFP no se incluye en los algoritmos diagnósticos5. Todos estos esfuerzos para el diagnóstico de tumores menores de 2 cm tienen como objetivo el diagnóstico y tratamiento precoz del CHC, lo que supone una clara mejoría del pronóstico. El retraso en el diagnóstico supone detectar tumores de mayor tamaño, y es conocido que aquellos tumores por encima de 2 cm suelen presentar invasión microvascular y células malignas peritumorales, fenómeno conocido como satelitosis, que se asocia a un peor pronóstico y peores resultados con el tratamiento5.

Clasificación y tratamiento Tras el diagnóstico de un CHC, es fundamental clasificar al paciente, teniendo en cuenta las características del tumor y los aspectos clínicos. No se debe olvidar que el CHC se desarrolla fundamentalmente en pacientes con cirrosis hepática. La clasificación de los pacientes permite indicar en cada caso el tratamiento más apropiado. Aunque existen varias clasificaciones, la más extendida y aceptada por las asociaciones europea y americana de hepatología es el sistema de clasificación denominado Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) (fig. 4)23,24. Este modelo tiene una gran ventaja sobre otros, y es la asignación de los distintos tratamientos en función del estadio al que se asigne un paciente. El sistema de clasificación del BCLC consta de los siguientes apartados5,6,22: 1. Estado general del paciente, conocido como PST (Performance Status), que se gradúa mediante la escala ECOG (tabla 2). 2. Grado de función hepática, medido por la clasificación de Child-Pugh (tabla 3). En ocasiones y en centros especializados es útil la medición del gradiente de presión venosa hepático (GPVH). Medicine. 2016;12(12):683-92

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)

Carcinoma hepatocelular

Estadio muy inicial (0) Único < 2 cm Child A ECOG 0

Estadio inicial (A) 3 nódulos ≤ 3 cm Child A-B ECOG 0

¿Candidato a trasplante hepático?

No

CHC único

Estadio intermdio (B) Multinodular Child A-B ECOG 0

Estadio avanzado (C) Invasión portal Extensión extrahepática Child A-B ECOG 1-2

Estadio terminal (D) Child C ECOG 3-4

3 nódulos ≤ 3 cm

Presión portal Bilirrubina

Sí

Normal

Aumentada Enfermedades asociadas

Ablación

Resección

No

Sí

Trasplante hepático

Ablación

Quimioembolización

Tratamientos curativos Superviviencia a los 5 años: 50-70%

Sorafenib

Tratamientos paliativos Superviviencia Superviviencia mediana 20 meses mediana 11 meses

Tratamientos sintomático Superviviencia al año: 10%

Fig. 4. Sistema de estadificación del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

TABLA 2

Clasificación Eastern Cooperative Oncology Group Grado

Descripción

0

Completamente activo, capaz de hacer todo lo que hacía antes de la enfermedad sin restricciones

1

Restringido en caso de actividad de esfuerzo, pero ambulatorio y capaz de hacer trabajos ligeros o de naturaleza sedentaria como, por ejemplo, el trabajo ligero en casa o en la oficina

2

Ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismo, pero incapaz de realizar cualquier actividad laboral. Despierto y activo más del 50% de las horas diurnas

3

Capaz de cuidar de sí mismo de forma limitada, permanece en la cama o en la silla más del 50% de las horas diurnas

4

Completamente incapacitado. No puede cuidar de sí mismo. Totalmente limitado en la cama o en la silla

5

Éxitus

TABLA 3

Clasificación Child-Pugh sobre la función hepática Parámetros Ascitis

1 punto No

2 puntos Leve

3 puntos Moderada

Encefalopatía

No

Grado 1-2

Grado 3-4

Albúmina (g/dl)

> 3,5

2,8-3,5

< 2,8

Bilirrubina (mg/dl)

1-2

2-3

>3

INR

< 1,7

1,7-2,3

> 2,3

5-6 puntos: estadio A; 7-9 puntos: estadio B; 10-15 puntos: estadio C.

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3. Datos propios del CHC como tamaño, número de nódulos, invasión linfática y metástasis. Tras la evaluación de la enfermedad hepática del paciente, su estado general y las diferentes características del tumor, el paciente se asigna a uno de los estadios. A continuación se explican los tratamientos para cada estadio de la clasificación.

Estadios precoces Estadio muy precoz El estadio muy precoz (very early stage; BCLC 0) se define como la presencia de un tumor único menor de 2 cm de diámetro sin datos de invasión vascular o satelitosis, en pacientes con buen estado general (ECOG 0) y con una función hepática adecuada (Child A)5,22. Hace años, prácticamente ningún paciente era diagnosticado en este estadio. Sin embargo, dada la instauración progresiva del cribado en pacientes de riesgo, actualmente el 5-10% de los casos son diagnosticados en estadio muy precoz. En países con más experiencia y mayor adhesión a los programas de cribado, como por ejemplo Japón, esta cifra se eleva al 30% de los casos diagnosticados.

CARCINOMA HEPATOCELULAR

Estadio precoz El estadio precoz (early stage; BCLC A) se define como la presencia de un tumor único mayor de 2 cm o bien hasta 3 tumores todos ellos menores o iguales de 3 cm, en pacientes con buen estado general (ECOG 0) y una función hepática Child A o B5,22. Los tratamientos que se aplican a los pacientes en estos dos estadios precoces (BCLC 0 y BCLC A) son con intención curativa, e incluyen la cirugía (resección hepática o trasplante hepático) o bien técnicas ablativas como la termoablación con RF, la etanolización o la ablación con microondas. Globalmente, los pacientes diagnosticados en estadios precoces presentan una supervivencia a los 5 años del 50-70%5. Para saber cuál de estas opciones terapéuticas se debe indicar a cada paciente, es necesario tener en cuenta varios aspectos. Por un lado, se encuentran los parámetros de función hepática, como los niveles de bilirrubina, y de hipertensión portal, como la cifra de plaquetas, datos indirectos en la ecografía (esplenomegalia) o la endoscopia (presencia de varices esofágicas) o el gradiente de presión portal y, por otro lado, las comorbilidades del paciente14. Así, los pacientes con un CHC único, bilirrubina normal y sin datos de hipertensión portal pueden ser tratados con resección hepática. Si estos parámetros están alterados (bilirrubina alta y/o datos de hipertensión portal) y el paciente presenta comorbilidades clínicamente relevantes (diabetes, hábito tabáquico, edad superior a 65-70 años, enfermedades cardiopulmonares, historia previa de neoplasia) es preferible realizar técnicas ablativas como la RF25. El trasplante hepático se reserva para aquellos pacientes con bilirrubina alta, datos de hipertensión portal o complicaciones asociadas de la hipertensión portal (cirrosis descompensada) con escasa comorbilidad26. Aunque los resultados son en general buenos y similares con las 3 técnicas, no existen ensayos clínicos aleatorizados que permitan compararlas directamente. Cirugía de exéresis. De las tres opciones terapéuticas, la cirugía es el tratamiento principal, bien la resección o el trasplante hepático. En pacientes que presentan un CHC sobre hígado no cirrótico, la resección hepática es el tratamiento de elección2,3,5. Cuando se realiza una resección hepática, se ha demostrado que es mejor dejar 2 cm de margen peritumoral que 1 cm, siempre y cuando no se ponga en peligro la función hepática debido a la mayor resección de parénquima. Para la selección de los candidatos ideales a la resección hepática se pueden utilizar otros parámetros más precisos que el nivel de bilirrubina y la clasificación de Child para valorar la función hepática. Entre ellos se encuentra la prueba del aclaramiento de verde de indocianina. El mejor método para estudiar la presencia de hipertensión portal es la medición del GPVH. El problema es que estas técnicas no están disponibles en todos los centros. Sin embargo, existen algunos marcadores subrogados del GPVH como los niveles de plaquetas, el tamaño del bazo y la presencia de varices. Una de las ventajas que ofrece el tratamiento quirúrgico es que permite el estudio histológico del CHC. Los factores relacionados con la supervivencia en este grupo de pacientes son el tamaño tumoral, la presencia de micrometástasis satélites del tumor y la invasión microvascular. El riesgo de recidiva tu-

moral tras la resección es del 70% en 5 años. La recidiva puede producirse por la aparición de un tumor nuevo, o bien ser una verdadera recurrencia, consecuencia de la presencia de micrometástasis. Aunque diferentes análisis genéticos podrían diferenciar estas dos posibilidades, en la práctica clínica diaria se establece un punto de corte temporal de 2 años. Si aparece antes de los 2 años se considera una recidiva consecuencia de las micrometástasis, y si aparece después se considera un «tumor de novo»5. Se han probado varios tratamientos adyuvantes para prevenir la recurrencia como interferón, la radiación interna, la quimioembolización, etc. Sin embargo, ninguna de estas estrategias ha obtenido resultados consistentes en los estudios realizados y actualmente no se recomienda ningún tratamiento adyuvante a la cirugía para el tratamiento del CHC en estadio precoz5,27,28. Trasplante hepático. Es el tratamiento de elección para los pacientes que cumplen los criterios de Milán, esto es, presencia de múltiples tumores pequeños (menos de 3 nódulos menores o iguales a 3 cm) o un tumor único menor o igual a 5 cm, en pacientes no resecables por deterioro de la función hepática, aumento del GPVH, complicaciones de la hipertensión portal o no tener un tumor único26. Las tasas de supervivencia y de recurrencia al cabo de los 5 años son del 70 y del 15%, respectivamente. Diferentes estudios han demostrado estos resultados, por lo que actualmente los criterios de Milán están incorporados al algoritmo BCLC. La mayor limitación del trasplante hepático es la falta de órganos, por lo que el paciente tiene que permanecer en una lista de espera antes de recibir un hígado. Esta espera lleva asociado un riesgo de progresión tumoral y de exclusión de la lista si se sobrepasan los criterios de Milán. Para ello se utilizan criterios de priorización y de exclusión que son variables en los distintos grupos de trasplante hepático, así como la realización de tratamiento neoadyuvante durante la estancia en lista o trasplante con donante vivo. El tratamiento neoadyuvante está recomendado si está previsto que el paciente esté en lista de espera más de 6 meses5. Se han publicado otros criterios para la inclusión en lista de trasplante hepático de pacientes con CHC y mayor carga tumoral, como son los criterios expandidos de San Francisco y los criterios del up-to-seven (suma de tamaño en centímetros del nódulo tumoral mayor y el número de nódulos hasta 7 cm). Algunos grupos de trasplante realizan downstaging, que consiste en tratar un tumor que sobrepasa los criterios de Milán, con el fin de disminuir su tamaño hasta que cumpla los criterios de inclusión en lista de trasplante. Sin embargo, tanto los mencionados criterios expandidos como la práctica de downstaging no están sustentados en una evidencia científica suficiente para que sean utilizadas en la actualidad de forma sistemática en la práctica clínica diaria5,6,23. Ablación local. Es el tratamiento de elección para pacientes en estadios precoces (BCLC 0 y BCLC A) que no son candidatos a tratamientos quirúrgico. Existen dos grandes técnicas: la termoablación con RF y la etanolización percutánea25,29. Existen otras técnicas, pero han sido menos desarrolladas y los estudios son aún escasos para que se pueda generalizar su uso, como la ablación por microondas, Medicine. 2016;12(12):683-92

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crioablación, ablación con láser o la electroporación. La etanolización consigue una necrosis tumoral del 90% de los tumores menores de 2 cm, del 70% en los de 2-3 cm y del 50% en los tumores de 3-5 cm. Cuando el tamaño supera los 2 cm su capacidad de producir necrosis es limitada. En los pacientes en estadio Child A y tumores en estadio precoz la etanolización consigue una supervivencia a los 5 años del 47-53% de los casos. La mayor limitación de esta técnica es la tasa de recurrencia del 43% en tumores superiores a 3 cm. La RF es la técnica ablativa más extendida. Produce una necrosis coagulativa del tumor y un anillo de seguridad en el tejido peritumoral que puede eliminar la satelitosis tumoral microscópica6. Varios estudios han demostrado que la RF es superior a la etanolización con un mayor control de la enfermedad y con una tasa de recurrencia mucho menor, del 2-18% a los 2 años. Con la RF se han publicado unos porcentajes de supervivencia a los 5 años del 40-70%. Los mejores candidatos a RF son pacientes en estadio Child A, con tumores únicos menores de 2 cm que no son candidatos a cirugía por la edad o comorbilidad5,23. La RF presenta varias desventajas: a) no permite analizar el tumor desde el punto de vista histológico, con lo que no se puede asegurar la completa destrucción de todas las células tumorales en los bordes de la lesión; b) no se puede realizar si el tumor está cercano a la cápsula hepática u órganos vecinos (estómago, intestino, corazón, etc.,) o a vasos sanguíneos principales, por el alto riesgo de complicaciones o pérdida de eficacia, respectivamente y c) no se debe realizar en caso de ascitis. En general, aproximadamente entre un 10-15% de CHC son inaccesibles a la RF, por su localización. En estos casos debe valorarse el tratamiento mediante etanolización o bien mediante RF por vía laparoscópica5,6. Estadio intermedio El estadio intermedio (intermediate stage; BCLC B) está formado por pacientes con un buen estado general (ECOG 0), en estadio funcional de Child A-B, pero que presentan múltiples nódulos hepáticos que impiden la posibilidad de aplicar tratamientos curativos. La supervivencia de los pacientes en estadio intermedio que no reciben tratamiento es del 50% a los 2 años5,23. Este estadio tiene una gran heterogeneidad, ya que alberga una gran variedad de pacientes con una función hepática muy dispar y distinta carga tumoral. El tratamiento de elección en este grupo de pacientes es la quimioembolización, que se considera un tratamiento paliativo5,30. Este tratamiento está basado en la vascularización predominantemente arterial del CHC. Consiste en la cateterización selectiva de la arteria que nutre el tumor a través de la arteria hepática, donde se inyecta un agente quimioterápico, seguido de sustancias embolizantes, produciendo citotoxicidad e isquemia tumoral, respectivamente. La quimioembolización retrasa significativamente la progresión tumoral y la invasión macrovascular. Varios estudios y metaanálisis han demostrado un beneficio en la supervivencia en los pacientes tratados con quimioembolización de unos 20 meses5,31,32. Sin embargo, este tratamiento está contraindicado en pacientes con trombosis portal, alteraciones significativas de la coagulación, insuficiencia renal, pobre reserva funcional hepática (Child B igual o superior a 8 puntos), presencia 690

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de invasión vascular macroscópica o con metástasis a distancia. En estos casos, hay un alto riesgo de complicaciones, sobre todo de descompensación de la hepatopatía, que superan el potencial beneficio en la supervivencia. La quimioembolización presenta efectos adversos variables entre los que destaca: a) síndrome posquimioembolización que consiste en fiebre, dolor abdominal e íleo paralítico; b) fallo hepático por la destrucción de parénquima sano y disminución de la reserva funcional hepática; c) abscesos hepáticos y d) mielosupresión por la toxicidad del agente quimioterápico. Para evitar al máximo estos efectos adversos, se recomienda realizar una cateterización arterial lo más selectiva posible para limitar el efecto quimioterápico y embolizante al área tumoral2,3,5,14. Tras la quimioembolización, radiológicamente se observa respuesta del tumor en más del 50% de los casos. Sin embargo, el principal inconveniente de la quimioembolización es que muchos de los sujetos experimentan progresión de la enfermedad a pesar de la respuesta inicial2,3. Si se observa viabilidad tumoral tras un procedimiento se puede repetir otra vez. No hay reglas sobre la estrategia de tratamiento repetido, aunque se han desarrollado algunos scores para predecir qué pacientes se beneficiarían del tratamiento repetido con esta técnica. Por lo general, no se suelen realizar más de 3 quimioembolizaciones, porque el árbol arterial hepático se deteriora con esos procedimientos e impide continuar con los mismos. Cuando los tumores progresan a pesar de este tratamiento, se consideran resistentes a esta opción terapéutica. Lo más probable en estos casos es que reciban flujo arterial de un vaso diferente al embolizado previamente y que no se pueda detectar en la angiografía. Existen multitud de aspectos que no están aclarados en relación con esta técnica, como cuál es el mejor agente citotóxico o embolizante, si es mejor repetir el procedimiento con una pauta fija o esperar a que se evidencie recidiva tumoral o si su combinación con quimioterapia sistémica tendría efecto significativo23. En los últimos años, han aparecido nuevos tratamientos locorregionales como la radioembolización que consiste en la infusión de sustancias radioactivas (itrio 90) dentro de la arteria hepática5,6,33. Dada la hipervascularización arterial que presenta el tumor y el tamaño de las partículas de itrio, su infusión lleva a un depósito de las mismas a nivel tumoral. Desde ahí emiten radiación de alta energía y de baja penetrancia que destruye las células tumorales. Este tratamiento puede ser aplicado a pacientes con trombosis portal. No se han publicado ensayos clínicos que comparen radioembolización con quimioembolización ni con tratamiento sistémico, pero se están realizando en la actualidad5. Los mejores candidatos para la radioembolización son pacientes con buena función hepática y gran masa tumoral localizada en un lóbulo hepático2,3,5. Estadio avanzado El estadio avanzado (advanced stage; BCLC C) incluye los pacientes con síntomas debidos al tumor (ECOG 1-2), invasión macrovascular (trombosis vascular adyacente o relacionada con el tumor) o extensión extrahepática (metástasis o afectación ganglionar). El pronóstico de estos pacientes es desfavorable, con una supervivencia de aproximadamente un 25%

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al año5,22-24. Hasta el año 2006 no había ningún tratamiento específico para este grupo de pacientes. Sin embargo, un nuevo fármaco, sorafenib, ha demostrado mejorar la supervivencia de este grupo de pacientes una media de 3 meses27,28,34. Sorafenib es un inhibidor de multicinasas, que son proteínas implicadas en multitud de funciones biológicas y que se encuentran ampliamente expresadas en el CHC. En un ensayo clínico multicéntrico internacional (estudio SHARP) se demostró el aumento de supervivencia de los pacientes con CHC en estadio avanzado que recibieron tratamiento con sorafenib, obteniendo una mediana de supervivencia de 10,7 meses frente a 7,9 meses en el brazo control tratado con placebo, lo que representa un aumento de la supervivencia del 31%. Asimismo, sorafenib también demostró aumentar el tiempo hasta la progresión tumoral (5,5 meses con sorafenib frente a 2,8 meses con placebo)34. Poco tiempo después, en otro ensayo clínico multicéntrico se observaron beneficios similares (estudio Asia-Pacífico)35. El CHC es considerado uno de los tumores más quimiorresistentes, y hasta el año 2007 no había ningún fármaco sistémico para su tratamiento27,28. Sorafenib ha sido el primer tratamiento sistémico aprobado para el CHC en estadio avanzado. En el CHC no existe una mutación única ni una firma genética patognomónica. Por ello, el tratamiento dirigido a una diana terapéutica única es incapaz de inhibir la biología tumoral del CHC. Teóricamente, una inhibición a distintos niveles sería el tratamiento sistémico óptimo. Tras la aprobación de sorafenib, se han probado más de 57 moléculas en estudios fase II y III, entre las que se encuentran sirolimus, everolimus, erloninib, sunitinib, brivanib, bevacizumab, anticuerpos monoclonales anti-VEFG, etc.5,14,27,28. Sin embargo, por ahora ninguno ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de este tumor. En los últimos años, el análisis molecular de los tumores ha permitido conocer distintos genes y mutaciones que tienen una gran relevancia en el comportamiento tumoral. El conocimiento profundo del panel de mutaciones de un tumor determinado podría ser útil para individualizar y administrar el tratamiento más adecuado a cada paciente. Sin embargo, esta hipótesis se encuentra aún en la fase de investigación y de ensayos clínicos23. En la actualidad, no hay ninguna clasificación molecular que pueda ser utilizada en la práctica clínica diaria. La tolerancia a sorafenib es en general buena, pero presenta algunos efectos adversos, sobre todo cutáneos y diarrea que pueden ser importantes. Los efectos adversos graves suelen ser diarrea que afecta al 8% de pacientes y cutáneos que afectan al 8-16% de ellos. La interrupción del tratamiento por los efectos adversos ocurre en el 15% de los casos. La mayoría de los efectos adversos son manejables con disminución de la dosis de sorafenib y con tratamiento sintomático, en caso de la diarrea, y cremas en caso de las alteraciones cutáneas5,6,34. Las guías clínicas recomiendan el uso de sorafenib como terapia sistémica en pacientes con función hepática preservada (Child A) y tumores avanzados (BLCL C) o bien en aquellos tumores en estadio intermedio (BCLC B) que progresan a pesar de tratamiento locorregional. No hay una clara recomendación en los pacientes en estadio funcional Child B. A pesar de que diversos estudios han mostrado una eficacia

similar en los pacientes Child B, sin un aumento significativo de efectos adversos ni descompensaciones respecto a pacientes en estadio funcional Child A, no se recomienda administrar a pacientes en estadio de Child B igual o superior a 7 puntos, por su baja aplicabilidad clínica2,3,5,6,14. Se están realizando estudios que combinen tratamiento locorregional y sorafenib con el objetivo de prevenir o retrasar la recidiva. Uno de los problemas de la quimioterapia sistémica en el tratamiento del CHC es que al ser la mayoría de los pacientes cirróticos, esta puede afectar al metabolismo de los fármacos y aumentar su grado de toxicidad. Estadio final El estadio final (terminal stage; BCLC D) comprende aquellos pacientes con síntomas graves debidos al tumor (ECOG 3-4). La supervivencia media es de 3-4 meses y la mortalidad al año es del 90%. Forman parte de este estadio los pacientes Child C que no puedan optar a tratamiento con trasplante hepático22,23.

Conclusiones El CHC es un tumor muy frecuente que origina una gran morbimortalidad y que, en la mayoría de los casos, asienta sobre pacientes con cirrosis hepática. Los pacientes con riesgo elevado de padecer un CHC deben realizarse una ecografía cada 6 meses. En caso de que se detecte un nódulo se deben realizar técnicas diagnósticas no invasivas (TC o RM), relegando el estudio histológico para casos no concluyentes. La clasificación de los pacientes en función de características clínicas y tumorales en los distintos estadios del BCLC permite administrar el tratamiento más adecuado a cada paciente.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Medicine. 2016;12(12):683-92

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII)

Bibliografía

t Importante tt Muy importante Metaanálisis

Artículo de revisión

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