Tratamiento percutáneo e intraarterial del carcinoma hepatocelular

Radiologı´a. 2010;52(5):399–413

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´N ACTUALIZACIO

Tratamiento percuta ´neo e intraarterial del carcinoma hepatocelular M.I. Real, L. Bianchi, R. Vilana, M. Burrel y J. Rimola Centro de Diagnostico por la Imagen Clinic (CDIC), Hospital Clinic, Barcelona, Espan ˜a Recibido el 22 de diciembre de 2009; aceptado el 14 de mayo de 2010

PALABRAS CLAVE Carcinoma hepatocelular; Tumor estadiaje; Ablacio ´n percuta ´nea; Embolizacio ´n arterial; Quimioembolizacio ´n; Material de embolizacio ´n; Respuesta tumor; Radioterapia intraarterial

Resumen La mayorı´a de pacientes con un carcinoma hepatocelular (CHC) no son candidatos a reseccio ´n quiru ´rgica o trasplante hepa ´tico debido al estadio en el momento diagno ´stico. Para este grupo de pacientes existen una serie de tratamientos locorregionales que consiguen una alta tasa de respuestas objetivas. La ablacio ´n percuta ´nea esta ´ considerada la mejor opcio ´n terape´utica para el CHC (estadio 0/A-BCLC) no tributario de tratamiento quiru ´rgico. En el carcinoma hepatocelular multifocal sin invasio ´n vascular ni extensio ´n extrahepa ´tica (estadio B- BCLC) la u ´nica opcio ´n terape´utica que ha demostrado mejorar la supervivencia en estudios controlados y aleatorizados es la quimioembolizacio ´n. La valoracio ´n de la efectividad de estos tratamientos se basa en la reduccio ´n del tumor viable y se realiza mediante TC, RM o US con contraste. En este trabajo se revisan las indicaciones, la te´cnica y la eficacia terape´utica de los distintos tratamientos locorregionales en el CHC. & 2009 SERAM. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. Percutaneous and Intra-arterial Treatment of Hepatocellular Carcinoma

KEYWORDS Hepatocellular carcinoma; Tumor staging; Percutaneous ablation; Arterial embolization; Chemoembolization;

Abstract Most patients with hepatocellular carcinoma (CHC) are not candidates for surgical resection or liver transplantation because of their stage at the time of diagnosis. There are a series of locoregional treatments that achieve a high objective response rate in this group of patients. Percutaneous ablation is considered the best treatment option for CHC (BCLC stage 0/A) not amenable to surgical treatment. In multifocal hepatocellular carcinoma without vascular invasion or extrahepatic extension (BCLC stage B), the only treatment option that has been shown to improve survival in randomized controlled trials is chemoembolization.

Autor para correspondencia.

Correo electro ´nico: [email protected] (M.I. Real). 0033-8338/$ - see front matter & 2009 SERAM. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.rx.2010.05.002

400 Material for embolization; Tumor response; Intra-arterial radiotherapy

M.I. Real et al The evaluation of the effectiveness of these treatments is based on the reduction of viable tumor observed at CT, MRI, or contrast-enhanced US. In this article, we review the indications, technique, and therapeutic efficacy of the different locoregional treatments for CHC. & 2009 SERAM. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.

Tratamiento percuta ´neo En el momento actual y siguiendo los documentos de consenso a nivel nacional e internacional1,2, el tratamiento percuta ´neo se considera una terapia con resultados altamente satisfactorios y es por ello que se incluye, junto con la reseccio ´n quiru ´rgica y el trasplante, en el grupo de tratamientos radicales o curativos que consiguen de media una supervivencia a los 5 an ˜os del 50–70%. Siguiendo el esquema de estadificacio ´n y tratamiento de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), el ma ´s utilizado en la comunidad cientı´fica internacional, se considera el tratamiento de eleccio ´n en los pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) en estadio inicial en los que se ha descartado el tratamiento quiru ´rgico con reseccio ´n o trasplante3. Tambie´n se utiliza como tratamiento puente para evitar la progresio ´n del tumor cuando el tiempo de espera estimado para el trasplante hepa ´tico excede de los 6 meses. Entre los tratamientos percuta ´neos ma ´s ampliamente utilizados existen 2 grandes grupos, segu ´n su mecanismo de actuacio ´n: 1) Inyeccio ´n de substancias quı´micas en el interior del tumor. 2) Ablacio ´n te´rmica con aplicacio ´n de calor o frı´o (termocoagulacio ´n). Dentro del primer grupo esta ´n los tratamientos con inyeccio ´n intratumoral de etanol, de a ´cido ace´tico4 o de suero salino caliente, mientras que dentro del segundo estarı´an el la ´ser5, la radiofrecuencia y las microondas6 que generan calor, y la crioablacio ´n con generacio ´n de frı´o7. Otro tipo de tratamientos menos utilizados, como los ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) esta ´n en fase de valoracio ´n de su aplicabilidad y eficacia8. En el campo del CHC los 2 tratamientos ma ´s utilizados a nivel mundial han sido la inyeccio ´n intratumoral de alcohol (IIE) y la ablacio ´n por radiofrecuencia (RF). En general, los mejores resultados del tratamiento percuta ´neo se obtienen en pacientes con tumores u ´nicos menores de 2 cm9,10 y con una funcio ´n hepa ´tica preservada, sobre todo cuando se ha conseguido una respuesta completa tras el procedimiento percuta ´neo10, en cuyo caso se ha demostrado una mayor supervivencia. El principal inconveniente de la ablacio ´n percuta ´nea, similar al de la reseccio ´n quiru ´rgica, es la alta recurrencia (aproximadamente 80% a los 5 an ˜os) a pesar de obtener una respuesta completa inicial9, dado el sustrato subyacente de un hı´gado cirro ´tico, con potencial para generar nuevos focos tumorales en otras localizaciones diferentes a la del no ´dulo tratado. La inyeccio ´n intratumoral de etanol por vı´a percuta ´nea ha sido la te´cnica ma ´s utilizada y evaluada en los u ´ltimos 20

an ˜os, inicia ´ndose en Japo ´n11,12 y siendo trasladada a Europa y generalizada en todo el Occidente por Livraghi13, con resultados altamente satisfactorios. Una de sus principales ventajas y que explicarı´a su ra ´pida difusio ´n es que se trata de una te´cnica sencilla que requiere muy poco aparataje tecnolo ´gico y las posibles complicaciones son escasas. En algunos centros se suele utilizar de forma ambulatoria, realizando el procedimiento una o varias veces por semana a dı´as alternos, sin necesidad de que el paciente este´ ingresado, hecho que disminuye mucho el coste total de la te´cnica. En otros centros, al igual que en el nuestro, se recomienda un ingreso hospitalario de 4–5 dı´as para realizar una inyeccio ´n diaria bajo control ecogra ´fico e intentar conseguir la necrosis tumoral en una semana. La te´cnica consiste en puncionar el tumor con una aguja fina de 22 G, previa anestesia local de la zona, e inyectar lentamente etanol en su interior, procurando que el alcohol difunda en lo posible por todo el no ´dulo, en una cantidad que varı´a entre 2 y 3 cc/sesio ´n para los no ´dulos menores de 2 cm y 3–5 cc/sesio ´n para los no ´dulos mayores (fig. 1). Si se utiliza sedoanalgesia controlada por un anestesio ´logo se consigue inyectar ma ´s cantidad de etanol sin dolor, con lo que es posible conseguir la necrosis tumoral en menos sesiones (2–3 en una semana). La aparicio ´n de los contrastes ecogra ´ficos (USC) en los u ´ltimos an ˜os ha facilitado mucho el trabajo del me ´dico ecografista, ya que adema ´s de permitir una mejor visualizacio ´n de no ´dulos de difı´cil localizacio ´n, puede ser utilizada de modo orientativo durante la tanda de sesiones para ver el efecto del tratamiento, posibilitando dirigir la puncio ´n de sesiones sucesivas a las zonas de tumor viable con hipercaptacio ´n arterial. Una vez finalizada la tanda de sesiones semanal, se realizara ´ un control de la eficacia mediante te´cnicas de imagen un mes despue´s del tratamiento (USC, RM o TC). La complicacio ´n ma ´s frecuente suele ser el dolor, no siendo rara la existencia de trombosis parciales a nivel de vasos vecinos, que suelen revertir a la normalidad de manera esponta ´nea. Pueden ocurrir complicaciones de tipo hemorra ´gico, sobre todo en los no ´dulos subcapsulares e incluso diseminacio ´n neopla ´sica por el trayecto de la aguja, aunque con menor frecuencia que con la RF. En general, la IIE obtiene la necrosis tumoral completa en aproximadamente el 80% de los tumores menores de 3 cm y alcanza una supervivencia a los 5 an ˜os superior al 50% en sujetos con funcio ´n hepa ´tica compensada10,13. En tumores de mayor taman ˜o, la IIE pierde su eficacia debido a la presencia de septos fibrosos intratumorales que impiden la ´s correcta difusio ´n del etanol10,13,14, siendo ma recomendable, si es posible, utilizar RF. La aplicacio ´n percuta ´nea de calor dirigida al interior del tumor (termocoagulacio ´n) conseguirı´a la necrosis sin que se viese alterada su eficacia por la existencia de tabicaciones

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intratumorales, obtenie´ndose una mayor homogeneidad y extensio ´n de la zona necrosada con un margen de seguridad. Estos efectos redundarı´an en un menor nu ´mero de sesiones terape´uticas y un menor ´ndice ı de recidivas tumorales. Varios trabajos han demostrado una mayor efectividad del control local del tumor mediante RF que con alcoholizacio ´n, especialmente en tumores mayores de 3 cm15–18. En algunos de ellos tambie´n se obtiene una mayor supervivencia en los ´ ltimamente se han publicado pacientes tratados con RF. U varios metaana ´lisis que apoyan este hallazgo19,20. Por estos motivos, en el momento actual, la IIE ha sido relegada a un papel menor, ya que se suele reservar para aquellos pacientes en los que no es posible la pra ´ctica de una RF, generalmente por problemas en la localizacio ´n del no ´dulo. Tambie´n es ´ util combinar ambos tratamientos introduciendo etanol en las zonas del tumor contiguas a estructuras vasculares, donde el efecto de la termocoagulacio ´n es menor por la refrigeracio ´n de la corriente sanguı´nea, o en las zonas cercanas a estructuras que no se quieran lesionar con el calor, como tumores cercanos a estructuras digestivas o a la vesı´cula biliar (fig. 2). La radiofrecuencia es el tratamiento percuta ´neo ma ´s utilizado en la actualidad. Se basa en ondas electromagne´ticas que pertenecen al dominio de las radioondas, producidas por el paso de una corriente alterna a trave´s de un electrodo. En el interior de los tejidos estas ondas producen una agitacio ´n de los iones celulares, causando un incremento de la temperatura, que al superar los 501 produce una necrosis tisular coagulativa. En los ´ ultimos an ˜os se han publicado mu ´ltiples trabajos en los que se han estudiado la eficacia de esta terape´utica en el tratamiento del CHC, haciendo modificaciones te´cnicas como generadores de mayor potencia, electrocauterios mono y bipolares, el enfriamiento de la punta de la aguja te´rmica mediante corriente continua de agua, agujas expandibles, etc. (fig. 3). La Radiofrecuencia tambie´n se

Tamaño nódulo

< 2 cm

2-3 cm

Tratamiento

RF

IIE

3-5 cm

IIE + RF

Subcapsular

Adyacente V.biliar/ intestino

Yuxtahiliar

Figura 1 Carcinoma hepatocelular (CHC) adyacente al hilio hepa ´tico y cercano a vesı´cula biliar, por lo que se desestimo ´ el tratamiento con RF y se realizo ´ IIE. a) Material necesario para la IIE: alcohol absoluto al 100%, aguja espinal de 22 G, jeringa para cargar e inyectar el alcohol, gel este ´ril, bolsa este ´ril para cubrir el transductor. b) Lesio ´n adyacente al hilio hepa ´tico, con aguja espinal en su interior. Punta de la aguja en la porcio ´n ma ´s distal del tumor (flecha). c) Lesio ´n completamente ecoge ´nica que traduce la repleccio ´n del tumor con alcohol y las burbujas de gas que lo acompan ˜an.

RF laparoscopia

Localizaciones especiales

Figura 2 Algoritmo de tratamiento ablativo del carcinoma hepatocelular no resecable, en estadio inicial (Hospital Clinic, Barcelona) segu ´n taman ˜o y localizacio ´n del tumor. RF: radiofrecuencia; IIE : inyecio ´n intratumoral de etanol; IIEþRF: inyeccio ´n de etanol asociada a radiofrecuencia segu ´n te´cnica descrita en referencia bibliogra ´fica26.

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Figura 3 CHC tratado con RF. a) Diferentes tipos de agujas de RF (de izquierda a derecha y de arriba a abajo): unipolar refrigerada en el interior de tejido hepa ´tico, unipolar expandible, unipolar perforada para infusio ´n de suero, bipolar. b) CHC de pequen ˜o taman ˜o (o2 cm) situado en el lo ´bulo derecho hepa ´tico. c) Aguja unipolar que atraviesa el centro de la lesio ´n sobrepasando su lı´mite posterior. d) Aspecto post-RF que muestra imagen ecoge´nica que abarca toda la lesio ´n tumoral, y que traduce el efecto de cavitacio ´n causada por el calor emitido por la aguja.

esta ´ utilizando cada vez con ma ´s frecuencia de forma peroperatoria (por laparotomı´a o laparoscopia) cuando existe algu ´n tumor no resecable o no abordable por vı´a percuta ´nea. Existen algunas condiciones concretas que desaconsejan, en algunos casos, el tratamiento mediante RF: la existencia de menos de 1 cm de distancia entre el punto donde debe colocarse el extremo de la sonda de radiofrecuencia y estructuras como ramas principales de la porta, vena cava inferior, aorta, corazo ´n, vesı´cula biliar y ramas principales de la vı´a biliar, asas intestinales y tumores subcapsulares por riesgo de hemorragia o diseminacio ´n tumoral al peritoneo. Varios trabajos publicados sugieren que algunas de estas contraindicaciones no deben considerarse como absolutas21–23. La aplicacio ´n de este tratamiento requiere ma ´s analgesia que la utilizada en la alcoholizacio ´n, por lo que se realiza con monitorizacio ´n continua para poder controlar la sedacio ´n. La eficacia del tratamiento depende fundamentalmente del taman ˜o, nu ´mero y localizacio ´n de las lesiones. Con este

tipo de terapia se obtienen resultados o ´ptimos en tumores u ´nicos menores de 3 cm, o multinodulares con un ma ´ximo de 3 no ´dulos, cada uno de ellos no mayores de 3 cm de dia ´metro, consiguie´ndose necrosis completas en ma ´s del 90% de casos. Tambie´n se utiliza en tumores mayores de 3 cm, pero los resultados son peores24. Para mejorar la eficacia en los tumores de mayor taman ˜o, algunos autores sugieren asociar la RF con la quimioembolizacio ´n arterial25 y la inyeccio ´n previa de etanol. La asociacio ´n de alcoholizacio ´n inmediatamente antes de la RF parece mejorar los resultados en tumores mayores de 3 cm26. En cuanto a la supervivencia, los factores que influyen ma ´s directamente son: la existencia de una funcio ´n hepa ´tica preservada y conseguir la necrosis completa del tumor10. En series extensas, el porcentaje global de supervivencia descrito se halla entre el 71 y el 77% a los 3 an ˜os y el 48 y el 54% a los 5 an ˜os23,27. Las complicaciones post-RF son ma ´s frecuentes y ma ´s importantes que la IIE dado que el grosor de las agujas

Tratamiento percuta ´neo e intraarterial del carcinoma hepatocelular empleadas en la RF es mayor que las utilizadas en la IIE y que el radio de accio ´n del calor puede ser ma ´s difı´cil de delimitar. Se han descrito varias complicaciones relacionadas con la RF consistentes en: dolor, fiebre, hemoperitoneo, hemobilia, derrame pleural, hemoneumoto ´rax, infarto hepa ´tico segmentario, estenosis de la vı´a biliar, abscesos, perforacio ´n de la vesı´cula biliar y de asas intestinales por efecto directo del calor, diseminacio ´n en el trayecto de la aguja, etc., y una mortalidad relacionada menor del 1–2,4%23,28. Se ha observado que la diseminacio ´n por el trayecto de la aguja es ma ´s frecuente que con la IIE, pudiendo llegar al 12%, especialmente si se tratan tumores subcapsulares (sin zona de pare´nquima no tumoral entre la zona del abordaje percuta ´neo y el tumor)29. No obstante, el porcentaje referido de esta complicacio ´n en artı´culos que suman la experiencia en mu ´ltiples centros, es de solamente 0,5%, ocurriendo tambie´n, en la mayorı´a de ocasiones, en tumores subcapsulares28. En nuestro centro, para intentar evitar este tipo de complicacio ´n, en los tumores subcapsulares, optamos por realizar IIE o RF por laparoscopia en lugar de RF percuta ´nea (fig. 2). La valoracio ´n de la respuesta al tratamiento se realiza con los mismos me´todos que los comentados en la valoracio ´n de la IIE, cuya descripcio ´n se amplı´a en el apartado de evaluacio ´n de la respuesta terape´utica tras el tratamiento locorregional. En los u ´ltimos an ˜os varios grupos han comparado la ablacio ´n percuta ´nea con la reseccio ´n quiru ´rgica30,31, sin encontrar diferencias significativas en supervivencia ni en tasa de recidiva entre ambos tratamientos, especialmente en tumores de pequen ˜o taman ˜o. Estos trabajos presentan problemas metodolo ´gicos, por lo que no existe suficiente evidencia cientı´fica para establecer la superioridad de una sobre otra en tumores menores de 2 cm. En conclusio ´n, y segu ´n las recomendaciones realizadas en el artı´culo de consenso nacional2: la ablacio ´n tumoral es un tratamiento eficaz en aquellos pacientes con CHC iniciales no candidatos a reseccio ´n quiru ´rgica o como tratamiento durante el tiempo de espera del trasplante hepa ´tico; la inyeccio ´n de etanol y la radiofrecuencia poseen una eficacia similar en tumores menores de 2 cm. La radiofrecuencia tiene ma ´s capacidad ablativa y su eficacia es claramente mayor a la inyeccio ´n de etanol en tumores mayores de 2 cm; en tumores menores de 2 cm la ablacio ´n percuta ´nea puede tener una eficacia terape´utica similar a la reseccio ´n quiru ´rgica.

Tratamientos intraarteriales El carcinoma hepatocelular es una neoplasia cuya progresio ´n esta ´ntimamente ı asociada a su actividad neoangioge´nica. En estadios iniciales el tumor es con frecuencia hipovascular y su flujo sanguı´neo depende fundamentalmente de la vena porta. A medida que el tumor evoluciona a estados ma ´s avanzados, su flujo sanguı´neo pasa a depender de la arteria hepa ´tica. Este perfil vascular especı´fico proporciona la base racional para la aplicacio ´n de la obstruccio ´n arterial y/o administracio ´n de fa ´rmacos intraarteriales como una terape´utica efectiva en el CHC irresecable. Los tratamientos intraarteriales se consideran tratamientos paliativos y esta ´n indicados en el CHC no tributario de

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terapias radicales32. Los tratamientos intraarteriales incluyen la embolizacio ´n arterial (EA), la quimiembolizacio ´n (QME) y la radioterapia intraarterial.

Embolizacio ´n arterial y quimioembolizacio ´n La EA consiste en la obstruccio ´n de las arterias tumorales hepa ´ticas. La QME combina la EA tumoral con la infusio ´n simulta ´nea de un agente quimiotera ´pico en las arteria nutricias del tumor hepa ´tico33. La EA y la QME producen una necrosis tumoral por oclusio ´n de las arterias nutricias. Aunque no existen estudios que demuestren una diferencia significativa en la supervivencia entre las 2 te´cnicas, la QME ha demostrado beneficios en te´rminos de supervivencia en sujetos con un CHC en estadio intermedio34–36. En base a estos resultados, la QME es el tratamiento paliativo ma ´s ampliamente aplicado. La QME esta ´ indicada en los pacientes con un tumor en estadio intermedio (estadio B de la clasificacio ´n BCLC)3. Estos son pacientes asintoma ´ticos con una funcio ´n hepa ´tica conservada y que presentan un CHC multinodular o un tumor ´nico mayor de 5 cm. La principal contraindicacio u ´n de este tratamiento es la ausencia de flujo portal debido a trombosis portal, shunt portosiste´mico o flujo hepatofugal. Tambie´n esta ´ contraindicado si existe extensio ´n tumoral extrahepa ´tica, invasio ´n vascular macrosco ´pica, sı´ntomas clı´nicos relacionados con el tumor o si se presenta cualquier contraindicacio ´n para la realizacio ´n de un procedimiento angiogra ´fico o para la administracio ´n de quimioterapia3. Desde el punto de vista te´cnico, la QME se realiza en una sala de radiologı´a vascular intervencionista por personal especializado. El procedimiento se realiza bajo anestesia local y segu ´n la te´cnica de Seldinger, a trave´s de una arteria perife´rica. En primer lugar se practica un estudio angiogra ´fico diagno ´stico con el objetivo de confirmar la permeabilidad portal y valorar la localizacio ´n y la vascularizacio ´n de las lesiones tumorales hepa ´ticas. Para ello pueden ser de gran utilidad las reconstrucciones vasculares MIP y MPR obtenidas del estudio TC multifa ´sico realizado para estadiar la enfermedad tumoral37. Se debe localizar el origen de las arterias gastroduodenal, cı´stica y ga ´stricas con el objetivo de evitar el reflujo de material de embolizacio ´n a estos ´n tumoral, territorios38. Una vez valorada la vascularizacio se cateterizan selectivamente las arterias nutricias y bajo control fluorosco ´pico continuo se inyecta el material de QME (fig. 4). El tratamiento debe ser lo ma ´s selectivo posible, mediante la utilizacio ´n de microcate´teres, intentando evitar la embolizacio ´n total del hı´gado. Habitualmente, los agentes quimiotera ´picos se administran emulsionados en lipiodol, un contraste yodado liposoluble que queda retenido a nivel de las ce´lulas tumorales39. La emulsio ´n del agente quimiotera ´pico en lipiodol tiene como objetivo aumentar selectivamente la fijacio ´n del mismo en el tumor (fig. 5). Una vez administrado el quimiotera ´pico se realizara ´ la oclusio ´n de las arterias tumorales. Los fa ´rmacos mas utilizados en la QME hepa ´tica son la adriamicina y el cisplatino40. La dosis del fa ´rmaco debe ajustarse a la funcio ´n hepa ´tica del paciente.

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Figura 4 Paciente mujer de 64 an ˜os con cirrosis hepa ´tica por VHC y CHC multinodular. Tratamiento mediante QME con partı´culas de PVA cargadas con doxorubicina. a) La arteriografı´a selectiva de tronco celı´aco muestra mu ´ltiples no ´dulos hipervasculares compatibles con CHC de predominio en el lo ´bulo hepa ´tico derecho. b) Estudio superselectivo con microcate´ter en el que se observan los 2 no ´dulos de mayor taman ˜o ası´ como otros no ´dulos adicionales de taman ˜o no superior a 1 cm. c) Angiografı´a postembolizacio ´n de arterias nutricias tumorales del lo ´bulo hepa ´tico derecho que muestra devascularizacio ´n tumoral; se visualizan 2 no ´dulos adicionales infracentime´tricos en lo ´bulo hepa ´tico izquierdo (flecha); arteria ga ´strica izquierda accesoria originada de la hepa ´tica izquierda (punta de flecha). d) Angiografı´a final que muestra devascularizacio ´n tumoral completa tras la quimioembolizacio ´n de ambos lo ´bulos hepa ´ticos en una u ´nica sesio ´n.

La oclusio ´n de las arterias tumorales se realiza mediante la inyeccio ´n, bajo control fluorosco ´pico, de diferentes materiales de embolizacio ´n. Los materiales ma ´s utilizados a nivel hepa ´tico son la esponja de fibrina (Espongostans) y las partı´culas de alcohol de polivinilo (PVA)40–42. El Espongostans esta ´ considerado un material reabsorbible y se administra en forma de partı´culas de 1 mm cortadas manualmente. El alcohol de polivinilo (PVA) es un material de embolizacio ´n no reabsorbible que provoca una oclusio ´n vascular permanente. Se presenta en forma de partı´culas calibradas y envasadas en funcio ´n de su taman ˜o, que oscila entre 50 y 2.000 micras. El taman ˜o de las partı´culas recomendado en la embolizacio ´n hepa ´tica es superior a 300 mm. En caso de embolizaciones supraselectivas de las arterias nutricias del tumor pueden utilizarse partı´culas de menor taman ˜o. En los u ´ltimos an ˜os, con el objetivo de optimizar la liberacio ´n de las drogas citosta ´ticas en el tumor, se han desarrollado unas partı´culas de embolizacio ´n capaces de cargar el fa ´rmaco citosta ´tico en su interior y liberarlo de forma controlada a nivel del tumor. Las partı´culas liberadoras de fa ´rmacos son micropartı´culas de embolizacio ´n derivadas del PVA43. Estudios de experimentacio ´n han demostrado que la cantidad de droga citosta ´tica a nivel del tumor es significativamente mayor cuando se administra

encapsulada con micropartı´culas en comparacio ´n con la administracio ´n de droga citosta ´tica directamente de forma intraarterial44. La QME es un procedimiento generalmente bien tolerado, con un ´ndice ı de complicaciones que oscila entre el 4,2 y el 10%; las complicaciones graves descritas incluyen el fallo hepa ´tico, la colecistitis isque ´mica y los abscesos hepa ´ticos. La mortalidad a 30 dı´as es inferior a un 4%. A pesar de la buena tolerancia, la mayorı´a de los pacientes tratados mediante EA o QME presentan el denominado sı´ndrome post-embolizacio ´n. Este consiste en un cuadro clı´nico transitorio caracterizado por dolor abdominal, na ´useas y fiebre que se presenta con mayor o menor intensidad en el 50% de los pacientes45,46. El sı´ndrome postembolizacio ´n normalmente se autolimita en menos de 48 h. La eficacia de la EA asociada o no a quimioterapia ha sido demostrada, obtenie´ndose una tasa de respuestas objetivas que oscila entre el 15 y el 55%42. Estudios prospectivos han demostrado que la probabilidad de presentar progresio ´n tumoral e invasio ´n vascular es significativamente menor en los pacientes tratados mediante EA o QME que en el grupo control no tratado34,47. El beneficio en te´rminos de supervivencia de la QME se ha demostrado en 2 ensayos clı´nicos controlados y aleatorizados publicados en el an ˜o 2002 que comparan la EA/QME con

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Figura 5 Paciente mujer de 74 an ˜os con cirrosis hepa ´tica por VHC y CHC binodular. Tratamiento mediante quimioembolizacio ´n (QME) con doxorubicina-lipiodol y espongostan. a, b) La arteriografı´a de tronco celı´aco muestra una gran lesio ´n hipervascular correspondiente al CHC principal en el lo ´bulo hepa ´tico derecho. Existe un segundo no ´dulo hipervascular correspondiente a CHC adicional en la cu ´pula hepa ´tica (flecha). c) Angiografı´a superselectiva con microcate´ter desde la arteria nutricia tumoral del no ´dulo de mayor taman ˜o, previa a quimioembolizacio ´n. d, e) La TC postratamiento muestra acu ´mulo de lipiodol en ambas lesiones tratadas con quimioembolizacio ´n con opacificacio ´n de radicales porta adyacentes a la lesio ´n (punta de flecha).

Figura 6 Paciente varo ´n de 61 an ˜os con cirrosis hepa ´tica por VHC y CHC uninodular de 60 mm. Tratamiento mediante QME con partı´culas de PVA cargadas con doxorubicina. a, b) Arteriografı´a de tronco celı´aco y selectiva hepa ´tica que muestran una arteria nutricia tumoral que vasculariza la lesio ´n situada en cu ´pula hepa ´tica (flecha). c) Estudio angiogra ´fico superselectivo con microcate´ter desde la arteria nutricia tumoral. d, e) Las angiografı´as posquimioembolizacio ´n muestran una devascularizacio ´n tumoral completa.

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Figura 7 Estudios pre y postratamiento correspondientes al paciente de la figura 6. Paciente varo ´n de 61 an ˜os con cirrosis hepa ´tica por VHC y CHC uninodular de 60 mm. a, b) Estudio RM dina ´mico pretratamiento: secuencias de RM T1 tras la administracio ´n de ´n hipervascular en la fase arterial con lavado en la fase contraste iv en fase arterial (fig. 7a) y tardı´a (fig. 7b) que muestra una lesio ˜o de la portal, correspondiente a CHC situado en la cupula hepatica. c, d) TC de control en fase arterial (fig. 7c) y tardı´a (fig. 7d) al an embolizacion en el que se observa reduccio ´n del taman ˜o de la lesion, presencia de finas calcificaciones perife´ricas y ausencia de captacio ´n de contraste, en relacio ´n a respuesta completa. e, f) Estudio RM a los 3 an ˜os, observa ´ndose hipersen ˜al de la lesio ´n en las ´n perife ´rica fina tras la administracio ´n de contraste secuencias T1 sin contraste iv (fig. 7e) (necrosis coagulativa), y una captacio ´n tratada. (fig. 7f) persistiendo la respuesta completa de la lesio

un grupo control tratado de forma sintoma ´tica34,36. En uno de los estudios se identifica la respuesta al tratamiento como un predictor independiente de supervivencia. Estos resultados fueron confirmados en un metana ´lisis acumulativo en el que se valoraron 6 ensayos clı´nicos controlados y aleatorizados (503 pacientes) que comparaban la EA/QME con un grupo control tratado sintoma ´ticamente35. Los resultados globales demostraron una supervivencia significativamente ma ´s alta en el grupo de pacientes tratados que en el grupo control (41 vs. 27%). El metana ´lisis demostro ´ una mejorı´a significativa de la supervivencia a 2 an ˜os a favor del tratamiento35. El principal inconveniente de este tratamiento es que, a pesar de la buena respuesta inicial, ma´s del 50% de los pacientes presentan progresio ´n de su enfermedad.

Existen aspectos de la QME que deben revisarse, como cua ´l es el mejor agente quimiotera ´pico y el mejor agente embolizante, o cua ´l es la mejor pauta de tratamiento, ya que no existen estudios que comparen correctamente las diferentes opciones. Por otra parte, se debe investigar co ´mo actuar sobre la progresio ´n tumoral despue´s del tratamiento. Uno de los aspectos que requiere especial atencio ´n es la aplicacio ´n de las nuevas partı´culas de embolizacio ´n cargadas con fa ´rmacos. La respuesta tumoral evaluada en los ensayos clı´nicos publicados recientemente ha sido cercana al 80% (figs. 6–8), aparentemente superior a la obtenida con la QME con lipiodol48–51. Por otra parte se observa una mejor tolerancia al procedimiento52 con una baja tasa de efectos colaterales siste ´micos secundaria al escaso paso de fa ´rmaco

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Figura 8 Paciente varo ´n de 71 an ˜os con cirrosis hepa ´tica por VHC y CHC uninodular en la cu ´pular del lo ´bulo hepa ´tico izquierdo. Tratamiento QME con partı´culas de PVA cargadas con doxorubicina. a) Estudio angiogra ´fico del tronco celı´aco que muestra lesio ´n hipervascular u ´nica correspondiente a CHC. b) Estudio angiogra ´fico superselectivo con microcate´ter de la arteria nutricia de la tumoracio ´n. c) Angiografı´a postembolizacio ´n que muestra devascularizacio ´n total de la lesio ´n tumoral. d) TC en fase arterial pretratamiento que muestra hepatocarcinoma de 6 cm de dia ´metro en la cu ´pula del lo ´bulo hepa ´tico izquierdo (flecha). e, f) En la TC de control a los 6 meses postratamiento con QME se identifica un a ´rea de extensa necrosis intratumoral con una zona de captacio ´n perife´rica en forma de semiluna correspondiente a restos tumorales, clasificada como respuesta parcial (puntas de flecha).

a circulacio ´n siste´mica, tal y como se refleja en el estudio farmacocine´tico50,51. Finalmente, para actuar sobre la progresio ´n tumoral despue´s de la QME, los resultados positivos del Sorafenibs en el CHC avanzado y su accio ´n (fundamentalmente antiangioge´nica) han sentado las bases racionales para evaluarlo como tratamiento adyuvante tras la realizacio ´n de la QME en CHC intermedio53.

Tratamientos locorregionales combinados Entre los factores que determinan la respuesta al tratamiento con RF se incluye la dispersio ´n calo ´rica, que aumenta cuanto mayor es el taman ˜o tumoral, y su vascularizacio ´n. Esta es una de las bases racionales para la realizacio ´n de una quimioembolizacio ´n previa al tratamiento con RF. Por una parte, la lesio ´n hipo ´xica inducida por la embolizacio ´n aumentarı´a la sensibilidad de las ce ´lulas tumorales al efecto hiperte ´rmico de la radiofrecuencia. Por otra parte, la reduccio ´n del flujo vascular disminuirı´a la dispersio ´n de calor, permitiendo ası´ aumentar el a ´rea de necrosis coagulativa obtenida con la radiofrecuencia. Las series publicadas reportan tasas de respuesta completa del 60–70% para tumores de taman ˜o comprendido entre 30 y 80 mm y del 100% para tumores de entre 30 y 50 mm25,54,55. Sin embargo, no existen estudios aleatorizados y controlados que comparen la radiofrecuencia con el tratamiento combinado de radiofrecuencia con quimioembolizacio ´n.

Radioterapia intraarterial La inyeccio ´n intraarterial de radioiso ´topos permite dirigir la radiacio ´n especı´ficamente a la zona tumoral y evitar los efectos adversos siste´micos de la radioterapia externa, que incluyen, fundamentalmente, la hepatitis actı´nica.

Los radioiso ´topos disponibles son el yodo131, ytrio90 (Y90) y 188 rhenium . El ma ´s utilizado es el Y90. El Y90 se administra fijado a micropartı´culas de cristal o de resina, que son mı´nimamente embolı´genas quedando fijadas a nivel arteriolar. De este modo, el radioiso ´topo realiza su efecto local. El ytrio90 emite una radiacio ´n beta, que tiene un radio de accio ´n de 2,5 mm, lo que permite la preservacio ´n del pare´nquima hepa ´tico no tumoral circundante y no obliga al aislamiento del paciente. Su vida media es de 62 h y se transforma a un iso ´topo inactivo (zirconio90). La te´cnica debe realizarse en 2 fases, la planificacio ´n y el tratamiento. La planificacio ´n del tratamiento se realiza para evaluar la anatomı´a vascular hepa ´tica y tumoral y determinar ası´ el emplazamiento o ´ptimo del cate´ter para el tratamiento selectivo. En caso de observarse riesgo de reflujo del material radioactivo a arterias digestivas, estas se ocluyen proximalmente mediante espirales meta ´licos. La dosis de radioiso ´topo se determina en funcio ´n del grado shunt pulmonar y del volumen hepa ´tico a tratar. En el ca ´lculo de la dosis administrada debe tenerse en cuenta el tiempo de decaimiento del radiofa ´rmaco. En la fase del tratamiento, una vez obtenido el cateterismo selectivo y haber posicionado el cate´ter, se procede a la administracio ´n del radioiso ´topo. Estudios en fase II han demostrado la eficacia y seguridad de esta terapia locorregional en pacientes con CHC56. La hepatotoxicidad secundaria a la radiacio ´n se observa entre 4 y 8 semanas tras el tratamiento56. Los efectos adversos en pulmo ´n y en tracto gastrointestinal son mı´nimos gracias a la planificacio ´n del tratamiento57. Con este tratamiento se obtienen porcentajes de respuesta tumoral de hasta un 70% segu ´n criterios de respuesta EASL56,58 y diferencias significativas en te´rminos de supervivencia en funcio ´n del estadio tumoral y la enfermedad hepa ´tica subyacente58,59. En conclusio ´n, y segu ´n las recomendaciones del artı´culo de consenso nacional e internacional, la QME es el

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Figura 9 Valoracio ´n de la eficacia de la RF mediante ecografia con contraste (USC) y tomografı´a computarizada (TC). a) CHC de 4,7 cm de dia ´metro en el lo ´bulo derecho hepa ´tico. b) Control de la eficacia del tratamiento mediante USC 1 mes depue´s del tratamiento, donde se aprecian captaciones perife´ricas que corresponden a persistencia de tumor viable (flechas), con la parte posterior del tumor, no captante, necrosada. c) Secciones de TC en fase arterial, donde se observan las mismas captaciones detectadas en la USC.

tratamiento de eleccio ´n en sujetos asintoma ´ticos, con funcio ´n hepa ´tica conservada, que presentan un CHC multinodular, sin invasio ´n vascular ni extrahepa ´tica. Otros tratamientos locorregionales, como la radioterapia intratumoral con ytrio90, han mostrado eficacia en estudios preliminares, recomenda ´ndose su evaluacio ´n en el contexto de ensayos clı´nicos.

Valoracio ´n de la respuesta terape ´utica tras el tratamiento locorregional La evaluacio ´n radiolo ´gica de la respuesta terape´utica al tratamiento de los tumores es un aspecto crucial por las implicaciones prono ´sticas en la supervivencia del paciente, por lo que es necesario disponer de unos criterios reproducibles y aplicables a diferentes grupos de pacientes. Los criterios Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) son ampliamente utilizados para el

seguimiento y evaluacio ´n terape´utica en mu ´ltiples tumores so ´lidos60. Estos criterios de respuesta, estabilidad o progresio ´n se basan en los cambios de taman ˜o que experimentan las lesiones tumorales y en la aparicio ´n de nuevas lesiones durante los controles sucesivos respecto al estudio pretratamiento. La aplicacio ´n de los criterios RECIST en la valoracio ´n de la efectividad del tratamiento locorregional sobre el CHC puede ser controvertida ya que solo tiene en cuenta los cambios en las dimensiones de las lesiones. En cambio, las guı´as de la European Association for the Study of the Liver (EASL) proponen que la evaluacio ´n de la respuesta tumoral al tratamiento locorregional debe valorar la reduccio ´n de CHC viable61, ya que el criterio anatomopatolo ´gico de efectividad al tratamiento del CHC es la necrosis tumoral, reconocida como a ´rea intratumoral sin captacio ´n de contraste intravenoso en las te´cnicas de imagen62. La enfermedad residual se define como la persistencia de a ´reas de hipercaptacio ´n tumoral en el

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Figura 10 Valoracio ´n de la eficacia de la RF mediante ecografia con contraste (USC) y resonancia magne´tica (RM). a) CHC de 2 cm de dia ´metro en el lo ´bulo derecho hepa ´tico (flecha). b) Captacio ´n completa del tumor en la USC (flecha). c) Control de la eficacia del tratamiento mediante USC 1 an ˜o depue´s de la RF, donde se aprecian captaciones nodulares en la periferia del tumor necrosado, que corresponden a persistencia de tumor viable (flechas). d) RM en fase arterial donde se visualiza la lesio ´n nodular hipercaptante, antes de ser tratada con RF (flechas). e) RM en fase arterial, 1 an ˜o despue´s del tratamiento, donde se aprecia una cicatriz y retraccio ´n capsular, el no ´dulo necrosado y captacio ´n nodular coincidente con la detectada en la USC (flecha).

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Figura 11 Paciente con cirrosis hepa ´tica por VHC. En el transcurso de seguimiento mediante ecografı´a semestral se detecto ´ no ´dulo hepa ´tico, diagnosticado de CHC mediante biopsia. La lesio ´n se considero ´ tributaria de tratamiento con RF. a) En la ecografı´a basal se observa lesio ´n hipoecoica de 2 cm en el lo ´bulo hepa ´tico derecho. b) Tras administrar contraste ecogra ´fico se observo ´ captacio ´n nodular completa en la fase arterial (flechas). c) El control mediante ecografı´a con contraste, realizada un mes postratamiento, muestra los vasos arteriales adyacentes, sin captaciones patolo ´gicas en el interior del tumor. d) La TC en fase arterial, antes del tratamiento muestra el no ´dulo hipervascular en el lo ´bulo derecho hepa ´tico. e) La TC efectuada 1 mes despue´s del tratamiento es coincidente con la ecografı´a con contraste, mostrando una necrosis completa del tumor.

primer estudio de imagen tras el tratamiento, mientras que la recurrencia postratamiento se define como la aparicio ´n de un nuevo foco de hipercaptacio ´n tumoral tras la constatacio ´n inicial por estudios de imagen de respuesta completa63.

Hallazgos tras el tratamiento ablativo El objetivo del seguimiento del CHC tratado por ablacio ´n mediante te´cnicas de imagen es la deteccio ´n precoz de restos tumorales viables. Tanto la TC, RM o ecografı´a con

Tratamiento percuta ´neo e intraarterial del carcinoma hepatocelular contraste han demostrado un rendimiento similar para la evaluacio ´n terape´utica del CHC64–66 (figs. 9–11). La ausencia de captacio ´n de contraste intravenoso es el hallazgo que traduce la existencia de la necrosis coagulativa tumoral, y esta suele aparecer a las 24–36 h postablacio ´n61. La regio ´n con necrosis coagulativa puede presentarse como un a ´rea de hiperatenuacio ´n en las fases basales tanto de la TC como en las secuencias T1 de la RM. En contraposicio ´n, la persistencia de tumor residual o recurrencia tumoral suele presentarse en forma de captacio ´n nodular en la periferia de la lesio ´n o bien como la aparicio ´n de un halo de captacio ´n de contraste grueso e irregular en la periferia de la zona de ablacio ´n (figs. 9 y 10). La zona de necrosis puede disminuir lentamente de taman ˜o o bien quedarse estable a lo largo del tiempo67. El aumento de taman ˜o de la zona de ablacio ´n en el seguimiento evolutivo es muy sospechoso de recidiva tumoral, aunque este hallazgo aislado es poco frecuente. La aparicio ´n de un halo de captacio ´n de contraste es un feno ´meno transitorio secundario a cambios inflamatorios y de hiperemia, que suele desaparecer antes de los 6 meses. Su grosor no suele superar los 1–2 mm, lo que permite diferenciarlo en la mayorı´a de ocasiones de la recidiva o recurrencia en forma de halo68. No hay un consenso uniforme establecido sobre los intervalos de seguimiento postratamiento. Muchos grupos realizan el primer estudio al mes y posteriormente cada 3–6 meses para detectar posibles recidivas.

Hallazgos tras la quimioembolizacio ´n arterial La ausencia de captacio ´n de medio de contraste intravenoso tras la EA es indicativo de la aparicio ´n de a ´reas de necrosis intratumoral, mientras que la captacio ´n intratumoral de contraste debe ser considerada como zonas de tumor viable69,70 (figs. 7 y 8). El acu ´mulo de aceites iodados transportadores de los agentes quimiotera ´picos (como el lipiodol) son un limitante en la deteccio ´n de zonas de tumor residual viable por TC ya que pueden enmascarar focos de hipercaptacio ´n (fig. 5). En estas situaciones, la evaluacio ´n de los CHC mediante RM o ecografı´a con contraste puede ser especialmente u ´til ya que el acu ´mulo de los aceites no interfiere en la imagen obtenida en ambas modalidades71,72. Hay poca informacio ´n sobre el potencial beneficio que puede aportar el uso de secuencias de difusio ´n para la deteccio ´n precoz de restos tumorales71. En la mayorı´a de grupos el primer control postembolizacio ´n suele realizarse por TC o RM a las 4 semanas tras el tratamiento y posteriormente cada 3–4 meses.

Hallazgos tras la radioembolizacio ´n La evaluacio ´n de la respuesta al tratamiento con ytrio90(y90) en CHC no resecable esta ´ poco investigada y pocos grupos lo aplican de forma protocolizada. Los feno ´menos de necrosis, hemorragia y edema pueden aumentar transitoriamente el taman ˜o de los tumores que responden al tratamiento73. El hallazgo que permite una mejor evaluacio ´n de la respuesta terape´utica a la radioembolizacio ´n es la disminucio ´n en la captacio ´n de contraste intratumoral. Tras el tratamiento con Y90, la ausencia de captacio ´n de contraste en la TC o RM se ha asociado a una necrosis total del tumor, mientras que

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la identificacio ´n de una captacio ´n perife´rica nodular o zonas de aspecto so ´lido en su interior se han asociado con un alto ´ndice ı de persistencia de restos tumorales viables59,73. La captacio ´n perife´rica de contraste puede persistir ma ´s alla ´ de los 6 meses y se ha asociado a una respuesta completa59.

Autorı´a M. Isabel Real: disen ˜o del trabajo. Redaccio ´n de parte del capı´tulo, revisio ´n critica y coordinacio ´n del mismo. El resto de autores: Obtencio ´n de datos, disen ˜o y redaccio ´n de parte del trabajo. Los autores han leı´do y aprueban la versio ´n final del documento.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu ´n conflicto de intereses.

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