Carcinome canalaire in situ du sein. Analyse de 882 cas

J. Le Sein, 2005, t. 15, n° 1-2, pp. 7-14 © Masson, Paris, 2005

ARTICLE ORIGINAL

CARCINOME CANALAIRE IN SITU DU SEIN. ANALYSE DE 882 CAS* Ductal carcinoma in situ of the breast. Analysis of 882 cases B. CUTULI (1,2), R. FAY (3), C. COHEN-SOLAL-LE NIR (4), B. DE LAFONTAN (5), H. MIGNOTTE (6), V. SERVENT (7), S. GIARD (7), H. AUVRAY (8), C. CHARRA-BRUNAUD (9), L. GONZAGUE-CASABIANCA (10), P. QUETIN (2) (1) Polyclinique de Courlancy, 38, rue de Courlancy, 51100 Reims. (2) Centre Paul Strauss, Strasbourg. (3) MRC Statistique, Cernay les Reims. (4) Centre René Huguenin, Saint-Cloud. (5) Institut Claudius Regaud, Toulouse. (6) Centre Léon Berard, Lyon. (7) Centre Oscar Lambret, Lille. (8) Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand. (9) Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-les-Nancy. (10) Institut Paoli Calmette, Marseille.

RÉSUMÉ

SUMMARY

Objectif. Cette étude analyse les résultats de la « pratique clinique courante » chez 882 patientes traitées pour un carcinome canalaire in situ (CCIS) pur du sein dans 9 centres de lutte contre le cancer français entre 1985 et 1995. Méthode. L’âge médian était de 53 ans ; 177 patientes (20 %) ont eu une mastectomie (M), 190 (22 %) une chirurgie conservatrice seule (CS) et 515 (58 %) une CS avec radiothérapie (CS + RT). Résultats. Avec un recul médian de 7 ans, les taux de récidive locale (RL) étaient de 2 %, 31 % et 13 % dans les groupes M, CS et CS + RT (p < 0,0001). Les quatre RL après M étaient invasives, de même que 31/59 (52 %) et 40/66 (61 %) des RL survenues après CS et CS + RT. Des métastases étaient apparues dans 1 %, 3 % et 1 % des trois groupes de traitement précités. Parmi les femmes traitées par CS, les taux de RL étaient de 36 %, 31 % et 30 % pour les tranches d’âge < 40 ans, 40-60 ans et > 60 ans (non significatif). Dans le groupe CS + RT, ces taux passent à 33 %, 13 % et 8 % (p < 0,0001). Parmi les femmes traitées par CS, les taux de RL étaient de 26 %, 56 % et 29 % en cas d’exérèse complète, incomplète ou douteuse (p = 0,02). Dans le groupe CS + RT, ces taux passaient à 11 %, 23 % et 9 % (p = 0,0008). Globalement, la RT réduit le taux de RL de 65 %. Elle réduit ce risque dans tous les sous-groupes histologiques, de manière plus importante pour les comédocarcinomes et les formes mixtes (cribriformes + papillaires). Le taux de cancer controlatéral était de 7 % à 7 ans, identique dans tous les sous-groupes étudiés. Conclusion. La mastectomie reste le traitement le plus sûr des CCIS, assurant un contrôle local à 7 ans de 98 %. Dans notre étude, après CS, la RT diminue très significativement les taux de RL, avec des chiffres comparables à ceux des essais randomisés NSABP B-17 et EORTC 10853. Le bénéfice de la RT est trouvé dans tous les sous-groupes, quels que soient les facteurs cliniques ou histologiques considérés, mais son importance est variable. L’âge inférieur à 40 ans et l’exérèse incomplète restent les deux facteurs majeurs de RL.

Ductal carcinoma in situ of the breast. Analysis of 882 cases. Objective. This study assesses the results of “current clinical practice” among 882 women treated in nine French Cancer Centers from 1985 to 1995 for pure ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast. Method. Median age was 53 years (range 21-87); 177 (20%) patients underwent mastectomy (M), 190 (22%) conservative surgery alone (CS) and 515 (58%) conservative surgery with radiotherapy (CS + RT). Results. The crude 7-year local relapse (LR) rates were 2%, 31% and 13% among the M, CS and CS+RT subgroups (p < 0.0001). All four LR after M were invasive as well as 31 (52%) out of 59 and 40 (61%) out of 66 in the CS and CS+RT groups. Distant metastases occurred in 1%, 3% and 1% of the three treatment groups. No LR factors were found in the M group. Among women treated with CS, the 7-year LR rates were 36%, 31% and 30% among women aged 40 or less, 41 to 60 and 61 or more (NS). For women treated by CS+RT, the LR rates in these age subgroups were 33%, 13% and 8%, respectively (p < 0.0001). Patients with negative, positive or uncertain margins had 7-year LR rates of 26%, 56% and 29% respectively if treated with CS (p=0.02) and 11%, 23% and 9% if treated with CS+RT (p=0.0008). RT reduced LR rates by 65% in all histological subgroups, but more particularly in comedocarcinoma and mixed cribriform/papillary subgroups. The 7-year rate of contralateral breast cancer was 7%, identical in all subgroups. Conclusion. Mastectomy remains the safest treatment for women with DCIS, with a 98% 7-year control rate. After conservative surgery, RT reduces very significantly LR rates, according to the NSABP B-17 and EORTC 10853 randomized trial results. The RT benefit is present in all clinical/histological subgroups, but its magnitude varies. Young age (<40 years) and incomplete excision are the most important LR risk factors.

*Article reproduit d’après Presse Med 2004; 33: 83-89. © Masson, Paris, 2004. Tirés à part : B. CUTULI, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected]

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B. CUTULI et al.

Abréviations CCIS : carcinome canalaire in situ ; CS : chirurgie conservatrice seule ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; M : mastectomie ; NS : non significatif ; RG : récidive ganglionnaire ; RL : récidive locale ; RT : radiothérapie ; VNPI : Van Nuys pronostic index.

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) pur (ou intracanalaire) correspond à la première étape de la cancérisation mammaire. Par définition, il s’agit d’une prolifération de cellules tumorales sans atteinte de la membrane basale ni du tissu conjonctif, sans possibilité de dissémination lymphatique ou hématogène. Son risque évolutif est représenté par la progression vers un cancer invasif avec, à ce moment, un risque d’invasion ganglionnaire et de métastases à distance. Actuellement, avec le développement du dépistage mammographique, il représente 10 à 15 % des cancers du sein et jusqu’à 25 % des lésions infracliniques [1-3]. Actuellement, environ 90 % des CCIS sont découverts par la mammographie et correspondent essentiellement à des foyers de micro-calcifications [4]. Toutefois, toutes les micro-calcifications ne correspondent pas à des lésions malignes. Plusieurs classifications ont essayé d’établir des corrélations précises entre leur morphologie, leur extension, leur topographie et leur nombre [5, 6, 7]. Un bilan mammographique de très bonne qualité avec des clichés centrés et agrandis complémentaires est donc indispensable pour le diagnostic des CCIS ainsi que pour l’évaluation de leur extension [8-10]. Du point de vue anatomo-pathologique, le CCIS peut être difficile à distinguer d’une hyperplasie épithéliale atypique, surtout pour les formes de bas grade [2, 3]. En outre, l’absence d’une micro-invasion focale est parfois difficile à affirmer, ce d’autant que la lésion est étendue. La taille exacte des lésions est souvent délicate à déterminer, de même que l’état des marges d’exérèse en cas de traitement conservateur. Plusieurs classifications sont utilisées à l’heure actuelle, essentiellement fondées sur le grade nucléaire et la quantification de la nécrose. Le diagnostic histologique de ces lésions peut être complexe et nécessite parfois une « relecture » des lames [11-14]. Du point de vue thérapeutique, les CCIS ont été pendant longtemps traités par mastectomie, avec des taux de contrôle local de 97-99 % [1, 7, 15, 16]. Dans un second temps, des tentatives de chirurgie conservatrice exclusive ont été faites. Toutefois, les caractéristiques de ces séries sont très hétérogènes et les taux de rechute locale sont très variables. Plusieurs auteurs ont ensuite essayé d’améliorer le contrôle local par l’adjonction, comme pour les cancers infiltrants, d’une irradiation mammaire complémentaire [4, 17-20]. Ici aussi, les résultats sont assez hétérogènes, avec des taux de récidive locale variant de 2,7 à 16,6 %. Ceci s’explique par

TABLEAU I. — Caractéristiques cliniques et histologiques des 882 patientes. Caractéristiques Nombre de cas Âge médian (années) Suivi médian (mois) Lésions non palpables (découverte mammographique) (%) Antécédents familiaux (%) Taille histologique (%) : ≤ 10 mm > 10 mm NP Taille moyenne (mm) Sous-type architectural (%) : cribriforme (1) papillaire (2) mixte (1+2) solide clinging comédocarcinome NP

M 177 53,6 77

CS 190 54,1 86

CS+RT 515 53,4 88

37

65

73

38

25

26

2 25 73 31

22 17 61 10

26 36 37 14,5

12 4 22 6 2 49 6

18 3 34 3 2 17 20

12 7 28 8 3 37 5

M : mastectomie ; CS : chirurgie conservatrice ; CS+RT : chirurgie conservatrice + radiothérapie ; NP : non précisé.

la variabilité des critères d’inclusion, les modalités thérapeutiques (étendue de l’exérèse, dose totale d’irradiation délivrée) et surtout des durées de suivi très variables. Depuis peu, deux essais randomisés ont confirmé un bénéfice très significatif en terme de réduction du risque de rechute locale avec l’adjonction de l’irradiation mammaire après tumorectomie [21-27].

MÉTHODE Nous rapportons ici les résultats d’une étude rétrospective française conduite de janvier 1985 à décembre 1995 dans 9 centres de lutte contre le cancer à partir des données de « l’enquête permanente cancer ». Il n’y avait aucun critère de sélection particulier (âge, taille lésionnelle, sous type histologique) mais les patientes ayant un CCIS avec micro-invasion(s) et/ou un envahissement ganglionnaire axillaire ont été exclues. Au total, 882 patientes ont été incluses : 177 (20 %) ont eu une mastectomie (M) ; 190 (22 %) ont eu une chirurgie conservatrice sans radiothérapie (CS) et 515 (58 %) une chirurgie conservatrice avec irradiation complémentaire (CS + RT). La dose moyenne délivrée au sein a été de 50 Gy. Une surimpression du lit tumoral (dose médiane : 10 Gy) a été délivrée dans 52 % des cas. L’âge moyen était de 53 ans. Les données cliniques et histologiques des patientes de chaque groupe sont illustrées dans le tableau I. Les récidives locales (RL) ont été définies comme toute reprise évolutive (de type in situ ou invasive) à l’intérieur de la glande mammaire. Les récidives ganglionnaires (RG) correspondent

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à un envahissement axillaire découvert au moment de la RL ou ultérieurement. Les métastases correspondent à toute autre localisation à distance. Les taux de récidives ont été calculés à partir de la date de la première intervention chirurgicale par la méthode de Kaplan-Meier et les comparaisons ont utilisé le test du Log-Rank. Un modèle de Cox a été utilisé pour évaluer l’influence de la radiothérapie, de l’âge et de l’état des marges (qualité de l’exérèse) parmi les 705 patientes traitées par un traitement conservateur.

RL : Total In situ Invasives Délai médian de RL (mois) RG Métastases

RÉSULTATS

M : mastectomie ; CS : chirurgie conservatrice ; CS+RT : chirurgie conservatrice + radiothérapie ; RL : récidive locale (pariétale ou intramammaire) RG : récidive ganglionnaire (axillaire) ; NS : non significatif

Avec un recul médian de 7 ans, 129 RL ont été observées (54 in situ et 75 invasives ou microinvasives). Les taux de RL sont de 2 %, 31% et 13% (p < 0,0001) dans les groupes M, CS et CS + RT. Les taux de RG sont de 0 %, 2 % et 2 % dans les trois groupes et les taux de métastases de 1 %, 3 % et 1 % (tableau II). Le risque de RL est encore plus réduit par la RT parmi les 501 patientes ayant eu un CCIS de découverte mammographique et traitées par chirurgie conservatrice passant de 37 % dans le groupe CS à 11 % (p < 0,00001) dans le groupe CS + RT. Les deux autres facteurs qui influençent les taux de RL après traitement conservateur sont l’âge et l’état des marges. Dans le groupe CS, les taux de RL à 7 ans sont de 36 %, 31 % et 30 %, respectivement pour les femmes âgées de moins de 40 ans, entre 40 et 60 ans, et de plus de 60 ans. Ces différences ne sont pas significatives. Parmi les femmes traitées par CS + RT, pour les mêmes catégories d’âge, les taux de RL sont de 33 %, 13 % et 8 % avec ici une différence très significative (p < 0,001). Dans ce groupe, l’âge jeune (< 40 ans) représente le principal facteur de risque de RL. L’état des marges influence également les taux de RL. Celles-ci ont été subdivisées en saines (exérèse complète), douteuses (exérèse limite ou non précisée) ou envahies (exérèse incomplète). Dans le groupe CS + RT, les taux de RL à 7 ans sont de 10 %, 12 % et 25 % pour les trois catégories précédentes. Dans tous les cas, l’adjonction de la radiothérapie apporte un bénéfice avec une réduction du taux de RL qui varie de 58 % à 69 %. En considérant la taille histologique, le bénéfice de l’irradiation est identique quelle que soit la taille de la lésion (< ou > 10 mm), avec des taux de RL de 30 % et 31 % dans le groupe CS, et de 11% et 13% dans le groupe CS + RT. La RT réduit les taux de RL dans tous les sous groupes histologiques, et cela de manière très significative pour les comédocarcinomes (CS : 59 % de RL et CS + RT : 17 %, avec p < 0,0001) et pour le groupe « mixte » incluant des sous types associant lésions cribriformes et papillaires (CS : 31 % de RL et CS + RT : 9 % avec p < 0,0001).

TABLEAU II. — Résultats dans les trois groupes de traitement (recul médian : 7 ans). Résultats

CS+RT (5+15)

M (177)

CS (190)

4 (2 %) 0 4 (2 %)

59 (31 %) 66 (13 %) < 0,0001 28 (15 %) 26 (5 %) < 0,0001 31 (16 %) 40 (8 %) < 0,001

P

53

41

55

NS

0 3 (1 %)

3 (2 %) 5 (3 %)

9 (2 %) 7 (1 %)

NS NS

Dans ces deux cas, l’irradiation complémentaire réduit donc le taux de RL de 71 %. Parmi les patientes traitées par chirurgie conservatrice, le modèle de Cox fait apparaître la radiothérapie comme le plus important facteur de réduction de RL ; le risque relatif (RR) de RL est de 0,35 (IC 95 % : 0,25-0,51, p = 0,0001) dans le groupe CS + RT par rapport au groupe CS. Cela signifie que la radiothérapie réduit globalement de 65 % le taux de rechutes locales. Parmi les 59 RL dans le groupe CS, 34 (58 %) ont été traitées par mastectomie (avec 25 curages axillaires associés) et 25 (42 %) par une seconde chirurgie conservatrice (suivie d’une RT dans 20 cas). Cinq de ces patientes ont eu une deuxième récidive traitée par mastectomie. Parmi les 63 RL opérables dans le groupe CS + RT, 49 (78 %) ont été traitées par mastectomie (avec 18 curages axillaires associés). Quatorze (22 %) ont eu une nouvelle chirurgie conservatrice, dont 4 avec une ré-irradiation limitée ; 4 de ces patientes (28 %) ont eu une deuxième récidive. Les quatre récidives survenues après mastectomie étaient toutes invasives, alors que celles-ci représentaient 53 % et 61 % des RL survenues après CS et CS + RT respectivement. Parmi les 40 RL invasives après CS + RT, trois lésions inflammatoires ont nécessité une chimiothérapie néo-adjuvante. Des métastases étaient apparues chez 3 des 4 patientes ayant eu une RL après mastectomie, 5 des 31 (16 %) RL invasives après CS et 7 des 40 (18 %) RL invasives après CS + RT (incluant les 3 mastites carcinomateuses citées auparavant). En revanche, une seule évolution métastatique a été observée après RL de type in situ (1/54 : 1,8 %). Il faut également souligner que 90 % des RL in situ ont été découvertes uniquement à la mammographie. Des cancers du sein controlatéraux métachrones ont été observés chez 7 % de l’ensemble de la population, sans différence en fonction du traitement.

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B. CUTULI et al.

DISCUSSION Notre étude rapporte les résultats de la « pratique clinique courante » dans des centres spécialisés dont la pathologie mammaire représente une activité souvent prédominante. Elle reflète également les différences régionales dans les modalités de recrutement (ex : en fonction de l’éventuelle existence d’une campagne de dépistage), et de traitement avec des attitudes chirurgicales plus ou moins radicales ainsi que l’utilisation variable de la RT en cas de chirurgie conservatrice [1, 2, 15, 19]. L’âge médian de nos patientes est identique quel que soit le type de traitement. Cependant, la proportion des tumeurs de découverte mammographique est deux fois plus importante pour les patientes traitées de façon conservatrice (avec ou sans RT). Chez les patientes traitées par mastectomie, la proportion d’antécédents familiaux de cancer du sein est la plus élevée (38 %). Dans le groupe mastectomie, sont également observées des tumeurs de taille plus importante et une majorité relative de lésions de type comédocarcinome. Parmi les patientes traitées par chirurgie conservatrice, celles ayant eu une RT ont des caractéristiques histologiques plus défavorables, avec une taille médiane de 14,5 mm versus 10 mm (p = 0,001) et une proportion de formes comédocarcinomateuses plus importantes (37 % versus 17 %). Cette disparité en défaveur du groupe traité avec RT est également retrouvée dans les travaux de l’équipe de Silverstein [18, 28]. Notre série confirme les données de la littérature précisant que la mastectomie permet un taux de contrôle local de 98 % à 7 ans [1, 3, 15, 16]. Aucun facteur de risque de RL ne peut donc être identifié chez ces patientes. La mastectomie peut toujours être associée à une reconstruction, soit immédiate, soit différée. Dans notre série, le taux de RL est de 318 mm à 7 ans après CS, dont la moitié de formes invasives [15, 19]. Ces données sont tout à fait concordantes avec la littérature [1, 2, 23, 25]. En effet, après le très important développement des traitements conservateurs pour les cancers infiltrants dans les années 70, de nombreux auteurs ont proposé une chirurgie conservatrice seule en se fondant sur le « bon pronostic » de ces lésions. Les résultats sont hétérogènes, avec des taux de récidive locale variant de 3 % à 63 % (avec une moyenne de 2530 % à 8 ans). Même dans des séries très sélectionnées qui ne représentent que 15 à 20 % de l’ensemble des CCIS traités en pratique quotidienne, les taux de RL sont supérieurs à 20 % à 10 ans. Dans l’ancienne série de Lagios [29], qui a inclus 79 patientes ayant un CCIS de découverte mammographique, d’une taille moyenne de 8 mm, avec des marges de résection complète et une mammographie post-opératoire normale, 15 récidives (19 %) sont survenues, dont 8 invasives, et ce

avec un recul de 10 ans. Dans la sous-population des patientes de grade 3, le taux de récidive est de 33 % (12 sur 36). Dans deux autres séries très sélectionnées [30, 31] et n’incluant également que des lésions infracliniques, les taux de récidive sont, à 10 ans, de 24,6 % et 22 % respectivement, avec approximativement un tiers de formes infiltrantes. Nos résultats après CS + RT sont aussi superposables aux données de la littérature [9, 18, 3243]. En effet, les taux de RL varient après ce type de traitement de 2,7 % à 16,6 %. Dans les dernières publications [32, 37], qui n’incluent dans la grande majorité des cas que des lésions de découverte mammographique et de petite taille, dont l’exérèse est en règle générale complète et la dose d’irradiation supérieure à 60 Gy, les taux de récidive locale ne sont plus que de 7-8 %, avec des reculs de 5 à 8 ans. Dans la littérature, deux essais randomisés ont confirmé le bénéfice de l’irradiation complémentaire après chirurgie conservatrice [21-27]. L’essai américain B-17 du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) a inclus 818 patientes d’octobre 1985 à décembre 1990. Dans cette étude, les patientes étaient randomisées entre chirurgie conservatrice seule et chirurgie conservatrice suivie d’une irradiation complémentaire de la glande mammaire à 50 Gy. Dans la première analyse de 1993 [21], avec 43 mois de suivi médian, les taux de RL étaient respectivement de 16,4 % et de 7 % pour les bras sans et avec radiothérapie (p = 0,001). Fait important, la différence était surtout notable pour les RL de type invasif, c’est-à-dire celles pouvant affecter le pronostic vital à long terme. Les résultats de cet essai ont été actualisés en 1998 [22]. Avec un recul médian de 90 mois, les taux de RL sont de 26,8 % et 13 % sans et avec radiothérapie (p < 0,00005). Ces taux sont de 13,4 % et 8,2 % pour les récidives non invasives (p = 0,007) et de 13,4 % et seulement 3,9 % pour les récidives invasives (p < 0,001). Ceci correspond à une diminution de 55 % du risque global de récidive par la radiothérapie. Plus récemment [43], les résultats ont été confirmés (avec 102 mois de recul moyen) pour 623 des 814 cas (77 %) qui ont bénéficié d’une relecture centralisée des prélèvements histologiques. Les taux de récidive locale sont de 31 % et 13 % sans et avec radiothérapie respectivement (p = 0,0001). Ces résultats sont identiques à ceux de notre série. La dernière mise à jour globale de la série, publiée en 2001 [23], confirme une réduction des RL qui passent de 31,7 % à 15,7 % (p < 0,001). Dans cette étude, de multiples paramètres histologiques ont été analysés afin de retrouver des critères prédictifs de RL. Le seul facteur qui ressort en analyse multivariée est l’importance de la nécrose présente à l’intérieur du CCIS. L’état des marges a aussi une influence, mais sa valeur discriminante est plus faible, peut-

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être à cause d’un nombre important de cas où elle n’est pas précisée. La radiothérapie apporte un bénéfice dans tous les sous-groupes étudiés, en particulier ceux considérés comme à bas risque. L’essai 10853 de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer trial (EORTC) comparait également une chirurgie conservatrice exclusive à une chirurgie conservatrice suivie d’une irradiation complémentaire de la glande mammaire à la dose de 50 Gy [24-26]. Il est à noter que les lésions incluses pouvaient mesurer jusqu’à 5 cm. De janvier 1986 à juillet 1996, 1 010 patientes ont été incluses avec un suivi médian de 51 mois. Les taux de RL à 4 ans sont de 16 % et 9 % sans et avec radiothérapie (p = 0,005), ce qui représente une réduction de 44 % des RL. Les taux de récidive invasive sont dans les deux groupes précédents respectivement de 8 % et 4 % (p = 0,04) et les taux de métastases de 2 % et 1 % (NS). Par contre, l’intérêt de la radiothérapie a été remis en question par les travaux de l’équipe de Silverstein [18, 28]. La dernière actualisation de sa série comprend 583 patientes, dont 346 (59 %) traitées par chirurgie conservatrice exclusive (CS) et 237 (41 %) par CS et radiothérapie, de 1970 à 2000. Les taux de RL sont respectivement de 17,6 % (61/346) et 20,2 % (48/237) pour les groupes CS et CS + RT. Pour les patientes avec une résection complète (marges saines ≥ 10 mm), le bénéfice de la RT est minime : 6 % et 3 % de RL pour les groupe CS et CS + RT. En revanche, dans les groupes où les marges d’exérèse sont comprises entre 1 et 9 mm, et surtout quand elles sont inférieures à 1 mm, l’avantage de la radiothérapie devient significatif (tableau III). Toutefois, cette série rétrospective présente plusieurs biais de sélection en défaveur du groupe radiothérapie : la taille médiane des lésions est plus élevée (15 mm versus 10 mm, p = 0,01), le pourcentage de formes de type comédocarcinome est plus élevé (73 % versus 61 %, p = 0,003), le nombre d’excisions « limites » (avec marges ≤ 1 mm) est beaucoup plus élevé (35 % versus 19 %, p < 0,001). De plus, les reculs des groupes CS et CS + RT sont très différents, respectivement de 70 et 106 mois (p < 0,001). Malgré de nombreux paramètres défavorables, la radiothérapie augmente le contrôle local dans tous les sous-groupes. Les facteurs de risque de récidive locale Bien que l’évaluation de l’état des marges de résection soit difficile et souvent mal documentée dans la littérature (avec une définition de « marge saine » variable de 1 à 10 mm), il s’agit d’un facteur de risque de RL très important [1, 28], tant pour les patientes traitées par CS que pour celles traitées par CS + RT. Dans notre série et celle de Solin et al. [41, 42], les taux de RL à 7 et 10 ans après traitement par CS + RT sont d’environ 9 %

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TABLEAU III. — Étude rétrospective du groupe de Los Angeles (1970-2000). Taux de récidive locale (RL) après CS et CS + RT [18].

RL total Marges ≥ 10 mm (179) Marges 1-9 mm (155) Marges < 1 mm (149) Recul médian (mois) Taille médiane (mm) Type comédocarcinome (%)

CS 346 28 % 6% 28 % 73 % 70 10 61

CS+RT 237 21 % 3% 16 % 35 % 106 15 73

P 0,06 NS 0,05 0,002 0,001 0,001 0,003

CS : chirurgie conservatrice exclusive ; CS+RT : chirurgie conservatrice avec radiothérapie (40-50 Gy sur l’ensemble du sein + I10-20 Gy de surimpression).

NB : dans cette série, de nombreux facteurs histologiques défavorables sont en proportion beaucoup plus importante dans le groupe CS+RT (cf. discussion).

TABLEAU IV. — Taux de récidive locale (RL) (%) en fonction de l’état des marges dans les séries traitées par chirurgie conservatrice et radiothérapie. % de récidive locale Recul Marges Étude (Années) négatives Séries rétrospectives Solin [41] 10 9 Cutuli [19] 7 9,7 Vicini [36] 10 9 Silverstein [28] 8,5 13,6(2) Essais randomisés NSABP B17 [43] 8,5 13 NSABP B24 [23] 6,2 8 EORTC 10583 [25] 5,4 8

Marges positives 24 25,2(1) 16 33 17 15 16

(1) Dans cette étude, en cas de marges « limites » ou « douteuses », le taux de RL est de 12,2 %.

(2) Les taux de RL sont de 2 % en cas de marges ≥ 10 mm et de 18 % pour des marges comprises entre 1 et 9 mm.

en cas de marges négatives et de 25 % en cas de marges positives. Ceci est vrai également pour les essais randomisés. Silverstein et son équipe considèrent que les marges d’exérèse constituent le paramètre prédictif le plus important du risque de RL [28]. Le tableau IV résume ces données. L’âge jeune (défini par la majorité des auteurs en dessous de 40 ans) est le deuxième facteur de risque majeur de RL [44]. Notre étude confirme ce fait, essentiellement dans le groupe CS + RT. Les taux de RL varient dans la littérature de 28 % à 40 % à 10 ans. Ceci est vrai tant pour les études rétrospectives que pour les essais randomisés [19, 25, 28, 41, 45]. Aucune étude n’a pu mettre en évidence avec précision de caractéristiques cliniques et/ou histologiques spécifiques chez ces patientes [44]. Parmi les autres facteurs de risque de RL, le sous-type « comédocarcinome » a été rapporté. En réalité, il semble que cette forme histologique récidive plus rapidement, mais qu’à long terme le taux de RL soit comparable aux autres sous-types, comme l’a montré l’étude multicentrique internationale NSABP B17 [43].

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B. CUTULI et al.

Plus récemment, dans quelques études, un grade nucléaire élevé et un faible degré de différenciation ont été identifiés comme facteurs de risque de RL [12, 13, 18, 25, 42]. Dans notre travail rétrospectif, ces paramètres (qui sont corrélés entre eux) n’ont pu être étudiés. Les formes peu différenciées (ou de haut grade nucléaire) ont un risque accru de RL et de métastases ultérieures en cas de rechute de type invasif, comme l’a montré l’essai EORTC [25]. La taille lésionnelle reste enfin un paramètre très controversé, car l’appréciation exacte de l’extension des CCIS est souvent très difficile (seulement 25 % des cas dans l’essai EORTC). Dans notre étude, les taux de RL sont identiques dans les groupes CS et CS + RT en fixant une taille discriminatoire de 10 mm. Cette mesure en mm n’est cependant pas toujours possible, en particulier à cause de la fréquence des lésions « discontinues » à l’intérieur de l’arbre galactophorique [6, 14]. L’apport du tamoxifène a été évalué dans un autre essai du NSABP, le B-24 [23]. Dans cette étude, qui incluait des patientes traitées par chirurgie conservatrice et radiothérapie (selon le schéma de l’essai B-17), les RL sont réduites de 11,1 % à 8 % (p = 0,02) grâce à l’adjonction du tamoxifène. Par contre, un accroissement des cancers de l’endomètre (0,8 % versus 0,3 %) et des accidents thrombo-emboliques (1,8 % versus 0,8 %) est observé. Il a été par ailleurs confirmé que le tamoxifène n’est utile que chez les patientes avec des récepteurs estrogéniques positifs (77 % des cas dans un sous-groupe de patientes de cette étude).

CONCLUSION La mastectomie reste à l’heure actuelle le traitement le plus sûr des CCIS, avec un taux de RL de moins de 2 % [1, 3, 4, 15, 16]. Elle peut être réalisée par choix de la patient,e ou en cas de lésions multicentriques et/ou très étendues, ou après chirurgie conservatrice avec des marges d’exérèse envahies. La patiente doit être informée de la possibilité d’une reconstruction immédiate ou différée. Le traitement conservateur (comme pour les cancers infiltrants) reste indiqué pour des lésions limitées (dans la majorité des cas jusqu’à 4 cm), qui peuvent bénéficier d’une exérèse complète avec un résultat esthétique satisfaisant. À l’heure actuelle, il n’y a toujours pas de consensus définissant « la marge saine minimale », mais la majorité des experts recommande une berge de tissu sain de 2 à 3 mm au minimum [2, 47], voire plus pour certains (5 ou 10 mm). En cas de chirurgie conservatrice, il est indispensable d’avoir un bilan mammographique préalable de très bonne qualité, permettant de préciser au mieux l’étendue et la morphologie

des foyers de micro-calcifications, avec des clichés agrandis et éventuellement une échographie complémentaire en cas de zones de surdensité et/ou de désorganisation associées. Ces lésions infra cliniques nécessitent toujours un repérage pré-opératoire très précis, dont les techniques sont variables [1, 2, 48]. L’anatomo-pathologiste doit avoir un descriptif détaillé de la mammographie et les pièces d’exérèse doivent être orientées pour diriger d’éventuelles recoupes [2, 3]. Une radiographie de la pièce et une mammographie post-opératoire sont également indispensables pour vérifier le caractère complet de l’exérèse des lésions. Après chirurgie conservative, l’irradiation mammaire (au minimum à la dose de 50 Gy en fractionnement classique) réduit de façon très significative le risque de RL [19, 27, 32]. Ceci a été prouvé par les deux essais randomisés [21-25] et plusieurs études rétrospectives [19, 38-41], dont la nôtre. Il faut souligner que les résultats sont très concordants et avaient été déjà mis en évidence par la méta analyse de Boyages en 1999 [48]. Le bénéfice de la RT n’est cependant pas identique dans tous les sous-groupes de patientes, bien qu’à l’heure actuelle il ne soit toujours pas possible de définir un groupe à très bas risque pour lequel la RT pourrait être systématiquement omise. En effet, les travaux de l’équipe de Silverstein (qui avait proposé un index pronostique spécifique, le Van Nuys pronostic index (VNPI) combinant la taille, le grade et les marges d’exérèse), comportent d’importants biais expliquant la non reproductibilité du VNPI par d’autres équipes. Le curage axillaire [49, 50] n’est pas indiqué dans les CCIS purs [1, 2, 47]. Il peut être discuté dans un second temps en cas de découverte, sur la pièce d’exérèse définitive, d’un ou plusieurs foyers de micro-invasion. Dans tous les cas, il est capital d’éviter au maximum les récidives locales invasives qui peuvent, dans 15-20 % des cas, conduire à une évolution métastatique ultérieure [51, 52]. La surveillance de ces patientes doit comporter au minimum un examen clinique bi-annuel, mais le rythme de la mammographie pourrait être éventuellement adapté en fonction de l’importance des facteurs de risque de RL (de 12 à 6 mois). Il a été en effet prouvé que les RL in situ (presque toujours découvertes lors des mammographies de contrôle) gardent un excellent pronostic, bien différent de celui des formes invasives.

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