Journal de Mycologie Me ´dicale (2007) 17, 25—32
D i s p o n i b l e e n l i g n e s u r w w w. s c i e n c e d i r e c t . c o m
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / m y c m e d
´NE ´RALE/GENERAL REVIEW REVUE GE
Caspofungine et mycoses ` a champignons rares : ´ in vitro et in vivo chez l’animal activite et chez l’homme Caspofungin and mycoses due to uncommon fungi: In vitro and animal and human in vivo activity ´ *, S. Bertout M. Mallie ´dicale, faculte ´ de pharmacie, universite ´ Montpellier 1, Laboratoire de parasitologie et mycologie me UMR 145 IRD/UM1, 34093 Montpellier cedex, France Rec¸u le 8 octobre 2006 ; accepte´ le 20 de ´cembre 2006
´S MOTS CLE Caspofungine ; Associations ; Champignons rares ; Activite ´ antifongique in vitro ; Efficacite ´ in vivo ; Cas cliniques
´sume ´ La caspofungine appartient ` Re a la famille des e ´chinocandines. C’est un lipopeptide qui agit en bloquant la synthe `se du b (1-3)-D-glucane, un des constituants de la paroi fongique. Le fait que les cellules de mammife ´ `res ne contiennent pas de b (1-3)-D-glucane explique l’activite se ´lective de cette mole ´cule sur les cellules fongiques. L’activite ´ antifongique de la caspofungine est de ´montre ´e in vitro sur les levures du genre Candida et sur les Aspergillus. Elle n’est par contre active ni sur les Fusarium tels que F. solani et F. oxysporum ni sur les mucorales du genre Rhizopus. Les zygomyce `tes (Mucor circinelloides, Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus. . .) ne sont pas sensibles in vitro ` a cette mole ´cule. Mais les champignons dimorphiques, tels que Blastomyces dermatitidis ou Histoplasma capsulatum, y sont sensibles. Par ailleurs, des mode `les animaux ont permis de comparer l’efficacite ´ de la caspofungine a ` celle d’autres mole ´cules antifongiques dans diffe ´rentes situations pathologiques. L’association de la caspofungine avec d’autres mole ´cules antifongiques montre de ´ja ` tout son inte ´re ˆt en l’absence d’effet antagoniste. Les re ´sultats de quelques cas d’utilisation de la caspofungine chez l’homme semblent prometteurs et encourageants mais on peut regretter qu’ils soient trop ponctuels et peu nombreux. D’autres e ´tudes sont ne ´cessaires pour de ´montrer l’efficacite ´ de cette mole a champignons ´cule utilise ´e seule ou en association dans le traitement des mycoses ` rares. # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´serve´s.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail :
[email protected] (M. Mallie ´). 1156-5233/$ — see front matter # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve ´s. doi:10.1016/j.mycmed.2006.12.006
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KEYWORDS Caspofungin; Combinations; Uncommon fungi; In vivo efficacy; Antifungal activity; Case reports
M. Mallie ´, S. Bertout Abstract Caspofungine belongs to the echinocandin family. It is a large lipopeptide molecule that inihibits the b-(1,3)-glucan synthesis, a cell wall component. No drug target is present in mammalian cells. In vitro data and experimental studies have demonstrated that caspofungin displays antifungal activity against most Candida spp. (including isolates resistant to azoles and amphotericin B), several species of filamentous fungi, including Aspergillus and certain dimorphic fungi, such as Histoplasma, Blastomyces and Coccidioı¨des. However, the molecule displays no activity in vitro against Fusarium spp., Zygomycetes (Mucor circinelloides, Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus, Cunninghamella bertholletiae, etc.), Rhizopus spp. and Pseudoallescheria spp. Caspofungin generated low Minimum Inhibitory Concentrations (MICs) and Minimum Effective Concentrations (MECs) against Aspergillus but not against Fusarium. Studies were conducted using several experimental models of fungal infection. They were not active at clinically relevant concentrations against Zygomycetes, Cryptococcus neoformans or Fusarium spp. Absence of antagonism in combination with other antifungal drugs suggests that combination antifungal therapy could become a general feature of echinocandins, particularly in the case of invasive aspergillosis. The results of these first clinical trials are promising but further studies are required to define the exact role of caspofungin in the arsenal of antifungal agents. New trials using caspofungin alone or in combination are necessary to demonstrate its efficacy in the treatment of mycoses due to uncommon fungi. # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Introduction L’incidence et la diversite ´ des infections fongiques ont augmente ´ depuis quelques anne ´es de fac¸on conside ´rable en particulier chez les patients immunode ´prime ´s ou hospitalise ´s dans des unite ´s de soins intensifs. Les candidoses et les aspergilloses sont les infections fongiques les plus fre ´quemment rencontre ´es mais diverses e ´tudes e ´pide ´miologiques montrent l’implication d’autres champignons plus rares tels que Fusarium sp., Scedosporium sp., divers Zygomyce `tes, les champignons dimorphiques. . . [19,28] contre lesquels la majorite ´ des antifongiques conventionnels sont peu actifs ou inefficaces. L’arsenal des antifongiques s’est enrichi depuis peu de mole ´cules appartenant a ` de nouvelles classes chimiques comme les e ´chinocandines [24—26]. La caspofungine (ace ´tate de caspofungine) fait partie de cette classe. C’est un lipopeptide semi-synthe ´tique hydrosoluble produit par la fermentation d’un champignon issu d’une rivie `re madrile `ne, Glarea lozoyensis. Il de ´rive de la pneumocandine B. Cet antifongique agit en bloquant la synthe `se du b (1-3)-D-glucane de la paroi fongique par inhibition non compe ´titive de l’enzyme b (1-3)-D-glucane synthase. Le b (1-3)-D-glucane parie ´tal est un composant essentiel dont les chaıˆnes, formant un re ´seau tridimentionnel particulie `rement solide, sont responsables de la forme et de la re ´sistance me ´canique de cette paroi. Le fait que les cellules de mammife `res ne contiennent pas de b (1-3)-D-glucane explique l’activite ´ se ´lective de cette mole ´cule sur les cellules fongiques. L’inhibition de la synthe `se du b (1-3)-D-glucane se traduit par un double effet, un effet fongistatique et un effet fongicide. L’effet fongistatique re ´sulte du blocage de la synthe `se de la paroi qui re ´duit la croissance fongique. L’effet fongicide re ´sulte de l’alte ´ration de l’inte ´grite ´ de la paroi qui perd ses proprie ´te ´s me ´caniques de re ´sistance. Elle devient alors plus perme ´able, incapable de re ´sister a ` la pression osmotique intracellulaire. Cet ensemble d’action conduit alors a ` la mort de la cellule fongique. Ce me ´canisme d’action diffe `re de celui des autres classes d’antifongiques syste ´miques qui comme l’amphote ´ricine B (AMB) et les azole ´s agissent au niveau de la membrane plasmique, ou encore
comme la 5-fluorocytosine (5-FC) qui inhibe la synthe `se de l’ADN et des prote ´ines. L’activite ´ antifongique de la caspofungine in vitro et en clinique humaine a e ´te ´ pleinement de ´montre ´e sur les infections a ` Candida et a ` Aspergillus. Aussi nous avons essaye ´ de passer en revue les e ´tudes in vitro et in vivo chez l’animal ainsi que les quelques essais cliniques relatifs a ` son efficacite ´ dans les mycoses a ` champignons dits rares.
´ Etudes in vitro La caspofungine (CAS) a un spectre d’activite ´ the ´orique large qui s’e ´tend a ` tous les champignons posse ´dant du b (1-3)-Dglucane. L’activite ´ in vitro de cet antifongique a le plus souvent e ´te ´ e ´tudie ´e par les me ´thodes pre ´conise ´es par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ex National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) [12,31,32,35] bien que ces me ´thodes ne soient pas encore standardise ´es pour les e ´chinocandines. Cependant, certains auteurs [21] conseillent de mesurer l’inhibition de la b (1-3)-D-glucane synthase et la re ´duction du taux de b (1-3)-D-glucane pour e ´valuer l’activite ´ de la caspofungine sur les champignons rares (Alternaria, Curvalaria, Scedosporium, Acremonium, Bipolaris. . .). L’activite ´ antifongique de la caspofungine sur les Candida est maintenant bien connue, il faut cependant signaler son effet fongicide sur ces levures [5,11] et son efficacite ´ sur les espe `ces re ´sistantes (C. krusei) ou moins sensibles (C. dubliniensis, C. glabrata) aux azole ´s ou re ´sistants a ` l’amphote ´ricine B [33,49]. Cet antifongique, comme les autres e ´chinocandines, n’est pas actif sur Cryptococcus neoformans [12]. Par ailleurs, la caspofungine est active in vitro sur les champignons filamenteux pathoge `nes et en particulier sur ceux responsables d’infections profondes tels que les Aspergillus, avec des concentrations minimales inhibitrices (CMI) infe ´rieures ou e ´gales a ` 0,5 mg/ml sur des souches re ´sistantes a ` l’AMB [2]. L’association in vitro de ces deux antifongiques (AMB + CAS) montre un effet additif ou synergique sur les Aspergillus et en aucun cas antagoniste [4].
Caspofungine et mycoses a ` champignons rares D’autres e ´tudes in vitro ont visualise ´ cette activite ´ sur les Aspergillus par un effet se ´lectif sur les extre ´mite ´s des filaments myce ´liens, sites d’activite ´ de la croissance apicale du champignon [23]. Arikan et al . [2,4] de ´terminent la concentration minimale effective [Minimum Effective Concentration (MEC)] sur des souches d’Aspergillus et de Fusarium comme e ´tant la plus faible concentration d’antifongique responsable de la formation d’extre ´mite ´s anormales d’hyphes. Ces valeurs sont basses (0,125—0,5 mg/ml) pour les Aspergillus et supe ´rieures a ` 16 mg/ml pour les Fusarium. Des antifongiques tels que l’itraconazole (ITZ), le voriconazole (VOR), le posaconazole (POS) [10] ou encore une autre e ´chinocandine (LY303366) n’apparaissent pas actifs sur Fusarium sp. [35]. Dans une re ´cente e ´tude, Cuenca-Estrella et al. [8] ont mis en e ´vidence un effet synergique sur 80 et 48 % des souches de Scopulariopsis brevicaulis teste ´es respectivement avec les associations CAS + AMB et CAS + POS. Pour les champignons filamenteux plus rares, la caspofungine posse `de une activite ´ qui peut varier selon les espe `ces. Elle est active par exemple sur Paecilomyces variotii (CMI 0,5 mg/ml) mais pas sur P. lilacinus (CMI = 3— 100 mg/ml) ou encore sur S. apiospermum (anamorphe de Pseudallescheria boydii) mais pas sur S. prolificans [9,35]. Elle apparait le ´ge `rement plus active in vitro que l’ ITZ sur P. boydii [35] avec respectivement des CMI50 e ´gales a ` 0,5 et 1 mg/ml et huit fois plus active que l’AMB (CMI50 = 4 mg/ml). Cet antifongique n’est actif in vitro ni sur les Fusarium tels que F. solani et F. oxysporum (CMI > 50 mg/ml) ni sur les mucorales du genre Rhizopus (CMI> 100 mg/ml) [3,12,35]. La re ´ponse des Fusarium a ` la caspofungine serait me ´die ´e par une isoforme particulie `re d’une sous-unite ´ de la glucane synthase (FsFKS1) spe ´cifique de F. solani f.sp. pisi [18]. Une action synergique ou additive de l’association CAS + AMB a par contre e ´te ´ observe ´e sur Fusarium [17]. Les zygomyce `tes (Mucor circinelloides, Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus, Cunninghamella bertholletiae, Syncephalastrum racemosum) ne sont pas sensibles a ` cette mole ´cule in vitro avec des moyennes ge ´ome ´triques de CMI (G-CMI) supe ´rieures a ` 16 mg/ml [40]. Les champignons dimorphiques tels que Blastomyces dermatitidis ou Histoplasma capsulatum sont sensibles in vitro a ` cet antifongique mais de fac¸on plus inconstante pour Histoplasma [12,22]. Sporothrix schenckii apparait moins sensible avec une CMI moyenne de l’ordre de 5,4 mg/ml. Dans une e ´tude comparative avec l’AMB sur Coccidioides posadasii, champignon dimorphique responsable d’une maladie ende ´mique dans la zone semi-aride du Nord-Est du Bre ´sil, Cordeiro et al. [7] mettent en e ´vidence des CMI comprises entre 6 et 32 mg/ml (6 CMI 32 mg/ml) pour la caspofungine et entre 0,0625 et 0,125 mg/ml (0,0625 CMI 0,125 mg/ml) pour l’AMB. Bien qu’inte ´ressante, la pertinence clinique de ces donne ´es in vitro n’a pas e ´te ´ clairement e ´tablie. De me ˆme, les concentrations critiques pour la caspofungine ne sont pas encore connues.
´ Etudes chez l’animal Les mode `les animaux ont permis de comparer l’efficacite ´ de la caspofungine a ` celle d’autres mole ´cules antifongiques dans diffe ´rentes situations pathologiques.
27 L’efficacite ´ de la caspofungine est e ´value ´e dans un mode `le expe ´rimental de souris diabe ´tiques atteintes de mucormycose a ` R. oryzae [21]. Les animaux sont traite ´s deux fois par jour par voie intraveineuse (IV) soit par CAS a ` 0,5, 2,5 ou 5 mg/kg, soit par AMB a ` 0,5 mg/kg. Le traitement est instaure ´ en prophylaxie 24 h avant l’infection et poursuivi pendant deux jours, et en traitement diffe ´re ´, 24 h apre `s l’infection et prolonge ´ pendant quatre jours. Il apparaıˆt que le traitement prophylactique par CAS ou AMB a ` 1 mg/kg/j re ´duit la charge fongique dans le cerveau et dans une moindre mesure dans les reins comparativement au groupe te ´moin (Figure 1). Par contre l’association CAS + AMB re ´duit la charge re ´nale a ` un moindre degre ´. Utilise ´e en traitement retarde ´, CAS peut prolonger la survie des souris diabe ´tiques en particulier lorsque l’inoculum d’infestation est faible. Dans un mode `le comparable de souris diabe ´tiques infeste ´es en IV par des spores de deux souches d’origine et de virulence diffe ´rentes (souche du cerveau plus virulente que souche du poumon) de R. oryzae, Spellberg et al. [42] traitent en diffe ´re ´ (soit 24 h apre `s l’infestation et pendant quatre jours) par un complexe lipidique d’AMB (ABLC) a ` 5 mg/kg/j ou par CAS a ` 1 mg/kg/j en monothe ´rapie ou en association. Ils re ´alisent par ailleurs un traitement prophylactique a ` la me ˆme posologie 24 h avant l’infestation. Une fois les souris sacrifie ´es, la charge fongique dans le cerveau et dans les reins est e ´tudie ´e par qPCR ; les re ´sultats sont exprime ´s en log10 e ´quivalents spores/gr de tissu. Le traitement prophylactique par l’association CAS + ABLC augmente significativement le pourcentage de survie par rapport au te ´moin (Figure 2). En traitement diffe ´re ´, seule ABLC en monothe ´rapie ou en association avec CAS diminue la charge fongique dans les reins. CAS et ABLC en monothe ´rapie ou en association re ´duisent la charge fongique dans le cerveau avec la souche d’infestation la moins virulente par rapport aux te ´moins. Par contre, avec la souche la plus virulente, seule ABLC diminue cette charge fongique dans le cerveau de fac¸on significative comparativement au groupe contro ˆle (Figure 3). Dans une autre e ´tude, les auteurs [47] traitent par CAS ` a 5 ou 10 mg/kg par voie intrape ´ritone ´ale (IP), des souris infeste ´es par voie IV par une souche de R. microsporus. Ils
Figure 1 Charge fongique (en log10 e ´quivalents spores/ gramme de tissu) dans le cerveau et les reins chez des souris diabe ´tiques infecte ´es par R. oryzae recevant en prophylaxie (24 h avant l’infection) puis en traitement de deux jours soit de la caspofungine a ` 1 mg/kg soit de l’amphotericine B a ` 1 mg/kg. D’apre `s Ibrahim et al. [20]. Figure 1 Diabetic mice infected with R. oryzae treated 24 h before infection and two days after with CAS (1 mg/kg) and AmB (1 mg/kg). Fungal load is evaluated per gram of tissu (brain and kidney). According to Ibrahim et al. [20].
28 e ´tudient la cine ´tique de la charge fongique par qPCR. Les re ´sultats sont donne ´s en nombre de spores par gramme de tissu re ´nal. Ils observent chez tous les groupes traite ´s une augmentation de la charge fongique jusqu’au cinquie `me jour apre `s l’infestation, puis une nette diminution montrant un effet significatif du traitement comparativement aux te ´moins. Ces re ´sultats laisseraient pre ´voir l’efficacite ´ de CAS dans ce type d’infection. Dans un mode `le de fusariose, des souris neutrope ´niques sont infecte ´es par voie intraveineuse par F. solani [41]. Les animaux sont traite ´s par l’AMB liposomal (LAMB) a ` 15 mg/kg/j ou par d’autres formes d’AMB (ABLC ou encore de ´soxycholate d’AMB = AMB) comparativement a ` la caspofungine a ` 1 ou 5 mg/kg/j seuls ou en association, soit a ` titre prophylactique, soit a ` titre curatif. Il ressort que ni LAMB ni aucune autre association de LAMB avec CAS n’ame ´liore la survie des souris infecte ´es. Les polye `nes montrent une activite ´ limite ´e sur la fusariose de ´ja ` installe ´e, cependant LAMB peut e ˆtre utilise ´e en prophylaxie. CAS utilise ´e a ` 1 mg/kg/j, et non a ` 5 mg/kg/j, montre une activite ´ surprenante sur une fusariose installe ´e en ame ´liorant le pourcentage de survie des animaux comparativement au groupe te ´moin. Spellberg et al. [43] reproduisent une e ´tude de fusariose murine analogue. Ils montrent qu’en traitement prophylac-
Figure 2 Pourcentage de survie apre `s un traitement prophylactique (initie ´ 24 h avant l’infection) chez des souris diabe ´tiques ke ´toacidosiques infecte ´es par des souches de R. oryzae isole ´es du poumon (a) ou du cerveau (b). *, P < 0.05 lors de la comparaison des e ´carts logarithmiques versus les souris non infecte ´es. D’apre `s Spellberg et al. [42]. Figure 2 Overall survival during prophylactic therapy (initiated 24 h prior to infection) of diabetic ketoacidotic mice infected with the R. oryzae lung (a) and brain (b) isolates. *, P < 0.05 by log rank test versus uninfected mice. According to Spellberg et al. [42].
M. Mallie ´, S. Bertout
Figure 3 Charge fongique (R. oryzae) dans le cerveau et les poumons d’isolat ce ´re ´bral ou pulmonaire chez des souris recevant un traitement diffe ´re ´. Six a ` 12 souris par groupe sont utilise ´es dans les deux expe ´rimentations. La limite infe ´rieure de l’expe ´quivalents spores/gramme de ´rience est de 1,986 log10 e tissu. *, P < 0.05 par le test de Steel compare ´ au te ´moin ‘‘souris non traite ´es’’. D’apre `s Spellberg et al. [42]. Figure 3 Burdens of R. oryzae brain and lung isolates in mice receiving delayed therapy. Six to 12 mice per group were used in two different experiments. The lower limit of the assay was 1.986 log10 spore equivalents/g. *, P < 0.05 by Steel test compared to untreated control mice. According to Spellberg et al. [42].
tique seul LAMB re ´duit significativement la charge fongique dans le cerveau et les reins par rapport au groupe te ´moin ; par contre aucun traitement prophylactique n’ame ´liore la survie. Dans un traitement diffe ´re ´ (24 h post-infection), ni les polye `nes ni la caspofungine n’ame ´liorent la survie. Dans le mode `le de traitement continu (deux jours post-infection poursuivi pendant un jour), ni LAMB ni l’association LAMB + CAS n’ame ´liorent la survie bien qu’il y ait diminution de la charge fongique dans le cerveau et les reins. Au contraire, CAS en continu a ` 1 mg/kg/j et non a ` 5 mg/kg/j ame ´liore la survie mais ne fait pas diminuer la charge fongique. Cette e ´tude montre bien la dissociation entre l’ame ´lioration de la survie et la diminution de la charge fongique dans la fusariose murine. Dans un mode `le murin neutrope ´nique infeste ´ par S. prolificans, les auteurs [6] observent une survie prolonge ´e apre `s sept jours de traitement par CAS (5, 10, 20 mg/kg) versus AMB liposomal (10, 20, 30 mg/kg) et par l’association CAS (20 mg/kg) et AMB liposomal (30 mg/kg). (Figure 4). Par ailleurs, Najvar et al [30] dans un me ˆme mode `le expe ´rimental e ´valuent apre `s quatre jours de traitement la charge fongique dans les tissus mesure ´e par CFU/gr comparativement a ` la qPCR. La qPCR se montre plus sensible mais un traitement plus long et une e ´tude de pourcentage de survie semblent ne ´cessaires afin de de ´finir avec plus de pre ´cision l’activite ´ exacte de CAS utilise ´e seule ou en association avec AMB sur ce type de champignon. L’activite ´ in vivo de la caspofungine dans les mycoses a ` champignons dimorphiques a e ´te ´ e ´value ´e chez diffe ´rents mode `les animaux. Graybill et al. [17] infestent des souris (BALB/C) de deux types : immunocompe ´tentes (nu/+) ou
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Caspofungine et mycoses a ` champignons rares
Figure 4 Souris neutrope ´niques infecte ´es par S. prolificans et traite ´es pendant sept jours par la caspofungine 5, 10, ou 20 mg/kg ou par l’amphote ´ricine B liposomale 10, 20, ou 30 mg/kg. La survie est e ´value ´e jusqu’a ` 25 jours post infection. D’apre `s Bocanegra et al. [6]. Figure 4 Neutropenic mice infected with S. prolificans and treated seven days with CAS 5, 10 or 20 mg/kg or LAMB 10, 20 or 30 mg/kg. Survival rate is evaluated at day-25 post infection. According to Bocanegra et al. [6].
immunode ´ficientes (nu/nu), par voie IV avec H. capsulatum en phase levure a ` un inoculum de l’ordre de 104 a ` 107CFU/ souris. Elles sont traite ´es par CAS en voie IP du premier jour au septie `me jour apre `s l’infestation a ` diverses posologies (0,01 a ` 10 mg/kg/j). Il apparaıˆt que CAS a une forte activite ´ sur H. capsulatum sugge ´rant un ro ˆle important de la caspofungine dans le traitement de l’histoplasmose. Cette activite ´ peut cependant e ˆtre re ´duite en cas d’infestation massive et d’immunode ´pression. Kohler et al. [22] relatent une e ´tude moins encourageante sur des souris B6C3F1 infeste ´es par voie trache ´ale par des formes levures d’H. capsulatum. Elles sont traite ´es par CAS en IP a ` 2, 4, 8 mg/kg/j comparativement a ` l’AMB a ` 2 mg/kg/j. Apre `s 14 jours de traitement, seulement 30 et 20 % des souris traite ´es respectivement par CAS a ` 8 et 4 mg/kg/j ont surve ´cu (Figure 5). Le type de souris et la voie d’infestation peuvent expliquer les re ´sultats discordants de ces deux dernie `res e ´tudes. Cette e ´chinocandine a par ailleurs
Figure 5 Courbes de survie des souris infecte ´es par H. capsulatum (105 levures). Le test de Wilcoxon montre une diffe ´rence statistique parmi les courbes de survie (P < 0.0001). CSP ou Caspo : caspofungine ; Ampho ou Am B : amphote ´ricine B. D’apre `s Kohler et al. [22]. Figure 5 Survival of mice receiving an inoculum of 105 H. capsulatum yeasts. The Wilcoxon test for survival showed a statistical difference among the survival curves (P < 0.0001). CSP or Caspo: caspofungin; Ampho or Am B: amphotericin B. According to Kohler et al. [22].
e ´te ´ teste ´e sur l’animal dans la coccidioidomycose, infection fongique syste ´mique fre ´quemment re ´fractaire aux antifongiques usuels. Elle montre chez l’animal tout son inte ´re ˆt. Gonzalez et al. [15] infestent des souris par deux souches cliniques de Coccidioides immitis dont ils e ´tudient la sensibilite ´ [31] a ` la caspofungine (souche 98—449, CMI a ` 48h = 8 mg/ml et souche 98—571, CMI a ` 48h = 64 mg/ml). Les MEC de ´termine ´es par observation microscopique sont pour ces deux isolats de l’ordre de 0,125 mg/ml. Ils observent 100 % de survie a ` 50 jours chez les animaux infecte ´s par l’isolat 48—449 et traite ´s par CAS 1 mg/kg/j, et au moins 80 % de survie pour ceux infecte ´s par l’autre isolat et traite ´s par CAS 5 mg/kg/j. Par ailleurs, le traitement par CAS a ` 0,5, 1,5 ou 10 mg/kg/j a re ´duit significativement la charge fongique dans les tissus des souris infeste ´es quel que soit l’isolat. Cela laisse pre ´sager une meilleure corre ´lation in vitro—in vivo si l’on se re ´fe `re aux re ´sultats de la sensibilite ´ e ´value ´e par le MEC. Ces me ˆmes auteurs [16] confirment ces re ´sultats encourageants dans le traitement de cette mycose chez l’homme. Les phaeohyphomycoses disse ´mine ´es sont des affections peu communes qui affectent les terrains immunode ´prime ´s. Les antifongiques courants donnent des re ´sultats variables et souvent limite ´s par des effets secondaires. C’est pourquoi Rivard et al. [37] e ´tudient l’effet de CAS comparativement a ` POS et a ` AMB chez la souris immunode ´prime ´e infeste ´e par une souche clinique d’Exophiala phaeomuriformis. Ces trois antifongiques ame ´liorent la survie dans ce cas de mycose disse ´mine ´e le plus souvent fatale. L’AMB et le POS diminuent la charge fongique dans les organes majeurs. CAS et POS semblent avoir un avenir prometteur dans ce type d’infection rare.
´ Etudes cliniques La corticothe ´rapie, la chimiothe ´rapie, la leucope ´nie, l’antibiothe ´rapie a ` large spectre ou encore un cathe ´ter veineux central sont parmi les principales causes d’infections fongiques chez les patients cance ´reux. Les mucorales sont des champignons responsables d’environ 80 % de la mortalite ´ des patients leuce ´miques avec une granulope ´nie se ´ve `re et prolonge ´e, et la zygomycose pulmonaire chez les patients cance ´reux est une se ´rieuse
30 complication. C’est le cas d’un patient [39] avec une leuce ´mie lymphocytaire chronique re ´fractaire qui au cours du suivi de sa maladie est traite ´ dans un premier temps par la caspofungine pour une aspergillose pulmonaire invasive. Par la suite, P. boydii et Rhizomucor sp. sont identifie ´s a ` partir d’un lavage broncho-alve ´olaire. La pneumonie a ` P.boydii re ´pond favorablement a ` de fortes doses de CAS (100 mg/j) re ´duites apre `s une semaine a ` 50 mg/j mais le complexe lipidique d’AMB en ae ´rosol est ne ´cessaire pour obtenir la re ´solution de la toux et des expectorations bronchiques. L’association d’antifongiques est souvent ne ´cessaire. Dans un cas de mucormycose rhinoce ´re ´brale avec abce `s ce ´re ´bral sont associe ´s chirurgie et traitement me ´dical. Les auteurs [48] notent l’ame ´lioration puis l’e ´radication de la mycose traite ´e par l’association AMB liposomal, caspofungine et ciprofloxacine. La ciprofloxacine est ici choisie pour l’action synergique montre ´e par l’association quinolones plus antifongiques dans une mucormycose expe ´rimentale chez la souris [46]. La triple association d’antifongiques peut jouer un ro ˆle important. C’est le cas d’une patiente [50] traite ´e avec succe `s pour aspergillose et zygomycose a ` Rhizopus sp. concomitantes par association du complexe lipidique d’AMB + CAS + VOR. D’autres cas reporte ´s seraient ne ´cessaires pour conforter ces re ´sultats ; il est cependant inte ´ressant de constater la rapidite ´ d’ame ´lioration de la patiente malgre ´ une se ´ve `re immunode ´pression. Les tests de sensibilite ´ in vitro sur les souches d’A. niger et Rhizopus avaient pourtant montre ´ que les associations CAS + AMB ou CAS + VOR e ´taient « indiffe ´rentes ». Apostolidis et al.[1] lors d’une septice ´mie a ` Fusarium chez un patient de 67 ans traite ´ pour une leuce ´mie mye ´loı¨de chronique re ´currente (AML) constatent la ne ´gativation des he ´mocultures de ce patient apre `s traitement par CAS a ` 70 puis 50 mg/j malgre ´ le manque de sensibilite ´ in vitro de cet agent fongique a ` cette e ´chinocandine. Ces auteurs donnent cependant une part importante a ` la reconstitution he ´matologique dans de telles situations. Fatoye et al. [13] relatent le cas d’un homme de 72 ans hospitalise ´ pour une AML chez lequel est identifie ´ un F. proliferatum. Apre `s traitement par ABLC (5 mg/kg/j) associe ´ a ` CAS (70 mg/j puis 50 mg/j), le scanner montre une re ´solution des nodules pulmonaires et la gue ´rison des le ´sions du foie et de la rate. Le traitement antifongique est arre ˆte ´ pendant trois mois pendant lesquels il y a rechute d’AML qui sera documente ´e. Le patient de ´ce `de sans que ne soit re ´alise ´ aucun examen post-mortem. Mattiuzzi et al. [29] comparent CAS a ` d’autres antifongiques, tel que l’ITZ, donne ´s a ` titre prophylactique chez des patients avec une AML et en traitement d’induction. Ils ont constate ´ que ces deux antifongiques donnent une protection fongique identique durant le traitement d’induction et qu’ils sont aussi bien tole ´re ´s. Les enfants atteints de leuce ´mies aigue ¨s ont aussi un risque important d’infection fongique disse ´mine ´e lors de l’induction de chimiothe ´rapie. Les Candida et les Aspergillus repre ´sentent les principaux responsables de ces infections invasives mais on voit de plus en plus fre ´quemment d’autres moisissures environnementales comme agent causal. Margueritte et al. [27] relatent le cas de trois e ´pisodes d’une fusariose cutane ´e disse ´mine ´e apparue pendant l’induction de chimiothe ´rapie dans une leuce ´mie lymphoblastique aigue ¨ (ALL) chez une enfant de quatre ans. Il apparaıˆt que seul le LAMB a ` forte dose
M. Mallie ´, S. Bertout aurait pu amener a ` une re ´mission comple `te ; le VOR seul ou associe ´ a ` CAS ou a ` LAMB a ` faible dose n’a donne ´ aucune efficacite ´. La de ´cision d’une prophylaxie secondaire avec l’association LAMB (10 mg/kg/j) + CAS (50 mg/j) a permis la poursuite du traitement antileuce ´mique. Cette enfant est en comple `te re ´mission de leuce ´mie trois ans apre `s le diagnostic sans aucune rechute d’infection fongique. Re ´guerre et al. [36] confirment l’efficacite ´ de la caspofungine chez un enfant de trois ans atteint d’une ALL et pre ´sentant une infection disse ´mine ´e a ` F. solani au cours du traitement d’induction. Apre `s une e ´volution de ´favorable sous l’association Ambisome + flucytosine, le patient rec¸oit une association CAS a a 6 mg/ ` 70 mg/m2 puis 50 mg/m2 + VOR ` 2 m /j puis a ` 4 mg/m2/j, amenant rapidement l’arre ˆt de l’e ´ruption cutane ´e et l’ame ´lioration de l’e ´tat clinique du patient. L’efficacite ´ de CAS est indiscutable en raison de la rapidite ´ de la re ´ponse a ` cette association et de la rechute rapide lors de l’arre ˆt de CAS alors qu’il y avait re ´mission. CAS a rapidement e ´te ´ re ´associe ´e et LAMB a e ´te ´ ajoute ´. L’e ´volution est rapidement favorable. Actuellement, a ` plus d’un an d’e ´volution, l’enfant est toujours en re ´mission. Il ne pre ´sente plus de signes infectieux et les le ´sions cutane ´es ont disparu. Par contre, ni l’association ABLC + VOR, ni l’association VOR + CAS n’ont permis l’e ´radication d’une infection disse ´mine ´e a ` S. brevicaulis chez un enfant immunode ´prime ´ malgre ´ l’effet synergique de cette dernie `re association visualise ´ in vitro par la technique de l’e ´chiquier [45]. Safdar et al. [38] relatent le cas d’une patiente de 64 ans traite ´e pour un ade ´nocarcinome me ´tastatique du pancre ´as et chez laquelle est isole ´ au niveau de la jambe, Paecilomyces lilacinus agent pathoge `ne e ´mergent chez l’immunocompromis et parfois responsable d’infections extensives, au niveau de la peau en particulier. Apre `s constatation d’un e ´chec the ´rapeutique a ` l’ITZ donne ´ en monothe ´rapie, la caspofungine est associe ´e (70 puis 50 mg/j). Une re ´solution comple `te des le ´sions est constate ´e apre `s quatre semaines de traitement ; traitement poursuivi trois mois sans apparition d’effets secondaires. S. prolificans est de plus en plus fre ´quemment isole ´ chez des patients immunocompromis ou non. Ces infections sont connues pour e ˆtre particulie `rement re ´sistantes aux divers antifongiques. Cependant Steinbach et al [44] rapportent le cas d’un enfant immunocompe ´tent traite ´ avec succe `s par l’association VOR + CAS pour une oste a S. prolifi´omye ´lite ` cans. Un effet synergique VOR + CAS sur la souche isole ´e a e ´te ´ mis en e ´vidence par la me ´thode de l’e ´chiquier in vitro. Plus re ´cemment, Pan et al. [34] constatent, apre `s association CAS + VOR, la re ´solution d’un champignon (P. boydii) a ` localisation pulmonaire et l’ame ´lioration de l’e ´tat ge ´ne ´ral d’un patient de 28 ans traite ´ lors d’une maladie chronique granulomateuse. Enfin tre a l’initiative du `s re ´cemment, une e ´tude re ´alise ´e ` GESITRA (Spanish Transplantation: Infection Study Group) montre l’inte ´re ˆt de la caspofungine utilise ´e en prophylaxie chez les adultes a ` hauts risques d’infections fongiques invasives en particulier lors de transplantations cardiaques [14].
Conclusion Dans le cas des mycoses a ` champignons rares, ces re ´sultats sont encore pre ´liminaires et insuffisants. L’activite ´ in vitro de
31
Caspofungine et mycoses a ` champignons rares la caspofungine parait limite ´e a ` quelques espe `ces (P. variotii, P. boydii, B. dermatitidis . . .). Des e ´tudes comple ´mentaires sont indispensables pour avoir une approche plus documente ´e de l’efficacite ´ de cette mole ´cule antifongique in vivo mais les premiers re ´sultats en monothe ´rapie et surtout en association avec d’autres mole ´cules sont tre `s encourageants. Il semble cependant ne ´cessaire de mettre au point de nouveaux antifongiques actifs sur des cibles diffe ´rentes de celles de ´ja ` utilise ´es ou encore d’utiliser des associations d’antifongiques faisant simultane ´ment appel a ` plusieurs types de me ´canismes d’action. Enfin, il convient de garder en me ´moire que la sensibilite ´ d’une souche a ` un agent antifongique est multifactorielle ; elle de ´pend certes de l’antifongique et de l’espe `ce fongique en cause mais aussi de facteurs propres au patient tels que le statut immunitaire ou la maladie sousjacente.
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