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CBNPC stade IV
Cours du GOLF 2006
CBNPC stade IV Durée optimale de la chimiothérapie initiale des cancers non à petites cellules localement avancés A. Vergnenègre
Résumé Contexte La durée optimale de la chimiothérapie de première ligne des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNAPC) est encore discutée. Cette durée comprend le nombre de cycles du protocole initial et l’éventuelle maintenance par une autre chimiothérapie. Méthodes Une analyse de la littérature sur la maintenance et la longueur de la chimiothérapie a été réalisée. Résultats Les études de maintenance n’ont pas montré de différence en termes de survie. Seule l’utilisation de gemcitabine a révélé une amélioration du temps jusqu’à progression. Dans les essais randomisés comparant plusieurs durées de chimiothérapie, aucune différence n’a pu être mise en évidence. Conclusion La poursuite de la chimiothérapie initiale ne montre pas d’effets en termes de survie. La chimiothérapie de maintenance doit faire l’objet de nouveaux travaux. Les recommandations de l’ASCO restent d’actualité. Mots-clés : Durée • Chimiothérapie • Non opérable • Cancer bronchique non à petites cellules.
Service de Pathologie Respiratoire, Hôpital du Cluzeau, CHU Dupyutren, Limoges, France.
Correspondance : A. Vergnenègre Service de Pathologie Respiratoire, Hôpital du Cluzeau, CHU Dupyutren, 87042 Limoges Cedex. [email protected]
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Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S72-16S77 Doi : 10.1019/20064133
Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S72-16S77
CBNPC stade IV • Durée optimale de la chimiothérapie initiale des cancers non à petites cellules localement avancés
Stage IV non-small cell lung cancer. Duration of chemotherapy for locally advanced non small cell lung cancers
A. Vergnenègre
Summary Background Optimal duration of first line chemotherapy for non surgical non small cell lung cancer (NSCLC) is still debated. It concerns the length of initial chemotherapy and the use of maintenance treatments. Methods Literature review was performed on maintenance and duration of chemotherapy. Results The use of maintenance chemotherapy showed no differences in terms of survival. One study (with gemcitabine as maintenance treatment) found a difference in terms of time to progression. Several randomized clinical trials were carried out on duration of chemotherapy. There were no impact on survival time. Conclusion No positive results were found with an increase of chemotherapeutic cycles. Maintenance therapy needs more additive studies. ASCO guidelines may be currently used. Key-words: Duration • Chemotherapy • Non surgical • Non small cell • Lung cancer.
Le terme « durée » peut parfois être ambigu. S’agit-il de la poursuite de la même chimiothérapie avec un nombre plus conséquent de cycles ou s’agit-il de la poursuite d’une chimiothérapie différente, le plus souvent moins importante, qui s’apparente à une maintenance ? Ces deux parties seront abordées dans l’exposé. Quels sont les objectifs d’une durée plus importante de la chimiothérapie ? Il s’agit d’améliorer la survie lorsque cela est possible, mais également de mieux contrôler les symptômes, avec une bonne qualité de vie, puisqu’il a été montré que celleci pouvait être améliorée par la réalisation d’une chimiothérapie lorsqu’on la comparait à l’abstention thérapeutique [2, 3]. Cependant, la poursuite de ces traitements présente un certain nombre d’inconvénients : apparition possible d’une toxicité, majoration des coûts pour un bénéfice modeste.
Généralités La durée de la chimiothérapie dans les principaux essais randomisés réalisés récemment donne certaines orientations. Le tableau I décrit la médiane de cycles réalisés dans les principaux essais publiés. En règle générale, ce nombre de cycle est de 4. Tableau I.
Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S72-16S77
Nombre médian de cycles délivrés des principaux essais randomisés.
[email protected]
Essai
N
Essai
Kelly 2001
3-4
Kubota 2004
4
Pujol 2005
4 5
Schiller 2002
Introduction Le principe d’entreprendre une chimiothérapie de 1re ligne dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNAPC), lorsque l’état général du patient le permet, est actuellement admise par tous et fait l’objet d’un niveau de preuve élevé [1]. Une proportion importante de malades progresse rapidement et la chimiothérapie de 2e ligne est également validée par de nombreux articles scientifiques [2]. La question de la durée de la chimiothérapie initiale se pose essentiellement pour les sujets dont la maladie est contrôlée. Le clinicien se demande s’il doit ou non poursuivre une chimiothérapie qui le satisfait, puisqu’il n’y a pas de progression, tout en sachant qu’il peut induire des effets adverses non négligeables. Il est nécessaire, avant de présenter les résultats des études publiées, de bien limiter le champ de l’exposé : – le thème traité ne concerne que les malades inopérables, stades IIIB localement avancés avec atteinte pleurale et stades IV, – l’exposé ne concernera que les médicaments cytotoxiques, les thérapeutiques ciblées en seront exclues. Elles font l’objet de travaux spécifiques en rechute ou en maintenance.
4
N
Scagliotti 2001
3-4
Belami 2005
Rodriguez 2002
4-6
Tan 2005
4
Kubota 2002
2-3
Williamson 2005
4
Lilenbaum 2001
4
Leighl 2005
5
Van Meerbeeck 2001
5
Herbst 2005
5
Aberola 2002
4
Georgoulias 2005
4
Rosell 2002
4
Rudd 2005
4
Gridelli 2003
3,8
Martoni 2005
6
Smit 2003
5
Socinski 2006
4
Zatloukal 2003
4
D’autres données complémentaires peuvent être utilisées : un travail de Larsen et coll. [4] a recherché, parmi des patients inclus dans des essais de phase II, le temps d’obtention de la réponse. Plus de 85 % des réponses étaient obtenues après les deux premiers cycles, ce qui ne justifiait pas la poursuite à très long terme de la chimiothérapie. Ellis et coll. [5] a analysé la corrélation entre la réponse objective et les symptômes chez 110 patients traités par une trithérapie (mitomycine, vinblastine, platine). Quatre-vintseize pour cent des réponses avec contrôle des symptômes ont été obtenues à la fin du 2e cycle. © 2006 SPLF, tous droits réservés
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A. Vergnenègre
Ces données anciennes orientent plutôt vers des durées de chimiothérapie relativement limitées.
Les études de maintenance (cf. tableau II)
support. Par contre, la survie globale n’était pas différente entre les deux groupes. Il s’agit d’un des premiers essais positifs de maintenance, mais qui n’a pas bénéficié d’une évaluation habituelle en termes de critère de jugement et qui montre uniquement un contrôle du temps jusqu’à progression et des symptômes et l’absence d’action sur la survie globale.
Tableau II.
Résultats des principales études de maintenance. Etude
Chimiothérapie
Résultat
Westell et coll. [6]
Vinorelbine
Négatif
Brodowicz et coll. [7]
Gemcitabine
Positif
Paclitaxel
Négatif
Docetaxel ou gemcitabine
Négatif
Belani et coll. [9] Douillard et coll. [12] Rinaldi et coll. [13]
Docetaxel
Nétatif
Novello et coll. [14]
Gemcitabine
Négatif
Westell et coll. [6] ont publié récemment un travail présenté en 2001 par Depierre et coll. au congrès de l’ASCO. Il s’agit d’un essai randomisé chez 573 patients porteurs de stade IIIB et IV traités avec mitomycine, ifosfamide, platine. Deux catégories de patients étaient incluses dans cet essai : des stades IIIB qui avaient reçu deux cures de chimiothérapie avec une radiothérapie et des stades IV qui avaient reçu quatre cures de chimiothérapie. Les répondeurs objectifs (n = 227) ont ensuite été randomisés par un traitement avec de la vinorelbine seule (25 mg/m2 par semaine pendant six mois) versus une surveillance. Il n’y a eu aucune différence sur le temps de survie globale entre les deux groupes « observation et vinorelbine » (p = 0,48) ni sur le temps jusqu’à progression (p = 0,11). Les auteurs discutent cet essai négatif par le fait qu’une toxicité importante a été constatée, peut-être en relation avec l’usage de la 1re ligne de chimiothérapie. La chimiothérapie de maintenance a été arrêtée dans 21 % des cas. Ils discutent également le choix de la drogue qui est différente des drogues d’induction. L’essai ne s’apparente pas réellement à une vraie maintenance. Le docétaxel aurait peut être pu avoir un effet positif, compte tenu de ses résultats en deuxième ligne. Brodowicz et coll. [7, 8] ont publié très récemment les résultats d’un essai de maintenance, dont les résultats préliminaires avaient été présentés en 2004 [8]. Celui-ci portait sur des cancers NAPC de stade IV qui avaient reçu 4 cycles de platine et gemcitabine. Les patients dont la maladie était contrôlée ont été randomisés soit avec un traitement de support sans radiothérapie, soit avec de la gemcitabine (1 200 mg/m2 J1, J8 tous les 21 jours) jusqu’à progression, sans radiothérapie associée. Il n’y a pas de différence dans les taux de réponse au moment de la randomisation entre les deux groupes, ni à la fin de l’étude. Le critère principal de jugement était significatif ; le temps jusqu’à progression était de 3,5 mois dans le groupe gemcitabine et de 2,0 mois dans le groupe traitement de 16S74
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Belani et coll. [9] ont réalisé un essai randomisé de maintenance assez complexe. Après trois bras différents d’induction, qui combinait l’association de carboplatine et paclitaxel à différentes posologies, les patients dont la maladie était contrôlée, ont été randomisés entre une surveillance simple et la poursuite du paclitaxel 70 mg/m2 par semaine jusqu’à progression. Les groupes ont été comparés deux à deux, en fonction du traitement initial. Il n’y a aucune différence en termes de survie au cours de la première phase de traitement, ni au cours de la deuxième. Cependant, le temps jusqu’à progression était de 38 semaines dans le groupe paclitaxel, de 29 semaines dans le groupe observation. Le taux de survie à un an était de 72 % dans le groupe paclitaxel et 60 % dans le groupe observation. Malgré l’absence de significativité, Belani et coll. concluent à un effet bénéfique de la maintenance. De Lena et coll. [10] ont publié un essai dont la chimiothérapie de maintenance reprenait une partie de la chimiothérapie d’induction. Il comprenait 4 cures de cisplatine et vinorelbine orale, puis une poursuite par la vinorelbine orale à 80 mg/m2 par semaine. Il s’agissait d’une phase II ouverte dont les résultats ont été jugés satisfaisants par les auteurs. Ils ont surtout analysé les toxicités et la qualité de vie chez ces patients. La principale toxicité était hématologique chez environ 30 % des sujets. Concernant les échelles visuelles analogiques, tous les symptômes se sont améliorés pendant le traitement de consolidation. Il n’y avait pas d’effet délétère sur la qualité de vie de cette maintenance. Abratt et coll. [11] ont publié un essai de phase II ouvert lors du congrès de l’ASCO 2006. Cet essai portait sur une chimiothérapie d’induction par carboplatine et vinorelbine oral qui montrait des taux de réponse habituels chez ces patients (réponse objective 17,9 %), la survie médiane était de 9,7 mois. L’adjonction d’une maintenance par vinorelbine orale ne montre pas, en termes de résultats, d’amélioration du taux de réponse, ni de la survie médiane. Douillard et coll. [12] ont proposé un essai de maintenance associé à un essai de chimiothérapie séquentielle. Les sujets recevaient dans un bras une bithérapie à base de platine (cisplatine-docétaxel ou cisplatine-vinorelbine), puis les patients chez lesquels la maladie était contrôlée recevaient le docétaxel ou la vinorelbine en maintenance dans le groupe ayant reçu cette drogue en induction. Lorsque les patients progressaient,
CBNPC stade IV • Durée optimale de la chimiothérapie initiale des cancers non à petites cellules localement avancés
un changement dans la 2e ligne était réalisé en monothérapie avec le produit non utilisé auparavant. Cet essai n’a montré aucune différence significative en termes de survie jusqu’à progression. Il existait cependant une supériorité en termes de réponse pour les sujets ayant reçu du docétaxel en 2e ligne par rapport à ceux ayant reçu de la vinorelbine. Les auteurs concluent sur l’absence d’intérêt à la poursuite d’une chimiothérapie chez les patients dont la maladie était contrôlée. Rinaldi et coll. [13] ont réalisé une phase II comparant trois bras de chimiothérapie, deux bras sans platine avec deux schémas différents d’association docétaxel-gemcitabine et un bras cisplatine-gemcitabine. Dans les deux premiers bras, les sujets recevaient six cycles. Dans le bras cisplatine-gemcitabine, au bout de trois cycles, les sujets dont la maladie était contrôlée recevaient du docétaxel en maintenance. Au bout de trois cycles, les réponses étaient comparables dans les trois bras. Au bout de six cycles, il n’y avait pas de différence significative. En termes de survie ou de temps jusqu’à progression, les résultats étaient également comparables. La survie globale semblait plus élevée dans le bras contenant du platine. Cet essai ne permettait pas de conclure en faveur du bras utilisant le traitement de maintenance. Lors du congrès de l’ASCO 2005, Novello et coll. [14] ont présenté une phase III randomisée comparant, après deux cycles de l’association cisplatine-gemcitabine, la poursuite de la même association jusqu’à cinq cycles ou l’utilisation de gemcitabine seule sur la même durée. La réponse après les cinq cycles était identique dans les deux bras. La survie était cependant meilleure dans le bras utilisant l’association cisplatinegemcitabine (14,8 mois versus 12,2 mois ; p < 0,04). Ce travail ne favorise pas un passage en maintenance trop précoce, après seulement deux cycles de chimiothérapie classique. Au total, l’ensemble de ces essais, hormis l’essai tchèque, ne sont pas en faveur d’une chimiothérapie de maintenance. C’est la raison pour laquelle un essai français de l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) et du Groupe Français de Pneumo-Cancéroloogie (GFPC), essaie, à travers une phase III randomisée, de comparer après une induction de 4 cycles, la maintenance par la gemcitabine (comme dans l’essai tchèque), à une thérapeutique ciblée (erlotinib) et à la surveillance simple. Cet essai permettra peut être de trancher entre plusieurs stratégies et de mieux préciser la place de cette chimiothérapie de maintenance.
La durée de la chimiotherapie (cf. tableau III) Les essais randomisés sur le nombre de cycles de chimiothérapie sont rares : Bucceri et coll. [15], en 1989, chez 116 CBNAPC non opérables, ont réalisé trois cycles d’une chimiothérapie
Tableau III.
Résultats des principaux essais randomisés sur la durée de la chimiothérapie. Essai
Chimiothérapie
Cycles
Résultats
Doxorubicine Methotrexate Cyclophosphamide Lomustin
3 vs 6
négatif
Smith [16]
Mitomycine Vincristine Platine
3 vs 6
négatif
Socinski [1]
Carboplatine Paclitaxel
3 vs 6
négatif
Andresen [23]
Carboplatine Vinorelbine
3 vs 6
négatif
Park [18]
Cisplatine + Paclitaxel Docetaxel Gemcitabine (bithérapie)
4 vs 6
négatif
Barata [19]
Carboplatine Gemcitabine
4 vs 6
négatif
Buccheri [15]
ancienne (doxorubicine, methotrexate, cyclophosphamide, lomustine). Au bout de trois cycles, les sujets étaient randomisés entre une surveillance simple et la poursuite de la chimiothérapie. Les effectifs étaient faibles. Il n’y a eu aucune différence au niveau de la survie entre les deux groupes. La chimiothérapie a diminué la tolérance à la thérapeutique, mais a amélioré les conditions physiques des patients. Smith et coll. [16] en 2001, ont réalisé un essai randomisé ; les malades recevant mytomicine-vincristine-platine et comparant trois à six cycles de ces chimiothérapies. Il n’y a eu aucune différence dans la survie. Plus récemment, Socinski et coll. [17] ont randomisé des patients porteurs de stade IIIB et IV et recevant carboplatine AUC 6 paclitaxel 200 mg/m2 dans un groupe et dans l’autre groupe le même traitement jusqu’à progression. Aucune différence de survie n’a été retrouvée. Des auteurs norvégiens [4] ont bâti une étude randomisée comparant trois à six cures de l’association carboplatinevinorelbine. Il n’y eu également aucune différence en termes de résultats. Deux travaux ont également été présentés lors du congrès WCLC 2005 (World Cancer Lung Conference) : Park et coll. [18] ont randomisé des patients qui avaient reçu deux cures d’une bithérapie à base de platine, en comparant la poursuite de 4 cycles (6 cycles en tout), à la poursuite © 2006 SPLF, tous droits réservés
16S75
A. Vergnenègre
uniquement de 2 cycles (4 cycles en tout). Il n’y avait aucune différence en termes de survie ou temps jusqu’à progression, Barata et coll. [19] ont réalisé une phase III comparant 4 cures de chimiothérapie (carboplatine AUC 5, gemcitabine 200 mg J1, J8) contre six cures de la même chimiothérapie. Il n’a été retrouvé aucune différence dans la réponse. Ces résultats ne plaident pas en faveur de la poursuite des cycles au-delà de 4 à 6.
Discussion L’ensemble des données disponibles ne permet pas de valider sur le plan scientifique la maintenance ou la poursuite de la durée de la chimiothérapie au-delà d’un nombre de cycles allant de 4 à 6. La durée médiane dans les essais est en général de 4 cycles, car au-delà la toxicité devient importante. Deux phases III ont montré qu’après 3 à 4 cycles, aucun bénéfice n’était attendu pour les patients en termes de survie. Il est également montré qu’une chimiothérapie brève, en 1re ligne, n’empêche pas d’obtenir une réponse en 2e ligne [20, 21]. La principale difficulté concerne la stratégie de surveillance. Rien n’est actuellement validé concernant la conduite à tenir une fois que la maladie est contrôlée. Il est clair qu’il faut pouvoir dépister le plus rapidement possible la progression. La place de la tomographie par émission de positrons est probablement à évaluer. La deuxième problématique concerne le contrôle de la maladie. Il est important d’arriver à ce contrôle qui associe à la fois réponse objective et stabilisation des lésions. Des essais séquentiels ont souvent été entrepris pour rechercher si le changement d’une des drogues de chimiothérapie ne permettait pas d’augmenter le taux de réponse objective. C’était une des questions posées par l’essai du GFPC 2003-01 qui consistait après deux cures de chimiothérapie par platine et gemcitabine à exclure les progressifs et les répondeurs et chez les stables, modifier les drogues en utilisant l’association paclitaxel-gemcitabine. Cet essai n’a pas montré de différence significative en termes d’augmentation de réponse objective [22], mais il existe comme dans l’essai de Belani, une tendance en faveur du changement de la chimiothérapie. La place des thérapeutiques ciblées, exclues du champ de ce chapitre, est également à intégrer dans l’avenir. Des essais futurs devraient la préciser. On peut également se baser sur les recommandations officielles. Lorsque l’on analyse les recommandations de l’ASCO, en 1997, chez les stades IIIB non résécables, la société américaine préconisait deux à huit cycles, en montrant qu’il n’y avait aucun bénéfice au-delà des huit cycles. Les conclusions étaient les mêmes pour les stades IV. Ces chiffres ont été révisés dans les guidelines 2003 publiés en 2004 [3] où, pour les stades III qui associent une 16S76
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chimiothérapie et une radiothérapie, la durée va de deux à quatre cycles et il est précisé qu’il n’y a aucun bénéfice après quatre cycles. Pour les stades IV, les recommandations précisent qu’il n’y a pas de bénéfice au-delà du 6e cycle.
Conclusion La durée optimale de la chimiothérapie (prolongation des cures ou maintenance par une chimiothérapie allégée) n’est actuellement pas validée. Il n’est pas prouvé que poursuivre audelà de 4 cures rende service au malade en termes de survie. Les toxicités sont en général plus importantes, ce qui va dégrader l’état général lors de la rechute. Il est important de bien évaluer le temps jusqu’à progression et d’essayer de contrôler la maladie, car il est possible qu’une rechute plus tardive permette à une 2e ligne d’être relativement active. L’impact sur la qualité de vie et les coûts doit être pris en compte en termes d’analyse de stratégie, ce qui nécessite une organisation de la surveillance. Il est clair qu’actuellement l’augmentation du nombre de cycles ou la maintenance n’est pas justifiée, et que la conduite à tenir qui consiste à réaliser 4 cycles de chimiothérapie, reste la règle. Il faut cependant souligner que, au sein des maladies contrôlées, les patients stables ne sont pas strictement équivalents aux répondeurs. Il est très important d’essayer d’augmenter le taux de réponse objective par de meilleures combinaisons thérapeutiques.
Références 1
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A. Vergnenègre
Summary Background Optimal duration of first line chemotherapy for non surgical non small cell lung cancer (NSCLC) is still debated. It concerns the length of initial chemotherapy and the use of maintenance treatments. Methods Literature review was performed on maintenance and duration of chemotherapy. Results The use of maintenance chemotherapy showed no differences in terms of survival. One study (with gemcitabine as maintenance treatment) found a difference in terms of time to progression. Several randomized clinical trials were carried out on duration of chemotherapy. There were no impact on survival time. Conclusion No positive results were found with an increase of chemotherapeutic cycles. Maintenance therapy needs more additive studies. ASCO guidelines may be currently used. Key-words: Duration • Chemotherapy • Non surgical • Non small cell • Lung cancer.
Le terme « durée » peut parfois être ambigu. S’agit-il de la poursuite de la même chimiothérapie avec un nombre plus conséquent de cycles ou s’agit-il de la poursuite d’une chimiothérapie différente, le plus souvent moins importante, qui s’apparente à une maintenance ? Ces deux parties seront abordées dans l’exposé. Quels sont les objectifs d’une durée plus importante de la chimiothérapie ? Il s’agit d’améliorer la survie lorsque cela est possible, mais également de mieux contrôler les symptômes, avec une bonne qualité de vie, puisqu’il a été montré que celleci pouvait être améliorée par la réalisation d’une chimiothérapie lorsqu’on la comparait à l’abstention thérapeutique [2, 3]. Cependant, la poursuite de ces traitements présente un certain nombre d’inconvénients : apparition possible d’une toxicité, majoration des coûts pour un bénéfice modeste.
Généralités La durée de la chimiothérapie dans les principaux essais randomisés réalisés récemment donne certaines orientations. Le tableau I décrit la médiane de cycles réalisés dans les principaux essais publiés. En règle générale, ce nombre de cycle est de 4. Tableau I.
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Nombre médian de cycles délivrés des principaux essais randomisés.
[email protected]
Essai
N
Essai
Kelly 2001
3-4
Kubota 2004
4
Pujol 2005
4 5
Schiller 2002
Introduction Le principe d’entreprendre une chimiothérapie de 1re ligne dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNAPC), lorsque l’état général du patient le permet, est actuellement admise par tous et fait l’objet d’un niveau de preuve élevé [1]. Une proportion importante de malades progresse rapidement et la chimiothérapie de 2e ligne est également validée par de nombreux articles scientifiques [2]. La question de la durée de la chimiothérapie initiale se pose essentiellement pour les sujets dont la maladie est contrôlée. Le clinicien se demande s’il doit ou non poursuivre une chimiothérapie qui le satisfait, puisqu’il n’y a pas de progression, tout en sachant qu’il peut induire des effets adverses non négligeables. Il est nécessaire, avant de présenter les résultats des études publiées, de bien limiter le champ de l’exposé : – le thème traité ne concerne que les malades inopérables, stades IIIB localement avancés avec atteinte pleurale et stades IV, – l’exposé ne concernera que les médicaments cytotoxiques, les thérapeutiques ciblées en seront exclues. Elles font l’objet de travaux spécifiques en rechute ou en maintenance.
4
N
Scagliotti 2001
3-4
Belami 2005
Rodriguez 2002
4-6
Tan 2005
4
Kubota 2002
2-3
Williamson 2005
4
Lilenbaum 2001
4
Leighl 2005
5
Van Meerbeeck 2001
5
Herbst 2005
5
Aberola 2002
4
Georgoulias 2005
4
Rosell 2002
4
Rudd 2005
4
Gridelli 2003
3,8
Martoni 2005
6
Smit 2003
5
Socinski 2006
4
Zatloukal 2003
4
D’autres données complémentaires peuvent être utilisées : un travail de Larsen et coll. [4] a recherché, parmi des patients inclus dans des essais de phase II, le temps d’obtention de la réponse. Plus de 85 % des réponses étaient obtenues après les deux premiers cycles, ce qui ne justifiait pas la poursuite à très long terme de la chimiothérapie. Ellis et coll. [5] a analysé la corrélation entre la réponse objective et les symptômes chez 110 patients traités par une trithérapie (mitomycine, vinblastine, platine). Quatre-vintseize pour cent des réponses avec contrôle des symptômes ont été obtenues à la fin du 2e cycle. © 2006 SPLF, tous droits réservés
16S73
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Ces données anciennes orientent plutôt vers des durées de chimiothérapie relativement limitées.
Les études de maintenance (cf. tableau II)
support. Par contre, la survie globale n’était pas différente entre les deux groupes. Il s’agit d’un des premiers essais positifs de maintenance, mais qui n’a pas bénéficié d’une évaluation habituelle en termes de critère de jugement et qui montre uniquement un contrôle du temps jusqu’à progression et des symptômes et l’absence d’action sur la survie globale.
Tableau II.
Résultats des principales études de maintenance. Etude
Chimiothérapie
Résultat
Westell et coll. [6]
Vinorelbine
Négatif
Brodowicz et coll. [7]
Gemcitabine
Positif
Paclitaxel
Négatif
Docetaxel ou gemcitabine
Négatif
Belani et coll. [9] Douillard et coll. [12] Rinaldi et coll. [13]
Docetaxel
Nétatif
Novello et coll. [14]
Gemcitabine
Négatif
Westell et coll. [6] ont publié récemment un travail présenté en 2001 par Depierre et coll. au congrès de l’ASCO. Il s’agit d’un essai randomisé chez 573 patients porteurs de stade IIIB et IV traités avec mitomycine, ifosfamide, platine. Deux catégories de patients étaient incluses dans cet essai : des stades IIIB qui avaient reçu deux cures de chimiothérapie avec une radiothérapie et des stades IV qui avaient reçu quatre cures de chimiothérapie. Les répondeurs objectifs (n = 227) ont ensuite été randomisés par un traitement avec de la vinorelbine seule (25 mg/m2 par semaine pendant six mois) versus une surveillance. Il n’y a eu aucune différence sur le temps de survie globale entre les deux groupes « observation et vinorelbine » (p = 0,48) ni sur le temps jusqu’à progression (p = 0,11). Les auteurs discutent cet essai négatif par le fait qu’une toxicité importante a été constatée, peut-être en relation avec l’usage de la 1re ligne de chimiothérapie. La chimiothérapie de maintenance a été arrêtée dans 21 % des cas. Ils discutent également le choix de la drogue qui est différente des drogues d’induction. L’essai ne s’apparente pas réellement à une vraie maintenance. Le docétaxel aurait peut être pu avoir un effet positif, compte tenu de ses résultats en deuxième ligne. Brodowicz et coll. [7, 8] ont publié très récemment les résultats d’un essai de maintenance, dont les résultats préliminaires avaient été présentés en 2004 [8]. Celui-ci portait sur des cancers NAPC de stade IV qui avaient reçu 4 cycles de platine et gemcitabine. Les patients dont la maladie était contrôlée ont été randomisés soit avec un traitement de support sans radiothérapie, soit avec de la gemcitabine (1 200 mg/m2 J1, J8 tous les 21 jours) jusqu’à progression, sans radiothérapie associée. Il n’y a pas de différence dans les taux de réponse au moment de la randomisation entre les deux groupes, ni à la fin de l’étude. Le critère principal de jugement était significatif ; le temps jusqu’à progression était de 3,5 mois dans le groupe gemcitabine et de 2,0 mois dans le groupe traitement de 16S74
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Belani et coll. [9] ont réalisé un essai randomisé de maintenance assez complexe. Après trois bras différents d’induction, qui combinait l’association de carboplatine et paclitaxel à différentes posologies, les patients dont la maladie était contrôlée, ont été randomisés entre une surveillance simple et la poursuite du paclitaxel 70 mg/m2 par semaine jusqu’à progression. Les groupes ont été comparés deux à deux, en fonction du traitement initial. Il n’y a aucune différence en termes de survie au cours de la première phase de traitement, ni au cours de la deuxième. Cependant, le temps jusqu’à progression était de 38 semaines dans le groupe paclitaxel, de 29 semaines dans le groupe observation. Le taux de survie à un an était de 72 % dans le groupe paclitaxel et 60 % dans le groupe observation. Malgré l’absence de significativité, Belani et coll. concluent à un effet bénéfique de la maintenance. De Lena et coll. [10] ont publié un essai dont la chimiothérapie de maintenance reprenait une partie de la chimiothérapie d’induction. Il comprenait 4 cures de cisplatine et vinorelbine orale, puis une poursuite par la vinorelbine orale à 80 mg/m2 par semaine. Il s’agissait d’une phase II ouverte dont les résultats ont été jugés satisfaisants par les auteurs. Ils ont surtout analysé les toxicités et la qualité de vie chez ces patients. La principale toxicité était hématologique chez environ 30 % des sujets. Concernant les échelles visuelles analogiques, tous les symptômes se sont améliorés pendant le traitement de consolidation. Il n’y avait pas d’effet délétère sur la qualité de vie de cette maintenance. Abratt et coll. [11] ont publié un essai de phase II ouvert lors du congrès de l’ASCO 2006. Cet essai portait sur une chimiothérapie d’induction par carboplatine et vinorelbine oral qui montrait des taux de réponse habituels chez ces patients (réponse objective 17,9 %), la survie médiane était de 9,7 mois. L’adjonction d’une maintenance par vinorelbine orale ne montre pas, en termes de résultats, d’amélioration du taux de réponse, ni de la survie médiane. Douillard et coll. [12] ont proposé un essai de maintenance associé à un essai de chimiothérapie séquentielle. Les sujets recevaient dans un bras une bithérapie à base de platine (cisplatine-docétaxel ou cisplatine-vinorelbine), puis les patients chez lesquels la maladie était contrôlée recevaient le docétaxel ou la vinorelbine en maintenance dans le groupe ayant reçu cette drogue en induction. Lorsque les patients progressaient,
CBNPC stade IV • Durée optimale de la chimiothérapie initiale des cancers non à petites cellules localement avancés
un changement dans la 2e ligne était réalisé en monothérapie avec le produit non utilisé auparavant. Cet essai n’a montré aucune différence significative en termes de survie jusqu’à progression. Il existait cependant une supériorité en termes de réponse pour les sujets ayant reçu du docétaxel en 2e ligne par rapport à ceux ayant reçu de la vinorelbine. Les auteurs concluent sur l’absence d’intérêt à la poursuite d’une chimiothérapie chez les patients dont la maladie était contrôlée. Rinaldi et coll. [13] ont réalisé une phase II comparant trois bras de chimiothérapie, deux bras sans platine avec deux schémas différents d’association docétaxel-gemcitabine et un bras cisplatine-gemcitabine. Dans les deux premiers bras, les sujets recevaient six cycles. Dans le bras cisplatine-gemcitabine, au bout de trois cycles, les sujets dont la maladie était contrôlée recevaient du docétaxel en maintenance. Au bout de trois cycles, les réponses étaient comparables dans les trois bras. Au bout de six cycles, il n’y avait pas de différence significative. En termes de survie ou de temps jusqu’à progression, les résultats étaient également comparables. La survie globale semblait plus élevée dans le bras contenant du platine. Cet essai ne permettait pas de conclure en faveur du bras utilisant le traitement de maintenance. Lors du congrès de l’ASCO 2005, Novello et coll. [14] ont présenté une phase III randomisée comparant, après deux cycles de l’association cisplatine-gemcitabine, la poursuite de la même association jusqu’à cinq cycles ou l’utilisation de gemcitabine seule sur la même durée. La réponse après les cinq cycles était identique dans les deux bras. La survie était cependant meilleure dans le bras utilisant l’association cisplatinegemcitabine (14,8 mois versus 12,2 mois ; p < 0,04). Ce travail ne favorise pas un passage en maintenance trop précoce, après seulement deux cycles de chimiothérapie classique. Au total, l’ensemble de ces essais, hormis l’essai tchèque, ne sont pas en faveur d’une chimiothérapie de maintenance. C’est la raison pour laquelle un essai français de l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) et du Groupe Français de Pneumo-Cancéroloogie (GFPC), essaie, à travers une phase III randomisée, de comparer après une induction de 4 cycles, la maintenance par la gemcitabine (comme dans l’essai tchèque), à une thérapeutique ciblée (erlotinib) et à la surveillance simple. Cet essai permettra peut être de trancher entre plusieurs stratégies et de mieux préciser la place de cette chimiothérapie de maintenance.
La durée de la chimiotherapie (cf. tableau III) Les essais randomisés sur le nombre de cycles de chimiothérapie sont rares : Bucceri et coll. [15], en 1989, chez 116 CBNAPC non opérables, ont réalisé trois cycles d’une chimiothérapie
Tableau III.
Résultats des principaux essais randomisés sur la durée de la chimiothérapie. Essai
Chimiothérapie
Cycles
Résultats
Doxorubicine Methotrexate Cyclophosphamide Lomustin
3 vs 6
négatif
Smith [16]
Mitomycine Vincristine Platine
3 vs 6
négatif
Socinski [1]
Carboplatine Paclitaxel
3 vs 6
négatif
Andresen [23]
Carboplatine Vinorelbine
3 vs 6
négatif
Park [18]
Cisplatine + Paclitaxel Docetaxel Gemcitabine (bithérapie)
4 vs 6
négatif
Barata [19]
Carboplatine Gemcitabine
4 vs 6
négatif
Buccheri [15]
ancienne (doxorubicine, methotrexate, cyclophosphamide, lomustine). Au bout de trois cycles, les sujets étaient randomisés entre une surveillance simple et la poursuite de la chimiothérapie. Les effectifs étaient faibles. Il n’y a eu aucune différence au niveau de la survie entre les deux groupes. La chimiothérapie a diminué la tolérance à la thérapeutique, mais a amélioré les conditions physiques des patients. Smith et coll. [16] en 2001, ont réalisé un essai randomisé ; les malades recevant mytomicine-vincristine-platine et comparant trois à six cycles de ces chimiothérapies. Il n’y a eu aucune différence dans la survie. Plus récemment, Socinski et coll. [17] ont randomisé des patients porteurs de stade IIIB et IV et recevant carboplatine AUC 6 paclitaxel 200 mg/m2 dans un groupe et dans l’autre groupe le même traitement jusqu’à progression. Aucune différence de survie n’a été retrouvée. Des auteurs norvégiens [4] ont bâti une étude randomisée comparant trois à six cures de l’association carboplatinevinorelbine. Il n’y eu également aucune différence en termes de résultats. Deux travaux ont également été présentés lors du congrès WCLC 2005 (World Cancer Lung Conference) : Park et coll. [18] ont randomisé des patients qui avaient reçu deux cures d’une bithérapie à base de platine, en comparant la poursuite de 4 cycles (6 cycles en tout), à la poursuite © 2006 SPLF, tous droits réservés
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uniquement de 2 cycles (4 cycles en tout). Il n’y avait aucune différence en termes de survie ou temps jusqu’à progression, Barata et coll. [19] ont réalisé une phase III comparant 4 cures de chimiothérapie (carboplatine AUC 5, gemcitabine 200 mg J1, J8) contre six cures de la même chimiothérapie. Il n’a été retrouvé aucune différence dans la réponse. Ces résultats ne plaident pas en faveur de la poursuite des cycles au-delà de 4 à 6.
Discussion L’ensemble des données disponibles ne permet pas de valider sur le plan scientifique la maintenance ou la poursuite de la durée de la chimiothérapie au-delà d’un nombre de cycles allant de 4 à 6. La durée médiane dans les essais est en général de 4 cycles, car au-delà la toxicité devient importante. Deux phases III ont montré qu’après 3 à 4 cycles, aucun bénéfice n’était attendu pour les patients en termes de survie. Il est également montré qu’une chimiothérapie brève, en 1re ligne, n’empêche pas d’obtenir une réponse en 2e ligne [20, 21]. La principale difficulté concerne la stratégie de surveillance. Rien n’est actuellement validé concernant la conduite à tenir une fois que la maladie est contrôlée. Il est clair qu’il faut pouvoir dépister le plus rapidement possible la progression. La place de la tomographie par émission de positrons est probablement à évaluer. La deuxième problématique concerne le contrôle de la maladie. Il est important d’arriver à ce contrôle qui associe à la fois réponse objective et stabilisation des lésions. Des essais séquentiels ont souvent été entrepris pour rechercher si le changement d’une des drogues de chimiothérapie ne permettait pas d’augmenter le taux de réponse objective. C’était une des questions posées par l’essai du GFPC 2003-01 qui consistait après deux cures de chimiothérapie par platine et gemcitabine à exclure les progressifs et les répondeurs et chez les stables, modifier les drogues en utilisant l’association paclitaxel-gemcitabine. Cet essai n’a pas montré de différence significative en termes d’augmentation de réponse objective [22], mais il existe comme dans l’essai de Belani, une tendance en faveur du changement de la chimiothérapie. La place des thérapeutiques ciblées, exclues du champ de ce chapitre, est également à intégrer dans l’avenir. Des essais futurs devraient la préciser. On peut également se baser sur les recommandations officielles. Lorsque l’on analyse les recommandations de l’ASCO, en 1997, chez les stades IIIB non résécables, la société américaine préconisait deux à huit cycles, en montrant qu’il n’y avait aucun bénéfice au-delà des huit cycles. Les conclusions étaient les mêmes pour les stades IV. Ces chiffres ont été révisés dans les guidelines 2003 publiés en 2004 [3] où, pour les stades III qui associent une 16S76
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chimiothérapie et une radiothérapie, la durée va de deux à quatre cycles et il est précisé qu’il n’y a aucun bénéfice après quatre cycles. Pour les stades IV, les recommandations précisent qu’il n’y a pas de bénéfice au-delà du 6e cycle.
Conclusion La durée optimale de la chimiothérapie (prolongation des cures ou maintenance par une chimiothérapie allégée) n’est actuellement pas validée. Il n’est pas prouvé que poursuivre audelà de 4 cures rende service au malade en termes de survie. Les toxicités sont en général plus importantes, ce qui va dégrader l’état général lors de la rechute. Il est important de bien évaluer le temps jusqu’à progression et d’essayer de contrôler la maladie, car il est possible qu’une rechute plus tardive permette à une 2e ligne d’être relativement active. L’impact sur la qualité de vie et les coûts doit être pris en compte en termes d’analyse de stratégie, ce qui nécessite une organisation de la surveillance. Il est clair qu’actuellement l’augmentation du nombre de cycles ou la maintenance n’est pas justifiée, et que la conduite à tenir qui consiste à réaliser 4 cycles de chimiothérapie, reste la règle. Il faut cependant souligner que, au sein des maladies contrôlées, les patients stables ne sont pas strictement équivalents aux répondeurs. Il est très important d’essayer d’augmenter le taux de réponse objective par de meilleures combinaisons thérapeutiques.
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