- Email: [email protected]
Cibles thérapeutiques
Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 23—30 Suppl. 1, S59—S67
ORIGINAL ARTICLE TRAITEMENT
TNF antagonists in the treatment of inflammatory Cibles thérapeutiques bowel disease: Results of a survey of Therapeutic targets gastroenterologists in the French region of Lorraine L. Bueno
Les anti-TNF dans le traitement des maladies Unité de Neurogastroenterologie et chroniques Nutrition, 180 Chemin de Tournefeuille-BP3, 31931 Toulouse, France inflammatoires intestinales : résultats d’une enquête de pratique en Lorraine Résumé L’approche thérapeutique du a,∗ actuellement sur a,bla base d’une meilleure connaisL. Peyrin-Biroulet SII évolue , A. Oussalah , T. Boucekkine b, M.-A. sance des facteurs impliqués dans le déclenchement de l’hyperalgésie viscérale souvent à l’origine des douleurs abdominales. L’approche traditionnelle visant à corriger en premier lieu les troubles du transit faisant souvent appel à des substances spasmolytiques doit évoa Inserm U724, service d’hépatogastroentérologie, CHU de Nancy, France luer vers le contrôle de l‘hypersensibilité viscérale. Plusieurs médiateurs et récepteurs de b Service d’hépatogastroentérologie, CHU Mustapha, Alger, Algeria l’hypersensibilité ont été identifiés. La sérotonine mais aussi les tachykinines, la CCK, le NGF et d’autres médiateurs sont impliqués dans les modèles d’hypersensibilité et les antaAvailable ont online 31 December 2008 gonistes un potentiel antinociceptif viscéral. La mise en évidence d’une micro-inflammation muqueuse dans le SII associée à une densité accrue d’immunocytes en particulier de mastocytes, offre de nouvelles cibles thérapeutiques. La présence d’une altération Summary de la perméabilité épithéliale aux toxines et bactéries pouvant être à l’origine de cette Background and objective. — We la conducted a survey nonacademic gastroenterologists to micro-inflammation et partant sensibilisation des of mécanorécepteurs pariétaux est valievaluate the des use facteurs of tumor endoluminaux necrosis factorsusceptibles (TNF) antagonists in inflammatory bowel ont disease dée. De plus d’augmenter cette porosité été (IBD). caractérisés. Dés lors de nouvelles cibles physiopathologiques ayant pour but de contrôler Methods. — A total ofréduisant 100 questionnaires sent by mail topariétale, a representative sample of cette perméabilité, à terme la were micro-inflammation sont à considérer. gastroenterologists practicing thedroits French region of Lorraine. © 2009 Elsevier Masson SAS. in Tous réservés.
Bigard a
Results. — Forty-six practitioners responded to the survey, of whom 95.5% prescribed scheduled infliximab treatment. After 6 months of infliximab in combination with azathioprine, 55% then Summary prescribed infliximab as monotherapy. A complete pretherapeutic was performed Based on better recent knowledge of the factors involved in assessment triggering visceral hypeby only one of the gastroenterologists. When the PPD skin test measured 7 mm, ralgesia, thefourth therapeutic approach to irritable bowel syndrome (IBS) treatment is nearly chanhalf ofThe the classical physiciansapproach introducedtargeting anti-TNF first therapy without chemoprophylaxis only 2.4% ging. bowel movement alterations(versus or motility diwhen theusing diameter was 11 mm). In has the to event quiescent (CD) after drugs. 1 year sorders spasmolytic agents be of replaced by Crohn’s visceraldisease antinociceptive of anti-TNF treatment, stopped the drug. In refractory CD, have 72.7%already prescribed infliximab Several mediators and35.7% receptors involved in gut hyperalgesia been identias the first-line therapy (versus 27.3% who used adalimumab). In patients with urinary fied. Serotonin (5-HT), tachykinins, CCK, NGF, and other mediators are involved intract exinfection, 44.2% initiated and delayed anti-TNF treatment, while 46.5% perimental models of gutantibiotics hyperalgesia, and related receptor antagonists have initiated already anti-TNF therapy along with antibiotic therapy. IBS is associated with mucosal immune stibeen introduced in clinical trials. However, Conclusion.considered — This studyaismicroinflammatory the first survey upon the use of TNF antagonists by nonacademic mulation, state associated with increased density of gastroenterologists, and the findings suggest that physicians using these drugs require immunocytes and mast cells, offering new targets. Altered mucosal barriermay permeabimore information about the pretherapeutic assessment and management of the infectious lity with increased entry of toxins and bacteria is considered to be responsible for risk. the © 2008 Elsevier Masson SAS. All Endogenous rights reserved. mucosal microinflammation. but predominantly luminal factors have been ∗
Corresponding author. Service d’hépatogastroentérologie, CHU Brabois, allée du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France. Correspondance : E-mail address: (L. Peyrin-Biroulet). Adresse e-mail :[email protected] [email protected] (L. Bueno).
0399-8320/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2008.07.012
S60
L. Bueno
identified as factors responsible for such altered permeability. These clinical data have opened the door to promising future drugs able to prevent or blunt such permeability alteration, which therefore may constitute a pathophysiological treatment for IBS. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le Syndrome de l’Intestin Irritable (SII) fait partie des Troubles Fonctionnels Intestinaux (TFI) caractérisés par la douleur abdominale. Plusieurs sous-types sont identifiés tenant compte des autres symptômes observés, constipation (SII-C), diarrhée (SII-D) ou alternativement constipation ou diarrhée (SII-A). Le contexte de leur apparition peut également permettre de les identifier après une gastroentérite (SII-PI) ou à la suite d’une pathologie-inflammatoire (SII-PIBD) ou enfin associé à une pullulation bactérienne duodéno-jéjunale (SIBO-SII). Jusqu’à ces dernières années, les thérapies envisagées visaient essentiellement à atténuer les symptômes (douleur, constipation, diarrhée). L’amélioration récente de nos connaissances relatives à la physiopathologie du SII, permet d’envisager maintenant sérieusement de corriger certaines causes identifiées responsables de l’hyperalgésie et de l’état de stimulation immunitaire de la muqueuse intestinale et colique, mais cette approche nouvelle doit s’appuyer sur de nouveaux biomarqueurs permettant alors de connaître précisément les facteurs locaux et/ou centraux responsables des anomalies identifiées. Les traitements les plus classiques envisagent de corriger les troubles moteurs et/ou les anomalies du transit. Ils conservent, bien sur, leur place au même titre que les antalgiques viscéraux à effet immédiat en particulier dans les crises aiguës mais ils doivent être d’ores et déjà associés à une thérapie à long terme visant à corriger les facteurs majeurs impliqués dans cette pathologie.
Les antispasmodiques classiques Outre les médicaments affectant directement le transit, la motricité ou les sécrétions dans la lumière de l’intestin, les antispasmodiques les plus fréquemment utilisés ont un effet inhibiteur ou modulateur de la motricité en agissant directement sur la fibre musculaire (spasmolytiques musculotropes) ou sur l’innervation intrinsèque de l’intestin (spasmolytiques neurotropes) Le cimetropium, le pinaverium, la trimebutine, l’octilonium, la mebeverine et l’alverine possèdent une activité spasmolytique musculotrope et/ou neurotrope. Les mécanismes d’action ne sont jamais simples avec des effets musculotropes directs liés à une action sur les canaux calciques (alvérine, pinaverium) souvent associés à une activité neurotrope modulant la composante cholinergique par action directe sur les récepteurs muscariniques (cimetropium, octilonium) ou indirecte par blocage/activation de récepteurs tels les récepteurs opioïdes (trimebutine) adrénergiques ou sérotoninergiques (mébéverine, octilonium). Toutefois, il est souvent constaté que ce mécanisme d’action est associé à une activité sur la viscérosensibilité et l’hyperalgésie viscérale constatée en pharmacologie clinique chez
l’homme ou expérimentalement sur modèles animaux. Cette action antalgique viscérale bien que modérée participe à l’efficacité thérapeutique de ces molécules. Elle implique des récepteurs multiples le plus souvent localisés sur les terminaisons des neurones afférents spinaux. De nombreuses méta-analyses et Cochrane Data Base confirment pour cette classe de médicaments l’existence d’une certaines efficacité sur des scores d’amélioration globale [1].
Les récepteurs sérotoninergiques La sérotonine (5-hydroxytryptamine-5HT) est un neurotransmetteur essentiellement localisé dans l’intestin (90 %), et dans les cellules entérochromaffines (ECC). Elle est impliquée dans le contrôle de la motricité, des sécrétions et de la viscérosensibilité. La 5-HT possède de nombreux récepteurs mais les principaux pour les aspects digestifs sont 5-HT3, 5-HT4 et 5-HT1A. Peu d’études ont montré son implication dans la physiopathologie du SII. Le nombre des ECC est augmenté dans le colon de patients atteints de SII-D et SII-PI [2]. Plus récemment, il a été fait l’hypothèse que certains patients présentent un déficit génétique en transporteur responsable de la recapture de la sérotonine (SERT) associé à un transit colique ralenti [3] mais aussi pour certains allèles (SERT s/s) à un état diarrhéique en particulier chez la femme [4]. À l’heure actuelle, seuls 2 sous-types de récepteurs (5-HT3 et 5-HT4) ont donné lieu au développement de médicaments :
Antagonistes 5-HT3 Plusieurs antagonistes 5-HT3 tels que granisetron et ondansetron sont connus de longue date pour affecter la sensibilité viscérale [5] mais les résultats publiés avec les 5-HT3 antagonistes commercialisés pour le SII tels que l’alosetron (Lotronex®) ne sont pas convaincants [6]. L’alosetron et le cilansetron ont été testés dans des essais randomisés de phase III prouvant leur efficacité chez la femme SII-D avec pour l’alosetron une amélioration de 12 % par rapport au placebo à 3mois avec comme critère principal l’amélioration des scores d’inconfort et de douleur [7], ces résultats ayant été largement confirmés dans de nombreuses études. Le cilansetron possède une activité comparable dans le SII-D [8]. L’utilisation de ces molécules est limitée de par la mise en évidence d’une prévalence de colites ischémique chez les patients SII traités avec décés pour cette classe de molécules [9].
Agonistes 5-HT4 Ces substances sont considérées comme des « prokinétiques » stimulant la motricité en favorisant le réflexe péristaltique. Le tegaserod (Zelnorm®) est un agoniste partiel mis sur le
Cibles thérapeutiques
marché dans le traitement du SII-C. Il accélère le transit intestinal et colique en modulant les voies afférentes [10]. Les essais cliniques de phase III avec une évaluation sous forme de score global montrent une amélioration globale de 9,3 % par rapport au placebo avec un effet significatif sur la fréquence et la consistance des selles ainsi que sur la douleur abdominale [11]. Les études précliniques ont précisé un mécanisme d’action anti-nociceptive périphérique liée à la stimulation des récepteurs 5HT4 [12]. Bien que faible, la prévalence d’accidents cardio-vasculaires a conduit au retrait US puis mondial de ce produit. D’autres agonistes sélectifs 5-HT4 sont actuellement en essais cliniques (ex : prucalopride) [13].
Serotoninergiques mixtes (agonistes 5-HT4/ antagonistes 5-HT3) À l’instar du metoclopramide, certaines substances agissant sur les 2 sous-types de récepteurs sont de nouveaux candidats pour le traitement du SII. Ainsi, le renzapride possède un effet antinociceptif viscéral associé à un effet prokinétique marqué. Les premiers résultats cliniques de phase II sur 2 semaines ont confirmé l‘efficacité de cette molécule chez le patient SII-C [14].
Autres cibles à visée antalgique De nombreux médiateurs de la douleur susceptibles d’activer ou de sensibiliser les terminaisons nerveuses ont été identifiés. Certains antagonistes de ces récepteurs ont déjà montré leur efficacité sur des modèles d’hyperalgesie viscérale inflammatoire et non-inflammatoire. Même si leur implication dans l’hyperalgésie associée au SII n’est pas souvent démontrée, ces ligands, agonistes ou antagonistes sont des candidats au traitement de la douleur abdominale.
Antagonistes tachykinergiques Les tachykinines comme la substance P, les neurokinines A et B sont présentes dans l’intestin, localisées au niveau des terminaisons nerveuses des fibres afférentes C. Les antagonistes sélectifs des récepteurs NK1 comme le SR-140333 et MEN-10930 inhibent une hypermotricité propulsive induite. La possibilité d’une activité dans le SII est consécutive à la mise en évidence pour un antagoniste, l’aprepitant d’une réduction du vomissement et des douleurs abdominales induites par la chimiothérapie.Par ailleurs un autre antagoniste NK1, CJ1174 rend les patients SII moins anxieux au cours des distensions rectales suggérant une action bénéfique associée à un effet anti-sécrétoire dans le SII-D [15]. Les antagonistes NK2 comme nepadutant et saredutant sont actifs chez l’animal pour diminuer la douleur dans de nombreux modèles d’hyperalgésie viscérale [16] .Ces molécules agissent principalement à la périphérie avec toutefois une action complémentaire au niveau spinal. Elles n’ont pas d’effets majeurs sur la motricité et sont actuellement en développement pour le traitement du SII. Les récepteurs NK3 sont situés principalement dans les organes périphériques et peuvent êtres activés par la neurokinine B mais aussi la substance P qui a une affinité
S61
particulière pour ces récepteurs à la périphérie. Les NK3 antagonistes tels que le SR142,801 réduisent l’hypersensibilité d’origine inflammatoire [17]. Le talnetant qui traverse la barrière hémato-encéphalique et le SB-233,375 qui ne la traverse pas, sont aussi efficaces sur des modèles de douleur viscérale sans affecter le tonus de la fibre lisse [18].
Agonistes et antagonistes opioïdes Les récepteurs opioïdes (µ, δ et κ) sont présents dans le tube digestif localisés dans les plexus myentériques et sous-muqueux mais aussi sur les fibres afférentes véhiculant des messages nociceptifs. Malgré l’absence d’effet de la naloxone sur la douleur et autres symptômes dans le SII, un antagoniste µ, l’alvimopan a montré une efficacité pour réduire les symptômes dans le SII tout comme pour réduire la durée de reprise du transit dans l’iléus postchirurgical [19]. Aucun essai thérapeutique n’a évalué l’alvimopan ou la methylnaltrexone dans le traitement du SII. Par contre plusieurs agonistes des récepteurs opioïdes κ ont été testés dans le traitement du SII sur la base d’études précliniques convaincantes [20]. La fédotozine a été le premier agoniste sélectif des récepteurs κ testé dans le traitement du SII sur la base d’un effet très positif dans les études de viscérosensibilité [21]. Toutefois, ces résultats n’ont pas pu être confirmés pour la voie orale dans les essais cliniques [22]. À l’instar de la fédotozine, l’asimadoline s’est avérée active sur les seuils de sensibilité à la distension rectale chez des sujets SII-C [23]. L’évaluation clinique a montré une action bénéfique sélective chez les sujets SII-D particulièrement sur la douleur viscérale dans un traitement de 12 semaines [24] ou à la demande 2 heures après administration [25].
Antagonistes CCK-A La cholecystokinine (CCK) a un rôle majeur dans le contrôle du tonus du SIE, du tonus gastrique et de la réponse colique à l’alimentation (RCA). La CCK est connue pour moduler les effets du stress et la viscérosensibilité en agissant sur les récepteurs CCK-B au niveau supraspinal et sur les récepteurs CCK-A au niveau spinal et périphérique. Les antagonistes sélectifs des récepteurs CCK-A comme le dexloxiglumide accélèrent l’évacuation gastrique sans affecter le transit colique global Une étude préliminaire dans le SII-C chez la femme a mis en évidence un effet globalement positif sur les symptômes sans effets secondaires sur la vésicule biliaire [26]. Toutefois ces résultats préliminaires doivent être confirmés dans une étude de phase II.
Cibles nouvelles Elles découlent des données nouvelles relatives aux facteurs susceptibles d’entraîner un état d’hyperalgésie viscérale (Fig. 1). Des études récentes ont révélé l’existence d’un état micro-inflammatoire de la muqueuse colique caractérisé par une infiltration de cellules immunocompétentes (lymphocytes T, neutrophiles), une surexpression de cytokines pro-inflammatoires [27] et une densité accrue de mastocytes. Toutes ces cellules libèrent des médiateurs algogènes susceptibles d’activer ou de sensibiliser les terminaisons nerveuses des neurones afférents
S62
L. Bueno
[28]. La mise en évidence d’altérations de la perméabilité paracellulaire intestinale et colique dans le SII permet d’expliquer la stimulation du système immunitaire en favorisant le passage d’antigènes, allergènes et bactéries [29]. Récemment des facteurs endoluminaux ont été identifiés susceptibles d’altérer la perméabilité intestinale et colique particulièrement certaines protéases [30]. De même, des facteurs tels que le stress augmentent cette perméabilité paracellulaire. Certains médiateurs impliqués dans cette augmentation de perméabilité comme dans les facteurs susceptibles de modifier la distribution des terminaisons sensorielles constituent de nouvelles cibles physiopathologiques pour le traitement du SII.
Stress et corticolibérine La corticolibérine (CRF) est un neuromediateur libéré tant au niveau central que périphérique en réponse à un stress. Il est impliqué au niveau central [31] et périphérique [32] dans l’hypersensibilité viscérale consécutive à un stress. Plusieurs modéles ont été utilisés chez l’animal allant d’un simple stress de contrainte de courte durée à des modèles plus sophistiqués à effet retards comme la privation maternelle en période néonatale [33]. Quelque soit le modèle, l’effet du stress implique une participation directe des mastocytes libérant des substances algogènes (5-HT, NGF, protéases)
[34] et indirecte à plus long terme par le biais d’une augmentation de la perméabilité paracellulaire et stimulation du système immunitaire sous-muqueux [35]. Deux types de récepteurs au CRF et peptides apparentés (urocortine 1,2 & 3) ont été identifiés tant au niveau central que périphérique (CRF-R1 et CRF-R2) [36]. Le récepteur CRF-R1 est largement exprimé dans le cerveau, le récepteur de type 2 est largement présent dans l’intestin, localisé dans les terminaisons nerveuses vagales et spinales mais également dans les immunocytes [37]. La présence de peptides sélectifs comme l’urocortine 2 a permis récemment de préciser leur rôle à la périphérie dans les effets digestifs du stress en particulier sur la viscérosensibilité [38]. La mise au point d’antagonistes sélectifs des 2 sous-types de récepteurs offre une nouvelle piste de traitement du SII. Le CRF est impliqué au niveau central et périphérique dans l’hypersensibilité viscérale consécutive à un stress. Ainsi l’administration intracérébroventriculaire d’antagonistes des récepteurs au CRF supprime l’hypersensibilité liée au stress [39]. Cette sensibilisation des mécanorécepteurs périphériques favorise la dégranulation des mastocytes muqueux en réponse à une distension. L’hypothèse de la présence de récepteurs au CRF sur ces mastocytes et l’implication de la libération périphérique de CRF n’est pas clairement démontrée à ce jour [40]. Toutefois même si
Augmentation de la perméabilité intercellulaire = entrée de toxines, allergènes et bactéries - inhibiteurs de protéases - inhibiteurs de MLCK - antagonistes PAR2
Cellules épithéliales
- stimulation immunocytaire - libération de cytokines - sécrétion de médiateurs algogènes
Troubles moteurs
Altérations SNE
Sensibilisation mecanorécepteurs
antagoniste CRF-R1/2 antagoniste TrkA
Douleur
Figure 1 Conséquences des altérations de la perméabilité paracellulaire intestinale et colique dans le SII et nouvelles cibles de traitement physiopathologique de l’état pro-inflammatoire et des altérations des communications neuro-immunes associées. MLCK : myosin light chain kinase, CRF-R : récepteur de la corticolibérine, TrKA : récepteur du NGF : (nerve growth factor). Consequences of altered intestinal and colonic permeability detected in IBS and subsequent potential pathophysiological treatment targetting the correction of associated altered neuroimmune communications. MLCK : myosin light chain kinase, CRF-R : receptor to corticotropin-releasing factor, TrKA : high affinity NGF (nerve growth factor) receptor.
Cibles thérapeutiques
S63
l’origine du CRF trouvé à la périphérie et libéré en réponse à un stress aigu ou chronique n’est pas connue, plusieurs types de cellules en particulier les immunocytes sont susceptibles de participer à cette libération en particulier dans des conditions inflammatoires. Le CRF est également supposé participer à l’hyperalgésie viscérale post-inflammatoire [41]. Le CRF périphérique est également impliqué dans les réponses motrices au stress en particulier l’hypercinésie colique mais également dans les altérations de la perméabilité paracellulaire avec translocation bactérienne [42,43].
Neurotrophines et ses récepteurs La participation de certaines neurotrophines en particulier du NGF aux états d’hyperalgésie chronique est démontrée dans le cadre des neuropathies, mais l’implication du NGF dans l’hyperalgésie viscérale chronique a été récemment confirmée sur un modèle de stress néonatal par séparation maternelle. L’implication du NGF dans le contrôle de la motricité n’a pas été étudiée chez l’homme. Toutefois, la diarrhée apparaît comme un effet secondaire des traitements par les neurotrophines telles que BDNF et NT-3. Chez des constipés sévères, ces 2 neurotrophines en traitement sous-cutané augmentent le nombre de selles [44] par une activation du système nerveux entérique. Administré par voie locale et systémique, le NGF déclenche une hypersensibilité viscérale immédiate et retardée par une action directe sur les récepteurs TrkA situés sur les terminaisons des neurones afférents primaires mais également de façon indirecte en stimulant la dégranulation mastocytaire [45]. Chez le rat, l’injection IP de NGF diminue de façon dosedépendante le seuil de sensibilité à la distension et le traitement par des anticorps anti-NGF atténue l’hypersensibilité colique à la distension induite par une colite expérimentale au TNBS [46].
La participation du NGF aux états chroniques d’hpersensibilité intestinale liée à une gastroentérite ou au stress chronique a été démontrée. Ainsi, chez le rat la séparation maternelle en période néonatale, induit à l’age adulte un état d’hyperalgésie viscérale associé à une hypermastocytose et une augmentation de la perméabilité colique comparable à celles observées dans le SII [47]. De plus, cet état est associé à une augmentation du nombre des terminaisons nerveuses à proximité des mastocytes [48], phénomène également décrit en relation avec l’intensité et la fréquence des épisodes douloureux dans le SII [49]. Le traitement par des anticorps anti-NGF pendant la période de stress néonatal supprime tous ces effets [47]. À l’opposé, le traitement par le NGF en période néonatale provoque les mêmes effets que le stress chez l’adulte.
Inhibiteurs de MLCK L’hypothèse selon laquelle l’augmentation de la perméabilité paracellulaire colique est à l’origine des symptômes et en particulier de la douleur viscérale dans le SII, n’a pas reçu confirmation à ce jour mais certains travaux vont dans ce sens. Ainsi, chez le volontaire sain, la perfusion intracolique de sels biliaires, abaisse le seuil de sensibilité à la distension colique [50]. De même chez des sujets présentant une malabsorption modérée des sels biliaires avec symptômes de SII, le traitement par la cholestéramine supprime les symptômes de SII [51]. Chez l’animal, les données sont plus éloquentes : tout facteur augmentant la perméabilité paracellulaire colique entraîne un abaissement du seuil de sensibilité à la distension rectale. Ainsi, un stress aigu (contention partielle) de 2 heures chez le rat, s’accompagne d’une augmentation de la perméabilité colique dépendante des mastocytes, de l’activité des lymphocytes T et de la libération locale d’interféron γ [52]. De la même façon, le blocage de l’augmentation de perméabilité liée au choc septique expérimental (LPS
Tableau 1 Classification pharmacologique des médicaments actuels et futurs du SII en fonction de leur cible thérapeutique symptomatique (motricité, viscérosensibilité) ou physiopathologique. Pharmacological classification of present and future drugs for IBS according to the symptomatic and /or pathophysiological targets Altérations motrices
Hypersensibilité viscérale
Physiopathologie SII
Présent Anticholinergiques Antispasmodiques D2 antagonistes 5-HT3 antagonistes 5-HT4 agonistes Fibres/ antidiarrhéiques
Antispasmodiques 5-HT3 antagonistes 5-HT4 agonistes
Probiotiques
NK1 antagonistes NK2/3 antagonistes es gabapentinoïdes
CRF-R1 antagonistes PAR-2 inhibiteurs MLCK inhibiteurs Ser-prot. inhibiteurs
Futur m opioid antag. M3 antagonistes CCKA antagonistes Activateur CCL2 (lubiprostone) Activateur GCC (linaclotide)
CCL2 : chloride channel 2, GCC : Guanylate cyclase C
S64
E.coli), supprime l’hypersensibilité à la distension [53]. Dans tous les cas, l’augmentation de la perméabilité est liée à la contraction du cytosquelette des cellules épithéliales, elle-même liée à la phosphorylation des chaînes légères de myosine catalysée par la MLCK (myosin light chain kinase). Les inhibiteurs de MLCK suppriment ainsi l’augmentation de perméabilité et l’hyperalgésie viscérale qui en résulte dans toutes les situations testées (stress aigu, chronique, choc septique, activation de récepteurs aux protéases, sels biliaires…etc.) [54].
Récepteurs PAR-2 et inhibiteurs de serine-protéases La paroi de l’intestin est riche en récepteurs aux protéases ou PARs. Ces récepteurs sont activés par clivage de l’extrémité N-terminale par des protéases spécifiques. Ils interviennent dans un programme de communication intercellulaire au niveau de la muqueuse et le niveau de protéases capables de les activer est augmenté dans toutes les formes de SII probablement en liaison avec la stimulation du système immunitaire local. La perfusion de surnageants de biopsies de sujets SII chez la souris induit un état d’hyperalgésie lié à l’activation de ces récepteurs par la tryptase mastocytaire [55]. Les cellules épithéliales et en particulier, les colonocytes possèdent des récepteurs aux protéases, situés au pôle apical. L’activation de ces récepteurs entraîne une augmentation de la perméabilité colique [56] associée à un état d’hyperalgésie [57]. Récemment, il a été mis en évidence la présence d’une forte activité sérine protéase dans les selles de patients ayant un SII-D [58]. La perfusion intracolique de ces surnageants de selles à des souris augmente la perméabilité colique et provoque un état d’hyperalgésie, ces effets n’étant pas observés chez des souris n’exprimant pas le récepteur PAR-2 [59]. Ainsi, il apparaît prometteur chez les patients SII à forte activité proteasique fécale, principalement les sujets diarrhéique, d’utiliser des inhibiteurs de serine-protéase (SBTI…, etc.) afin d’inhiber sélectivement cette activité et ainsi réduire leurs symptomes [60]. Il reste à établir la part de l’augmentation de perméabilité dans les états d’hyperalgésie chroniques et les parts respectives de l’activation endoluminale vs intrapariétale des PAR-2. Toutefois le fait que seule la perfusion intraluminale mais non intrapéritonéale du peptide activateur de PAR-2 déclenche un état d’hypersensibilité viscérale laisse penser à une activation endoluminale prépondérante [60].Outre les effets sur la viscérosensibilité, l’activation des récepteurs PAR-2 inhibe la motricité colique et affecte l’évacuation gastrique [61].
Autres récepteurs De nombreux médiateurs participent à la sensibilisation des terminaisons nerveuses dans des conditions inflammatoires. Certains récepteurs sont candidats au traitement de l’hyperalgie viscérale. L’activation des récepteurs cannabinoïdes en particulier du type CB2 est capable de réduire voire de supprimer l’hyperalgésie d’origine inflammatoire (colite) ou noninflammatoire (stress) en affectant très modérément la sensibilité basale [62].
L. Bueno
De même, il existe une surexpression de récepteurs à l’ATP du type P2X sous-type P2X2 et P2X3 au niveau spinal après inflammation colique et l’utilisation d’antagonistes spécifique de chaque sous-type supprime l’hyperalgésie [63]. Certains antagonistes des récepteurs NMDA au glutamate ont une grande efficacité antinociceptive viscérale chez l’animal [64]. Ils peuvent agir par différentes voies ou sous-unités pour bloquer l’ouverture des canaux NMDA avec des effets variables sur l’hypersensibilité viscérale [65]. Toutefois, l’existence d’effets secondaires fréquents en limite l’utilisation dans le traitement de la douleur associée au SII. Les gabapentinoïdes, molécules dérivées de la gabapentine et en particulier la prégabaline sont de puissants modulateurs de la transmission spinale des messages nociceptifs en agissant à ce niveau sur les sous-unités α2δ des canaux calciques. La prégabaline très active sur les modèles animaux d’hyperalgésie viscérale [66, 67], élève significativement les seuils de sensibilité à la distension chez les patients SII [68] et possède une efficacité sur les symptomes. De nouveaux agents favorisant l’ouverture des canaux Cl– des cellules épithéliales développés récemment pour le traitement de la constipation chronique ont donné d’excellents résultats dans le traitement de patients SII constipés. Ainsi le lubiprostone activateur sélectif des canaux CCL2, possédant en outre une activité prokinétique colique chez l’homme [69], s’est révélé meilleur que placébo dans un essai clinique de phase II [70]. De même le linaclotide, ligand extramenbranaire de la guanylate cyclase C (GCC) des cellules épithéliales agit sur les canaux Cl en particulier du type CFTR en augmentant la concentration intracellulaire en GMP cyclique [71] possède à la fois des effets moteurs chez l’homme [72] et antinociceptifs chez l’animal [73], associé à l’élévation tissulaire de cGMP. Il s’est récemment révélé particulièrement efficace dans des essais cliniques de phase II chez le sujet SII constipé [74]. Enfin, de nombreux essais cliniques ont récemment souligné l’intérêt des probiotiques dans le traitement du SII mais les mécanismes d’action proposés n’ont pas été clairement identifiés ou confirmés à ce jour. L’analyse de ces données d’essais cliniques montre que l’efficacité sur le symptome douleur dépend de la souche et de la posologie utilisées [75].
Conclusions Le symptôme majeur du SII est la présence d’épisodes douloureux et le traitement de cette composante majeure reste d’actualité. Dans ce domaine, sur la base d’expérimentations chez l’animal, de nouvelles cibles ont été clairement identifiées tenant compte d’une meilleure connaissance des médiateurs impliqués au niveau local et central dans la genèse de l’hypersensibilité intestinale. L’existence d’une micro-inflammation pariétale libérant des médiateurs pro-nociceptifs clairement identifiés, offre de nouvelles possibilités. Cette micro-inflammation pariétale apparaît directement liée à des altérations de la perméabilité paracellulaire en particulier au niveau colique. Dès lors de nouvelles cibles visant à corriger ces anomalies et non les symptômes peuvent être envisagées. Ces anomalies de
Cibles thérapeutiques
perméabilité sont liées à la contraction du cytosquelette des cellules épithéliales qui peut être supprimée en inhibant la phosphorylation des chaines légères de myosine par l’utilisation d’inhibiteurs de MLCK. Ces anomalies de perméabilité en particulier chez le sujet SII diarrhéique dépendent d’une activité sérine-protéase anormalement élevée et dans ce cas précis l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de sérine-protéase devrait permettre de supprimer l’augmentation de perméabilité et par conséquent la micro-inflammation pariétale qui en résulte et qui détermine l’état d’hypersensibilité viscérale associé au SII. Il n’en reste pas moins que les études précliniques, même si elles répondent à des conditions ou anomalies identifiées dans le SII, ne garantissent pas l’efficacité thérapeutiques de nouvelles molécules testées ni l’absence d’effets indésirables rédhibitoires.
Conflits d’intérêt Essais cliniques : Mayoly Spindler / Interventions ponctuelles (rapports d’expertise et activités de conseil) : Cephalon.
Références [1] Quartero AO, Meineche-Schmidt V, Muris J, Rubin G, de Wit N. Bulking agents, antispasmodic and antidepressant medication for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD003460. [2] Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M, et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000;47:804-11. [3] Camilleri M, Atanasova E, Carlson PJ, Ahmad U, Kim HJ, Viramontes BE, et al. Serotonin-transporter polymorphism pharmacogenetics in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002;123:425-32. [4] Yeo A, Boyd P, Lumsden S, Saunders T, Handley A, Stubbins M, et al. Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhoea predominant irritable bowel syndrome in women. Gut 2004;53:1452-8. [5] Prior A, Read NW. Reduction of rectal sensitivity and postprandial motility by granisetron, a 5 HT3-receptor antagonist, in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:175-80. [6] Delvaux M, Louvel D, Mamet JP, Campos-Oriola R, Frexinos J. Effect of alosetron on responses to colonic distension in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:849-55. [7] Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE, McSorley D, Mangel AW. Efficacy and safety of alosetron in women with irritable bowel syndrome: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;355:1035-40. [8] Stacher G. Cilansetron Solvay. Curr Opin Investig Drugs 2001;2:1432-6. [9] Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Efficacy and tolerability of alosetron for the treatment of irritable bowel syndrome in women and men: a meta-analysis of eight randomized, placebocontrolled, 12-week trials. Clin Ther 2008;30:884-901. [10] Camilleri M. Pathophysiology in irritable bowel syndrome. Drug News Perspect 2001;14:268-78. [11] Schoenfeld P. Review article: the safety profile of tegaserod. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl 7):25-30. [12] Liang LX, Zhang Q, Qian W, Hou XH. Antinociceptive property of tegaserod in a rat model of chronic visceral hypersensitivity. Chin J Dig Dis 2005;6:21-5.
S65 [13] Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, Vandeplassche L. A placebocontrolled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med 2008;358:2344-54. [14] George AM, Meyers NL, Hickling RI. Clinical trial: renzapride therapy for constipation-predominant irritable bowel syndrome--multicentre, randomized, placebo-controlled, double-blind study in primary healthcare setting. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:830-7. [15] Camilleri M, Bueno L, de Ponti F, Fioramonti J, Lydiard RB, Tack J. Pharmacological and pharmacokinetic aspects of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2006;130:1421-34. Review. [16] Buéno L, Fioramonti J, Garcia-Villar R. Pathobiology of visceral pain: molecular mechanisms and therapeutic implications. III. Visceral afferent pathways: a source of new therapeutic targets for abdominal pain. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;278:G670-6. [17] Julia V, Su X, Bueno L, Gebhart GF. Role of neurokinin 3 receptors on responses to colorectal distention in the rat: electrophysiological and behavioral studies. Gastroenterology 1999;116:1124-31. [18] Fioramonti J, Gaultier E, Toulouse M, Sanger GJ, Bueno L. Intestinal anti-nociceptive behaviour of NK3 receptor antagonism in conscious rats: evidence to support a peripheral mechanism of action. Neurogastroenterol Motil 2003;15:363-9. [19] Büchler MW, Seiler CM, Monson JR, Flamant Y, ThompsonFawcett MW, Byrne MM, et al. Clinical trial: alvimopan for the management of postoperative ileus after abdominal surgery: results of an international randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled clinical study. Aliment Pharmacol Ther 2008. Epub ahead of print. [20] Langlois A, Diop L, Friese N, Pascaud X, Junien JL, Dahl SG, et al. Kappa-opioid receptors. Eur J Pharmacol 1997;324:211-7. [21] Delvaux M, Louvel D, Lagier E, Scherrer B, Abitbol JL, Frexinos J. The kappa agonist fedotozine relieves hypersensitivity to colonic distention in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1999;116:38-45. [22] Dapoigny M, Abitbol JL, Fraitag B. Efficacy of peripheral kappa agonist fedotozine versus placebo in treatment of irritable bowel syndrome. A multicenter dose-response study. Dig Dis Sci 1995;40:2244-9. [23] Delvaux M, Beck A, Jacob J, Bouzamondo H, Weber FT, Frexinos J. Effect of asimadoline, a kappa opioid agonist, on pain induced by colonic distension in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:237-46. [24] Mangel AW, Bornstein JD, Hamm LR, Buda J, Wang J, Irish W, et al. Clinical trial: asimadoline in the treatment of patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:239-49. [25] Szarka LA, Camilleri M, Burton D, Fox JC, McKinzie S, Stanislav T, et al. Efficacy of on-demand asimadoline, a peripheral kappa-opioid agonist, in females with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1268-75. [26] Cremonini F, Camilleri M, McKinzie S, Carlson P, Camilleri CE, Burton D, et al. Effect of CCK-1 antagonist, dexloxiglumide, in female patients with irritable bowel syndrome: a pharmacodynamic and pharmacogenomic study. Am J Gastroenterol 2005;100:652-63. [27] Spiller RC. Irritable bowel syndrome: bacteria and inflammation--clinical relevance now. Curr Treat Options Gastroenterol 2007;10:312-21. [28] Bueno L, de Ponti F, Fried M, Kullak-Ublick GA, Kwiatek MA, Pohl D, et al. Serotonergic and non-serotonergic targets in the pharmacotherapy of visceral hypersensitivity. Neurogastroenterol Motil 2007;19(1Suppl):89-119. [29] Camilleri M, Gorman H. Intestinal permeability and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2007;19:545-52. [30] Róka R, Rosztóczy A, Leveque M, Izbéki F, Nagy F, Molnár T,
S66
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45] [46]
[47]
L. Bueno et al. A pilot study of fecal serine-protease activity: a pathophysiologic factor in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:550-5. Gue M, Del Rio-Lacheze C, Eutamene H, Theodorou V, Fioramonti J, Bueno L. Stress-induced visceral hypersensitivity to rectal distension in rats: role of CRF and mast cells. Neurogastroenterol Motil 1997;9:271-9. Larauche M, Bradesi S, Million M, McLean P, Taché Y, Mayer EA, et al. Corticotropin-releasing factor type 1 receptors mediate the visceral hyperalgesia induced by repeated psychological stress in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;294:G1033-40. Barreau F, Cartier C, Leveque M, Ferrier L, Moriez R, Laroute V, et al. Pathways involved in gut mucosal barrier dysfunction induced in adult rats by maternal deprivation: corticotrophinreleasing factor and nerve growth factor interplay. J Physiol 2007;580:347-56. Santos J, Benjamin M, Yang PC, Prior T, Perdue MH. Chronic stress impairs rat growth and jejunal epithelial barrier function: role of mast cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;278:G847-5 Ait-Belgnaoui A, Bradesi S, Fioramonti J, Theodorou V, Bueno L. Acute stress-induced hypersensitivity to colonic distension depends upon increase in paracellular permeability: role of myosin light chain kinase. Pain 2005;113:141-7 Chalmers DT, Lovenberg TW, Grigoriadis DE, Behan DP, De Souza EB. Corticotrophin-releasing factor receptors: from molecular biology to drug design. Trends Pharmacol Sci 1996;17:166-72. Lawrence AJ, Krstew EV, Dautzenberg FM, Ruhmann A. The highly selective CRF (2) receptor antagonist K41498 binds to presynaptic CRF (2) receptors in rat brain. Br J Pharmacol 2002;136:896-904. Maillot C, Million M, Wei JY, Gauthier A, Tache Y. Peripheral corticotropin-releasing factor and stress-stimulated colonic motor activity involve type 1 receptor in rats. Gastroenterology 2000;119:1569-79. Gué M, Del Rio-Lacheze C, Eutamene H, Théodorou V, Fioramonti J, Buéno L. Stress-induced visceral hypersensitivity to rectal distension in rats: role of CRF and mast cells. Neurogastroenterol Motil 1997;9:271-9. Wallon C, Yang PC, Keita AV, Ericson AC, McKay DM, Sherman PM, et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) regulates macromolecular permeability via mast cells in normal human colonic biopsies in vitro. Gut 2008;57:50-8. La JH, Sung TS, Kim HJ, Kim TW, Kang TM, Yang IS. Peripheral corticotropin releasing hormone mediates post-inflammatory visceral hypersensitivity in rats. World J Gastroenterol 2008;14:731-6. Castagliuolo I, Lamont JT, Qiu B, Fleming SM, Bhaskar KR, Nikulasson ST, et al. Stress causes mucin release from rat colon: role of corticotropin releasing factor and mast cells. Am J Physiol 1996;271:G884-92. Gay J, Kokkotou E, O’Brien M, Pothoulakis C, Karalis KP. Corticotropin-releasing hormone deficiency is associated with reduced local inflammation in a mouse model of experimental colitis. Endocrinology 2008;149:3403-9. Coulie B, Szarka LA, Camilleri M, Burton DD, McKinzie S, Stambler N, et al. Recombinant human neurotrophic factors accelerate colonic transit and relieve constipation in humans. Gastroenterology 2000;119:41-50. Bueno L. The gastrointestinal immune system and functional bowel disorders. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:828-31 Delafoy L, Raymond F, Doherty AM, Eschalier A, Diop L. Role of nerve growth factor in the trinitrobenzene sulfonic acidinduced colonic hypersensitivity. Pain 2003;105:489-97. Barreau F, Cartier C, Fioramonti J, Bueno L. Nerve Growth Factor mediates alterations of colonic sensitivity and mucosal
[48]
[49]
[50]
[51]
[52]
[53]
[54]
[55]
[56]
[57]
[58]
[59]
[60]
[61] [62]
[63]
[64]
[65] [66]
barrier induced by neonatal stress in rats. Gastroenterology 2004;127:524-34. Barreau F, Salvador-Cartier C, Houdeau E, Bueno L, Fioramonti J. Abstract Long-term alterations of colonic nerve-mast cell interactions induced by neonatal maternal deprivation in rats. Gut 2008;57:582-90. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, Cremon C, Cottrell GS, Santini D, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004;126:693-702. Coremans G, Tack J, Vantrappen G, Janssens J, Annese V. Is the irritable bowel really irritable? Ital J Gastroenterol 1991;8(S1):39-40. Williams AJ, Merrick MV, Eastwood MA. Idiopathic bile acid malabsorption--a review of clinical presentation, diagnosis, and response to treatment. Gut 1991;32:1004-6. Ferrier L, Mazelin L, Cenac N, Desreumaux P, Janin A, Emilie D, et al. Stress-induced disruption of colonic epithelial barrier: role of interferon-gamma and myosin light chain kinase in mice. Gastroenterology 2003;125:795-804. Ait-Belgnaoui A, Bradesi S, Fioramonti J, Theodorou V, Bueno L. Acute stress-induced hypersensitivity to colonic distension depends upon increase in paracellular permeability: role of myosin light chain kinase. Pain;113:141-7. Bueno L, Fioramonti J. Protease-activated receptor 2 and gut permeability: a review. Neurogastroenterol Motil 2008;20:580-7. Cenac N, Andrews CN, Holzhausen M, Chapman K, Cottrell G, Andrade-Gordon P, et al. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome. J Clin Invest 2007;117:636-47. Róka R, Demaude J, Cenac N, Ferrier L, Salvador-Cartier C, Garcia-Villar R, et al. Colonic luminal proteases activate colonocyte proteinase-activated receptor-2 and regulate paracellular permeability in mice. Neurogastroenterol Motil 2007;19:57-65. Coelho AM, Vergnolle N, Guiard B, Fioramonti J, Bueno L. Proteinases and proteinase-activated receptor 2: a possible role to promote visceral hyperalgesia in rats. Gastroenterology 2002;122:1035-47. Róka R, Rosztóczy A, Leveque M, Izbéki F, Nagy F, Molnár T, et al. A pilot study of fecal serine-protease activity: a pathophysiologic factor in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:550-5. Gecse K, Róka R, Ferrier L, Leveque M, Eutamene H, Cartier C, et al . Increased faecal serine protease activity in diarrhoeic IBS patients: a colonic lumenal factor impairing colonic permeability and sensitivity. Gut 2008;57:591-9. Róka R, Wittmann T, Bueno L. Altered protease signalling in the gut: a novel pathophysiological factor in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2008;20:853-6. Kawabata A. Gastrointestinal functions of proteinase-activated receptors. Life Sci 2003;74:247-54. Sanson M, Bueno L, Fioramonti J. Involvement of cannabinoid receptors in inflammatory hypersensitivity to colonic distension in rats. Neurogastroenterol Motil 2006;18:949-56. Xu GY, Shenoy M, Winston JH, Mittal S, Pasricha PJ. P2X receptor-mediated visceral hyperalgesia in a rat model of chronic visceral hypersensitivity. Gut 2008;57:1230-7. Wu X, Gao J, Yan J, Fan J, Owyang C, Li Y. Role for NMDA receptors in visceral nociceptive transmission in the anterior cingulate cortex of viscerally hypersensitive rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;294:G918-27. Parsons CG. NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001;429:71-8. Eutamene H, Coelho AM, Theodorou V, Toulouse M, Chovet M, Doherty A, et al. Antinociceptive effect of pregabalin in septic shock-induced rectal hypersensitivity in rats. J Pharmacol Exp Ther 2000;295:162-7.
Cibles thérapeutiques [67] Million M, Wang L, Adelson DW, Roman F, Diop L, Taché Y. Pregabalin decreases visceral pain and prevents spinal neuronal activation in rats. Gut 2007;56:1482-4. [68] Houghton LA, Fell C, Whorwell PJ, Jones I, Sudworth DP, Gale JD. Effect of a second-generation alpha2delta ligand (pregabalin) on visceral sensation in hypersensitive patients with irritable bowel syndrome. Gut 2007;56:1218-25. [69] Camilleri M, Bharucha AE, Ueno R, Burton D, Thomforde GM, Baxter K, et al. Effect of a selective chloride channel activator, lubiprostone, on gastrointestinal transit, gastric sensory, and motor functions in healthy volunteers.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;290:G942-7. [70] Drossman DA, Chey WD, Johanson JF, Fass R, Scott C, Panas R, et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipationassociated irritable bowel syndrome - results of two randomized, placebo-controlled studies. Aliment Pharmacol Ther 2008 Nov 4. Epub ahead of print. [71] Andresen V, Camilleri M, Busciglio IA, Grudell A, Burton D,
S67
[72]
[73]
[74]
[75]
McKinzie S, et al. Effect of 5 days linaclotide on transit and bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2007;133:761-8. Bueno L, Beaufraud C, Mahajan-Miklos C, Bryant A, Eutamene H. Antinociceptive actions of MD-1100 (linaclotide), a novel therapeutic agent for C-IBS, in animal models of visceral pain. Am J Gastroentrerol 2004;99:A283. Eutamene H, Gilet M, Bryant AP, Carey GJ, Reza T, Currie MG, et al. Effect of oral cyclic GMP on two distinct visceral pain models. Neurogastroenterol & Mot 2008;20(S1):75P. Johnston JM, MacDougall JE, Lavins BJ, Fitch DA, Baird MJ, Kurtz CB, et al. Linaclotide significantly improved abdominal pain, discomfort and global assessments in adults with irritable Bowel Syndrome with constipation. Neurogastroenterol & Mot 2008;20(S1):13P. Camilleri M. Probiotics and irritable bowel syndrome: rationale, mechanisms, and efficacy. J Clin Gastroenterol 2008;42 (Suppl 3)Pt 1:S123-31.
ORIGINAL ARTICLE TRAITEMENT
TNF antagonists in the treatment of inflammatory Cibles thérapeutiques bowel disease: Results of a survey of Therapeutic targets gastroenterologists in the French region of Lorraine L. Bueno
Les anti-TNF dans le traitement des maladies Unité de Neurogastroenterologie et chroniques Nutrition, 180 Chemin de Tournefeuille-BP3, 31931 Toulouse, France inflammatoires intestinales : résultats d’une enquête de pratique en Lorraine Résumé L’approche thérapeutique du a,∗ actuellement sur a,bla base d’une meilleure connaisL. Peyrin-Biroulet SII évolue , A. Oussalah , T. Boucekkine b, M.-A. sance des facteurs impliqués dans le déclenchement de l’hyperalgésie viscérale souvent à l’origine des douleurs abdominales. L’approche traditionnelle visant à corriger en premier lieu les troubles du transit faisant souvent appel à des substances spasmolytiques doit évoa Inserm U724, service d’hépatogastroentérologie, CHU de Nancy, France luer vers le contrôle de l‘hypersensibilité viscérale. Plusieurs médiateurs et récepteurs de b Service d’hépatogastroentérologie, CHU Mustapha, Alger, Algeria l’hypersensibilité ont été identifiés. La sérotonine mais aussi les tachykinines, la CCK, le NGF et d’autres médiateurs sont impliqués dans les modèles d’hypersensibilité et les antaAvailable ont online 31 December 2008 gonistes un potentiel antinociceptif viscéral. La mise en évidence d’une micro-inflammation muqueuse dans le SII associée à une densité accrue d’immunocytes en particulier de mastocytes, offre de nouvelles cibles thérapeutiques. La présence d’une altération Summary de la perméabilité épithéliale aux toxines et bactéries pouvant être à l’origine de cette Background and objective. — We la conducted a survey nonacademic gastroenterologists to micro-inflammation et partant sensibilisation des of mécanorécepteurs pariétaux est valievaluate the des use facteurs of tumor endoluminaux necrosis factorsusceptibles (TNF) antagonists in inflammatory bowel ont disease dée. De plus d’augmenter cette porosité été (IBD). caractérisés. Dés lors de nouvelles cibles physiopathologiques ayant pour but de contrôler Methods. — A total ofréduisant 100 questionnaires sent by mail topariétale, a representative sample of cette perméabilité, à terme la were micro-inflammation sont à considérer. gastroenterologists practicing thedroits French region of Lorraine. © 2009 Elsevier Masson SAS. in Tous réservés.
Bigard a
Results. — Forty-six practitioners responded to the survey, of whom 95.5% prescribed scheduled infliximab treatment. After 6 months of infliximab in combination with azathioprine, 55% then Summary prescribed infliximab as monotherapy. A complete pretherapeutic was performed Based on better recent knowledge of the factors involved in assessment triggering visceral hypeby only one of the gastroenterologists. When the PPD skin test measured 7 mm, ralgesia, thefourth therapeutic approach to irritable bowel syndrome (IBS) treatment is nearly chanhalf ofThe the classical physiciansapproach introducedtargeting anti-TNF first therapy without chemoprophylaxis only 2.4% ging. bowel movement alterations(versus or motility diwhen theusing diameter was 11 mm). In has the to event quiescent (CD) after drugs. 1 year sorders spasmolytic agents be of replaced by Crohn’s visceraldisease antinociceptive of anti-TNF treatment, stopped the drug. In refractory CD, have 72.7%already prescribed infliximab Several mediators and35.7% receptors involved in gut hyperalgesia been identias the first-line therapy (versus 27.3% who used adalimumab). In patients with urinary fied. Serotonin (5-HT), tachykinins, CCK, NGF, and other mediators are involved intract exinfection, 44.2% initiated and delayed anti-TNF treatment, while 46.5% perimental models of gutantibiotics hyperalgesia, and related receptor antagonists have initiated already anti-TNF therapy along with antibiotic therapy. IBS is associated with mucosal immune stibeen introduced in clinical trials. However, Conclusion.considered — This studyaismicroinflammatory the first survey upon the use of TNF antagonists by nonacademic mulation, state associated with increased density of gastroenterologists, and the findings suggest that physicians using these drugs require immunocytes and mast cells, offering new targets. Altered mucosal barriermay permeabimore information about the pretherapeutic assessment and management of the infectious lity with increased entry of toxins and bacteria is considered to be responsible for risk. the © 2008 Elsevier Masson SAS. All Endogenous rights reserved. mucosal microinflammation. but predominantly luminal factors have been ∗
Corresponding author. Service d’hépatogastroentérologie, CHU Brabois, allée du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France. Correspondance : E-mail address: (L. Peyrin-Biroulet). Adresse e-mail :[email protected] [email protected] (L. Bueno).
0399-8320/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2008.07.012
S60
L. Bueno
identified as factors responsible for such altered permeability. These clinical data have opened the door to promising future drugs able to prevent or blunt such permeability alteration, which therefore may constitute a pathophysiological treatment for IBS. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le Syndrome de l’Intestin Irritable (SII) fait partie des Troubles Fonctionnels Intestinaux (TFI) caractérisés par la douleur abdominale. Plusieurs sous-types sont identifiés tenant compte des autres symptômes observés, constipation (SII-C), diarrhée (SII-D) ou alternativement constipation ou diarrhée (SII-A). Le contexte de leur apparition peut également permettre de les identifier après une gastroentérite (SII-PI) ou à la suite d’une pathologie-inflammatoire (SII-PIBD) ou enfin associé à une pullulation bactérienne duodéno-jéjunale (SIBO-SII). Jusqu’à ces dernières années, les thérapies envisagées visaient essentiellement à atténuer les symptômes (douleur, constipation, diarrhée). L’amélioration récente de nos connaissances relatives à la physiopathologie du SII, permet d’envisager maintenant sérieusement de corriger certaines causes identifiées responsables de l’hyperalgésie et de l’état de stimulation immunitaire de la muqueuse intestinale et colique, mais cette approche nouvelle doit s’appuyer sur de nouveaux biomarqueurs permettant alors de connaître précisément les facteurs locaux et/ou centraux responsables des anomalies identifiées. Les traitements les plus classiques envisagent de corriger les troubles moteurs et/ou les anomalies du transit. Ils conservent, bien sur, leur place au même titre que les antalgiques viscéraux à effet immédiat en particulier dans les crises aiguës mais ils doivent être d’ores et déjà associés à une thérapie à long terme visant à corriger les facteurs majeurs impliqués dans cette pathologie.
Les antispasmodiques classiques Outre les médicaments affectant directement le transit, la motricité ou les sécrétions dans la lumière de l’intestin, les antispasmodiques les plus fréquemment utilisés ont un effet inhibiteur ou modulateur de la motricité en agissant directement sur la fibre musculaire (spasmolytiques musculotropes) ou sur l’innervation intrinsèque de l’intestin (spasmolytiques neurotropes) Le cimetropium, le pinaverium, la trimebutine, l’octilonium, la mebeverine et l’alverine possèdent une activité spasmolytique musculotrope et/ou neurotrope. Les mécanismes d’action ne sont jamais simples avec des effets musculotropes directs liés à une action sur les canaux calciques (alvérine, pinaverium) souvent associés à une activité neurotrope modulant la composante cholinergique par action directe sur les récepteurs muscariniques (cimetropium, octilonium) ou indirecte par blocage/activation de récepteurs tels les récepteurs opioïdes (trimebutine) adrénergiques ou sérotoninergiques (mébéverine, octilonium). Toutefois, il est souvent constaté que ce mécanisme d’action est associé à une activité sur la viscérosensibilité et l’hyperalgésie viscérale constatée en pharmacologie clinique chez
l’homme ou expérimentalement sur modèles animaux. Cette action antalgique viscérale bien que modérée participe à l’efficacité thérapeutique de ces molécules. Elle implique des récepteurs multiples le plus souvent localisés sur les terminaisons des neurones afférents spinaux. De nombreuses méta-analyses et Cochrane Data Base confirment pour cette classe de médicaments l’existence d’une certaines efficacité sur des scores d’amélioration globale [1].
Les récepteurs sérotoninergiques La sérotonine (5-hydroxytryptamine-5HT) est un neurotransmetteur essentiellement localisé dans l’intestin (90 %), et dans les cellules entérochromaffines (ECC). Elle est impliquée dans le contrôle de la motricité, des sécrétions et de la viscérosensibilité. La 5-HT possède de nombreux récepteurs mais les principaux pour les aspects digestifs sont 5-HT3, 5-HT4 et 5-HT1A. Peu d’études ont montré son implication dans la physiopathologie du SII. Le nombre des ECC est augmenté dans le colon de patients atteints de SII-D et SII-PI [2]. Plus récemment, il a été fait l’hypothèse que certains patients présentent un déficit génétique en transporteur responsable de la recapture de la sérotonine (SERT) associé à un transit colique ralenti [3] mais aussi pour certains allèles (SERT s/s) à un état diarrhéique en particulier chez la femme [4]. À l’heure actuelle, seuls 2 sous-types de récepteurs (5-HT3 et 5-HT4) ont donné lieu au développement de médicaments :
Antagonistes 5-HT3 Plusieurs antagonistes 5-HT3 tels que granisetron et ondansetron sont connus de longue date pour affecter la sensibilité viscérale [5] mais les résultats publiés avec les 5-HT3 antagonistes commercialisés pour le SII tels que l’alosetron (Lotronex®) ne sont pas convaincants [6]. L’alosetron et le cilansetron ont été testés dans des essais randomisés de phase III prouvant leur efficacité chez la femme SII-D avec pour l’alosetron une amélioration de 12 % par rapport au placebo à 3mois avec comme critère principal l’amélioration des scores d’inconfort et de douleur [7], ces résultats ayant été largement confirmés dans de nombreuses études. Le cilansetron possède une activité comparable dans le SII-D [8]. L’utilisation de ces molécules est limitée de par la mise en évidence d’une prévalence de colites ischémique chez les patients SII traités avec décés pour cette classe de molécules [9].
Agonistes 5-HT4 Ces substances sont considérées comme des « prokinétiques » stimulant la motricité en favorisant le réflexe péristaltique. Le tegaserod (Zelnorm®) est un agoniste partiel mis sur le
Cibles thérapeutiques
marché dans le traitement du SII-C. Il accélère le transit intestinal et colique en modulant les voies afférentes [10]. Les essais cliniques de phase III avec une évaluation sous forme de score global montrent une amélioration globale de 9,3 % par rapport au placebo avec un effet significatif sur la fréquence et la consistance des selles ainsi que sur la douleur abdominale [11]. Les études précliniques ont précisé un mécanisme d’action anti-nociceptive périphérique liée à la stimulation des récepteurs 5HT4 [12]. Bien que faible, la prévalence d’accidents cardio-vasculaires a conduit au retrait US puis mondial de ce produit. D’autres agonistes sélectifs 5-HT4 sont actuellement en essais cliniques (ex : prucalopride) [13].
Serotoninergiques mixtes (agonistes 5-HT4/ antagonistes 5-HT3) À l’instar du metoclopramide, certaines substances agissant sur les 2 sous-types de récepteurs sont de nouveaux candidats pour le traitement du SII. Ainsi, le renzapride possède un effet antinociceptif viscéral associé à un effet prokinétique marqué. Les premiers résultats cliniques de phase II sur 2 semaines ont confirmé l‘efficacité de cette molécule chez le patient SII-C [14].
Autres cibles à visée antalgique De nombreux médiateurs de la douleur susceptibles d’activer ou de sensibiliser les terminaisons nerveuses ont été identifiés. Certains antagonistes de ces récepteurs ont déjà montré leur efficacité sur des modèles d’hyperalgesie viscérale inflammatoire et non-inflammatoire. Même si leur implication dans l’hyperalgésie associée au SII n’est pas souvent démontrée, ces ligands, agonistes ou antagonistes sont des candidats au traitement de la douleur abdominale.
Antagonistes tachykinergiques Les tachykinines comme la substance P, les neurokinines A et B sont présentes dans l’intestin, localisées au niveau des terminaisons nerveuses des fibres afférentes C. Les antagonistes sélectifs des récepteurs NK1 comme le SR-140333 et MEN-10930 inhibent une hypermotricité propulsive induite. La possibilité d’une activité dans le SII est consécutive à la mise en évidence pour un antagoniste, l’aprepitant d’une réduction du vomissement et des douleurs abdominales induites par la chimiothérapie.Par ailleurs un autre antagoniste NK1, CJ1174 rend les patients SII moins anxieux au cours des distensions rectales suggérant une action bénéfique associée à un effet anti-sécrétoire dans le SII-D [15]. Les antagonistes NK2 comme nepadutant et saredutant sont actifs chez l’animal pour diminuer la douleur dans de nombreux modèles d’hyperalgésie viscérale [16] .Ces molécules agissent principalement à la périphérie avec toutefois une action complémentaire au niveau spinal. Elles n’ont pas d’effets majeurs sur la motricité et sont actuellement en développement pour le traitement du SII. Les récepteurs NK3 sont situés principalement dans les organes périphériques et peuvent êtres activés par la neurokinine B mais aussi la substance P qui a une affinité
S61
particulière pour ces récepteurs à la périphérie. Les NK3 antagonistes tels que le SR142,801 réduisent l’hypersensibilité d’origine inflammatoire [17]. Le talnetant qui traverse la barrière hémato-encéphalique et le SB-233,375 qui ne la traverse pas, sont aussi efficaces sur des modèles de douleur viscérale sans affecter le tonus de la fibre lisse [18].
Agonistes et antagonistes opioïdes Les récepteurs opioïdes (µ, δ et κ) sont présents dans le tube digestif localisés dans les plexus myentériques et sous-muqueux mais aussi sur les fibres afférentes véhiculant des messages nociceptifs. Malgré l’absence d’effet de la naloxone sur la douleur et autres symptômes dans le SII, un antagoniste µ, l’alvimopan a montré une efficacité pour réduire les symptômes dans le SII tout comme pour réduire la durée de reprise du transit dans l’iléus postchirurgical [19]. Aucun essai thérapeutique n’a évalué l’alvimopan ou la methylnaltrexone dans le traitement du SII. Par contre plusieurs agonistes des récepteurs opioïdes κ ont été testés dans le traitement du SII sur la base d’études précliniques convaincantes [20]. La fédotozine a été le premier agoniste sélectif des récepteurs κ testé dans le traitement du SII sur la base d’un effet très positif dans les études de viscérosensibilité [21]. Toutefois, ces résultats n’ont pas pu être confirmés pour la voie orale dans les essais cliniques [22]. À l’instar de la fédotozine, l’asimadoline s’est avérée active sur les seuils de sensibilité à la distension rectale chez des sujets SII-C [23]. L’évaluation clinique a montré une action bénéfique sélective chez les sujets SII-D particulièrement sur la douleur viscérale dans un traitement de 12 semaines [24] ou à la demande 2 heures après administration [25].
Antagonistes CCK-A La cholecystokinine (CCK) a un rôle majeur dans le contrôle du tonus du SIE, du tonus gastrique et de la réponse colique à l’alimentation (RCA). La CCK est connue pour moduler les effets du stress et la viscérosensibilité en agissant sur les récepteurs CCK-B au niveau supraspinal et sur les récepteurs CCK-A au niveau spinal et périphérique. Les antagonistes sélectifs des récepteurs CCK-A comme le dexloxiglumide accélèrent l’évacuation gastrique sans affecter le transit colique global Une étude préliminaire dans le SII-C chez la femme a mis en évidence un effet globalement positif sur les symptômes sans effets secondaires sur la vésicule biliaire [26]. Toutefois ces résultats préliminaires doivent être confirmés dans une étude de phase II.
Cibles nouvelles Elles découlent des données nouvelles relatives aux facteurs susceptibles d’entraîner un état d’hyperalgésie viscérale (Fig. 1). Des études récentes ont révélé l’existence d’un état micro-inflammatoire de la muqueuse colique caractérisé par une infiltration de cellules immunocompétentes (lymphocytes T, neutrophiles), une surexpression de cytokines pro-inflammatoires [27] et une densité accrue de mastocytes. Toutes ces cellules libèrent des médiateurs algogènes susceptibles d’activer ou de sensibiliser les terminaisons nerveuses des neurones afférents
S62
L. Bueno
[28]. La mise en évidence d’altérations de la perméabilité paracellulaire intestinale et colique dans le SII permet d’expliquer la stimulation du système immunitaire en favorisant le passage d’antigènes, allergènes et bactéries [29]. Récemment des facteurs endoluminaux ont été identifiés susceptibles d’altérer la perméabilité intestinale et colique particulièrement certaines protéases [30]. De même, des facteurs tels que le stress augmentent cette perméabilité paracellulaire. Certains médiateurs impliqués dans cette augmentation de perméabilité comme dans les facteurs susceptibles de modifier la distribution des terminaisons sensorielles constituent de nouvelles cibles physiopathologiques pour le traitement du SII.
Stress et corticolibérine La corticolibérine (CRF) est un neuromediateur libéré tant au niveau central que périphérique en réponse à un stress. Il est impliqué au niveau central [31] et périphérique [32] dans l’hypersensibilité viscérale consécutive à un stress. Plusieurs modéles ont été utilisés chez l’animal allant d’un simple stress de contrainte de courte durée à des modèles plus sophistiqués à effet retards comme la privation maternelle en période néonatale [33]. Quelque soit le modèle, l’effet du stress implique une participation directe des mastocytes libérant des substances algogènes (5-HT, NGF, protéases)
[34] et indirecte à plus long terme par le biais d’une augmentation de la perméabilité paracellulaire et stimulation du système immunitaire sous-muqueux [35]. Deux types de récepteurs au CRF et peptides apparentés (urocortine 1,2 & 3) ont été identifiés tant au niveau central que périphérique (CRF-R1 et CRF-R2) [36]. Le récepteur CRF-R1 est largement exprimé dans le cerveau, le récepteur de type 2 est largement présent dans l’intestin, localisé dans les terminaisons nerveuses vagales et spinales mais également dans les immunocytes [37]. La présence de peptides sélectifs comme l’urocortine 2 a permis récemment de préciser leur rôle à la périphérie dans les effets digestifs du stress en particulier sur la viscérosensibilité [38]. La mise au point d’antagonistes sélectifs des 2 sous-types de récepteurs offre une nouvelle piste de traitement du SII. Le CRF est impliqué au niveau central et périphérique dans l’hypersensibilité viscérale consécutive à un stress. Ainsi l’administration intracérébroventriculaire d’antagonistes des récepteurs au CRF supprime l’hypersensibilité liée au stress [39]. Cette sensibilisation des mécanorécepteurs périphériques favorise la dégranulation des mastocytes muqueux en réponse à une distension. L’hypothèse de la présence de récepteurs au CRF sur ces mastocytes et l’implication de la libération périphérique de CRF n’est pas clairement démontrée à ce jour [40]. Toutefois même si
Augmentation de la perméabilité intercellulaire = entrée de toxines, allergènes et bactéries - inhibiteurs de protéases - inhibiteurs de MLCK - antagonistes PAR2
Cellules épithéliales
- stimulation immunocytaire - libération de cytokines - sécrétion de médiateurs algogènes
Troubles moteurs
Altérations SNE
Sensibilisation mecanorécepteurs
antagoniste CRF-R1/2 antagoniste TrkA
Douleur
Figure 1 Conséquences des altérations de la perméabilité paracellulaire intestinale et colique dans le SII et nouvelles cibles de traitement physiopathologique de l’état pro-inflammatoire et des altérations des communications neuro-immunes associées. MLCK : myosin light chain kinase, CRF-R : récepteur de la corticolibérine, TrKA : récepteur du NGF : (nerve growth factor). Consequences of altered intestinal and colonic permeability detected in IBS and subsequent potential pathophysiological treatment targetting the correction of associated altered neuroimmune communications. MLCK : myosin light chain kinase, CRF-R : receptor to corticotropin-releasing factor, TrKA : high affinity NGF (nerve growth factor) receptor.
Cibles thérapeutiques
S63
l’origine du CRF trouvé à la périphérie et libéré en réponse à un stress aigu ou chronique n’est pas connue, plusieurs types de cellules en particulier les immunocytes sont susceptibles de participer à cette libération en particulier dans des conditions inflammatoires. Le CRF est également supposé participer à l’hyperalgésie viscérale post-inflammatoire [41]. Le CRF périphérique est également impliqué dans les réponses motrices au stress en particulier l’hypercinésie colique mais également dans les altérations de la perméabilité paracellulaire avec translocation bactérienne [42,43].
Neurotrophines et ses récepteurs La participation de certaines neurotrophines en particulier du NGF aux états d’hyperalgésie chronique est démontrée dans le cadre des neuropathies, mais l’implication du NGF dans l’hyperalgésie viscérale chronique a été récemment confirmée sur un modèle de stress néonatal par séparation maternelle. L’implication du NGF dans le contrôle de la motricité n’a pas été étudiée chez l’homme. Toutefois, la diarrhée apparaît comme un effet secondaire des traitements par les neurotrophines telles que BDNF et NT-3. Chez des constipés sévères, ces 2 neurotrophines en traitement sous-cutané augmentent le nombre de selles [44] par une activation du système nerveux entérique. Administré par voie locale et systémique, le NGF déclenche une hypersensibilité viscérale immédiate et retardée par une action directe sur les récepteurs TrkA situés sur les terminaisons des neurones afférents primaires mais également de façon indirecte en stimulant la dégranulation mastocytaire [45]. Chez le rat, l’injection IP de NGF diminue de façon dosedépendante le seuil de sensibilité à la distension et le traitement par des anticorps anti-NGF atténue l’hypersensibilité colique à la distension induite par une colite expérimentale au TNBS [46].
La participation du NGF aux états chroniques d’hpersensibilité intestinale liée à une gastroentérite ou au stress chronique a été démontrée. Ainsi, chez le rat la séparation maternelle en période néonatale, induit à l’age adulte un état d’hyperalgésie viscérale associé à une hypermastocytose et une augmentation de la perméabilité colique comparable à celles observées dans le SII [47]. De plus, cet état est associé à une augmentation du nombre des terminaisons nerveuses à proximité des mastocytes [48], phénomène également décrit en relation avec l’intensité et la fréquence des épisodes douloureux dans le SII [49]. Le traitement par des anticorps anti-NGF pendant la période de stress néonatal supprime tous ces effets [47]. À l’opposé, le traitement par le NGF en période néonatale provoque les mêmes effets que le stress chez l’adulte.
Inhibiteurs de MLCK L’hypothèse selon laquelle l’augmentation de la perméabilité paracellulaire colique est à l’origine des symptômes et en particulier de la douleur viscérale dans le SII, n’a pas reçu confirmation à ce jour mais certains travaux vont dans ce sens. Ainsi, chez le volontaire sain, la perfusion intracolique de sels biliaires, abaisse le seuil de sensibilité à la distension colique [50]. De même chez des sujets présentant une malabsorption modérée des sels biliaires avec symptômes de SII, le traitement par la cholestéramine supprime les symptômes de SII [51]. Chez l’animal, les données sont plus éloquentes : tout facteur augmentant la perméabilité paracellulaire colique entraîne un abaissement du seuil de sensibilité à la distension rectale. Ainsi, un stress aigu (contention partielle) de 2 heures chez le rat, s’accompagne d’une augmentation de la perméabilité colique dépendante des mastocytes, de l’activité des lymphocytes T et de la libération locale d’interféron γ [52]. De la même façon, le blocage de l’augmentation de perméabilité liée au choc septique expérimental (LPS
Tableau 1 Classification pharmacologique des médicaments actuels et futurs du SII en fonction de leur cible thérapeutique symptomatique (motricité, viscérosensibilité) ou physiopathologique. Pharmacological classification of present and future drugs for IBS according to the symptomatic and /or pathophysiological targets Altérations motrices
Hypersensibilité viscérale
Physiopathologie SII
Présent Anticholinergiques Antispasmodiques D2 antagonistes 5-HT3 antagonistes 5-HT4 agonistes Fibres/ antidiarrhéiques
Antispasmodiques 5-HT3 antagonistes 5-HT4 agonistes
Probiotiques
NK1 antagonistes NK2/3 antagonistes es gabapentinoïdes
CRF-R1 antagonistes PAR-2 inhibiteurs MLCK inhibiteurs Ser-prot. inhibiteurs
Futur m opioid antag. M3 antagonistes CCKA antagonistes Activateur CCL2 (lubiprostone) Activateur GCC (linaclotide)
CCL2 : chloride channel 2, GCC : Guanylate cyclase C
S64
E.coli), supprime l’hypersensibilité à la distension [53]. Dans tous les cas, l’augmentation de la perméabilité est liée à la contraction du cytosquelette des cellules épithéliales, elle-même liée à la phosphorylation des chaînes légères de myosine catalysée par la MLCK (myosin light chain kinase). Les inhibiteurs de MLCK suppriment ainsi l’augmentation de perméabilité et l’hyperalgésie viscérale qui en résulte dans toutes les situations testées (stress aigu, chronique, choc septique, activation de récepteurs aux protéases, sels biliaires…etc.) [54].
Récepteurs PAR-2 et inhibiteurs de serine-protéases La paroi de l’intestin est riche en récepteurs aux protéases ou PARs. Ces récepteurs sont activés par clivage de l’extrémité N-terminale par des protéases spécifiques. Ils interviennent dans un programme de communication intercellulaire au niveau de la muqueuse et le niveau de protéases capables de les activer est augmenté dans toutes les formes de SII probablement en liaison avec la stimulation du système immunitaire local. La perfusion de surnageants de biopsies de sujets SII chez la souris induit un état d’hyperalgésie lié à l’activation de ces récepteurs par la tryptase mastocytaire [55]. Les cellules épithéliales et en particulier, les colonocytes possèdent des récepteurs aux protéases, situés au pôle apical. L’activation de ces récepteurs entraîne une augmentation de la perméabilité colique [56] associée à un état d’hyperalgésie [57]. Récemment, il a été mis en évidence la présence d’une forte activité sérine protéase dans les selles de patients ayant un SII-D [58]. La perfusion intracolique de ces surnageants de selles à des souris augmente la perméabilité colique et provoque un état d’hyperalgésie, ces effets n’étant pas observés chez des souris n’exprimant pas le récepteur PAR-2 [59]. Ainsi, il apparaît prometteur chez les patients SII à forte activité proteasique fécale, principalement les sujets diarrhéique, d’utiliser des inhibiteurs de serine-protéase (SBTI…, etc.) afin d’inhiber sélectivement cette activité et ainsi réduire leurs symptomes [60]. Il reste à établir la part de l’augmentation de perméabilité dans les états d’hyperalgésie chroniques et les parts respectives de l’activation endoluminale vs intrapariétale des PAR-2. Toutefois le fait que seule la perfusion intraluminale mais non intrapéritonéale du peptide activateur de PAR-2 déclenche un état d’hypersensibilité viscérale laisse penser à une activation endoluminale prépondérante [60].Outre les effets sur la viscérosensibilité, l’activation des récepteurs PAR-2 inhibe la motricité colique et affecte l’évacuation gastrique [61].
Autres récepteurs De nombreux médiateurs participent à la sensibilisation des terminaisons nerveuses dans des conditions inflammatoires. Certains récepteurs sont candidats au traitement de l’hyperalgie viscérale. L’activation des récepteurs cannabinoïdes en particulier du type CB2 est capable de réduire voire de supprimer l’hyperalgésie d’origine inflammatoire (colite) ou noninflammatoire (stress) en affectant très modérément la sensibilité basale [62].
L. Bueno
De même, il existe une surexpression de récepteurs à l’ATP du type P2X sous-type P2X2 et P2X3 au niveau spinal après inflammation colique et l’utilisation d’antagonistes spécifique de chaque sous-type supprime l’hyperalgésie [63]. Certains antagonistes des récepteurs NMDA au glutamate ont une grande efficacité antinociceptive viscérale chez l’animal [64]. Ils peuvent agir par différentes voies ou sous-unités pour bloquer l’ouverture des canaux NMDA avec des effets variables sur l’hypersensibilité viscérale [65]. Toutefois, l’existence d’effets secondaires fréquents en limite l’utilisation dans le traitement de la douleur associée au SII. Les gabapentinoïdes, molécules dérivées de la gabapentine et en particulier la prégabaline sont de puissants modulateurs de la transmission spinale des messages nociceptifs en agissant à ce niveau sur les sous-unités α2δ des canaux calciques. La prégabaline très active sur les modèles animaux d’hyperalgésie viscérale [66, 67], élève significativement les seuils de sensibilité à la distension chez les patients SII [68] et possède une efficacité sur les symptomes. De nouveaux agents favorisant l’ouverture des canaux Cl– des cellules épithéliales développés récemment pour le traitement de la constipation chronique ont donné d’excellents résultats dans le traitement de patients SII constipés. Ainsi le lubiprostone activateur sélectif des canaux CCL2, possédant en outre une activité prokinétique colique chez l’homme [69], s’est révélé meilleur que placébo dans un essai clinique de phase II [70]. De même le linaclotide, ligand extramenbranaire de la guanylate cyclase C (GCC) des cellules épithéliales agit sur les canaux Cl en particulier du type CFTR en augmentant la concentration intracellulaire en GMP cyclique [71] possède à la fois des effets moteurs chez l’homme [72] et antinociceptifs chez l’animal [73], associé à l’élévation tissulaire de cGMP. Il s’est récemment révélé particulièrement efficace dans des essais cliniques de phase II chez le sujet SII constipé [74]. Enfin, de nombreux essais cliniques ont récemment souligné l’intérêt des probiotiques dans le traitement du SII mais les mécanismes d’action proposés n’ont pas été clairement identifiés ou confirmés à ce jour. L’analyse de ces données d’essais cliniques montre que l’efficacité sur le symptome douleur dépend de la souche et de la posologie utilisées [75].
Conclusions Le symptôme majeur du SII est la présence d’épisodes douloureux et le traitement de cette composante majeure reste d’actualité. Dans ce domaine, sur la base d’expérimentations chez l’animal, de nouvelles cibles ont été clairement identifiées tenant compte d’une meilleure connaissance des médiateurs impliqués au niveau local et central dans la genèse de l’hypersensibilité intestinale. L’existence d’une micro-inflammation pariétale libérant des médiateurs pro-nociceptifs clairement identifiés, offre de nouvelles possibilités. Cette micro-inflammation pariétale apparaît directement liée à des altérations de la perméabilité paracellulaire en particulier au niveau colique. Dès lors de nouvelles cibles visant à corriger ces anomalies et non les symptômes peuvent être envisagées. Ces anomalies de
Cibles thérapeutiques
perméabilité sont liées à la contraction du cytosquelette des cellules épithéliales qui peut être supprimée en inhibant la phosphorylation des chaines légères de myosine par l’utilisation d’inhibiteurs de MLCK. Ces anomalies de perméabilité en particulier chez le sujet SII diarrhéique dépendent d’une activité sérine-protéase anormalement élevée et dans ce cas précis l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de sérine-protéase devrait permettre de supprimer l’augmentation de perméabilité et par conséquent la micro-inflammation pariétale qui en résulte et qui détermine l’état d’hypersensibilité viscérale associé au SII. Il n’en reste pas moins que les études précliniques, même si elles répondent à des conditions ou anomalies identifiées dans le SII, ne garantissent pas l’efficacité thérapeutiques de nouvelles molécules testées ni l’absence d’effets indésirables rédhibitoires.
Conflits d’intérêt Essais cliniques : Mayoly Spindler / Interventions ponctuelles (rapports d’expertise et activités de conseil) : Cephalon.
Références [1] Quartero AO, Meineche-Schmidt V, Muris J, Rubin G, de Wit N. Bulking agents, antispasmodic and antidepressant medication for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD003460. [2] Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M, et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000;47:804-11. [3] Camilleri M, Atanasova E, Carlson PJ, Ahmad U, Kim HJ, Viramontes BE, et al. Serotonin-transporter polymorphism pharmacogenetics in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002;123:425-32. [4] Yeo A, Boyd P, Lumsden S, Saunders T, Handley A, Stubbins M, et al. Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhoea predominant irritable bowel syndrome in women. Gut 2004;53:1452-8. [5] Prior A, Read NW. Reduction of rectal sensitivity and postprandial motility by granisetron, a 5 HT3-receptor antagonist, in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:175-80. [6] Delvaux M, Louvel D, Mamet JP, Campos-Oriola R, Frexinos J. Effect of alosetron on responses to colonic distension in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:849-55. [7] Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE, McSorley D, Mangel AW. Efficacy and safety of alosetron in women with irritable bowel syndrome: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;355:1035-40. [8] Stacher G. Cilansetron Solvay. Curr Opin Investig Drugs 2001;2:1432-6. [9] Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Efficacy and tolerability of alosetron for the treatment of irritable bowel syndrome in women and men: a meta-analysis of eight randomized, placebocontrolled, 12-week trials. Clin Ther 2008;30:884-901. [10] Camilleri M. Pathophysiology in irritable bowel syndrome. Drug News Perspect 2001;14:268-78. [11] Schoenfeld P. Review article: the safety profile of tegaserod. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl 7):25-30. [12] Liang LX, Zhang Q, Qian W, Hou XH. Antinociceptive property of tegaserod in a rat model of chronic visceral hypersensitivity. Chin J Dig Dis 2005;6:21-5.
S65 [13] Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, Vandeplassche L. A placebocontrolled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med 2008;358:2344-54. [14] George AM, Meyers NL, Hickling RI. Clinical trial: renzapride therapy for constipation-predominant irritable bowel syndrome--multicentre, randomized, placebo-controlled, double-blind study in primary healthcare setting. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:830-7. [15] Camilleri M, Bueno L, de Ponti F, Fioramonti J, Lydiard RB, Tack J. Pharmacological and pharmacokinetic aspects of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2006;130:1421-34. Review. [16] Buéno L, Fioramonti J, Garcia-Villar R. Pathobiology of visceral pain: molecular mechanisms and therapeutic implications. III. Visceral afferent pathways: a source of new therapeutic targets for abdominal pain. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;278:G670-6. [17] Julia V, Su X, Bueno L, Gebhart GF. Role of neurokinin 3 receptors on responses to colorectal distention in the rat: electrophysiological and behavioral studies. Gastroenterology 1999;116:1124-31. [18] Fioramonti J, Gaultier E, Toulouse M, Sanger GJ, Bueno L. Intestinal anti-nociceptive behaviour of NK3 receptor antagonism in conscious rats: evidence to support a peripheral mechanism of action. Neurogastroenterol Motil 2003;15:363-9. [19] Büchler MW, Seiler CM, Monson JR, Flamant Y, ThompsonFawcett MW, Byrne MM, et al. Clinical trial: alvimopan for the management of postoperative ileus after abdominal surgery: results of an international randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled clinical study. Aliment Pharmacol Ther 2008. Epub ahead of print. [20] Langlois A, Diop L, Friese N, Pascaud X, Junien JL, Dahl SG, et al. Kappa-opioid receptors. Eur J Pharmacol 1997;324:211-7. [21] Delvaux M, Louvel D, Lagier E, Scherrer B, Abitbol JL, Frexinos J. The kappa agonist fedotozine relieves hypersensitivity to colonic distention in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1999;116:38-45. [22] Dapoigny M, Abitbol JL, Fraitag B. Efficacy of peripheral kappa agonist fedotozine versus placebo in treatment of irritable bowel syndrome. A multicenter dose-response study. Dig Dis Sci 1995;40:2244-9. [23] Delvaux M, Beck A, Jacob J, Bouzamondo H, Weber FT, Frexinos J. Effect of asimadoline, a kappa opioid agonist, on pain induced by colonic distension in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:237-46. [24] Mangel AW, Bornstein JD, Hamm LR, Buda J, Wang J, Irish W, et al. Clinical trial: asimadoline in the treatment of patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:239-49. [25] Szarka LA, Camilleri M, Burton D, Fox JC, McKinzie S, Stanislav T, et al. Efficacy of on-demand asimadoline, a peripheral kappa-opioid agonist, in females with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1268-75. [26] Cremonini F, Camilleri M, McKinzie S, Carlson P, Camilleri CE, Burton D, et al. Effect of CCK-1 antagonist, dexloxiglumide, in female patients with irritable bowel syndrome: a pharmacodynamic and pharmacogenomic study. Am J Gastroenterol 2005;100:652-63. [27] Spiller RC. Irritable bowel syndrome: bacteria and inflammation--clinical relevance now. Curr Treat Options Gastroenterol 2007;10:312-21. [28] Bueno L, de Ponti F, Fried M, Kullak-Ublick GA, Kwiatek MA, Pohl D, et al. Serotonergic and non-serotonergic targets in the pharmacotherapy of visceral hypersensitivity. Neurogastroenterol Motil 2007;19(1Suppl):89-119. [29] Camilleri M, Gorman H. Intestinal permeability and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2007;19:545-52. [30] Róka R, Rosztóczy A, Leveque M, Izbéki F, Nagy F, Molnár T,
S66
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45] [46]
[47]
L. Bueno et al. A pilot study of fecal serine-protease activity: a pathophysiologic factor in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:550-5. Gue M, Del Rio-Lacheze C, Eutamene H, Theodorou V, Fioramonti J, Bueno L. Stress-induced visceral hypersensitivity to rectal distension in rats: role of CRF and mast cells. Neurogastroenterol Motil 1997;9:271-9. Larauche M, Bradesi S, Million M, McLean P, Taché Y, Mayer EA, et al. Corticotropin-releasing factor type 1 receptors mediate the visceral hyperalgesia induced by repeated psychological stress in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;294:G1033-40. Barreau F, Cartier C, Leveque M, Ferrier L, Moriez R, Laroute V, et al. Pathways involved in gut mucosal barrier dysfunction induced in adult rats by maternal deprivation: corticotrophinreleasing factor and nerve growth factor interplay. J Physiol 2007;580:347-56. Santos J, Benjamin M, Yang PC, Prior T, Perdue MH. Chronic stress impairs rat growth and jejunal epithelial barrier function: role of mast cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;278:G847-5 Ait-Belgnaoui A, Bradesi S, Fioramonti J, Theodorou V, Bueno L. Acute stress-induced hypersensitivity to colonic distension depends upon increase in paracellular permeability: role of myosin light chain kinase. Pain 2005;113:141-7 Chalmers DT, Lovenberg TW, Grigoriadis DE, Behan DP, De Souza EB. Corticotrophin-releasing factor receptors: from molecular biology to drug design. Trends Pharmacol Sci 1996;17:166-72. Lawrence AJ, Krstew EV, Dautzenberg FM, Ruhmann A. The highly selective CRF (2) receptor antagonist K41498 binds to presynaptic CRF (2) receptors in rat brain. Br J Pharmacol 2002;136:896-904. Maillot C, Million M, Wei JY, Gauthier A, Tache Y. Peripheral corticotropin-releasing factor and stress-stimulated colonic motor activity involve type 1 receptor in rats. Gastroenterology 2000;119:1569-79. Gué M, Del Rio-Lacheze C, Eutamene H, Théodorou V, Fioramonti J, Buéno L. Stress-induced visceral hypersensitivity to rectal distension in rats: role of CRF and mast cells. Neurogastroenterol Motil 1997;9:271-9. Wallon C, Yang PC, Keita AV, Ericson AC, McKay DM, Sherman PM, et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) regulates macromolecular permeability via mast cells in normal human colonic biopsies in vitro. Gut 2008;57:50-8. La JH, Sung TS, Kim HJ, Kim TW, Kang TM, Yang IS. Peripheral corticotropin releasing hormone mediates post-inflammatory visceral hypersensitivity in rats. World J Gastroenterol 2008;14:731-6. Castagliuolo I, Lamont JT, Qiu B, Fleming SM, Bhaskar KR, Nikulasson ST, et al. Stress causes mucin release from rat colon: role of corticotropin releasing factor and mast cells. Am J Physiol 1996;271:G884-92. Gay J, Kokkotou E, O’Brien M, Pothoulakis C, Karalis KP. Corticotropin-releasing hormone deficiency is associated with reduced local inflammation in a mouse model of experimental colitis. Endocrinology 2008;149:3403-9. Coulie B, Szarka LA, Camilleri M, Burton DD, McKinzie S, Stambler N, et al. Recombinant human neurotrophic factors accelerate colonic transit and relieve constipation in humans. Gastroenterology 2000;119:41-50. Bueno L. The gastrointestinal immune system and functional bowel disorders. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:828-31 Delafoy L, Raymond F, Doherty AM, Eschalier A, Diop L. Role of nerve growth factor in the trinitrobenzene sulfonic acidinduced colonic hypersensitivity. Pain 2003;105:489-97. Barreau F, Cartier C, Fioramonti J, Bueno L. Nerve Growth Factor mediates alterations of colonic sensitivity and mucosal
[48]
[49]
[50]
[51]
[52]
[53]
[54]
[55]
[56]
[57]
[58]
[59]
[60]
[61] [62]
[63]
[64]
[65] [66]
barrier induced by neonatal stress in rats. Gastroenterology 2004;127:524-34. Barreau F, Salvador-Cartier C, Houdeau E, Bueno L, Fioramonti J. Abstract Long-term alterations of colonic nerve-mast cell interactions induced by neonatal maternal deprivation in rats. Gut 2008;57:582-90. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, Cremon C, Cottrell GS, Santini D, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004;126:693-702. Coremans G, Tack J, Vantrappen G, Janssens J, Annese V. Is the irritable bowel really irritable? Ital J Gastroenterol 1991;8(S1):39-40. Williams AJ, Merrick MV, Eastwood MA. Idiopathic bile acid malabsorption--a review of clinical presentation, diagnosis, and response to treatment. Gut 1991;32:1004-6. Ferrier L, Mazelin L, Cenac N, Desreumaux P, Janin A, Emilie D, et al. Stress-induced disruption of colonic epithelial barrier: role of interferon-gamma and myosin light chain kinase in mice. Gastroenterology 2003;125:795-804. Ait-Belgnaoui A, Bradesi S, Fioramonti J, Theodorou V, Bueno L. Acute stress-induced hypersensitivity to colonic distension depends upon increase in paracellular permeability: role of myosin light chain kinase. Pain;113:141-7. Bueno L, Fioramonti J. Protease-activated receptor 2 and gut permeability: a review. Neurogastroenterol Motil 2008;20:580-7. Cenac N, Andrews CN, Holzhausen M, Chapman K, Cottrell G, Andrade-Gordon P, et al. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome. J Clin Invest 2007;117:636-47. Róka R, Demaude J, Cenac N, Ferrier L, Salvador-Cartier C, Garcia-Villar R, et al. Colonic luminal proteases activate colonocyte proteinase-activated receptor-2 and regulate paracellular permeability in mice. Neurogastroenterol Motil 2007;19:57-65. Coelho AM, Vergnolle N, Guiard B, Fioramonti J, Bueno L. Proteinases and proteinase-activated receptor 2: a possible role to promote visceral hyperalgesia in rats. Gastroenterology 2002;122:1035-47. Róka R, Rosztóczy A, Leveque M, Izbéki F, Nagy F, Molnár T, et al. A pilot study of fecal serine-protease activity: a pathophysiologic factor in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:550-5. Gecse K, Róka R, Ferrier L, Leveque M, Eutamene H, Cartier C, et al . Increased faecal serine protease activity in diarrhoeic IBS patients: a colonic lumenal factor impairing colonic permeability and sensitivity. Gut 2008;57:591-9. Róka R, Wittmann T, Bueno L. Altered protease signalling in the gut: a novel pathophysiological factor in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2008;20:853-6. Kawabata A. Gastrointestinal functions of proteinase-activated receptors. Life Sci 2003;74:247-54. Sanson M, Bueno L, Fioramonti J. Involvement of cannabinoid receptors in inflammatory hypersensitivity to colonic distension in rats. Neurogastroenterol Motil 2006;18:949-56. Xu GY, Shenoy M, Winston JH, Mittal S, Pasricha PJ. P2X receptor-mediated visceral hyperalgesia in a rat model of chronic visceral hypersensitivity. Gut 2008;57:1230-7. Wu X, Gao J, Yan J, Fan J, Owyang C, Li Y. Role for NMDA receptors in visceral nociceptive transmission in the anterior cingulate cortex of viscerally hypersensitive rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;294:G918-27. Parsons CG. NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001;429:71-8. Eutamene H, Coelho AM, Theodorou V, Toulouse M, Chovet M, Doherty A, et al. Antinociceptive effect of pregabalin in septic shock-induced rectal hypersensitivity in rats. J Pharmacol Exp Ther 2000;295:162-7.
Cibles thérapeutiques [67] Million M, Wang L, Adelson DW, Roman F, Diop L, Taché Y. Pregabalin decreases visceral pain and prevents spinal neuronal activation in rats. Gut 2007;56:1482-4. [68] Houghton LA, Fell C, Whorwell PJ, Jones I, Sudworth DP, Gale JD. Effect of a second-generation alpha2delta ligand (pregabalin) on visceral sensation in hypersensitive patients with irritable bowel syndrome. Gut 2007;56:1218-25. [69] Camilleri M, Bharucha AE, Ueno R, Burton D, Thomforde GM, Baxter K, et al. Effect of a selective chloride channel activator, lubiprostone, on gastrointestinal transit, gastric sensory, and motor functions in healthy volunteers.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;290:G942-7. [70] Drossman DA, Chey WD, Johanson JF, Fass R, Scott C, Panas R, et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipationassociated irritable bowel syndrome - results of two randomized, placebo-controlled studies. Aliment Pharmacol Ther 2008 Nov 4. Epub ahead of print. [71] Andresen V, Camilleri M, Busciglio IA, Grudell A, Burton D,
S67
[72]
[73]
[74]
[75]
McKinzie S, et al. Effect of 5 days linaclotide on transit and bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2007;133:761-8. Bueno L, Beaufraud C, Mahajan-Miklos C, Bryant A, Eutamene H. Antinociceptive actions of MD-1100 (linaclotide), a novel therapeutic agent for C-IBS, in animal models of visceral pain. Am J Gastroentrerol 2004;99:A283. Eutamene H, Gilet M, Bryant AP, Carey GJ, Reza T, Currie MG, et al. Effect of oral cyclic GMP on two distinct visceral pain models. Neurogastroenterol & Mot 2008;20(S1):75P. Johnston JM, MacDougall JE, Lavins BJ, Fitch DA, Baird MJ, Kurtz CB, et al. Linaclotide significantly improved abdominal pain, discomfort and global assessments in adults with irritable Bowel Syndrome with constipation. Neurogastroenterol & Mot 2008;20(S1):13P. Camilleri M. Probiotics and irritable bowel syndrome: rationale, mechanisms, and efficacy. J Clin Gastroenterol 2008;42 (Suppl 3)Pt 1:S123-31.