Clairance du PSA libre et total après chirurgie prostatique

Stt-atkgies

d’exploration

,fonctionnelle

et de suivi

th?rapeutique

Cluirance du PSA libre et total apr& chirurgie prostutique (Rep

rtsumf2

Bien

que

la biologic

et les sources

pharmacocin6tique apr&s

adknomectomie

opirbs

de

prostatique

Dans

I, la demi-vie

le groupe

celle

le PSA do

PSA total

beaucoup

I

Iibre

plus

done

dependante

f.SA

total

/ PSA

par

radicale

ad&nomectomie prostate,

reste

prostatique

prostatectomie

par

de 3,4

* 2,3

importante

que

de l’indication libre

/ clakance

en partie taille

pour taille de

de sB&tion et apr&s

iours.

(groupe

II). Dans

L’augmentation

(‘augmentation et du type

de

du

PSA

1998)

spkcifique

de prostate

analyse

ces deux

1,4

+ 0,7

PSA

total.

groupes, jours

peu

0

drique

1998,

de 2,4

libre

et du

* 0,7

PSA

a btL &di&e.

In vitro, I’antigkne spkcifique de prostate (PSA) forme des complexes stables avec deux importants inhibiteurs skques de pro&se extracellulaire, I’cxI -antichymottypsine et l’a2macroglobuline [lo]. La formation des complexes avec I’CXIantichymotrypsine masque seulement certains des tpitopes antigCniques du PSA, alors que la liaison avec I’a2-macroglob&e masque entihement la mokcule ec les antigknes reconnus par les anticorps couramment disponibles dans le commerce, ce qui g&e la distinction des formes lite et libre avec cette moltcule [3, 111. Le PSA libre est prksent dans le &urn en beaucoup plus petite concentration que sous forme lice. I1 est maintenant bien document6 que le pourcentage de PSA libre est significativement plus bas chez les patients porteurs d’un cancer prostatique que chez ceux qui ont une hyperplasie bknigne de la prostate (HBP). Ainsi, la mesure du rapport PSA libre/PSA total peut amkliorer l’effkacitt diagnostique du PSA total dans sa zone d’incertitude diagnostique (4- 10 ng/mL) [ 1, 81. Bien que la biologie et les lieux de s&r&ion du PSA soient bien identifk, sa pharmacocinkique reste h klaircir. Une meilleure comprthension des mkcanismes qui rCgissent les demi-vies du PSA (pour les diffkrentes formes mokculaires) pourrait aider l’urologue et le biologiste B interprtter correctement les concentrations en PSA mesurees pendant la pCriode de suivi aprks chirurgie d’extrkse partielle ou totale de la prostate. La prkstnte etude compare les taux seriques du PSA libre et du PSA total chez les patients ayant un cancer de la prostate de midecine

total

Aprk

libre

Btait

d’une

l’ablation 2,l

de la

+ 1,8

iours

et

chirurgicale de la prostate, &ait

opr&

chirurgie

prostatique

d’ex&&e

Ltait

Paris.

summary

%ervice

27 patients

op6rks

Clearance

of

free

prostate-specific

d’urologie,

chez

libre

/ prostotecfomie

lnfroduction

‘Service

sa

et du PSA

patients

iours.

du PSA

identifikes,

total

mesur6s 27

libre

la manipulation

du PSA

Elsevier,

ant W

PSA

moyenne

apr&

clairement

du PSA

I) et chez

du PSA total

de temps

soient

et libre

du

II, la demi-vie

La clairance

uti(ish.

total

(groupe

la clairance

et celle

(PSA)

de clairance

Les PSA

6 la glande

le groupe

libre,

les diffbrences

radicale.

localis

Dans du

de prockdure

Btude

prostatectomie

considkrable.

le 19 junfiier

de I’antigene

cliniquement Btait

; accept6

Cette

cancer

du PSA libre manike

1997

inconnue.

v&.icale un

v&.icale

moyenne

augmentait

le 21 novembre

w&ok,

hbpitol

Blchot-Claude-Bernard,

surgery.

A/though

the

prostate-speciffc pharmacokinetics PSA

ore he

foliowing were prostatectomy

ccmcer

(group

surgery

for BPH (group and

of free

for

tofu/

PSA

PSA

PSA.

marked was

/I and

tota/

iife

2. I t

prosfufe

1.8 days

of the prosfafe surgery

wos

procedure PSA /

and

RSA was

cleoronce

fofal

was I 4 +- 0

offer

h,ghe/

than

of free related

used

0

free

PSA

PSA

to the 7 998,

the

/ clearance

of days

showed

o

of free

PSA

PSA.

The

for toto/

pr-ocedures

increase

,n total

er-odicofrve crnd

haif

2 0.7

PSA

half-life

indkatjon

Elsevier,

2.4

free

mampulotive after

to open

I, the mean

and

3 4 t 2 3 doys

to

the c/earunce

In group 7 days,

and

prostote

submiffed

groups,

//, the meon

shortly

free submitted

localized

removo/,

In group

in free

Serum

studied.

sewn

prortotic

patients

potieots

I/) /n both

the

free

benign

clinicoily

in 27

was

Affer

krease.

increase

for

27

its

ana/yzes

and

prosk7fecfomy in

of

known,

This study for-

serum prostatic

of secretion we//

of totai

radicni

measured

radical

sites

uncleal surgery

and

total after

ore

c~eoronce

open (BP/i/

PSA

free

and (PSA)

still

between

hype&ophy tofd

biology

antiger,

differences

and

antigen

PSA

prostafic to the

type

of

Paris. / prosfatecfomy

et chez ceux ayant une HBP et analyse les clairances du PSA libre et du PSA lie, apres chirurgie ouverte pour HBP et aprtts prostatectomie radicale pour un cancer prostatique cliniquement localis 46,

rue Henri-Huchard.

75018

Pam,

France

w

PSA aprb

MatGels

chirurgie

prostatique

et m&odes

L’erude &air prospecrive. Deux groupes de pacienrs ont iti d&C nis : le groupe I, comprenant 27 patients soumis g une prostatectomie radicale pour un cancer proscacique cliniquemenr localis& (hgc moyen : 70,4 + 6,3 ans ; extrPmes : 53-81 ans) ; le groupe II, comprenant 27 patients soumis g une adenomectomie rransvesicale pour HBP (8ge moyen : 68,7 2 5,9 ans ; extrOmes : 47-85 ans). Le PSA total a CtP mesurC en utilisanr la frousse de dosage Tosoh (Eurogenerics) avec des extremes de normalice allanc de 0,05 B 3 ng/mL. Le test immunoenzymometrique Tosoh u&se les deux memes anticorps monoclonaux que le test Hybritech. Le PSA libre a iti mesure avec la trousse de dosage FPSA-Rialt de Cis Rio International. Le test radio-immunologique de Cis Bio International utilise I’ancicorps monoclonal AMCl. Les deux resrs ucilisent le mCme standard primaire international d&i lors de la derniere conference internationale sur la standardisation du PSA (selon les normes definies par la confkrence de consensus de Stanford). 11 s’agit

d’un standard qui implique 90 %

de

-

S

5

10 Suivi

PSATOTAI. PSA LIBRE

15

(Jours)

PSA Iii g I’antichymorrypsinc

en concenrration molaire et 10 % de PSA total en concentration molaire tgalement. Dans le groupe II, les patients qui avaient un PSA total sup&-ieur B 3 ng/mL ont eu une biopsie prostatique avant d’&tre opt&. Seuls

Fig 1. Moyenne pr&tatecto&ie immkdiabment

des radicale at&s

clairances pour I’exk&se

du PSA total et du PSA cancer. S : avant chirurgie com&te de la alande.

libre oar&s ; R : ‘PSA

les patients qui n’avaient aucune trace de cancer sur la biopsie onr Pr& selectionn&s

pour

I’ad&omectomie

transv&icale.

Dans cous les cas,

les pikes opkratoires ont et& examinkes sur Ie plan anatomopathologique er la prbence de cancer ou d’adtnome sans cancer prostatique concomitant a et6 confirmee. Lorsque cela n’a pas et6 le cas, les patients ont et6 exclus de la prCsenre Ctude. Aucunc trace particuli&rc d’inflammation n’a et6 norCe dans les pieces d’ad&omecromie. Les taux de PSA libre et total om c!rt mesur& chew chaque patient. Dans le groupe I, les Cchancillons sanguins pour les mesures de PSA ont iti pr&lev& le lcr jour avant I’hospitalisation (et avant la chirurgie), puis immkdiatement apres I’ablacion de la glande et ensuice B j 1, j2, j3, j4, j6, j8, jl0 et j12 aprtts I’opCration. Dans le groupe II, les Cchantillons de sang onr CtC prc!lev& le jour avant la chirurgie, puis immediatement aprks I’ablation de l’adenome er ensuire chaque jour pendant 4 jours, puis g j6, j8 et j 10 aprts la chirurgie. La clairance du PSA libre et du PSA total a et6 calculee pour chacun des groupes. Aucun des patients n’a requ de transfusion sanguine. Des solutes hydroClectrolytiques pour la r&animation postopCraroire ont t%! uti1isCs chez dix des patients qui ont eu une prostatectomie radicale.

Anafyse

statistique

Les demi-vies du I’SA one Pr& calculees en utilisant les methodes de pharmacocinttique. Les courbes onr Ctt tractes ec contr?&es en utilisant les logiciels Statview et Cricket Graph (Macintosh Inc). Les rksultats ont PtC exprimes en moyenne f &art-type (ET) et compares en ucilisanr le test non parametrique de Wilcoxon.

vement quatre fois (3,5 f 1,9) plus Clew! que sa valeur pr& opkratoire, le rapport PSA libre/PSA total &ant 0,4 + 0,2 (0,02-0,s). Aprks prostatectomie radicale, le msme profil cinktique etait observk, B la fois pour le PSA libre et pour le PSA total : la demi-vie moyenne (* ET) du PSA total dans le groupe I etait 2,4 + 0,7 jours (1,35-3,7 jours) et celle du PSA libre etait 1,4 * 0,7 jours (O&3,8 jours) V;gwe I). Dans le groupe de patients avec une HBP (groupe II), avant chirurgie, le PSA total moyen (it ET) etait 11,5 f 9,3 ng/mL (1,2-33 ng/mL) et celle du PSA libre etait 1,5 -t 1 ,l ng/mL (0,05-4,4 ng/mL). Le rapport PSA libre/PSA total Ctait 0,2 * O,I4 ng/mL (O,O7-0,5 ng/mL). ImmCdiatement aprks chirurgie pour le traitement de l’adtkome, les valeurs de PSA libre kaient approximativement 13 fois (12,6 * 8,3) sup& rieures aux valeurs preopkatoires alors que les valeurs du PSA total au m&me moment ktaient approximativement six fois (5,8 + 3,8) plus &levCes qu’avant I’intervention ; le rapport PSA libre/PSA total Ctait alors 0,7 f 0,3 (0,3-I,l). La demivie moyenne (* ET) du PSA total dans le groupe II etait 3,4 + 2,3 jours (l,l-12 jours) et celle du PSA libre Crait 2,1 * 1,8 jours (0,64-3,6 jours) (@gwe 2). Analyse

statistique

Dans le groupe de patients avec un cancer de prostate (groupe I), avant chirurgie, le PSA total moyen (+ ET) etait IO,4 + 7,6 ng/mL (O,9-33 ng/mL) et le PSA libre moyen etait 1,4 * 1,5 ng/mL (0,14-7,8 ng/mL). Le rapport PSA libre/PSA total etait 0,16 + 0,12 ng/mL (0,04-0,47 ng/mL). Immkdiatement aprk la chirurgie, le taux de PSA libre etait approximativement dix fois (lo,2 + 8) plus Clev& que son

II y avait une diffkrence statistiquement significative entre le rapport PSA libre/PSA total chez les patients avec cancer prostatique et ceux ayant une HBP (p = 0,046). La demi-vie du PSA libre aprks prostatectomie radicale etait significativement plus courte qu’aprks ablation de l’adknome (p = 0,05), alors que la demi-vie du PSA total ne diffkait pas signikativement (p = 0,084 ; non significatif). Dans le groupe I, la diffknce entre la demi-vie du PSA libre et celle du PSA total atteignait juste la signifkativik sta-

niveau

tistique

R&hats

avant

I’intenlention

et le PSA

total

ttait

approximati-

(p = 0,048).

V Ravery

x0 ?

PSATOTAL PSA LIBRE

0 S

2

4 Suivi

Fi

2. Moyenne des clairances a c?enomectomie transvbsicole prostate. S : avant chirurgie I’bnuckation de I’ad&nome.

6 (Jours)

8

10

12

du PSA total et du PSA libre pour hypertrophie bbnigne ; R : PSA immediatement

aprks de la apr6s

Discussion L’utilisation de deux kits provenant de fabricants diffkrents mais satisfaisant tous deux au standard international d&i par une r&partition equimolaire de PSA autorise a tirer cerraines conclusions. Dans cette serie, la proportion moyenne de PSA libre/PSA toral Ctait significativement diminuee chez les patients ayant un cancer de prostate par rapport a ceux ayant une HBP (16,2 % versus 21,3 %). Ceci conforte les observations dtji faites par d’autres equipes [4]. Les mecanismes physiopathologiques qui sous-tendent les diffkrences observtes dans la formation dts complexes circulants restenr en partie inexpliqu&. L’cx~-antichymotrypsine est I’un des principaux inhibiteurs de prottas#e en provenance du foie ; cependant, la production locale d’al-antichymocrypsine dans le tracrus gCnita1 masculin, spCcialement pendant le developpement tumoral, est possible et doir &re &dike. De plus, la liaison i I’al-antichymorrypsine necessite la presence de PSA actif sur le plan enzymatique et certe forme mol&ulaire pourrait &re r&chCe de man&e privil+$e par le tissu prostarique tumoral [2]. Dans none experience, les manipulations de la glande pendant la prostatectomie radicale ou I’ad&omectomie transvCsicale provoquent une augmentation beaucoup plus importante du PSA libre que du PSA total, par rapport i leur valeur initiale. Ainsi, l’augmentation du PSA total s&ique observ&e apres manipulation prostatique est essentiellement due h la liberarion de PSA libre. En effet, le PSA libre provienr d’une r&serve tissulaire IocalisCe principalemenc au niveau des cellules ~pith~!liales de la prostate. Ces don&es correspondenr B celles ddjja mentionnees dans d’autres travaux [9]. Cetce augmentation est m&me plus marquee pendant le trairement chirurgical de l’adenome, probablement parce qu’unr manipulation encore plus vigoureuse de la glande est necessaire pour l’tnucl~ation de I’ad&ome.

et al

n

Les demi-vies medianes du PSA libre et du PSA total sent habituellement d&erminCes par des mesures cons&t-ives du PSA aprks prostatectomie radicale [5]. Les diff&ences obser&es dans les niveaux de PSA entre les patients avec et saris cancer prostatique peuvent ?tre dues ?I une augmentation chronique de la production du PSA & un niveau supraphysiologique [6] et B la prCsence possible de sites sCcr&oires au niveau de metastases. De ce point de vue, la cystoprostatectomie pour cancer de vessie reste le meilleur modhle physiologique pour I’&ude de la pharmacocinetique du PSA. Cependant, nos resultats er ceux d’autres equipes indiquent quc la manipulation peropCratoire de la prostate, inhtrente aux procedures d’ablation, conduit ?t une augmentation transitoire, mais t&s significative, ?I la fois du PSA libre et du PSA total. Cependant, cette augmentation du PSA total observCc apres manipulation de la prostate est principalement due a une augmentation du PSA libre. Incontestablement, ces procedures d’ablation peuvenr affecter le calcul de la demi-vie du PSA et la mCthode la plus pricise serait probablement I’Pcude in vivo de la clairance d’un PSA radiomarque. Dans now modhle, nous n’avons pas tenu compte de I’administrarion de sol&s de reanimation pour calculer la demi-vie du PSA. IdCalement, ceci aurait dti Otre fait chez les dix patients qui ont re$u ce type de solut&. Cependant, de notre point de vue, cela affecte peu les resulrats en raison des quantites de r&serve en PSA beaucoup plus importanres dans les tissus que dans les fluides. Certains auteurs ont emis l’hypoth&se que l’elimination du PSA total apres prostatectomie radicale pour cancer pouvair &re biphasique [9] ou monophasique chez 61 % drs patients, et biphasique chez le reste des patients [G]. Pour expliquer le profil biphasique du PSA total, il a et6 suppose que le PSA libre et le PSA Ii& pouvaient ?tre excr&s puis &liminCs par des voies meraboliques diffirenres, conduisant g des demi-vies diff&entes. Dans la plupart des etudes, la demi-vie du PSA libre: varie enlre 0,l et 0,3 jours (k 0,2 jours), et dans le groupe de patients d&ni par un profil cinetique g deux phases p&Cdemmsnt dPcrit, les demi-vies ttaient de 0,3 2 0.8 jours et 7,6 * 6,3 jours respectivement pour le PSA libre et le PSA total.

Dans noue etude, la diffkrence observke entre la demi-vie moyenne du PSA libre et la demi-vie moyenne du PSA total atteint juste la significativite statistique. Si 1es valeurs de PSA dtaient dCtermi&es loutes les 15 minutes pendant la chirurgie et toutes les heures apres l’intervention, la demi-vie mediane du PSA libre calculCe aurait probablement ttC plus courre. Ces resultats montrent done que la demi-vie du PSA libre est particuli&ement influencke par la chronologie des pr&vemenrs du PSA. En effet, plus la demi-vie est courte er plus la premiPre ditermination de PSA doit @tre pr&oce ; en choisissant le premier point de notre courbe B 24 heures aprks la prosratectomie, la demi-vie du PSA s’en trouve artificiellement prolongee. Dans notre experience, la clairance sCrique du PSA libre et du PSA toral aprks chirurgie prosratique d’exPrtse est Ii& au type de chirurgie. En effet, la demi-vie refli-te habituellement

m

PSA aprks

chirurgie

prostatique

le catabolisme des rCserves extraprostatiques de PSA qui est aliment6 par les rCserves prostatiques en PSA libre. AprPs une prostatectomie radicale, toute la source de synthilse du PSA est enlevCe et il y a ainsi une incapacitC i restaurer les &serves intravasculaires en I’SA libre qui conduit B une rkduction de la demi-vie du PSA libre. Aprts chirurgie pour adenome prostatique, la prostate restante continue de sCcr&er du PSA et cela pew expliquer, au moins en partie, pourquoi la clairance est ralentie. De plus, les demi-vies du PSA libre et du PSA 1% peuvent Ctre influencCes par la digradation par des enzymes activCes ou inhibees B travers certaines voies, qui different selon la maladie causale. La demi-vie du PSA total reflete principalement celle du PSA lie. Une Ctude pr&dente [3] sur la cinetique du PSA strique immunomarqut suggere que le PSA lie ?+I’al-antichymotrypsine [7], qui encore une fois est la forme molCculaire prgdominante de cet immunomarquage, pew etre de 2 ou 3 jours. Le modi;le que nous avons utilisk pour la presente etude co&me cette estimation. I1 est improbable que le PSA 1iCB l’al-antichymotrypsine avec un poids molt%ulaire estime B 80-90 kDa soit tliminC du sang par clairance r&ale ; d’autres voies sont plus probablement impliqutes. Dans ce modkle avec manipulation prostatique, il est important de souligner que la petite taille du PSA libre peut quant B elle expliquer un certain degrC de fuite r&ale et participer aux diffirences cinktiques obser&es. Conclusion Le calcul des dairances de PSA tota et de PSA libre apr&s chirurgie prostatique d’ex&&e est influence notablement par I’augmentation du PSA et spCcialement du PSA libre, immPdiatement apres manipulation de la prostate. Alors que le PSA total a une demi-vie moyenne de 2,4 jours apres prostatectomie radicale, le PSA libre est excr&e’ plus rapidement avec une demi-vie moyenne de seulement 1,4 jours. Enfin, la clairance du PSA libre dans le s&urn apt& chirurgie prostatique d’exkr&se est influencee par la maladie causale, par le type de chirurgie utilisCe et par la chronologie des pr<vements. Nous avons ttudie la clairance du PSA, principalement sur la base de la disparition des stocks ; cependant, I’Cvaluation de

la cinCtique du PSA chez les patients ayant unu rPcidive .ipr& prostatectomie radicale rCalisCe sur la base de la synthese du PSA par le tissu tumoral residue1 pourrait complCter utilement cette premiere kaluation. Rkfknces 1 Chen YT, Luderer AA, Thiel RI’, Carlson G, Cuny CL, Soriano TF. Using proportions of free to total prostate-specific antigen, age and total prostate-specific antigen to predict the probability of prostate cancer. Urology 1996 ; 47 : 518-24 2 Christensson A, laurel1 CB, Lilja H. Enzymatic activity of prostatespecific antigen and its reactions with extraccllular srrine proteinase cancer. NEngLJMed 1991 ; 324: 1156 3 Christensson A, BjGrk T, Nilsson 0, Dahlen U, Marikainen M, Cockett ATK er al. Serum prostate-specific antigen complexed to alantichymorrypsin as an indicator of prostatc c~nccr. / L/r01 1993 ; 150: 100-5 4 Froschermaier SE, Pilarsky CP, Wirth MP. Clinical significance of the determination of noncomplexed prostate-specific antigen as a marker for prosrate carcinoma. c7r&~ 1996 : 47 : 525-S 5 Graves HCB, Wehner N, Stamey TA. Ultrasensitive radioimmunoassay for prostate-specific antigen. Cizn f%w 1992 ; 38 : 735 6 Haab F, Me&mans A, Boccon-Gibod 1~1, Dduge MC, Delmas V, Boccon-Gibod L. Clearance of serum I’SA after open surgery for benign prostatic hypertrophy, radical cysrectomy and radical prostatectomy. Prostate 1995 ; 26 : 334-8 7 Lilja H, Cockett ATK, Abrahamsson PA. Prostate-specific antigen predominantly forms a complex with al-antichymotrypsin in blood. Cizncer 1992 ; 70 : 230-4 8 Luderer AA, Chen YT, Soriano TF, Kramp WJ, Carlson G, Cony C et al. Measurement of the proportion of free to total prostate-specific antigen improves diagnostic performance of prostate-specific antigen in the diagnosric gray zone of total prostare-specific anrigen. Urolo~

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