Classification actuelle des dystrohies musculaires progressives

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Ann R~adaptation MYd Phys 1996;39:143-147 © Elsevier, Paris

M~moire

Classification actuelle des dystrophies musculaires progressives JA Urtizberea D~partement des affaires m~dicales, association frangaise contre les myopathies, 1, rue de l'Internationale, 91000 ~vry, France (Requ le 20 d6cembre 1995; accept6 le 28 d6cembre 1995)

R6sum6 - La classification des dystrophies musculaires progressives a subi de profondes modifications suite aux donn6es rfcentes obtenues en biologie mol6culaire. L'auteur retrace 1'6volution de cette classification et jette les bases de l'actuelle classification en distinguant les formes avec ou sans anomalies de la dystrophine et/ou du complexe glycoprotfique associ6 h la dystrophine.

classification ] dystrophies musculaires progressives Summary - Present classification of progressive muscular dystrophies. The classification o f progressive muscular dystrophies has dramatically changed following recent data derived from adwmces in molecular biology. The author narrates the changes in this classification and presents the current one that is based on a distinction between different types with or without involvement o f the dystrophin/dystrophin-associated proteins complex. classification [ progressive muscular dystrophies

Apr6s prbs d'un si~cle d'immobilisme, la classific a t i o n des d y s t r o p h i e s m u s c u l a i r e s v i e n t de connaitre des b o u l e v e r s e m e n t s majeurs li6s en grande partie ~ l'av~nement de la g6n6tique mol6culaire et aux progr~s de l'immunocytochimie. La nosologie actuelle est plus centr6e sur l'approche prot6ique mais elle est encore imparfaite p o u r rendre compte de toutes les diff6rences ph6notypiques. On peut donc s'attendre h de nouveaux d6veloppements dans ce domaine sans cesse mouvant de la pathologie neuromusculaire.

LA PRENIIF, RE CLASSIFICATION D'ERB [9] Le terme de dystrophie musculaire progressive (dystrophia muscularis progressiva) a 6t6 forg6 par Erb en 1891 et recouvrait trois maladies diff6rentes observ6es par lui ou ses contemporains. I1 s ' a g i s s a i t en l ' o c c u r e n c e de celle d6crite p a r D u c h e n n e en 1868 et publi6e sous le n o m de ~ paralysie pseudohypertrophique myoscl6rosique >>, correspondant 7t l'actuelle myopathie de

Duchenne [7]. I1 s'agit 6galement de l'observation de Landouzy et Dejerine, faite entre 1880 et 1884, publi6e sous le terme de ~ myopathie atrophique progressive >>[ 16], et correspondant h la myopathie f a c i o - s c a p u l o - h u m 6 r a l e d ' a u j o u r d ' h u i . Erb, lui m~me, avait d6crit la m~me ann6e, en 1884, une forme juv6nile de dystrophic musculaire avec respect des muscles du visage et atteinte s61ective des muscles proximaux [9]. Erb avait tenu h rassembler ces trois types d ' a f f e c t i o n s car elles partageaient des traits en c o m m u n : elles t6moignaient d ' u n e atteinte m u s c u l a i r e o b j e c t i v a b ! e par une 6tude clinique minutieuse d'une part, et il existait des caract6ristiques histologiques et 61ectrophysiologiques superposables d'autre part. Erb 6tablit, la fin de son m6moire, une distinction entre les f o r m e s de l ' e n f a n t , h y p e r t r o p h i q u e s ou atrophiques, les f o r m e s j u v 6 n i l e s et les f o r m e s de l'adulte, cr6ant de fait les premieres subdivisions dans le vaste ensemble des dystrophies musculaires progressives. Le concept lui m~me sera plus ou moins utilis6 par la suite, certains auteurs pr6f6-

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JA Urtizbereaet al

rant le terme plus g6n6ral de myopathie. C'est le cas de Gowers, qui dEcrira en 1902 une forme de myopathie distale [13] ou de Batten qui une ann6e plus tard publiera les p r e m i e r s cas de ce que Howard qualifiera en 1909 de dystrophie musculaire congEnitale [ 1]. LA C L A S S I F I C A T I O N D E W A L T O N E T N A T T R A S S [25] AprEs la deuxiEme guerre mondiale, la pathologie neuromusculaire conna~t un nouvel essor en raison notamment du dEveloppement des techniques histologiques et Electrophysiologiques, et du fait de l'arrivEe de la m i c r o s c o p i e Electronique. I1 va devenir possible, h partir de ce moment-l~, de faire la difference avec de nouvell6s entit6s qui ne sont pr6cisement pas des dystrophies musculaires progressives: maladies du motoneurone, myotonies, myopathies c o n g E n i t a l e s , , m y o p a t h i e s mEtaboliques ou mitochondriales. A l'inverse, la prise en compte par Walton et Nattrass [25] du caractEre hEr6ditaire de la plupart des dystrophies musculaires donne une nouvelle dimension au problEme. On peut en effet distinguer les formes rEcessives li6es au sexe (Duchenne), celles ~ transmission autosomique recessive (Erb) et celles ~t transmission dominante (myopathie facio-scapulo-humErale). C'est dans le sillage de ce renouveau de la classification que s'inscrivent d'autres descriptions qui viendront completer le groupe des dystrophies musculaires. I1 s'agit en l'occurence des formes <~bEnignes >> dEcrites par Becker et Kiener en 1955 [2], des formes scapulopEroniEres EtudiEes par Emery et Dreifuss en 1966 [8], d'autres formes de myopathie distale (une de transmission d o m i n a n t e , observEe en SuEde par W e l a n d e r , l'autre autosomique recessive dEcrite aux l~tatsUnis et au Japon), une variante de dystrophie musculaire congEnitale (Fukuyama, 1960 [12]) et enfin des formes autosomiques r6cessives de l'enfant dEcrites initialement au Maghreb [4] dans les ann6es 80. D'autre part, l'affinement des techniques histologiques ont permis de d6terminer que ce qui caractErisait les dystrophies musculaires Etait plus la formule nEcrose-r6gEnEration que l'anomalie de calibre des fibres. De ce point de vue, la dystrophie musculaire oculopharyng6e, d6crite par Victor et Adams en 1962 [24], constime une anomalie puisqu'elle ne prEsente pas une telle formule. Ce groupe des dystrophies musculaires s'est donc singuliErement enrichi avec une douzaine d'entit6s diffErentes au total. Seuls leurs caractEristiques cliniques, la s61ectivitE et l'Evolution de l'at-

teinte, le mode de transmission, permettaient de les distinguer. Aucune piste n'existait pour une explication physiopathologique cohErente. LA C L A S S I F I C A T I O N M O L I ~ C U L A I R E T o u t va r a p i d e m e n t Evoluer ~ partir de 1987. L'Equipe de Kunkel, grace h une stratEgie de gEnEtique inverse, identifie et clone le gEne de la dystrophine [15]. I1 s'agit d'une protEine de structure dont la dEficience, partielle ou totale, est responsable de la myopathie de Duchenne ou de Becker. Ce faisant, il ouvre la voie h de nouvelles dEcouvertes issues directement ou indirectement de la connaissance des genes. Deux approches complEmentaires sont des lors utilisEes par les chercheurs. Certaines Equipes comme celles de K Campbell [10] vont diss6quer la dystrophine et le complexe des protEines qui lui sont i n t i m e m e n t liEes au niveau de la m e m b r a n e musculaire (fig 1). En m~me temps, les gEnEticiens molEculaires continuent ~ traquer les genes des entitEs cliniques prEc6demment citEes en se basant sur l'Etude de liaison, mEthode robuste et fiable h condition de disposer d ' u n panel de families s u f f i s a m m e n t informatives. Ces chercheurs ont largement bEnEficiE du dEveloppement des nouvelles technologies de biologie molEculaire et de la mise ~ disposition d'outils d'aide ~t la localisation comme les cartes de gEn~thon. Les r6sultats obtenus sont assez impressionnants. Neuf arts aprEs la dEcouverte de Kunkel, la majoritE des dystrophies musculaires ont pu ~tre assignees h un locus chromosique donn6, et pour certaines la protEine d6fieiente a pu 6tre identifiEe avec prEcision. Restent n6anmoins quelques difficultEs : il arrive que l'on dEcouvre une protEine dont le lien avec la pathologie est loin d'etre 6vident. C'est le cas par exemple de l'Emerine, protEine ubiquitaire, au r61e pour l'instant obscur, et incriminEe dans la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss [5]. Par ailleurs, les chercheurs butent actuellement sur l'Enigme que reprEsente la myopathie facio-scapulo-humErale. Cette affection a en effet EtE localisee sur le chromosome 4 mais le gEne responsable tarde ~ &re identifiE, et ce probablement en raison de mEcanismes molEculaires inhabituels et difficilement accessibles ?~l'analyse [26]. M6me si toute classification parait 6phEmEre et sujette h caution, on peut n6anmoins essayer de resumer l'ensemble de ces donn6es rEcentes selon deux axes. On distingue d6sormais les dystrophies musculaires progressives en rapport avec une anomalie de la dystrophine ou des protEines qui lui sont li6es, et celles qui ne le sont pas.

Classification des dystrophiesmusculairesprogressives

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M

Lame basale

MEROSINE (400 kd)

.........

.YCANS

Sarcolemme

Cytoplasme

NES

Fig 1. Sch6mar6capitulatifde la dystrophineet du complexedes prot6ines associ6es ~tla dystrophine(d'apr~s K Campbell).

Formes avec anomalies de la dystrophine et/ou du complexe glycoprot~ique li~ ~ la dystrophine (tableau I) On distingue dans ces groupes les dystrophinopathies, les sarcoglycanopathies, et les m6rosinopathies. A noter que les autres constituants connus de ce complexe, les dystroglycans et les syntrophines, n'ont pas encore 6t6 rendus responsables de dystrophies musculaires.

Les dystrophinopathies Elles correspondent h la dystrophie musculaire de Duchenne et celle de Becker. Dans le premier cas, il existe une absence totale de dystrophine, alors que dans le deuxi~me, il peut persister un marquage discret ou irr6gulier du sarcolemme. Les anomalies g6niques ont 6t6 pr6cisEes (d61ftions et duplications le plus souvent) et il est apparu que le facteur d6terminant 6tait, sauf exception, la conservation ou non du cadre de lecture. L'observation exhaustive de nombreuses families de Duchenne/Becker et de

quelques cas ~ expression mineure (crampes, 616vation isol6e des CPK) ont fait naltre le concept plus large de dystrophinopathie dont la gravit6 peut varier du ph6notype Duchenne s6v~re jusqu'h des formes presque inapparentes.

Les sarcoglycanopathies La dystrophine est ~t proximit6 imm6diate de prot6ines, dont une bonne part sont glycosyl6es, et qui jouent un r61e ~t la fois darts l'amarrage ~ la membrane et probablement dans la transduction d'un signal transmembranaire. Ces glycoprot6ines ont d' abord 6t6 identifi6es par leur poids mol6culaires (50 kd, 43 kd, 35 kd) puis plus r6cemment par leur rattachement h u n sous-ensemble, dystroglycan ou sarcoglycan. En 1993, une d6ficience en 50 kd, baptis6e adhaline pour la circonstance (adhal signifie muscle en arabe), 6tait prouv6e dans les formes initialement d6crites au Maghreb et de transmission autosomique r6cessive [11]. I1 est apparu que cette d6ficience pouvait &re retrouv6e dans des families europ6ennes et qu'elle pouvait 6tre primi-

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JA Urtizberea et al

Tableau I. Formes avec anomalie de la dystrophine ou du complexe protEique liEe h la dystrophine.

Maladies

Ph~notype

Localisation gdndtique

Ddficit protdique

Dystrophinopathies

Duchenne, Becker, voire formes mineures

chr X

Dystrophine

Sarcoglycanopathies

Variable

chr 17

Variable Variable

chr 13 chr 4

a sarcoglycan (adhaline) y sarcoglycan /~ sarcoglycan

Dystrophie musculaire congEnitale occidentale T Fukuyama autres

chr 6

mErosine

MErosinopathies

tive ou s e c o n d a i r e [19, 21]. Tr~s rEcemment, l'identification des g~nes codant pour les diffErents sarcoglycans a permis d'Elucider une partie des questions. Les cas europEens, sont pour l'essentiel des formes en rapport avec une anomalie du g~ne codant pour l'¢x sarcoglycan (adhaline, 50 kd) situE sur le chromosome 17. D'autres formes, retrouvEes au Maghreb et au Japon, mais liEes au chromosome 13 sont en rapport avec une mutation dans le g~ne du ~, sarcoglycan (35 kd) [18]. I1 semble exister une mutation spEcifique de ce g~ne pour les patients appartenant au pourtour mEditerranEen. Le 13 sarcoglycan (43 kd) vient par ailleurs d'Etre rendu responsable d ' u n e dystrophie musculaire dans une grande famille Amish originaire du Sud de l'Indiana [6, 17]. Ces sarcoglycanopathies sont toutes de transmission autosomique recessive rnais leur phEnotype est excessivement variable selon que la protEine causale preserve ou non des capacitEs fonctionnelles.

Les mdrosinopathies La mErosine est une forme de laminine spEcifique du muscle. Elle assure la fixation de la membrane musculaire au tissu conjonctif environnant. On a pu dEmontrer qu'elle 6tait dEficiente dans 50 % des cas environ de dystrophies musculaires congEnitales de type occidental [23]. Des mutations viennent rEcemment d ' e t r e identifiEes dans le g~ne LAMA2 codant pour la sous-unit6 centrale de cette protEine [14]. Un deficit partiel a 6t6 retrouv6 chez des patients atteints d'une dystrophie musculaire proche h i s t o l o g i q u e m e n t mais dEcrite presque exclusivement au Japon (Fukuyama). Cette derniSre forme a 6tE localisEe sur le chromosome 9 [22]. I1 e x i s t e d f s o r m a i s un d e b u t d ' e x p l i c a t i o n logique pour ce groupe des dystrophies musculaires. Une simple anomalie, conformationnelle ou quantitative, d'un des ElEments de cet ensemble

chr 9 ?

protEique, peut entrainer une fragilit6 membranaire et donc h terme une nEcrose. I1 reste cependant beaucoup d'inconnues concernant notamment les relations gEnotype-phEnotype, la sElectivitE de l'atteinte musculaire, ou l'Evolutivit6 de chaque sousgroupe. Tout un travail de recherche clinique reste donc h conduire. La disponibilitE d ' a n t i c o r p s reconnaissant chacune de ces protEines devrait perrnettre un diagnostic plus rigoureux des patients longtemps EtiquettEs sous le terme gEnErique de dystrophie des ceintures.

Formes sans anomalie de la dystrophine et/ou du complexe glycoprot~ique (tableau II) I1 s'agit pour l'instant d'un groupe d'affections relativement hEtEroclite et sans lien particulier entre elles sur le plan physiopathologique. Nous avons dEjh cite la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, caractEristique par la prEcocitE des retractions et par la sElectivit6 scapulopEroni~re de l'atteinte, et dont le dEfaut molEculaire vient d'Etre identifiE. La forme juvenile, dEcrite par Erb, et dont il existe des foyers dans l'lle de la REunion et dans la communautE Amish aux l~tats-Unis, est en rapport avec des mutations dans le g~ne codant pour une protease musculaire, la calpaYne de type 3 [3, 20]. Les autres formes n'ont fait pour l'instant l'objet que d ' u n e simple localisation primaire. La probable identification des g~nes dans un futur proche permettra sans doute de lever les incertitudes restantes. CONCLUSION La classification actuelle repose sur une triple approche, clinique, immunocytochimique et gEnEtique. EUe est encore imparfaite pour guider le clinicien dans des attitudes pratiques tr~s prEcises. Rappelons simplement l'importance capitale que

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Classification des dystrophies musculaires progressives Tableau II. Formes sans anomalie connue de la dystrophine ou du complexe prot6ique li6e ~t la dystrophine. Maladies

Phgnotype

FSH Dystrophie des ceintures (forme juv6nile d'Erb) Dystrophie des ceintures (variant) Dystrophie des ceintures (variant) Emery-Dreifuss Oculopharyng6e Myopathies distales

Localisation g~n~tique

D~ficit prot~ique

Atteinte facio-scapulo-hum6rale Atteinte s61ective des ceintures

chr 4 chr 15

? calpaine 3

Forme dominante

chr 5

?

Forme r6cessive

chr 2

?

Atteinte scapulopEronibre avec r6tractions des coudes Atteinte oculopharyng6e type Welander type Miyoshi

chr X

6merine

chr 14 chr 6 chr 2

? ? ?

rev~t encore aujourd'hui la biopsie musculaire, laquelle guide le g6n6ticien mol6culaire pour chercher 1'anomalie g6nique causale.

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