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Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonización crónica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quística
G Model
MEDCLI-2405; No. of Pages 5 Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica Esther Quintana-Gallego a,b,*, Jose Luis Lopez-Campos a,b, Carmen Calero a,b y Francisco Javier Dapena c a
Unidad Me´dico-Quiru´rgica de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Investigacio´n Biome´dica de Sevilla (IBiS), Hospital Universitario Virgen del Rocı´o, Sevilla, Espan˜a Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espan˜a c Servicio de Pediatrı´a, Hospital Universitario Virgen del Rocı´o, Sevilla, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 28 de agosto de 2012 Aceptado el 8 de noviembre de 2012 On-line el xxx
Fundamento y objetivo: Comparar la eficacia, seguridad y satisfaccio´n del re´gimen con tobramicina frente a colistina inhaladas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Pacientes y me´todo: Estudio cuasiexperimental abierto de datos emparejados en el que se incluyo´ a aquellos pacientes con diagno´stico de fibrosis quı´stica y colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas aeruginosa. Los pacientes realizaron 2 perı´odos de 6 meses consecutivos de tratamiento antibio´tico nebulizado: tobramicina inhalada a dosis de 300 mg/12 h (Pari LC Plus1) y colistimetato (I-neb1) a dosis de 1 MUI 2 veces al dı´a. Se realizaron visitas mensuales y, al principio y final de cada perı´odo, se evaluaron el ı´ndice de masa corporal, la funcio´n pulmonar, el nu´mero de exacerbaciones y la microbiologı´a del esputo. La satisfaccio´n del paciente se valoro´ con 2 cuestionarios de satisfaccio´n, sobre el tratamiento y sobre el dispositivo de inhalacio´n. ˜ os) con una edad media (DE) de Resultados: Se incluyeron 25 pacientes (8 varones y 6 menores de 14 an ˜ os y un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) medio del 59,8 (21,1) %. 21,4 (7,2) an Durante el perı´odo 2 se obtuvieron beneficios clı´nicos en te´rminos de funcio´n pulmonar, con ganancia de FEV1 de un 5% a los 6 meses de tratamiento y reduccio´n del nu´mero de exacerbaciones (media de 1,84 [1,2] frente a 0,8 [0,8]; p = 0,001). La puntuacio´n de los cuestionarios fue superior en el perı´odo 2. Conclusiones: El colistimetato de sodio administrado a trave´s del sistema de nebulizacio´n I-neb1 aporta beneficios clı´nicos en te´rminos de exacerbaciones y de funcio´n pulmonar, mejorando la satisfaccio´n del paciente hacia el tratamiento antibio´tico nebulizado. ß 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Fibrosis quı´stica Tobramicina Colistina I-neb1 Nebulizadores jet Exacerbaciones Satisfaccio´n
Nebulized colistin versus tobramycin in the treatment of chronic Pseudomonas colonization in cystic fibrosis patients A B S T R A C T
Keywords: Cystic fibrosis Tobramycin Colistin I-neb1 Jet nebulizers Exacerbations Satisfaction
Background and objective: To compare the efficacy, safety and treatment satisfaction with inhaled colistin versus tobramycin in the cure of chronic Pseudomonas colonization in cystic fibrosis patients. Patients and method: A quasi-experimental open paired data trial in which patients with cystic fibrosis and chronic colonization by Pseudomonas aeruginosa were included. Patients performed 2 periods of 6 consecutive months of nebulized antibiotics: inhaled tobramycin at a dose of 300 mg/12 h (Pari LC Plus1) and colistimethate (I-neb1) at a dose of 1 MIU twice a day. Visits were made monthly and at the beginning and the end of each period; we evaluated the body mass index, lung function, number of exacerbations and sputum microbiology. Patient satisfaction was assessed with 2 questionnaires of satisfaction on the treatment and the inhalation devices.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (E. Quintana-Gallego). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026
Co´mo citar este artı´culo: Quintana-Gallego E, et al. Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026
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E. Quintana-Gallego et al / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
Results: A group of 25 patients (8 men and 6 under 14 years) with a mean age of 21.4 (7.2) years and 59.8 (21.1) % of forced expiratory volume in one second (FEV1) were included. During the second period, clinical benefits were obtained in terms of lung function with an FEV1 gain of 5% at 6 months of treatment and reducing the number of exacerbations (1.84 [1.2] vs 0.8 [0.8]; P = .001). The questionnaire score was higher in period 2. Conclusions: Colistimethate sodium administered through the misting system I-neb1 provides clinical benefits in terms of exacerbations and improvement of lung function and patient satisfaction for the nebulized antibiotic treatment. ß 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n A pesar de que la fibrosis quı´stica (FQ) continu´a siendo una de las enfermedades gene´ticas con mayor morbimortalidad, en los ˜ os ha dejado de ser una enfermedad exclusiva de la edad u´ltimos an pedia´trica para ser una patologı´a que afecta tambie´n a los adultos. Diversos factores, como el diagno´stico precoz, los cambios introducidos en el tratamiento y la creacio´n de unidades multidisciplinarias especı´ficas para su control, han conseguido prolongar la supervivencia de estos pacientes. Probablemente, la FQ sea la enfermedad cro´nica en la que se ha producido un mayor avance tanto en la mejora de la supervivencia como en la calidad de ˜ os1. vida de los pacientes en los u´ltimos 30 an Una de las complicaciones ma´s relevantes de la enfermedad, tanto por su frecuencia como por sus implicaciones clı´nicas, es la infeccio´n intrabronquial por Pseudomonas aeruginosa (P. aerugi˜ os el 70% de los pacientes nosa). Se sabe que por encima de los 18 an presentan colonizacio´n cro´nica de sus secreciones bronquiales por este pato´geno2. Por otro lado, su aparicio´n implica una disminucio´n de la funcio´n pulmonar y un incremento de las exacerbaciones respiratorias, lo que representa un predictor de mortalidad3. El tratamiento antibio´tico inhalado prolongado en pacientes con FQ colonizados de forma cro´nica por P. aeruginosa ha demostrado disminuir la densidad bacteriana en las vı´as ae´reas, disminuir el nu´mero de exacerbaciones e ingresos hospitalarios, aumentar la funcio´n pulmonar y mejorar la calidad de vida del paciente4. Por tanto, este tratamiento se ha establecido como parte del enfoque terape´utico multidimensional de la enfermedad. En la actualidad, los 2 antibio´ticos ma´s ampliamente utilizados son la tobramicina inhalada libre de conservantes y el colistimetato de sodio (colistina). Hasta el momento, solo hay 2 ensayos clı´nicos publicados que comparen la eficacia de la solucio´n de tobramicina para inhalacio´n con la colistina5,6. Ambos estudios sugieren que la tobramicina libre de aditivos podrı´a ser ligeramente superior en cuanto al declive del forced expiratory volume in one second (FEV1, «volumen espiratorio forzado en el primer segundo») con respecto a la colistina. Sin embargo, estos estudios presentan algunas limitaciones, como son el nu´mero de pacientes, el escaso tiempo de seguimiento y la falta de valoracio´n de otras variables importantes, entre las que destaca el nu´mero de exacerbaciones. Por tanto, serı´a conveniente disponer de nuevos estudios que aporten informacio´n sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con tobramicina frente a colistina en los pacientes de FQ con colonizacio´n cro´nica ˜ os esta´ por P. aeruginosa7. En este sentido, en los u´ltimos an comenzando a aparecer en la literatura me´dica la posibilidad de utilizar una fo´rmula de tobramicina sin aditivos elaborada como fo´rmula magistral por la farmacia del hospital, con unas caracterı´sticas similares a la tobramicina para nebulizador que se comercializa en nuestro paı´s8,9. Actualmente no disponemos de estudios que comparen esta tobramicina en fo´rmula magistral con respecto a la tobramicina comercializada o frente a colistina. Finalmente, adema´s de las caracterı´sticas del antibio´tico a nebulizar, su perfil de seguridad y las resistencias encontradas, otros factores como el tipo de nebulizador utilizado y la te´cnica de
inhalacio´n del paciente pueden ser variables decisivas en la eleccio´n del antibio´tico. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento antibio´tico en pacientes con FQ con colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa en fase estable. En concreto, se pretende comparar el tratamiento con tobramicina en fo´rmula magistral frente a colistina en te´rminos de funcio´n pulmonar y exacerbaciones, ası´ como evaluar la satisfaccio´n del paciente y el grado de cumplimiento con los dispositivos utilizados. Pacientes y me´todo Estudio cuasiexperimental abierto, de datos emparejados antes-despue´s con entrecruzamiento, sobre la eficacia y la seguridad de tobramicina inhalada (fo´rmula magistral preparada por la farmacia de nuestro centro) frente a colistimetato de ˜ a) sodio polvo (Promixin1, Praxis Pharmaceutical, Madrid, Espan ˜ os con FQ y colonizacio´n cro´nica por P. en pacientes adultos y nin aeruginosa. Se incluyo´ a pacientes consecutivos con diagno´stico de FQ en seguimiento en nuestra Unidad y colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa que iniciaran tratamiento con tobramicina inhalada en fo´rmula magistral durante 2008. En el momento de iniciar el estudio los pacientes se encontraban en fase estable, sin agudizaciones al menos durante las 4 semanas previas. No se pusieron restricciones en edad ni funcio´n pulmonar basal. El diagno´stico de FQ se realizo´ mediante clı´nica compatible y 2 pruebas del sudor positivas o identificacio´n gene´tica de las mutaciones responsables. Se considero´ un paciente con colonizacio´n cro´nica si tenı´a 3 cultivos de esputo positivos en 6 meses, con una separacio´n entre cultivos de un mes7. Los pacientes se ˜ o de estudio; siguieron con visitas mensuales durante el an realizaron 2 perı´odos de 6 meses consecutivos con cada tratamiento antibio´tico nebulizado: comenzaron recibiendo tobramicina inhalada durante el primer perı´odo de 6 meses, continuando con colistina durante los 6 meses siguientes. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado antes de su inclusio´n en el estudio. El resto de medidas y tratamientos no se modificaron entre los 2 perı´odos. Todos los pacientes recibı´an fisioterapia, tratamientos para mejorar el aclaramiento mucociliar y broncodilatadores. Administracio´n de fa´rmacos La tobramicina se administro´ a dosis de 300 mg/12 h en perı´odos on-off de 28 dı´as sı´ y 28 dı´as no, a trave´s del sistema de nebulizacio´n tipo jet Pari LC Plus1 (Pari, Richmond, VA, EE. UU.; fig. 1)10. La colistina se administro´ a dosis de 1 MUI 2 veces al dı´a de forma continua sin perı´odos de descanso, con sistema de nebulizacio´n tipo I-neb1 adaptive aerosol delivery (Respironics, West Sussex, Reino Unido; fig. 1). Los tratamientos eran administrados en el domicilio del paciente. La administracio´n de tobramicina se inicio´ con un perı´odo on de tobramicina, de manera que el u´ltimo perı´odo off sirviera de lavado antes de iniciar el tratamiento con colistina.
Co´mo citar este artı´culo: Quintana-Gallego E, et al. Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026
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Figura 1. Ima´genes de los dispositivos de nebulizacio´n Pari LC plus1 (izquierda) e I-neb1 (derecha).
En el momento de la indicacio´n del tratamiento se facilitaban al paciente y su familia instrucciones sobre la naturaleza del mismo y el correcto uso del fa´rmaco y el dispositivo de inhalacio´n. En el momento de su instalacio´n en el domicilio, los pacientes y sus familiares recibı´an puntual informacio´n por parte de la empresa suministradora sobre el uso de los dispositivos y las posibles eventualidades. Adema´s, los pacientes y familiares disponı´an de 2 nu´meros de tele´fono para la resolucio´n de problemas: uno perteneciente a la empresa distribuidora, disponible 24 h al dı´a, y el tele´fono de nuestra Unidad de FQ, disponible los dı´as ˜ ana, para poder realizar cualquier laborables en horario de man consulta. Mediciones En todos los casos se recogieron datos sociodemogra´ficos y antropome´tricos, que incluı´an edad, sexo e ı´ndice de masa corporal. La funcio´n pulmonar se evaluo´ al principio y final de cada perı´odo mediante espirometrı´a forzada simple. De esta manera se pudo calcular el cambio absoluto de FEV1 de cada perı´odo mediante la diferencia de los valores iniciales y finales. Las espirometrı´as se realizaron con un espiro´metro de tipo neumotaco´grafo con un Masterlab1 (Erich Jaeger GmbH, Wuerzburg, ˜ ola Alemania), siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Espan de Neumologı´a y Cirugı´a Tora´cica11. La obstruccio´n se definio´ como un cociente FEV1/capacidad vital forzada < 0,7. El grado de obstruccio´n se clasifico´ en leve (FEV1 > 80%), moderado (FEV1 entre 80 y 50%), grave (FEV1 entre 50 y 30%) y muy grave (FEV1 < 30%). El impacto clı´nico de cada uno de los tratamientos se evaluo´ en te´rminos de nu´mero de exacerbaciones totales. Se considero´ que un paciente estaba exacerbado si presentaba 2 o ma´s sı´ntomas o signos utilizados para definir las exacerbaciones en los pacientes con FQ7. Desde el punto de vista microbiolo´gico se evaluo´ la aparicio´n de nuevas resistencias antibio´ticas en los cultivos de P. aeruginosa al final de ambos perı´odos de estudio, ası´ como la aparicio´n de nuevos ge´rmenes durante ambos perı´odos. La seguridad de los fa´rmacos se evaluo´ documentando la aparicio´n de efectos adversos en cada visita clı´nica mensual. La aparicio´n de toxicidad renal se evaluo´ al final de cada perı´odo mediante la determinacio´n de creatinina en sangre venosa perife´rica y beta-2-microglobulina en orina expresadas en mg/dl por nuestro laboratorio central. La satisfaccio´n del paciente se evaluo´ con 2 cuestionarios de satisfaccio´n, uno sobre el tratamiento y otro sobre el dispositivo.
˜ ados y son especı´ficos para la Estos cuestionarios esta´n disen ˜ os con FQ en el uso de evaluacio´n de la satisfaccio´n de adultos y nin tratamientos domiciliarios12. En el cuestionario 1 (anexo 1) se preguntaba sobre la satisfaccio´n del paciente con el sistema de nebulizacio´n. Dicho cuestionario consistı´a en 11 preguntas de opcio´n mu´ltiple en las que el paciente tiene que elegir una respuesta entre 1 y 5, donde 1 indica el menor grado de satisfaccio´n y 5 el mayor. La puntuacio´n total se obtiene sumando la obtenida en cada una de las preguntas (valor final entre 11 y 55), de manera que a mayor puntuacio´n, ma´s satisfaccio´n. El cuestionario 2 (anexo 2) sobre la satisfaccio´n del paciente con el tratamiento inhalado era ˜ o, pero estaba compuesto por 4 preguntas. De esta similar en disen manera, la puntuacio´n total estaba comprendida entre 4 y 20. Estos cuestionarios se realizaban en la consulta me´dica y eran autoadministrados por el paciente, con ayuda de los padres en el caso ˜ os. de los nin Preparacio´n de tobramicina La preparacio´n de la tobramicina en fo´rmula magistral se hizo a partir de tobramicina este´ril diluida 685 mg/mg, mezcla´ndola con 1 l de agua para inyeccio´n, a´cido sulfu´rico 1 M, NaOH 1 M en cantidad suficiente para conseguir un pH de 5,2, y 4 l de NaCl al 0,45%. Posteriormente se toma 0,1 ml de la solucio´n y se diluye en agua corriente hasta completar 500 ml. La concentracio´n resultante es de 15 mg/ml. Ana´lisis estadı´stico El estudio estadı´stico se realizo´ con el paquete Statistical Package for Social Sciences1 (SPSS, IBM Corporation, Somers, NY, EE. UU.), versio´n 19.0. Las variables cuantitativas se describieron empleando la media (desviacio´n esta´ndar). Las variables cualitativas se caracterizaron con las frecuencias absolutas y relativas de cada categorı´a. El estudio comparativo entre ambos perı´odos se realizo´ mediante tests no parame´tricos de datos emparejados, empleando el test de Wilcoxon para variables cuantitativas y el de McNemar para las cualitativas. El error a se fijo´ en 0,05. Resultados Los datos descriptivos de los 25 casos incluidos esta´n reflejados en la tabla 1. El grado de obstruccio´n fue leve en 5 (20%) casos, moderado en 8 (32%), grave en 10 (40%) y muy grave en 2 (8%).
Co´mo citar este artı´culo: Quintana-Gallego E, et al. Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026
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Tabla 1 Descripcio´n de la poblacio´n estudiada al inicio del perı´odo 1 (n = 25)
Tabla 3 Cambios en la microbiologı´a del esputo al final de cada perı´odo
Variable
Descripcio´n
Variable
Perı´odo 1
Perı´odo 2
p
Sexo (varo´n:mujer) ˜ os) Edad (an ˜ os < 14 an ˜ os Nin I´ndice de masa corporal (kg/m2) FEV1 (ml) FEV1 (%)
8:17 21,4 (7,2) 6 (24%) 18,5 (2,3) 1.701 (758) 59,8 (21,1)
Resistencia tobramicina
Sı´: 8 (32%) Intermedia: 3 (12%) No: 14 (56%) Sı´: 0 (0%) No: 25 (100%) 15 (60%)
Sı´: 4 (16%) Intermedia: 0 (0%) No: 21 (84%) Sı´: 0 (0%) No: 25 (100%) 18 (72%)
< 0,001
FEV1: forced expiratory volume in one second («volumen espiratorio forzado en el primer segundo»). Datos expresados en media (desviacio´n esta´ndar) o frecuencia absoluta (relativa), segu´n corresponda.
Resistencia colistimetato Nuevas colonizaciones
NS NS
NS: no significativo.
El presente trabajo muestra algunas diferencias sobre la eficacia del tratamiento antibio´tico en pacientes con FQ colonizados con P. aeruginosa. En concreto, en nuestra cohorte hemos observado mejorı´as en la funcio´n pulmonar y las exacerbaciones con el tratamiento con colistina en comparacio´n con el anterior perı´odo de tobramicina. Adema´s, aportamos datos de mejorı´a de la satisfaccio´n de los pacientes con ambos tratamientos, observando una mejorı´a con el dispositivo I-neb1 frente al sistema jet del aparato Pari LC Plus1. Hasta el momento existen 2 estudios que hayan comparado ambos tratamientos. En el primer ensayo clı´nico, Hodson et al.5 aleatorizaron 115 pacientes con FQ con un perfil similar al nuestro durante 4 semanas, observando una mejorı´a funcional de
tobramicina frente a colistina, sin que esto se tradujera en una mayor disminucio´n de la densidad bacteriana de P. aeruginosa ni en el patro´n de resistencias, y con un perfil de seguridad bueno para ambos fa´rmacos. Posteriormente, Adeboyeku et al.6 continuaron el seguimiento de los pacientes del ensayo de Hodson et al. durante 5 ˜ o cruzado que alternaba los meses ma´s, realizando un disen tratamientos durante dicho perı´odo en 21 pacientes, observando ˜ a muestra de mejoras funcionales para tobramicina en esta pequen sujetos. Sin embargo, los autores no observaron diferencias en otros resultados como la calidad de vida o los dı´as de tratamiento antibio´tico siste´mico. Nuestros resultados son opuestos a lo mostrado por estos 2 trabajos, observando una mejorı´a funcional y en exacerbaciones a favor de colistina. Para interpretar correctamente estos hallazgos, es preciso tener en cuenta algunos aspectos metodolo´gicos. Una limitacio´n de este ˜ o cuasiexperimental es el uso primero de tobramicina y en disen ˜ o condiciona que los segundo lugar de colistina. Este disen resultados de colistina muestren el efecto con respecto a la situacio´n de los pacientes como estaban al finalizar el perı´odo 1 con tobramicina y no con respecto al basal del inicio del estudio, por lo que favorece a la colistina. Idealmente, un trabajo de valoracio´n farmacolo´gica debe ser un ensayo clı´nico. Desafortunadamente, el ˜ o es menos consistente, pero aporta informacio´n presente disen nueva sobre una cuestio´n relevante poco explorada. Un aspecto metodolo´gico importante es el perı´odo de lavado entre ambas fases de tratamiento. En el artı´culo de tobramicina frente a placebo se mostraba co´mo durante los perı´odos off la funcio´n pulmonar y los sı´ntomas empeoraban, ası´ como aumentaba la densidad de Pseudomonas en esputo; de esta manera, al final del perı´odo off se volvı´a a la situacio´n basal antes de iniciar el tratamiento sin diferencias con placebo10. Por este motivo consideramos que un mes de lavado era perı´odo suficiente. Otra consideracio´n que debe tenerse en cuenta es que la tobramicina se administraba por el hospital como fo´rmula magistral y no como una especialidad farmace´utica comercializada. Las formulaciones magistrales son realizadas por las farmacias para un paciente concreto con objeto de individualizar el medicamento para cada enfermo de acuerdo con las dosis que prescriba el me´dico segu´n cada situacio´n, o bien para presentar el
Tabla 2 Comparacio´n de las principales variables entre ambos perı´odos de tratamiento
Tabla 4 Descripcio´n de los efectos adversos y la satisfaccio´n del usuario en cada perı´odo de tratamiento
Todos los pacientes referı´an realizar adecuadamente las inhalaciones de los antibio´ticos, con una adecuada cumplimentacio´n en todas las visitas. La comparacio´n de ambos perı´odos de tratamiento esta´ resumida en la tabla 2. Durante el perı´odo 2 (tratamiento con colistina) se obtuvieron beneficios clı´nicos en funcio´n pulmonar y de exacerbaciones. La diferencia media entre ambos perı´odos fue de 11,2 (13,3) % para el FEV1 y de 1,04 (1,2) para las exacerbaciones, ambos a favor del perı´odo 2. Los datos microbiolo´gicos se detallan en la tabla 3. Desde el punto de vista microbiolo´gico, durante el perı´odo 2 se redujeron las colonizaciones por Pseudomonas y las resistencias a ambos fa´rmacos. Al final del segundo perı´odo, la colonizacio´n por P. aeruginosa era del 84%. No se encontraron diferencias en la aparicio´n de nuevas colonizaciones entre ambos antibio´ticos nebulizados. Los datos de seguridad y de satisfaccio´n esta´n resumidos en la tabla 4. Ambos fa´rmacos parecieron seguros. Solo un paciente de cada perı´odo presento´ tos como efecto adverso. La funcio´n renal permanecio´ sin alteracio´n en ambos grupos. Los usuarios resultaron ma´s satisfechos con el tratamiento y el dispositivo durante el perı´odo de medicacio´n con colistina. Discusio´n
Variable
Perı´odo 1
Perı´odo 2
p
Variable
Perı´odo 1
Perı´odo 2
p
D IMC D FEV1 (ml) D FEV1 (%)
-0,01 -140 -5,8 1,84
0,11 130 5,38 0,8
NS < 0,001 < 0,001 < 0,001
Efectos adversos Funcio´n renal alterada Satisfaccio´n con el tratamiento Satisfaccio´n con el dispositivo
1 (4%) 0 22,4 (10,1) 11,4 (4,5)
1 (4%) 0 52,1 (4,1) 18,8 (1,7)
NS NS < 0,001 < 0,001
Exacerbaciones (n)
(0,85) (300) (10) (1,2)
(0,83) (240) (10) (0,8)
FEV1: forced expiratory volume in one second («volumen espiratorio forzado en el primer segundo»); IMC: ı´ndice de masa corporal; NS: no significativo. Datos expresados en media (desviacio´n esta´ndar).
NS: no significativo. Datos expresados en media (desviacio´n esta´ndar) o frecuencia absoluta (relativa), segu´n corresponda.
Co´mo citar este artı´culo: Quintana-Gallego E, et al. Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026
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medicamento en una forma farmace´utica que facilite una mejor forma de administracio´n. Al igual que otros fa´rmacos, las fo´rmulas magistrales han de cumplir los criterios de eficacia y seguridad que ˜ ola. En este sentido, el presente establece la legislacio´n espan trabajo es el primer estudio, que sepamos, que contempla la formulacio´n magistral para el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa. Hasta donde sabemos, no disponemos de trabajos que comparen la eficacia y la seguridad de la tobramicina elaborada en fo´rmula magistral frente a la comercializada para el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa en pacientes con FQ. Finalmente, a pesar de que el dispositivo I-neb1 permite la cuantificacio´n de la cumplimentacio´n del tratamiento13, durante el presente estudio no pudimos realizar una medida similar para el dispositivo Pari LC Plus1. Por este motivo, nos limitamos a realizar una valoracio´n cualitativa en las valoraciones mensuales de los pacientes. En este sentido, aunque los pacientes referı´an realizar un adecuado cumplimiento, hubiera sido deseable poder cuantificar este aspecto del trabajo. Desde el punto de vista microbiolo´gico, observamos una mayor resistencia a tobramicina durante el perı´odo 1, que disminuyo´ con el uso de colistina en el perı´odo 2. Estos datos son congruentes con la literatura me´dica y justifican el empleo de tobramicina en perı´odos de 28 dı´as para evitar la aparicio´n de resistencias, mientras que colistina puede darse de manera continuada5,6. El presente trabajo aporta por primera vez datos sobre la satisfaccio´n de los pacientes, mostrando una mejorı´a mayor durante el tratamiento con colistina. Aunque los cuestionarios han sido creados especı´ficamente para su uso en pacientes con FQ, actualmente no disponemos de informacio´n acerca de la diferencia clı´nicamente relevante. En este punto es necesario insistir en que el tipo de nebulizador empleado es un factor de importancia capital para lograr una mayor penetracio´n del antibio´tico en las vı´as respiratorias y una mayor adherencia al ˜ adir que la tratamiento14. A esta circunstancia debemos an ˜ os o mayorı´a de los pacientes con FQ son de corta edad, nin adultos jo´venes, que se ven obligados a realizar una medicacio´n de por vida que, en el mejor de los casos, consume de 60-90 min cada dı´a en tratamiento inhalado. Este tiempo resta calidad de vida al interferir con su asistencia al colegio, actividad laboral normal, vida social, lo cual es motivo frecuente de incumplimiento terape´utico. Por tanto, se comprende que la reduccio´n del tiempo necesario para la administracio´n de los antibio´ticos en aerosol supone una mejorı´a en su calidad de vida15. En resumen, los datos del presente trabajo comparando tobramicina en fo´rmula magistral administrada con Pari LC PLus1 frente a colistina administrada en I-neb1 en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa de pacientes con FQ indican que colistina consigue mejorı´as funcionales y clı´nicas, con un perfil microbiolo´gico y de seguridad similar. Es necesario disponer de nuevos ensayos clı´nicos aleatorizados que incluyan un nu´mero suficiente de pacientes con un perı´odo de seguimiento adecuado que orienten al clı´nico sobre la mejor manera de proceder en el tratamiento antibio´tico nebulizado de la colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
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Anexo 1.. Cuestionario de satisfaccio´n con el dispositivo de nebulizacio´n Cua´l es su opinio´n sobre: La portabilidad del sistema de nebulizacio´n La forma de su sistema de nebulizacio´n ˜ o de su sistema de nebulizacio´n El taman El peso de su sistema de nebulizacio´n La cantidad de instrucciones escritas ofrecidas con su nebulizador La cantidad de gra´ficos ofrecidos con su nebulizador El espacio ofrecido para el almacenamiento de todos los accesorios El nivel de ruido que realiza el nebulizador durante el tratamiento Co´mo se adapta su nebulizador en su rutina diaria La confianza de que el fa´rmaco esta´ siendo administrado a los pulmones Satisfaccio´n en general
1 1 1 1 1
2 2 2 2 2
3 3 3 3 3
4 4 4 4 4
5 5 5 5 5
12345 12345 12345 12345 12345 12345
Anexo 2.. Cuestionario de satisfaccio´n con el tratamiento Mi medicacio´n inhalada es efectiva para mi enfermedad respiratoria Mi medicacio´n inhalada es fa´cil de usar Mi medicacio´n inhalada no interfiere con mi vida diaria Con el uso normal, mi medicacio´n inhalada no tiene habitualmente efectos adversos
12345 12345 12345 12345
Bibliografı´a 1. Boyle MP. Adult cystic fibrosis. JAMA. 2007;298:1787–93. 2. Davis PB, Drumm M, Konstan MW. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:1229–35. 3. Kerem E, Reisam J, Corey M, Canny GJ, Levinson H. Prediction of mortality in patient with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1992;326:1187–91. 4. Ryan G, Mukhopadhyay S, Singh M. Nebulised anti-pseudomonal antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;3. CD001021. 5. Hodson ME, Gallagher CG, Govan JR. A randomized clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis. Eur Respir J. 2002;20:658–64. 6. Adeboyeku D, Scott S, Hodson ME. Open follow-up study of tobramycin nebulizer solution and colistin in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2006;5:261–3. 7. Canto´n R, Cobos N, de Gracia D, Baquero F, Honorato J, Gartner S, et al. Tratamiento antimicrobiano frente a la colonizacio´n pulmonar y frente a Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quı´stica. Arch Bronconeumol. 2005;41 Supl 1:1–25. ˜ ez R, Sifre Julio C, Solaz Rolda´n C. Administracio´n de 8. Lluch Oltra A, Armero Iba´n tobramicina por vı´a inhalatoria. Med Clin (Barc). 2008;130:719. 9. Albornoz Lo´pez R, Torres de Gayo´n V, Reyes Malla M. Administracio´n de tobramicina por vı´a inhalada. Med Clin (Barc). 2009;132:158–9. 10. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery AB, Williams-Warren J, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med. 1999;340:23–30. 11. Sanchı´s Alda´s J, Casan Clara P, Castillo Go´mez J, Go´mez Mangado N, Palenciano Ballesteros L, Roca Torrent J. Espirometrı´a. Barcelona: Doyma; 1998. 12. Fundacio´n Sira Carrasco para la ayuda a la Fibrosis Quı´stica [consultado 3 Nov 2012]. Disponible en: http://www.fundacionfibrosisquistica.org/ 13. Denyer J, Nikander K, Smith NJ. Adaptive aerosol delivery (AAD) technology. Expert Opin Drug Deliv. 2004;1:165–76. 14. Martı´nez Garcı´a MA, Ma´iz Carro L, de Gracia Rolda´n J. Tratamiento de las bronquiectasias en el adulto. Med Clin (Barc). 2009;133:433–40. 15. Boe J, Dennis J, O’Driscoll BR, Bauer TT, Carone M, Dautzenberg B, et al.; European Respiratory Society Task Force on the use of nebulizers. European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulisers. Eur Respir J. 2001;18:228–42.
Co´mo citar este artı´culo: Quintana-Gallego E, et al. Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026
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Original
Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica Esther Quintana-Gallego a,b,*, Jose Luis Lopez-Campos a,b, Carmen Calero a,b y Francisco Javier Dapena c a
Unidad Me´dico-Quiru´rgica de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Investigacio´n Biome´dica de Sevilla (IBiS), Hospital Universitario Virgen del Rocı´o, Sevilla, Espan˜a Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espan˜a c Servicio de Pediatrı´a, Hospital Universitario Virgen del Rocı´o, Sevilla, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 28 de agosto de 2012 Aceptado el 8 de noviembre de 2012 On-line el xxx
Fundamento y objetivo: Comparar la eficacia, seguridad y satisfaccio´n del re´gimen con tobramicina frente a colistina inhaladas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Pacientes y me´todo: Estudio cuasiexperimental abierto de datos emparejados en el que se incluyo´ a aquellos pacientes con diagno´stico de fibrosis quı´stica y colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas aeruginosa. Los pacientes realizaron 2 perı´odos de 6 meses consecutivos de tratamiento antibio´tico nebulizado: tobramicina inhalada a dosis de 300 mg/12 h (Pari LC Plus1) y colistimetato (I-neb1) a dosis de 1 MUI 2 veces al dı´a. Se realizaron visitas mensuales y, al principio y final de cada perı´odo, se evaluaron el ı´ndice de masa corporal, la funcio´n pulmonar, el nu´mero de exacerbaciones y la microbiologı´a del esputo. La satisfaccio´n del paciente se valoro´ con 2 cuestionarios de satisfaccio´n, sobre el tratamiento y sobre el dispositivo de inhalacio´n. ˜ os) con una edad media (DE) de Resultados: Se incluyeron 25 pacientes (8 varones y 6 menores de 14 an ˜ os y un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) medio del 59,8 (21,1) %. 21,4 (7,2) an Durante el perı´odo 2 se obtuvieron beneficios clı´nicos en te´rminos de funcio´n pulmonar, con ganancia de FEV1 de un 5% a los 6 meses de tratamiento y reduccio´n del nu´mero de exacerbaciones (media de 1,84 [1,2] frente a 0,8 [0,8]; p = 0,001). La puntuacio´n de los cuestionarios fue superior en el perı´odo 2. Conclusiones: El colistimetato de sodio administrado a trave´s del sistema de nebulizacio´n I-neb1 aporta beneficios clı´nicos en te´rminos de exacerbaciones y de funcio´n pulmonar, mejorando la satisfaccio´n del paciente hacia el tratamiento antibio´tico nebulizado. ß 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Fibrosis quı´stica Tobramicina Colistina I-neb1 Nebulizadores jet Exacerbaciones Satisfaccio´n
Nebulized colistin versus tobramycin in the treatment of chronic Pseudomonas colonization in cystic fibrosis patients A B S T R A C T
Keywords: Cystic fibrosis Tobramycin Colistin I-neb1 Jet nebulizers Exacerbations Satisfaction
Background and objective: To compare the efficacy, safety and treatment satisfaction with inhaled colistin versus tobramycin in the cure of chronic Pseudomonas colonization in cystic fibrosis patients. Patients and method: A quasi-experimental open paired data trial in which patients with cystic fibrosis and chronic colonization by Pseudomonas aeruginosa were included. Patients performed 2 periods of 6 consecutive months of nebulized antibiotics: inhaled tobramycin at a dose of 300 mg/12 h (Pari LC Plus1) and colistimethate (I-neb1) at a dose of 1 MIU twice a day. Visits were made monthly and at the beginning and the end of each period; we evaluated the body mass index, lung function, number of exacerbations and sputum microbiology. Patient satisfaction was assessed with 2 questionnaires of satisfaction on the treatment and the inhalation devices.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (E. Quintana-Gallego). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026
Co´mo citar este artı´culo: Quintana-Gallego E, et al. Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026
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Results: A group of 25 patients (8 men and 6 under 14 years) with a mean age of 21.4 (7.2) years and 59.8 (21.1) % of forced expiratory volume in one second (FEV1) were included. During the second period, clinical benefits were obtained in terms of lung function with an FEV1 gain of 5% at 6 months of treatment and reducing the number of exacerbations (1.84 [1.2] vs 0.8 [0.8]; P = .001). The questionnaire score was higher in period 2. Conclusions: Colistimethate sodium administered through the misting system I-neb1 provides clinical benefits in terms of exacerbations and improvement of lung function and patient satisfaction for the nebulized antibiotic treatment. ß 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n A pesar de que la fibrosis quı´stica (FQ) continu´a siendo una de las enfermedades gene´ticas con mayor morbimortalidad, en los ˜ os ha dejado de ser una enfermedad exclusiva de la edad u´ltimos an pedia´trica para ser una patologı´a que afecta tambie´n a los adultos. Diversos factores, como el diagno´stico precoz, los cambios introducidos en el tratamiento y la creacio´n de unidades multidisciplinarias especı´ficas para su control, han conseguido prolongar la supervivencia de estos pacientes. Probablemente, la FQ sea la enfermedad cro´nica en la que se ha producido un mayor avance tanto en la mejora de la supervivencia como en la calidad de ˜ os1. vida de los pacientes en los u´ltimos 30 an Una de las complicaciones ma´s relevantes de la enfermedad, tanto por su frecuencia como por sus implicaciones clı´nicas, es la infeccio´n intrabronquial por Pseudomonas aeruginosa (P. aerugi˜ os el 70% de los pacientes nosa). Se sabe que por encima de los 18 an presentan colonizacio´n cro´nica de sus secreciones bronquiales por este pato´geno2. Por otro lado, su aparicio´n implica una disminucio´n de la funcio´n pulmonar y un incremento de las exacerbaciones respiratorias, lo que representa un predictor de mortalidad3. El tratamiento antibio´tico inhalado prolongado en pacientes con FQ colonizados de forma cro´nica por P. aeruginosa ha demostrado disminuir la densidad bacteriana en las vı´as ae´reas, disminuir el nu´mero de exacerbaciones e ingresos hospitalarios, aumentar la funcio´n pulmonar y mejorar la calidad de vida del paciente4. Por tanto, este tratamiento se ha establecido como parte del enfoque terape´utico multidimensional de la enfermedad. En la actualidad, los 2 antibio´ticos ma´s ampliamente utilizados son la tobramicina inhalada libre de conservantes y el colistimetato de sodio (colistina). Hasta el momento, solo hay 2 ensayos clı´nicos publicados que comparen la eficacia de la solucio´n de tobramicina para inhalacio´n con la colistina5,6. Ambos estudios sugieren que la tobramicina libre de aditivos podrı´a ser ligeramente superior en cuanto al declive del forced expiratory volume in one second (FEV1, «volumen espiratorio forzado en el primer segundo») con respecto a la colistina. Sin embargo, estos estudios presentan algunas limitaciones, como son el nu´mero de pacientes, el escaso tiempo de seguimiento y la falta de valoracio´n de otras variables importantes, entre las que destaca el nu´mero de exacerbaciones. Por tanto, serı´a conveniente disponer de nuevos estudios que aporten informacio´n sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con tobramicina frente a colistina en los pacientes de FQ con colonizacio´n cro´nica ˜ os esta´ por P. aeruginosa7. En este sentido, en los u´ltimos an comenzando a aparecer en la literatura me´dica la posibilidad de utilizar una fo´rmula de tobramicina sin aditivos elaborada como fo´rmula magistral por la farmacia del hospital, con unas caracterı´sticas similares a la tobramicina para nebulizador que se comercializa en nuestro paı´s8,9. Actualmente no disponemos de estudios que comparen esta tobramicina en fo´rmula magistral con respecto a la tobramicina comercializada o frente a colistina. Finalmente, adema´s de las caracterı´sticas del antibio´tico a nebulizar, su perfil de seguridad y las resistencias encontradas, otros factores como el tipo de nebulizador utilizado y la te´cnica de
inhalacio´n del paciente pueden ser variables decisivas en la eleccio´n del antibio´tico. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento antibio´tico en pacientes con FQ con colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa en fase estable. En concreto, se pretende comparar el tratamiento con tobramicina en fo´rmula magistral frente a colistina en te´rminos de funcio´n pulmonar y exacerbaciones, ası´ como evaluar la satisfaccio´n del paciente y el grado de cumplimiento con los dispositivos utilizados. Pacientes y me´todo Estudio cuasiexperimental abierto, de datos emparejados antes-despue´s con entrecruzamiento, sobre la eficacia y la seguridad de tobramicina inhalada (fo´rmula magistral preparada por la farmacia de nuestro centro) frente a colistimetato de ˜ a) sodio polvo (Promixin1, Praxis Pharmaceutical, Madrid, Espan ˜ os con FQ y colonizacio´n cro´nica por P. en pacientes adultos y nin aeruginosa. Se incluyo´ a pacientes consecutivos con diagno´stico de FQ en seguimiento en nuestra Unidad y colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa que iniciaran tratamiento con tobramicina inhalada en fo´rmula magistral durante 2008. En el momento de iniciar el estudio los pacientes se encontraban en fase estable, sin agudizaciones al menos durante las 4 semanas previas. No se pusieron restricciones en edad ni funcio´n pulmonar basal. El diagno´stico de FQ se realizo´ mediante clı´nica compatible y 2 pruebas del sudor positivas o identificacio´n gene´tica de las mutaciones responsables. Se considero´ un paciente con colonizacio´n cro´nica si tenı´a 3 cultivos de esputo positivos en 6 meses, con una separacio´n entre cultivos de un mes7. Los pacientes se ˜ o de estudio; siguieron con visitas mensuales durante el an realizaron 2 perı´odos de 6 meses consecutivos con cada tratamiento antibio´tico nebulizado: comenzaron recibiendo tobramicina inhalada durante el primer perı´odo de 6 meses, continuando con colistina durante los 6 meses siguientes. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado antes de su inclusio´n en el estudio. El resto de medidas y tratamientos no se modificaron entre los 2 perı´odos. Todos los pacientes recibı´an fisioterapia, tratamientos para mejorar el aclaramiento mucociliar y broncodilatadores. Administracio´n de fa´rmacos La tobramicina se administro´ a dosis de 300 mg/12 h en perı´odos on-off de 28 dı´as sı´ y 28 dı´as no, a trave´s del sistema de nebulizacio´n tipo jet Pari LC Plus1 (Pari, Richmond, VA, EE. UU.; fig. 1)10. La colistina se administro´ a dosis de 1 MUI 2 veces al dı´a de forma continua sin perı´odos de descanso, con sistema de nebulizacio´n tipo I-neb1 adaptive aerosol delivery (Respironics, West Sussex, Reino Unido; fig. 1). Los tratamientos eran administrados en el domicilio del paciente. La administracio´n de tobramicina se inicio´ con un perı´odo on de tobramicina, de manera que el u´ltimo perı´odo off sirviera de lavado antes de iniciar el tratamiento con colistina.
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Figura 1. Ima´genes de los dispositivos de nebulizacio´n Pari LC plus1 (izquierda) e I-neb1 (derecha).
En el momento de la indicacio´n del tratamiento se facilitaban al paciente y su familia instrucciones sobre la naturaleza del mismo y el correcto uso del fa´rmaco y el dispositivo de inhalacio´n. En el momento de su instalacio´n en el domicilio, los pacientes y sus familiares recibı´an puntual informacio´n por parte de la empresa suministradora sobre el uso de los dispositivos y las posibles eventualidades. Adema´s, los pacientes y familiares disponı´an de 2 nu´meros de tele´fono para la resolucio´n de problemas: uno perteneciente a la empresa distribuidora, disponible 24 h al dı´a, y el tele´fono de nuestra Unidad de FQ, disponible los dı´as ˜ ana, para poder realizar cualquier laborables en horario de man consulta. Mediciones En todos los casos se recogieron datos sociodemogra´ficos y antropome´tricos, que incluı´an edad, sexo e ı´ndice de masa corporal. La funcio´n pulmonar se evaluo´ al principio y final de cada perı´odo mediante espirometrı´a forzada simple. De esta manera se pudo calcular el cambio absoluto de FEV1 de cada perı´odo mediante la diferencia de los valores iniciales y finales. Las espirometrı´as se realizaron con un espiro´metro de tipo neumotaco´grafo con un Masterlab1 (Erich Jaeger GmbH, Wuerzburg, ˜ ola Alemania), siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Espan de Neumologı´a y Cirugı´a Tora´cica11. La obstruccio´n se definio´ como un cociente FEV1/capacidad vital forzada < 0,7. El grado de obstruccio´n se clasifico´ en leve (FEV1 > 80%), moderado (FEV1 entre 80 y 50%), grave (FEV1 entre 50 y 30%) y muy grave (FEV1 < 30%). El impacto clı´nico de cada uno de los tratamientos se evaluo´ en te´rminos de nu´mero de exacerbaciones totales. Se considero´ que un paciente estaba exacerbado si presentaba 2 o ma´s sı´ntomas o signos utilizados para definir las exacerbaciones en los pacientes con FQ7. Desde el punto de vista microbiolo´gico se evaluo´ la aparicio´n de nuevas resistencias antibio´ticas en los cultivos de P. aeruginosa al final de ambos perı´odos de estudio, ası´ como la aparicio´n de nuevos ge´rmenes durante ambos perı´odos. La seguridad de los fa´rmacos se evaluo´ documentando la aparicio´n de efectos adversos en cada visita clı´nica mensual. La aparicio´n de toxicidad renal se evaluo´ al final de cada perı´odo mediante la determinacio´n de creatinina en sangre venosa perife´rica y beta-2-microglobulina en orina expresadas en mg/dl por nuestro laboratorio central. La satisfaccio´n del paciente se evaluo´ con 2 cuestionarios de satisfaccio´n, uno sobre el tratamiento y otro sobre el dispositivo.
˜ ados y son especı´ficos para la Estos cuestionarios esta´n disen ˜ os con FQ en el uso de evaluacio´n de la satisfaccio´n de adultos y nin tratamientos domiciliarios12. En el cuestionario 1 (anexo 1) se preguntaba sobre la satisfaccio´n del paciente con el sistema de nebulizacio´n. Dicho cuestionario consistı´a en 11 preguntas de opcio´n mu´ltiple en las que el paciente tiene que elegir una respuesta entre 1 y 5, donde 1 indica el menor grado de satisfaccio´n y 5 el mayor. La puntuacio´n total se obtiene sumando la obtenida en cada una de las preguntas (valor final entre 11 y 55), de manera que a mayor puntuacio´n, ma´s satisfaccio´n. El cuestionario 2 (anexo 2) sobre la satisfaccio´n del paciente con el tratamiento inhalado era ˜ o, pero estaba compuesto por 4 preguntas. De esta similar en disen manera, la puntuacio´n total estaba comprendida entre 4 y 20. Estos cuestionarios se realizaban en la consulta me´dica y eran autoadministrados por el paciente, con ayuda de los padres en el caso ˜ os. de los nin Preparacio´n de tobramicina La preparacio´n de la tobramicina en fo´rmula magistral se hizo a partir de tobramicina este´ril diluida 685 mg/mg, mezcla´ndola con 1 l de agua para inyeccio´n, a´cido sulfu´rico 1 M, NaOH 1 M en cantidad suficiente para conseguir un pH de 5,2, y 4 l de NaCl al 0,45%. Posteriormente se toma 0,1 ml de la solucio´n y se diluye en agua corriente hasta completar 500 ml. La concentracio´n resultante es de 15 mg/ml. Ana´lisis estadı´stico El estudio estadı´stico se realizo´ con el paquete Statistical Package for Social Sciences1 (SPSS, IBM Corporation, Somers, NY, EE. UU.), versio´n 19.0. Las variables cuantitativas se describieron empleando la media (desviacio´n esta´ndar). Las variables cualitativas se caracterizaron con las frecuencias absolutas y relativas de cada categorı´a. El estudio comparativo entre ambos perı´odos se realizo´ mediante tests no parame´tricos de datos emparejados, empleando el test de Wilcoxon para variables cuantitativas y el de McNemar para las cualitativas. El error a se fijo´ en 0,05. Resultados Los datos descriptivos de los 25 casos incluidos esta´n reflejados en la tabla 1. El grado de obstruccio´n fue leve en 5 (20%) casos, moderado en 8 (32%), grave en 10 (40%) y muy grave en 2 (8%).
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Tabla 1 Descripcio´n de la poblacio´n estudiada al inicio del perı´odo 1 (n = 25)
Tabla 3 Cambios en la microbiologı´a del esputo al final de cada perı´odo
Variable
Descripcio´n
Variable
Perı´odo 1
Perı´odo 2
p
Sexo (varo´n:mujer) ˜ os) Edad (an ˜ os < 14 an ˜ os Nin I´ndice de masa corporal (kg/m2) FEV1 (ml) FEV1 (%)
8:17 21,4 (7,2) 6 (24%) 18,5 (2,3) 1.701 (758) 59,8 (21,1)
Resistencia tobramicina
Sı´: 8 (32%) Intermedia: 3 (12%) No: 14 (56%) Sı´: 0 (0%) No: 25 (100%) 15 (60%)
Sı´: 4 (16%) Intermedia: 0 (0%) No: 21 (84%) Sı´: 0 (0%) No: 25 (100%) 18 (72%)
< 0,001
FEV1: forced expiratory volume in one second («volumen espiratorio forzado en el primer segundo»). Datos expresados en media (desviacio´n esta´ndar) o frecuencia absoluta (relativa), segu´n corresponda.
Resistencia colistimetato Nuevas colonizaciones
NS NS
NS: no significativo.
El presente trabajo muestra algunas diferencias sobre la eficacia del tratamiento antibio´tico en pacientes con FQ colonizados con P. aeruginosa. En concreto, en nuestra cohorte hemos observado mejorı´as en la funcio´n pulmonar y las exacerbaciones con el tratamiento con colistina en comparacio´n con el anterior perı´odo de tobramicina. Adema´s, aportamos datos de mejorı´a de la satisfaccio´n de los pacientes con ambos tratamientos, observando una mejorı´a con el dispositivo I-neb1 frente al sistema jet del aparato Pari LC Plus1. Hasta el momento existen 2 estudios que hayan comparado ambos tratamientos. En el primer ensayo clı´nico, Hodson et al.5 aleatorizaron 115 pacientes con FQ con un perfil similar al nuestro durante 4 semanas, observando una mejorı´a funcional de
tobramicina frente a colistina, sin que esto se tradujera en una mayor disminucio´n de la densidad bacteriana de P. aeruginosa ni en el patro´n de resistencias, y con un perfil de seguridad bueno para ambos fa´rmacos. Posteriormente, Adeboyeku et al.6 continuaron el seguimiento de los pacientes del ensayo de Hodson et al. durante 5 ˜ o cruzado que alternaba los meses ma´s, realizando un disen tratamientos durante dicho perı´odo en 21 pacientes, observando ˜ a muestra de mejoras funcionales para tobramicina en esta pequen sujetos. Sin embargo, los autores no observaron diferencias en otros resultados como la calidad de vida o los dı´as de tratamiento antibio´tico siste´mico. Nuestros resultados son opuestos a lo mostrado por estos 2 trabajos, observando una mejorı´a funcional y en exacerbaciones a favor de colistina. Para interpretar correctamente estos hallazgos, es preciso tener en cuenta algunos aspectos metodolo´gicos. Una limitacio´n de este ˜ o cuasiexperimental es el uso primero de tobramicina y en disen ˜ o condiciona que los segundo lugar de colistina. Este disen resultados de colistina muestren el efecto con respecto a la situacio´n de los pacientes como estaban al finalizar el perı´odo 1 con tobramicina y no con respecto al basal del inicio del estudio, por lo que favorece a la colistina. Idealmente, un trabajo de valoracio´n farmacolo´gica debe ser un ensayo clı´nico. Desafortunadamente, el ˜ o es menos consistente, pero aporta informacio´n presente disen nueva sobre una cuestio´n relevante poco explorada. Un aspecto metodolo´gico importante es el perı´odo de lavado entre ambas fases de tratamiento. En el artı´culo de tobramicina frente a placebo se mostraba co´mo durante los perı´odos off la funcio´n pulmonar y los sı´ntomas empeoraban, ası´ como aumentaba la densidad de Pseudomonas en esputo; de esta manera, al final del perı´odo off se volvı´a a la situacio´n basal antes de iniciar el tratamiento sin diferencias con placebo10. Por este motivo consideramos que un mes de lavado era perı´odo suficiente. Otra consideracio´n que debe tenerse en cuenta es que la tobramicina se administraba por el hospital como fo´rmula magistral y no como una especialidad farmace´utica comercializada. Las formulaciones magistrales son realizadas por las farmacias para un paciente concreto con objeto de individualizar el medicamento para cada enfermo de acuerdo con las dosis que prescriba el me´dico segu´n cada situacio´n, o bien para presentar el
Tabla 2 Comparacio´n de las principales variables entre ambos perı´odos de tratamiento
Tabla 4 Descripcio´n de los efectos adversos y la satisfaccio´n del usuario en cada perı´odo de tratamiento
Todos los pacientes referı´an realizar adecuadamente las inhalaciones de los antibio´ticos, con una adecuada cumplimentacio´n en todas las visitas. La comparacio´n de ambos perı´odos de tratamiento esta´ resumida en la tabla 2. Durante el perı´odo 2 (tratamiento con colistina) se obtuvieron beneficios clı´nicos en funcio´n pulmonar y de exacerbaciones. La diferencia media entre ambos perı´odos fue de 11,2 (13,3) % para el FEV1 y de 1,04 (1,2) para las exacerbaciones, ambos a favor del perı´odo 2. Los datos microbiolo´gicos se detallan en la tabla 3. Desde el punto de vista microbiolo´gico, durante el perı´odo 2 se redujeron las colonizaciones por Pseudomonas y las resistencias a ambos fa´rmacos. Al final del segundo perı´odo, la colonizacio´n por P. aeruginosa era del 84%. No se encontraron diferencias en la aparicio´n de nuevas colonizaciones entre ambos antibio´ticos nebulizados. Los datos de seguridad y de satisfaccio´n esta´n resumidos en la tabla 4. Ambos fa´rmacos parecieron seguros. Solo un paciente de cada perı´odo presento´ tos como efecto adverso. La funcio´n renal permanecio´ sin alteracio´n en ambos grupos. Los usuarios resultaron ma´s satisfechos con el tratamiento y el dispositivo durante el perı´odo de medicacio´n con colistina. Discusio´n
Variable
Perı´odo 1
Perı´odo 2
p
Variable
Perı´odo 1
Perı´odo 2
p
D IMC D FEV1 (ml) D FEV1 (%)
-0,01 -140 -5,8 1,84
0,11 130 5,38 0,8
NS < 0,001 < 0,001 < 0,001
Efectos adversos Funcio´n renal alterada Satisfaccio´n con el tratamiento Satisfaccio´n con el dispositivo
1 (4%) 0 22,4 (10,1) 11,4 (4,5)
1 (4%) 0 52,1 (4,1) 18,8 (1,7)
NS NS < 0,001 < 0,001
Exacerbaciones (n)
(0,85) (300) (10) (1,2)
(0,83) (240) (10) (0,8)
FEV1: forced expiratory volume in one second («volumen espiratorio forzado en el primer segundo»); IMC: ı´ndice de masa corporal; NS: no significativo. Datos expresados en media (desviacio´n esta´ndar).
NS: no significativo. Datos expresados en media (desviacio´n esta´ndar) o frecuencia absoluta (relativa), segu´n corresponda.
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MEDCLI-2405; No. of Pages 5 E. Quintana-Gallego et al / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
medicamento en una forma farmace´utica que facilite una mejor forma de administracio´n. Al igual que otros fa´rmacos, las fo´rmulas magistrales han de cumplir los criterios de eficacia y seguridad que ˜ ola. En este sentido, el presente establece la legislacio´n espan trabajo es el primer estudio, que sepamos, que contempla la formulacio´n magistral para el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa. Hasta donde sabemos, no disponemos de trabajos que comparen la eficacia y la seguridad de la tobramicina elaborada en fo´rmula magistral frente a la comercializada para el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa en pacientes con FQ. Finalmente, a pesar de que el dispositivo I-neb1 permite la cuantificacio´n de la cumplimentacio´n del tratamiento13, durante el presente estudio no pudimos realizar una medida similar para el dispositivo Pari LC Plus1. Por este motivo, nos limitamos a realizar una valoracio´n cualitativa en las valoraciones mensuales de los pacientes. En este sentido, aunque los pacientes referı´an realizar un adecuado cumplimiento, hubiera sido deseable poder cuantificar este aspecto del trabajo. Desde el punto de vista microbiolo´gico, observamos una mayor resistencia a tobramicina durante el perı´odo 1, que disminuyo´ con el uso de colistina en el perı´odo 2. Estos datos son congruentes con la literatura me´dica y justifican el empleo de tobramicina en perı´odos de 28 dı´as para evitar la aparicio´n de resistencias, mientras que colistina puede darse de manera continuada5,6. El presente trabajo aporta por primera vez datos sobre la satisfaccio´n de los pacientes, mostrando una mejorı´a mayor durante el tratamiento con colistina. Aunque los cuestionarios han sido creados especı´ficamente para su uso en pacientes con FQ, actualmente no disponemos de informacio´n acerca de la diferencia clı´nicamente relevante. En este punto es necesario insistir en que el tipo de nebulizador empleado es un factor de importancia capital para lograr una mayor penetracio´n del antibio´tico en las vı´as respiratorias y una mayor adherencia al ˜ adir que la tratamiento14. A esta circunstancia debemos an ˜ os o mayorı´a de los pacientes con FQ son de corta edad, nin adultos jo´venes, que se ven obligados a realizar una medicacio´n de por vida que, en el mejor de los casos, consume de 60-90 min cada dı´a en tratamiento inhalado. Este tiempo resta calidad de vida al interferir con su asistencia al colegio, actividad laboral normal, vida social, lo cual es motivo frecuente de incumplimiento terape´utico. Por tanto, se comprende que la reduccio´n del tiempo necesario para la administracio´n de los antibio´ticos en aerosol supone una mejorı´a en su calidad de vida15. En resumen, los datos del presente trabajo comparando tobramicina en fo´rmula magistral administrada con Pari LC PLus1 frente a colistina administrada en I-neb1 en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa de pacientes con FQ indican que colistina consigue mejorı´as funcionales y clı´nicas, con un perfil microbiolo´gico y de seguridad similar. Es necesario disponer de nuevos ensayos clı´nicos aleatorizados que incluyan un nu´mero suficiente de pacientes con un perı´odo de seguimiento adecuado que orienten al clı´nico sobre la mejor manera de proceder en el tratamiento antibio´tico nebulizado de la colonizacio´n cro´nica por P. aeruginosa. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
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Anexo 1.. Cuestionario de satisfaccio´n con el dispositivo de nebulizacio´n Cua´l es su opinio´n sobre: La portabilidad del sistema de nebulizacio´n La forma de su sistema de nebulizacio´n ˜ o de su sistema de nebulizacio´n El taman El peso de su sistema de nebulizacio´n La cantidad de instrucciones escritas ofrecidas con su nebulizador La cantidad de gra´ficos ofrecidos con su nebulizador El espacio ofrecido para el almacenamiento de todos los accesorios El nivel de ruido que realiza el nebulizador durante el tratamiento Co´mo se adapta su nebulizador en su rutina diaria La confianza de que el fa´rmaco esta´ siendo administrado a los pulmones Satisfaccio´n en general
1 1 1 1 1
2 2 2 2 2
3 3 3 3 3
4 4 4 4 4
5 5 5 5 5
12345 12345 12345 12345 12345 12345
Anexo 2.. Cuestionario de satisfaccio´n con el tratamiento Mi medicacio´n inhalada es efectiva para mi enfermedad respiratoria Mi medicacio´n inhalada es fa´cil de usar Mi medicacio´n inhalada no interfiere con mi vida diaria Con el uso normal, mi medicacio´n inhalada no tiene habitualmente efectos adversos
12345 12345 12345 12345
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Co´mo citar este artı´culo: Quintana-Gallego E, et al. Colistina frente a tobramicina nebulizadas en el tratamiento de la colonizacio´n cro´nica por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quı´stica. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.026