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¿Cómo y por qué medir la efectividad de la vacuna antigripal en los ancianos?
EDITORIALES
¿Cómo y por qué medir la efectividad de la vacuna antigripal en los ancianos?
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Joan Puig-Barberà Grupo de Enfermedades Infecciosas de la semFYC. Red de Investigación en Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud (redIAPP). Centro de Salud Pública de Castellón. Dirección General de Salud Pública. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Castellón. España.
A pesar de que la vacuna antigripal es eficaz en el anciano para evitar la gripe confirmada por el laboratorio1, es más difícil estimar su efecto sobre la mortalidad. Esto es debido a que la muerte es un fenómeno relativamente infrecuente2,3 (y esta baja frecuencia dificulta la obtención de estimaciones), a que los estudios observacionales realizados4 están sometidos al «sesgo de indicación»5 (debido a que los que se vacunan suelen ser distintos de los que no se vacunan) y a que el sentido de esta diferencia es difícil de predecir (ya que no suele ser homogénea y unidireccional en los distintos grupos objeto de estudio). Tampoco la mortalidad que acaece en períodos de mayor circulación del virus de la gripe estará necesariamente asociada a la infección gripal, y esta falta de especificidad añade una dificultad adicional que reduce la magnitud del efecto estimado. Es preciso añadir que las estimaciones deben diferir necesariamente en función del tipo de vacuna antigripal estudiada, de la adecuación de las cepas incluidas en la vacuna con las circulantes en la temporada o temporadas investigadas, de la edad y comorbilidad de los participantes en los estudios, de la definición de los resultados medidos, de la calidad metodológica y de las propias cepas circulantes6 que producen efectos de magnitud muy variable sobre la morbimortalidad3,7. Esta situación da pie para afirmar que cada año nos enfrentamos al menos a un virus más o menos «diferente» y, por tanto, cada año precisamos de una vacuna también «diferente»8. Dado todo este cúmulo de dificultades, no es de extrañar que haya profesionales que hoy se pregunten cuál es la efectividad de la vacuna antigripal. Para dar respuesta a esta incertidumbre es imprescindible recurrir a la revisión sistemática de la bibliografía publicada. Este método facilita el marco conceptual y las herramientas para describir y tener en cuenta la influencia de la mayoría de estos factores9 y articular, si se dan las circunstancias apropiadas, una estimación promedio de la efectividad de la vacuna antigripal1012 . El resultado indica que hoy es decididamente razonable apostar por vacunar a los mayores. Los resultados del metaanálisis más reciente11, sobre la efectividad de la vacuna en las personas de 65 años o más no institucionalizadas pueden resumirse de la siguiente forma: la vacunación contra la gripe se asoció a una reducción relativa del riesgo (RRR) de: a) presentar un cuadro clínico indicativo de gripe del 35% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 19-47%); b) ingresar por neumonía y gripe (RRR del 33%. IC del 95%, 27-38%); c) mortalidad tras ingreso por neumonía y gripe (RRR del 47%; IC del 95%, 25-62%), y d) mortalidad por todas las causas (RRR del 50% IC del
Correspondencia: Dr. J. Puig-Barberà. Centro de Salud Pública. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Avda. Ferrandis Salbador, 50, 2, 1A. 12100 Castellón. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 18-7-2005; aceptado para su publicación el 22-7-2005.
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95%, 45-56%). En otras palabras, cuando el virus circulante es similar al incluido en la vacuna, ésta puede evitar uno de cada 5 casos de gripe, uno de cada 4 ingresos por neumonía y gripe, y uno de cada 4 fallecimientos tras el ingreso por neumonía y gripe. Varios autores han prestado atención en este último año a la relación del virus de la gripe con el exceso en las tasas de mortalidad por varias causas. Por una parte, Reichert et al13, en EE.UU., han partido del análisis de las tasas de mortalidad entre los años 1959 y 1999. Estos autores describen la coincidencia entre los picos de mortalidad cardiovascular, cerebrovascular, por diabetes y por neumonía, la homogeneidad en los parámetros estadísticos de las series temporales de estas tasas, la variabilidad en la magnitud de estas coincidiendo con la circulación de los distintos tipos de virus de la gripe y los cambios en la distribución por edad de las tasas de mortalidad que se observan tras la aparición de virus pandémicos (1968). Este análisis les lleva a concluir que la infección por el virus de la gripe es un determinante plausible del exceso de mortalidad invernal, con un claro impacto en la mortalidad por neumonía y en la mortalidad cardiovascular. Estas observaciones pueden explicarse y contribuyen a construir la hipótesis de que hay una contribución de los procesos inflamatorios en la enfermedad cardiovascular y, a su vez, generan nuevos programas y líneas de investigación14. Dentro de esta Zeitgeist se publica un interesantísimo estudio de seguimiento prospectivo de 24.595 pacientes de más de 75 años de edad realizado en el ámbito de la atención primaria del Reino Unido15. En dicho estudio, Armstrong et al, parten de 2 cohortes, una de vacunados y otra de no vacunados, y tras ajustar por factores medioambientales, derivan estimaciones sobre la fracción de la mortalidad por distintas causas atribuible a gripe, en cada una de las cohortes (vacunados y no vacunados), cuando la intensidad de la circulación del virus de la gripe se sitúa por encima de un nivel determinado frente a lo que se define como períodos de baja intensidad. La mortalidad en los vacunados resultó ser menor que la observada en los no vacunados, con independencia de la circulación del virus de la gripe, pero esta diferencia fue aún mayor en los períodos de alta intensidad de circulación del virus. La proporción de la mortalidad por cualquier causa atribuible a gripe fue del 13,4% en los no vacunados, frente al 2,2% en los no vacunados. La efectividad de la vacuna para prevenir la mortalidad atribuible a la infección por el virus de la gripe se situó en un 83% (IC del 95%, 9100%). La efectividad de la vacunación para reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular o mortalidad respiratoria se situó en el 80% (IC del 95%, 0-100%). En todos los casos, el IC fue muy amplio y en los 2 últimos incluyó la posibilidad de la falta de efecto. La originalidad de este estudio estriba en que los autores han intentado reducir la confusión asociada a múltiples factores5, y han evitado comparar la mortalidad de vacunados Med Clin (Barc). 2005;125(18):695-6
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y no vacunados, en favor de comparar la vulnerabilidad (la pendiente de las líneas de tendencia) a ella en épocas de alta circulación frente a baja circulación del virus de la gripe, por separado, en las poblaciones de vacunados y no vacunados. Sin embargo, no todos los estudios han señalado la efectividad de la vacuna antigripal para disminuir las tasas de mortalidad por cualquier causa. Por ejemplo, Simonsen et al3 observan que la tasa de mortalidad bruta por neumonía y gripe en los mayores de 65 años experimentó una tendencia ascendente entre 1970 y 1995, a pesar de los aumentos progresivos de la cobertura vacunal. En un nuevo estudio16 publicado casi a la par que el referenciado de Armstrong et al15, la misma autora afirma que el aumento en la vacunación frente a la gripe después de 1980 no se ha asociado a una reducción en la mortalidad en ningún grupo de edad. Mientras que en las personas de 65 a 74 años de edad el exceso en las tasas de muerte por todas las causas se redujo en los 12 años siguientes a la pandemia de 1968 para, una vez transcurrido ese período, estabilizarse, en las personas de 85 años o más las tasas ajustadas de exceso de mortalidad por todas las causas mostraron durante los años estudiados una tendencia ascendente. Al relacionar las tendencias entre la cobertura vacunal y las tasas ajustadas de exceso de mortalidad no se pudo descartar la ausencia de una tendencia distinta de 0. Esta observación podría explicarse por la presencia de factores de confusión o modificadores del efecto no contemplados por los autores, como el impacto de la vacuna antineumocócica de 23 polisacáridos17,18. Es pues en este contexto en el que cabe situar el estudio publicado en este número de MEDICINA CLÍNICA por Vila-Córcoles et al19. Se trata de un estudio realizado en España en atención primaria sobre una amplia cohorte de ancianos (11.241), con un seguimiento prospectivo y en el que se valora la diferencia en las tasas de mortalidad en el año posterior a la vacunación, que se enfrenta a las dificultades ya enumeradas con anterioridad sobre la variabilidad del virus circulante, la baja frecuencia del fenómeno a medir y la falta de igualdad de cohortes de vacunados y no vacunados. Todo ello explica que la observación de un efecto positivo de la vacuna sea más visible en los mayores de 75 años, en los que el resultado estudiado es más frecuente. Los resultados del estudio son notables, con 66 individuos a vacunar para evitar un fallecimiento, y coincidentes con los descritos en el metaanálisis más reciente11, los hallazgos similares, obtenidos en lugares y por autores distintos, apoyan la verosimilitud del «valor añadido» por la vacunación antigripal en la salud de las personas de 65 o más años y el hecho de que esta ventaja es aún comparativamente mayor en aquellos con mayor riesgo. Algunos de los pasos siguientes van a consistir en mejorar la relevancia y la pertinencia de nuestras estimaciones. Por otra parte, deberemos contar con el conocimiento necesario
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para disponer de la vacuna adecuada por su composición, efecto protector, la cantidad necesaria y prontitud en su obtención para dar respuesta a las demandas que van a surgir en un futuro cada vez más inmediato. Los esfuerzos en todo el mundo se están dirigiendo a dar respuesta a estas necesidades y los resultados son claramente esperanzadores20. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Govaert TM, Thijs CT, Masurel N, Sprenger MJ, Dinant GJ, Knottnerus JA. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. A randomized double-blind placebo-controlled trial. JAMA. 1994;272:1661-5. 2. Barker WH. Excess pneumonia and influenza associated hospitalization during influenza epidemics in the United States, 1970-78. Am J Public Health. 1986;76:761-5. 3. Simonsen L, Fukuda K, Schonberger LB, Cox NJ. The impact of influenza epidemics on hospitalizations. J Infect Dis. 2000;181:831-7. 4. Christenson B, Lundbergh P. Comparison between cohorts vaccinated and unvaccinated against influenza and pneumococcal infection. Epidemiol Infect. 2002;129:515-24. 5. Hak E, Verheij TJM, Grobbee DE, Nichol KL, Hoes AW. Confounding by indication in non-experimental evaluation of vaccine effectiveness: the example of prevention of influenza complicactions. J Epidemiol Community Health. 2002;56:951-5. 6. Villari P, Manzoli L, Boccia A. Methodological quality of studies and patient age as major sources of variation in efficacy estimates of influenza vaccination in healthy adults: a meta-analysis. Vaccine. 2004;22:3475-86. 7. Simonsen L, Clarke MJ, Williamson GD, Stroup DF, Arden NH, Schonberger LB. The impact of influenza epidemics on mortality: introducing a severity index. Am J Public Health. 1997;87:1944-50. 8. Gerdil C. The annual production cycle for influenza vaccine. Vaccine. 2003;21:1776-9. 9. Egger M, Smith GD, Altman DG. Systematic reviews in health care. Meta-analysis in context. 2nd ed. London: BMJ Publishing Group; 2001. 10. Puig-Barberà J, Márquez CS. Efectividad de la vacunación antigripal en los ancianos. Una revision crítica de la bibliografía. Med Clin (Barc). 1995;105:645-8. 11. Vu T, Farish S, Jenkins M, Kelly H. A meta-analysis of effectiveness of influenza vaccine in persons aged 65 years and over living in the community. Vaccine. 2002;20:1831-6. 12. Gross PA, Hermogenes AW, Sacks HS, Lau J, Levandowski RA. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons. A meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med. 1995;123:518-27. 13. Reichert TA, Simonsen L, Sharma A, Pardo SA, Fedson DS, Miller MA. Influenza and the winter increase in mortality in the United States, 19591999. Am J Epidemiol. 2004;160:492-502. 14. Madjid M, Naghavi M, Litovsky S, Casscells SW. Influenza and cardiovascular disease: a new opportunity for prevention and the need for further studies. Circulation. 2003;108:2730-6. 15. Armstrong BG, Mangtani P, Fletcher A, Kovats S, McMichael A, Pattenden S, et al. Effect of influenza vaccination on excess deaths occurring during periods of high circulation of influenza: cohort study in elderly people. BMJ. 2004;329:660. 16. Simonsen L, Reichert TA, Viboud C, Blackwelder WC, Taylor RJ, Miller MA. Impact of influenza vaccination on seasonal mortality in the US elderly population. Arch Intern Med. 2005;165:265-72. 17. Puig-Barberà J, Belenguer VA, Goterris PM, Brines Benlliure MJ. Efectividad de la vacuna frente al neumococo en el anciano. Revision sistemática y metaanálisis. Aten Primaria. 2002;30:269-81. 18. Puig-Barberà J, Díez-Domingo J, Pérez HS, Belenguer VA, González VD. Effectiveness of the MF59-adjuvanted influenza vaccine in preventing emergency admissions for pneumonia in the elderly over 64 years of age. Vaccine. 2004;23:283-9. 19. Vila-Córcoles A, Ochoa-Gondar O, Ansa-Echeverría X, Gómez-Sorribes A, Espelt-Aluja P, Pascual Morón I. Vacunación antigripal y mortalidad general en mayores de 65 años. Med Clin (Barc). 2005;125:689-91. 20. Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med. 2005; 352:1839-42.
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A pesar de que la vacuna antigripal es eficaz en el anciano para evitar la gripe confirmada por el laboratorio1, es más difícil estimar su efecto sobre la mortalidad. Esto es debido a que la muerte es un fenómeno relativamente infrecuente2,3 (y esta baja frecuencia dificulta la obtención de estimaciones), a que los estudios observacionales realizados4 están sometidos al «sesgo de indicación»5 (debido a que los que se vacunan suelen ser distintos de los que no se vacunan) y a que el sentido de esta diferencia es difícil de predecir (ya que no suele ser homogénea y unidireccional en los distintos grupos objeto de estudio). Tampoco la mortalidad que acaece en períodos de mayor circulación del virus de la gripe estará necesariamente asociada a la infección gripal, y esta falta de especificidad añade una dificultad adicional que reduce la magnitud del efecto estimado. Es preciso añadir que las estimaciones deben diferir necesariamente en función del tipo de vacuna antigripal estudiada, de la adecuación de las cepas incluidas en la vacuna con las circulantes en la temporada o temporadas investigadas, de la edad y comorbilidad de los participantes en los estudios, de la definición de los resultados medidos, de la calidad metodológica y de las propias cepas circulantes6 que producen efectos de magnitud muy variable sobre la morbimortalidad3,7. Esta situación da pie para afirmar que cada año nos enfrentamos al menos a un virus más o menos «diferente» y, por tanto, cada año precisamos de una vacuna también «diferente»8. Dado todo este cúmulo de dificultades, no es de extrañar que haya profesionales que hoy se pregunten cuál es la efectividad de la vacuna antigripal. Para dar respuesta a esta incertidumbre es imprescindible recurrir a la revisión sistemática de la bibliografía publicada. Este método facilita el marco conceptual y las herramientas para describir y tener en cuenta la influencia de la mayoría de estos factores9 y articular, si se dan las circunstancias apropiadas, una estimación promedio de la efectividad de la vacuna antigripal1012 . El resultado indica que hoy es decididamente razonable apostar por vacunar a los mayores. Los resultados del metaanálisis más reciente11, sobre la efectividad de la vacuna en las personas de 65 años o más no institucionalizadas pueden resumirse de la siguiente forma: la vacunación contra la gripe se asoció a una reducción relativa del riesgo (RRR) de: a) presentar un cuadro clínico indicativo de gripe del 35% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 19-47%); b) ingresar por neumonía y gripe (RRR del 33%. IC del 95%, 27-38%); c) mortalidad tras ingreso por neumonía y gripe (RRR del 47%; IC del 95%, 25-62%), y d) mortalidad por todas las causas (RRR del 50% IC del
Correspondencia: Dr. J. Puig-Barberà. Centro de Salud Pública. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Avda. Ferrandis Salbador, 50, 2, 1A. 12100 Castellón. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 18-7-2005; aceptado para su publicación el 22-7-2005.
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95%, 45-56%). En otras palabras, cuando el virus circulante es similar al incluido en la vacuna, ésta puede evitar uno de cada 5 casos de gripe, uno de cada 4 ingresos por neumonía y gripe, y uno de cada 4 fallecimientos tras el ingreso por neumonía y gripe. Varios autores han prestado atención en este último año a la relación del virus de la gripe con el exceso en las tasas de mortalidad por varias causas. Por una parte, Reichert et al13, en EE.UU., han partido del análisis de las tasas de mortalidad entre los años 1959 y 1999. Estos autores describen la coincidencia entre los picos de mortalidad cardiovascular, cerebrovascular, por diabetes y por neumonía, la homogeneidad en los parámetros estadísticos de las series temporales de estas tasas, la variabilidad en la magnitud de estas coincidiendo con la circulación de los distintos tipos de virus de la gripe y los cambios en la distribución por edad de las tasas de mortalidad que se observan tras la aparición de virus pandémicos (1968). Este análisis les lleva a concluir que la infección por el virus de la gripe es un determinante plausible del exceso de mortalidad invernal, con un claro impacto en la mortalidad por neumonía y en la mortalidad cardiovascular. Estas observaciones pueden explicarse y contribuyen a construir la hipótesis de que hay una contribución de los procesos inflamatorios en la enfermedad cardiovascular y, a su vez, generan nuevos programas y líneas de investigación14. Dentro de esta Zeitgeist se publica un interesantísimo estudio de seguimiento prospectivo de 24.595 pacientes de más de 75 años de edad realizado en el ámbito de la atención primaria del Reino Unido15. En dicho estudio, Armstrong et al, parten de 2 cohortes, una de vacunados y otra de no vacunados, y tras ajustar por factores medioambientales, derivan estimaciones sobre la fracción de la mortalidad por distintas causas atribuible a gripe, en cada una de las cohortes (vacunados y no vacunados), cuando la intensidad de la circulación del virus de la gripe se sitúa por encima de un nivel determinado frente a lo que se define como períodos de baja intensidad. La mortalidad en los vacunados resultó ser menor que la observada en los no vacunados, con independencia de la circulación del virus de la gripe, pero esta diferencia fue aún mayor en los períodos de alta intensidad de circulación del virus. La proporción de la mortalidad por cualquier causa atribuible a gripe fue del 13,4% en los no vacunados, frente al 2,2% en los no vacunados. La efectividad de la vacuna para prevenir la mortalidad atribuible a la infección por el virus de la gripe se situó en un 83% (IC del 95%, 9100%). La efectividad de la vacunación para reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular o mortalidad respiratoria se situó en el 80% (IC del 95%, 0-100%). En todos los casos, el IC fue muy amplio y en los 2 últimos incluyó la posibilidad de la falta de efecto. La originalidad de este estudio estriba en que los autores han intentado reducir la confusión asociada a múltiples factores5, y han evitado comparar la mortalidad de vacunados Med Clin (Barc). 2005;125(18):695-6
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y no vacunados, en favor de comparar la vulnerabilidad (la pendiente de las líneas de tendencia) a ella en épocas de alta circulación frente a baja circulación del virus de la gripe, por separado, en las poblaciones de vacunados y no vacunados. Sin embargo, no todos los estudios han señalado la efectividad de la vacuna antigripal para disminuir las tasas de mortalidad por cualquier causa. Por ejemplo, Simonsen et al3 observan que la tasa de mortalidad bruta por neumonía y gripe en los mayores de 65 años experimentó una tendencia ascendente entre 1970 y 1995, a pesar de los aumentos progresivos de la cobertura vacunal. En un nuevo estudio16 publicado casi a la par que el referenciado de Armstrong et al15, la misma autora afirma que el aumento en la vacunación frente a la gripe después de 1980 no se ha asociado a una reducción en la mortalidad en ningún grupo de edad. Mientras que en las personas de 65 a 74 años de edad el exceso en las tasas de muerte por todas las causas se redujo en los 12 años siguientes a la pandemia de 1968 para, una vez transcurrido ese período, estabilizarse, en las personas de 85 años o más las tasas ajustadas de exceso de mortalidad por todas las causas mostraron durante los años estudiados una tendencia ascendente. Al relacionar las tendencias entre la cobertura vacunal y las tasas ajustadas de exceso de mortalidad no se pudo descartar la ausencia de una tendencia distinta de 0. Esta observación podría explicarse por la presencia de factores de confusión o modificadores del efecto no contemplados por los autores, como el impacto de la vacuna antineumocócica de 23 polisacáridos17,18. Es pues en este contexto en el que cabe situar el estudio publicado en este número de MEDICINA CLÍNICA por Vila-Córcoles et al19. Se trata de un estudio realizado en España en atención primaria sobre una amplia cohorte de ancianos (11.241), con un seguimiento prospectivo y en el que se valora la diferencia en las tasas de mortalidad en el año posterior a la vacunación, que se enfrenta a las dificultades ya enumeradas con anterioridad sobre la variabilidad del virus circulante, la baja frecuencia del fenómeno a medir y la falta de igualdad de cohortes de vacunados y no vacunados. Todo ello explica que la observación de un efecto positivo de la vacuna sea más visible en los mayores de 75 años, en los que el resultado estudiado es más frecuente. Los resultados del estudio son notables, con 66 individuos a vacunar para evitar un fallecimiento, y coincidentes con los descritos en el metaanálisis más reciente11, los hallazgos similares, obtenidos en lugares y por autores distintos, apoyan la verosimilitud del «valor añadido» por la vacunación antigripal en la salud de las personas de 65 o más años y el hecho de que esta ventaja es aún comparativamente mayor en aquellos con mayor riesgo. Algunos de los pasos siguientes van a consistir en mejorar la relevancia y la pertinencia de nuestras estimaciones. Por otra parte, deberemos contar con el conocimiento necesario
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para disponer de la vacuna adecuada por su composición, efecto protector, la cantidad necesaria y prontitud en su obtención para dar respuesta a las demandas que van a surgir en un futuro cada vez más inmediato. Los esfuerzos en todo el mundo se están dirigiendo a dar respuesta a estas necesidades y los resultados son claramente esperanzadores20. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Govaert TM, Thijs CT, Masurel N, Sprenger MJ, Dinant GJ, Knottnerus JA. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. A randomized double-blind placebo-controlled trial. JAMA. 1994;272:1661-5. 2. Barker WH. Excess pneumonia and influenza associated hospitalization during influenza epidemics in the United States, 1970-78. Am J Public Health. 1986;76:761-5. 3. Simonsen L, Fukuda K, Schonberger LB, Cox NJ. The impact of influenza epidemics on hospitalizations. J Infect Dis. 2000;181:831-7. 4. Christenson B, Lundbergh P. Comparison between cohorts vaccinated and unvaccinated against influenza and pneumococcal infection. Epidemiol Infect. 2002;129:515-24. 5. Hak E, Verheij TJM, Grobbee DE, Nichol KL, Hoes AW. Confounding by indication in non-experimental evaluation of vaccine effectiveness: the example of prevention of influenza complicactions. J Epidemiol Community Health. 2002;56:951-5. 6. Villari P, Manzoli L, Boccia A. Methodological quality of studies and patient age as major sources of variation in efficacy estimates of influenza vaccination in healthy adults: a meta-analysis. Vaccine. 2004;22:3475-86. 7. Simonsen L, Clarke MJ, Williamson GD, Stroup DF, Arden NH, Schonberger LB. The impact of influenza epidemics on mortality: introducing a severity index. Am J Public Health. 1997;87:1944-50. 8. Gerdil C. The annual production cycle for influenza vaccine. Vaccine. 2003;21:1776-9. 9. Egger M, Smith GD, Altman DG. Systematic reviews in health care. Meta-analysis in context. 2nd ed. London: BMJ Publishing Group; 2001. 10. Puig-Barberà J, Márquez CS. Efectividad de la vacunación antigripal en los ancianos. Una revision crítica de la bibliografía. Med Clin (Barc). 1995;105:645-8. 11. Vu T, Farish S, Jenkins M, Kelly H. A meta-analysis of effectiveness of influenza vaccine in persons aged 65 years and over living in the community. Vaccine. 2002;20:1831-6. 12. Gross PA, Hermogenes AW, Sacks HS, Lau J, Levandowski RA. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons. A meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med. 1995;123:518-27. 13. Reichert TA, Simonsen L, Sharma A, Pardo SA, Fedson DS, Miller MA. Influenza and the winter increase in mortality in the United States, 19591999. Am J Epidemiol. 2004;160:492-502. 14. Madjid M, Naghavi M, Litovsky S, Casscells SW. Influenza and cardiovascular disease: a new opportunity for prevention and the need for further studies. Circulation. 2003;108:2730-6. 15. Armstrong BG, Mangtani P, Fletcher A, Kovats S, McMichael A, Pattenden S, et al. Effect of influenza vaccination on excess deaths occurring during periods of high circulation of influenza: cohort study in elderly people. BMJ. 2004;329:660. 16. Simonsen L, Reichert TA, Viboud C, Blackwelder WC, Taylor RJ, Miller MA. Impact of influenza vaccination on seasonal mortality in the US elderly population. Arch Intern Med. 2005;165:265-72. 17. Puig-Barberà J, Belenguer VA, Goterris PM, Brines Benlliure MJ. Efectividad de la vacuna frente al neumococo en el anciano. Revision sistemática y metaanálisis. Aten Primaria. 2002;30:269-81. 18. Puig-Barberà J, Díez-Domingo J, Pérez HS, Belenguer VA, González VD. Effectiveness of the MF59-adjuvanted influenza vaccine in preventing emergency admissions for pneumonia in the elderly over 64 years of age. Vaccine. 2004;23:283-9. 19. Vila-Córcoles A, Ochoa-Gondar O, Ansa-Echeverría X, Gómez-Sorribes A, Espelt-Aluja P, Pascual Morón I. Vacunación antigripal y mortalidad general en mayores de 65 años. Med Clin (Barc). 2005;125:689-91. 20. Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med. 2005; 352:1839-42.
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