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Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía radical en pacientes con cáncer de bajo y muy bajo riesgo
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Actas Urol Esp. 2015;xxx(xx):xxx---xxx
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía radical en pacientes con cáncer de bajo y muy bajo riesgo G. Lendínez-Cano a,∗ , J. Alonso-Flores a , V. Beltrán-Aguilar a , A. Cayuela b,c , S. Salazar-Otero a y J. Bachiller-Burgos a a
Servicio de Urología, Consorcio Sanitario Público Aljarafe, Hospital San Juan de Dios del Aljarafe, Bormujos, Sevilla, Espa˜ na Servicio de Atención al Usuario y Calidad, Consorcio Sanitario Público Aljarafe, Hospital San Juan de Dios del Aljarafe , Sevilla, Espa˜ na c Unidad de Salud Pública, Área Sur de Sevilla, Hospital de Valme , Sevilla, Espa˜ na b
Recibido el 4 de diciembre de 2014; aceptado el 14 de febrero de 2015
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Bajo riesgo; Muy bajo riesgo; Biopsia; Prostatectomía radical
∗
Resumen Objetivo: Analizar la correlación entre los datos anatomopatológicos encontrados en prostatectomía radical y la biopsia previa realizada en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo. Material y métodos: Se ha realizado un estudio descriptivo transversal para valorar las características de las prostatectomías radicales realizadas en nuestro centro desde enero de 2012 a noviembre de 2014. Los criterios de inclusión fueron pacientes con enfermedad de bajo riesgo (cT1c-T2a, PSA ≤ 10 ng/ml y Gleason ≤ 6). Fueron excluidos aquellos con menos de 8 cilindros en la biopsia, número de cilindros afectos no especificados, tacto rectal no recogido en historia clínica o biopsia realizada en otro centro. Resultados: De las 184 prostatectomías realizadas en este periodo, 87 pacientes cumplían con los criterios de inclusión y 26 de estos presentaban < 3 cilindros afectados y un PSAd ≤ 0,15 (muy bajo riesgo). Encontramos en la muestra total un porcentaje de infragradación (Gleason ≥ 7) del 18,4% (IC 95%: 10,3-27,6%) y de afectación extracapsular (pT3) del 10,35% (IC 95%: 4,6-17,2%). El porcentaje de márgenes positivos fue del 21,8% (IC 95%: 12,6-29,9%). En el grupo de muy bajo riesgo no encontramos ningún caso de afectación extracapsular y un solo caso de infragradación (Gleason 7 [3 + 4]) representando un 3,8% del total (IC 95%: 0-12,5%). Resultaron ser variables predictoras de no correlación (estadio ≥ pT3a o infragradación) el grupo de riesgo inicial, volumen, PSA densidad y cilindros afectados. Conclusiones: El volumen prostático, el valor del PSA densidad, el número de cilindros afectados y el grupo de riesgo inicial del paciente influyen en la aparición de datos de mal pronóstico
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (G. Lendínez-Cano).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.02.005 0210-4806/© 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Lendínez-Cano G, et al. Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía radical en pacientes con cáncer de bajo y muy bajo riesgo. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.02.005
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G. Lendínez-Cano et al anatomopatológico en la pieza de prostatectomía radical (afectación extracapsular y Gleason ≥ 7). © 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Prostate cancer; Low risk; Very Low risk; Biopsy; Radical prostatectomy
Comparison of pathological data between prostate biopsy and radical prostatectomy specimen in patients with low to very low risk prostate cancer Abstract Objective: To analyze the correlation between pathological data found in radical prostatectomy and previously performed biopsy in patients at low risk prostate cancer. Material and methods: A descriptive, cross-sectional study was conducted to assess the characteristics of radical prostatectomies performed in our center from January 2012 to November 2014. The inclusion criteria were patients with low-risk disease (cT1c-T2a, PSA ≤ 10 ng/mL and Gleason score ≤ 6). We excluded patients who had fewer than 8 cores in the biopsy, an unspecified number of affected cores, rectal examinations not reported in the medical history or biopsies performed in another center. Results: Of the 184 patients who underwent prostatectomy during this period, 87 met the inclusion criteria, and 26 of these had < 3 affected cores and PSA density ≤ .15 (very low risk). In the entire sample, the percentage of undergrading (Gleason score ≥ 7) and extracapsular invasion (pT3) was 18.4% (95% CI 10.3 − 27.6) and 10.35% (95% CI 4.6 − 17.2), respectively. The percentage of positive margins was 21.8% (95% CI 12.6-29.9). In the very low-risk group, we found no cases of extracapsular invasion and only 1 case of undergrading (Gleason 7 [3 + 4]), representing 3.8% of the total (95% CI 0-12.5). Predictors of no correlation (stage ≥ pT3a or undergrading) were the initial risk group, volume, PSA density and affected cores. Conclusions: Prostate volume, PSA density, the number of affected cores and the patient’s initial risk group influence the poor pathological prognosis in the radical prostatectomy specimen (extracapsular invasion and Gleason score ≥ 7). © 2014 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La incidencia del cáncer de próstata se estima en Norteamérica en 85,6 casos por cada 100.000 varones, con una mortalidad de 9,9 casos por cada 100.000 en el a˜ no 2008. En Europa la incidencia es de 59,3, con una mortalidad de 12 casos por cada 100.000 varones según datos de GLOBOCAN 2008. Se observa una tendencia al aumento de la incidencia a nivel mundial y a un descenso en la mortalidad a expensas de regiones más desarrolladas1 . En Espa˜ na el registro de cáncer de próstata realizado en 2010 muestra una incidencia de 82,27 por cada 100.000 varones, presentando el 56,5% de ellos Gleason ≤ 62 . El cada vez más extendido cribado oportunista, aunque parece aumentar la supervivencia, conlleva un incremento en el diagnóstico de tumores de próstata considerados de bajo riesgo. Este llamado sobrediagnóstico lleva consigo un sobretratamiento preocupante. Pacientes con tumor de bajo riesgo o edad avanzada en el momento del diagnóstico (baja esperanza de vida) en los que el tratamiento del tumor no va a aumentar su supervivencia sufren las consecuencias del tratamiento3,4 . La vigilancia activa se plantea como una opción para disminuir este sobretratamiento debido al sobrediagnóstico que lleva consigo la generalización del PSA5 . Esta modalidad consiste en monitorizar a los pacientes hasta que
se detecten datos de progresión de la enfermedad, planteando entonces el tratamiento. Uno de los puntos críticos de este enfoque es la dificultad para diferenciar tumores clínicamente insignificantes únicamente con datos analíticos (PSA, PSAd), clínicos (TR) o histológicos (cilindros afectos y grado de Gleason). Se han analizado diferentes criterios, en distintas zonas geográficas con resultados variables. Nos proponemos aportar nuestros datos a la literatura.
Material y métodos Analizamos retro y prospectivamente 184 prostatectomías radicales realizadas en nuestro centro desde enero de 2012 hasta noviembre de 2014. Seleccionamos aquellas que cumplían criterios de bajo riesgo de la clasificación de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)6 según datos clínicos e histológicos de la biopsia de próstata (estadio cT1c-T2a, PSA ≤ 10 ng/ml y Gleason ≤ 6). Excluimos del análisis aquellos pacientes con menos de 8 cilindros tomados en la biopsia o en los que no se recogía el número de cilindros afectos, el volumen prostático o el tacto rectal en la historia clínica. Los pacientes diagnosticados en otros centros tampoco fueron tenidos en cuenta para el análisis. El volumen prostático fue medido mediante ecografía abdominal o transrectal previamente a la intervención. En los pacientes
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Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía Tabla 1
Descripción de la muestra Bajo riesgo total (87)
Edad (a˜ nos) PSA (ng/ml) PSA libre (%) PSA densidad Tacto rectal negativo Volumen próstata (cc) Biopsia previa negativa Cilindros tomados Cilindros afectos Afectación bilateral a b
3
62,2 5,6 12,3 0,17 83 37,1 16 10,1 2,4 19
(5,7)a (1,9)a (4,3)a (0,07)a (95,4%)b (17,4)a (18,4%)b (2,2)a (1,3)a (21,8%)b
Bajo riesgo (61) 61,5 6,0 11,8 0,19 57,0 33,8 9 10,3 2,7 17
(5,8)a (1,9)a (4,4)a (0,07)a (93,4%)b (15,4)a (14,8%)b (2,3)a (1,4)a (27,9%)b
Muy Bajo riesgo (26) 62,0 4,5 13,4 0,11 26 44,9 7 9,8 1,5 2
(5,7)a (1,5)a (3,9)a (0,03)a (100%)b (19,6)a (26,9%)b (2,1)a (0,5)a (7,7%)b
p 0,72 0,00 0,11 0,00 0,18 0,01 0,18 0,34 0,00 0,03
Media (desviación estándar). N.◦ de observaciones (%).
que cumplieron los criterios de inclusión revisamos la pieza de prostatectomía radical buscando datos de infragradación (Gleason ≥ 7) y afectación extracapsular. También analizamos el porcentaje de márgenes positivos sin diferenciar su localización ni su extensión. Diferenciamos posteriormente de la muestra total otro grupo que presentaba < 3 cilindros afectados en la biopsia, tacto rectal era negativo (cT1c) y PSAd ≤ 0,15 (muy bajo riesgo según la clasificación de la NCCN)6 , analizamos los mismos datos anatomopatológicos en este grupo. Las variables cualitativas según grupos de estudio (bajo/muy bajo y correlación/no correlación) fueron analizadas mediante la prueba de Chi al cuadrado o la prueba exacta de Fisher cuando fue necesario. Las variables cuantitativas se expresan mediante media y desviación estándar y para la comparación por grupos se usó la «t» de Student. Las diferencias se consideraron significativas estadísticamente para un valor de p < 0,05. Todos los análisis se efectuaron mediante el paquete estadístico SPSS 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos).
< 3 cilindros afectados y un PSAd ≤ 0,15 (muy bajo riesgo). Las características de la muestra se resumen en la tabla 1, así como la comparación de las mismas entre ambos grupos. Los resultados anatomopatológicos se recogen en la tabla 2. Encontramos un riesgo de infragradación (Gleason ≥ 7) del 18,4% (IC 95%: 10,3-27,6%) sin encontrar ningún caso de Gleason 8 o 9. La tasa de afectación extracapsular fue del 10,35% (IC 95%: 4,6-17,2%) y el porcentaje de márgenes positivos fue del 21,8% (IC 95%: 12,6-29,9%). En la muestra total observamos 21 pacientes con alguna de las 2 características (infragradación o estadio ≥ pT3a), lo que representa el 24,1% (IC 95%: 14,9-32,2). En 4 pacientes (4,6%) observamos ambas y 2 de ellos (2,3%) presentaron además márgenes positivos. No encontramos ningún caso de afectación extracapsular en el grupo de muy bajo riesgo y uno solo de aparición de Gleason 7 (3 + 4) 3,8% (IC 95%: 0-12,5). El porcentaje de márgenes quirúrgicos positivos en este último grupo fue de 7,7% (IC 95%: 0-20). Resultaron ser variables predictoras de aparición de infragradación o estadio ≥ pT3a el PSA densidad, volumen prostático, número de cilindros afectos y el grupo de riesgo (tabla 3).
Resultados Discusión En las 184 prostatectomías realizadas en este periodo, 87 pacientes cumplían con los criterios de inclusión previamente descritos, además 26 de ellos presentaban Tabla 2
La vigilancia activa es una opción de manejo del cáncer de próstata de bajo riesgo cada vez más extendida y
Resultados anatomopatológicos de la pieza de prostatectomía Bajo riesgo total (87)
Bajo riesgo (61)
Muy bajo riesgo (26)
Estadio patológico pT0 pT2a pT2b pT2c pT3a pT3b
N.◦ pacientes (%) IC 95% 1 (1,1) 0-3,4 23 (26,4) 16,1-35,6 4 (4,6) 1,1-9,2 50 (57,5) 47,1-67,8 7 (8) 2,3-13,8 2 (2,3) 0-5,7
N.◦ pacientes (%) IC 95% 0 (0) 9 (14,8) 6,6-24,6 3 (4,9) 0-11,4 40 (65,6) 54,1-77,0 7 (11,5) 4,9-19,7 2 (3,3) 0-8,2
N◦ 1 14 1 10 0 0
pacientes (%) IC 95% (3,8) 0-13 (53,8) 34,6-71,4 (3,8) 0-12,5 (38,5) 21,2-58,1 (0) (0)
Gleason prostatectomía 0 3+3 3+4 4+3 8y9
1 70 14 2 0
0 46 13 2 0
1 24 1 0 0
(3,8) 0-13 (92,3) 80-100 (3,8) 0-12,5 (0) (0)
(1,1) 0-3,4 (80,5) 71,3-88,5 (16,1) 9,2-24,1 (2,3) 0-5,7 (0)
(0) (75,4) 63,9-85,2 (21,3) 11,5-32,8 (3,3) 0-8,2 (0)
Cómo citar este artículo: Lendínez-Cano G, et al. Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía radical en pacientes con cáncer de bajo y muy bajo riesgo. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.02.005
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G. Lendínez-Cano et al Tabla 3
Análisis de variables en relación con la correlación anatomopatológica entre la biopsia y la pieza de prostatectomía
Variables
No correlación (21)
Edad PSA PSA libre PSA densidad Volumen Cilindros tomados Cilindros afectados Grupo riesgo muy bajo Bilateralidad Tacto rectal + Biopsia previa negativa
62,2 6,1 11,6 0,2 30,6 10 3,2 1 7 1 3
a b
(6,6)a (1,8)a (3,5)a (0,07)a (7,0)a (2,0)a (1,6)a (3,8)b (36,8)b (25)b (18,8)b
Correlación (66) 61,5 5,4 12,5 0,15 39,2 10,1 2,1 25 12 3 13
(5,5)a (1,9)a (4,6)a (0,07)a (19,2)a (2,3)a (1,1)a (95,2)b (63,2)b (75)b (81,3)b
Grado de significación «p» 0,627 0,145 0,4 0,006 0,048 0,874 0,000 0,004 0,143 0,96 0,57
Media (desviación estándar). N.◦ de observaciones (%).
recomendada6 . Son varios los grupos que han publicado su experiencia con buenos datos de supervivencia a largo plazo, si bien los criterios de inclusión son variables entre ellos7---9 . Estos buenos datos se apoyan además en los resultados de estudios de seguimiento a largo plazo que encuentran resultados superponibles entre prostatectomía radical y observación en pacientes de bajo riesgo, que tras 12 a˜ nos de seguimiento demuestran una mejoría no significativa de la supervivencia de un 15%, con una diferencia de 37,2% vs 31,8% a favor de la observación10 . En 2013 se publicaron resultados a 15 a˜ nos comparando mortalidad cáncer específica entre observación y tratamiento curativo, con una mortalidad cáncer específica de 8,9% (IC 95%: 7,4-10,5) del grupo de observación frente al 5,1% (IC 95%: 2,5-8,9) del grupo de tratamiento11 . Entendemos que este es el margen de mejora que un programa de vigilancia activa puede ofrecer con respecto a uno de observación12 . La mayoría de grupos incluye en programas de vigilancia activa a pacientes de bajo riesgo (estadio cT1c-2a con PSA ≤ 10 y Gleason 6 [3 + 3]), aunque hay otros que incluyen también pacientes de grado intermedio, sobre todo de edad avanzada9 . El punto crítico de la vigilancia activa sería la capacidad de detectar con fiabilidad pacientes afectos de bajo riesgo sin incluir en este grupo a pacientes de mayor riesgo infradiagnosticados y que serían candidatos a tratamiento activo de entrada. Consideramos primordial, al igual que otros grupos13 , conocer nuestros datos de afectación extracapsular e infragradación y compararlos con otras series para poder predecir mejor la evolución de los pacientes. El no haber valorado el volumen tumoral en la pieza de prostatectomía en nuestra serie, criterio fundamental para definir un tumor como clínicamente insignificante, no nos permite extraer conclusiones en este sentido. Los factores pronósticos de la biopsia han sido evaluados previamente en varias ocasiones, encontrando diferentes resultados según los criterios elegidos y la zona geográfica en la que se han evaluado. Smaldone et al. en 2010 analizan los datos anatomopatológicos de pacientes candidatos a vigilancia activa según los criterios del Hospital John Hopkins (JH), que son Gleason ≤ 6, estadio cT1c, < 3 cilindros afectos en menos de 50% y PSAd ≤ 0,15 ng/ml, y de la universidad de California (UCSF) (Gleason ≤ 6, estadio cT1c-T2, afectación de ≤ 1/3 de cilindros en menos del 50% y PSA ≤ 10 ng/ml)
nos 1999 y 2007 usando la base de datos CaPSURE. Entre los a˜ analiza 2837 prostatectomías radicales con un mínimo de 6 cilindros tomados en la biopsia, e identifica 125 pacientes que cumplen los criterios de JH y 1.375 que cumplen los criterios de UCSF (al igual que en nuestra serie no tiene en cuenta el porcentaje afecto de cada cilindro por no encontrase en la base de datos). Encuentra un 24% de pacientes con datos desfavorables en la pieza de prostatectomía (20% infragradación y 6% estadio ≥ pT3a) según los criterios de JH y un 31% con los de UCSF (27% infragradación y 8% de estadio ≥ pT3a)14 . Estos datos son superponibles a los encontrados en prostatectomías radicales realizadas a los pacientes con datos de progresión en los programas de vigilancia activa, y se pone en duda el efecto de este error de clasificación inicial en la supervivencia global15 . El grupo de JH en 2013 publicó la tasa de infragradación de sus pacientes analizando 7.333 prostatectomías radicales desde 1975 que cumplían criterios de bajo riesgo, encontrando un 21,8% de infragradación (de ellos 1,2% de Gleason 8-9) y un 23,1% de afectación extracapsular. Encontraron además 153 pacientes con criterios de muy bajo grado con una tasa de infragradación de 13,1% y un 8,5% de afectación extracapsular16 . Como en nuestra serie, publican mejores resultados en el grupo de muy bajo riesgo e indican la menor tasa de progresión de estos durante la vigilancia activa, suponiendo un 10% anual frente a un 20-30% de los clasificados inicialmente como de bajo riesgo. Los criterios que definió Epstein et al. en 1994 han sido posteriormente validados en población norteamericana17,18 . Estos criterios son los usados actualmente para definir el grupo de muy bajo riesgo. En Europa se ha observado una menor precisión de dichos criterios encontrando una tasa similar de enfermedad extracapsular 8,4% vs. 8,3% entre la serie americana y la europea. Sin embargo, se han encontrado grandes diferencias en infragradación (7,6% vs. 24%). Las razones que podrían explicar estas diferencias son el número de cilindros usados (12 vs. 10), la mayor incidencia de tumores con Gleason 6 en series más recientes (teniendo en cuenta que este artículo analiza muestras desde 1996, mientras que Bastian et al. comienzan en el a˜ no 2000) y que la población norteamericana está sujeta a un programa de detección precoz más agresivo. Pese a ello recomienda tomar con cautela los criterios de Bastian en
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Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía población europea19 . En Francia Ploussard et al., usando un esquema de 21 cilindros en la biopsia, analizan 49 pacientes que cumplían los criterios de Epstein, y encuentran un 16,3% de estadio ≥ pT3a, un elevado 42,8% de infragradación y un 18,4% de márgenes positivos en la pieza de na se han analizado los criterios prostatectomía20 . En Espa˜ de Epstein modificados por el grupo de Llorente, encontrando sobre 76 pacientes entre 2003 y 2009 una afectación extracapsular del 7,9% y una infragradación del 18%, con un 22% de márgenes positivos21 . El Instituto Valenciano de Oncología (IVO) publicó sobre 86 pacientes entre 1986 y 2013 un 14% y 31,4% de estadio ≥ pT3a e infragradación respectivamente13 . En nuestra serie encontramos una correlación anatomopatológica entre biopsia y pieza de prostatectomía radical superponible o ligeramente superior a las series presentadas en la literatura, tanto en el grupo de bajo como en el de muy bajo riesgo. Pese a tratarse de una serie corta con solo 87 casos de bajo riesgo y 26 de muy bajo riesgo (sin considerar el porcentaje de cilindro afecto), los intervalos de confianza reafirman estos resultados, incluso en la parte más desfavorable del intervalo. La fortaleza de nuestro estudio está en la actualidad de la serie, ya que tomamos únicamente pacientes intervenidos entre enero de 2012 y noviembre de 2014, con un mínimo de 8 cilindros en la biopsia. Esta puede quizá ser una de las razones de estos buenos resultados gracias a una migración de Gleason con los a˜ nos22 . Es llamativo el que no encontramos en nuestro grupo de muy bajo riesgo ningún caso de pT3 y únicamente un caso de Gleason 7 (3 + 4) 3,8% (IC 95%: 0-12,5%). Analizando este caso observamos que presenta una afectación bilateral en la biopsia, y pese a cumplir los criterios de muy bajo riesgo (cT1c, Gleason ≤ 6, < 3 cilindros afectos y PSA ≤ 10 ng/ml) creemos que la bilateralidad implicaría un mayor riesgo de presentar resultados desfavorables posteriormente. Otro dato a valorar es la presencia en nuestra serie de un caso de pT0 que representa el 1,1% de la muestra total (bajo riesgo) y 3,8% de los de muy bajo riesgo. Inicialmente el paciente tenía 2/8 cilindros afectos y un PSA inicial de 3,2 ng/ml. El porcentaje de pT0 se encuentra entre 0,07-4,2%, aunque recientemente se publicó que en hasta un 35,7% de estos se encontraría un cáncer de próstata en la revisión de la pieza23 . Finalmente detectamos que el riesgo, PSAd, volumen prostático y el número de cilindros afectos son variables predictoras de infragradación o estadio ≥ pT3a (no correlación). El PSA total (p = 0,145) y la bilateralidad (p = 0,143) no resultan estadísticamente significativos, si bien pensamos que se debe al escaso tama˜ no muestral. No realizamos análisis multivariante por el reducido número de pacientes incluidos en el estudio. Por último, pensamos que será la aparición de nuevos marcadores genéticos lo que unido a la tecnología y a los marcadores ya existentes permita una mejor caracterización tumoral y, por tanto, una mejor diferenciación entre tumores agresivos e indolentes24 .
Conclusiones Los datos de mal pronóstico histológico (afectación extracapsular e infragradación) encontrados en la pieza de prostatectomía radical son significativamente más frecuentes en el grupo de bajo riesgo frente al de muy bajo riesgo.
5
Son factores predictivos de no correlación (aparición de Gleason ≥ 7 o estadio ≥ pT3a) el número de cilindros afectos, el volumen prostático y el PSA densidad. El no haber valorado el volumen tumoral en la pieza de prostatectomía, criterio fundamental para definir a un tumor como clínicamente insignificante, no nos permite extraer conclusiones definitivas en este sentido de cara a valorar una posible vigilancia activa.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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G. Lendínez-Cano et al
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Cómo citar este artículo: Lendínez-Cano G, et al. Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía radical en pacientes con cáncer de bajo y muy bajo riesgo. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.02.005
ARTICLE IN PRESS
Actas Urol Esp. 2015;xxx(xx):xxx---xxx
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía radical en pacientes con cáncer de bajo y muy bajo riesgo G. Lendínez-Cano a,∗ , J. Alonso-Flores a , V. Beltrán-Aguilar a , A. Cayuela b,c , S. Salazar-Otero a y J. Bachiller-Burgos a a
Servicio de Urología, Consorcio Sanitario Público Aljarafe, Hospital San Juan de Dios del Aljarafe, Bormujos, Sevilla, Espa˜ na Servicio de Atención al Usuario y Calidad, Consorcio Sanitario Público Aljarafe, Hospital San Juan de Dios del Aljarafe , Sevilla, Espa˜ na c Unidad de Salud Pública, Área Sur de Sevilla, Hospital de Valme , Sevilla, Espa˜ na b
Recibido el 4 de diciembre de 2014; aceptado el 14 de febrero de 2015
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Bajo riesgo; Muy bajo riesgo; Biopsia; Prostatectomía radical
∗
Resumen Objetivo: Analizar la correlación entre los datos anatomopatológicos encontrados en prostatectomía radical y la biopsia previa realizada en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo. Material y métodos: Se ha realizado un estudio descriptivo transversal para valorar las características de las prostatectomías radicales realizadas en nuestro centro desde enero de 2012 a noviembre de 2014. Los criterios de inclusión fueron pacientes con enfermedad de bajo riesgo (cT1c-T2a, PSA ≤ 10 ng/ml y Gleason ≤ 6). Fueron excluidos aquellos con menos de 8 cilindros en la biopsia, número de cilindros afectos no especificados, tacto rectal no recogido en historia clínica o biopsia realizada en otro centro. Resultados: De las 184 prostatectomías realizadas en este periodo, 87 pacientes cumplían con los criterios de inclusión y 26 de estos presentaban < 3 cilindros afectados y un PSAd ≤ 0,15 (muy bajo riesgo). Encontramos en la muestra total un porcentaje de infragradación (Gleason ≥ 7) del 18,4% (IC 95%: 10,3-27,6%) y de afectación extracapsular (pT3) del 10,35% (IC 95%: 4,6-17,2%). El porcentaje de márgenes positivos fue del 21,8% (IC 95%: 12,6-29,9%). En el grupo de muy bajo riesgo no encontramos ningún caso de afectación extracapsular y un solo caso de infragradación (Gleason 7 [3 + 4]) representando un 3,8% del total (IC 95%: 0-12,5%). Resultaron ser variables predictoras de no correlación (estadio ≥ pT3a o infragradación) el grupo de riesgo inicial, volumen, PSA densidad y cilindros afectados. Conclusiones: El volumen prostático, el valor del PSA densidad, el número de cilindros afectados y el grupo de riesgo inicial del paciente influyen en la aparición de datos de mal pronóstico
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (G. Lendínez-Cano).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.02.005 0210-4806/© 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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G. Lendínez-Cano et al anatomopatológico en la pieza de prostatectomía radical (afectación extracapsular y Gleason ≥ 7). © 2014 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Prostate cancer; Low risk; Very Low risk; Biopsy; Radical prostatectomy
Comparison of pathological data between prostate biopsy and radical prostatectomy specimen in patients with low to very low risk prostate cancer Abstract Objective: To analyze the correlation between pathological data found in radical prostatectomy and previously performed biopsy in patients at low risk prostate cancer. Material and methods: A descriptive, cross-sectional study was conducted to assess the characteristics of radical prostatectomies performed in our center from January 2012 to November 2014. The inclusion criteria were patients with low-risk disease (cT1c-T2a, PSA ≤ 10 ng/mL and Gleason score ≤ 6). We excluded patients who had fewer than 8 cores in the biopsy, an unspecified number of affected cores, rectal examinations not reported in the medical history or biopsies performed in another center. Results: Of the 184 patients who underwent prostatectomy during this period, 87 met the inclusion criteria, and 26 of these had < 3 affected cores and PSA density ≤ .15 (very low risk). In the entire sample, the percentage of undergrading (Gleason score ≥ 7) and extracapsular invasion (pT3) was 18.4% (95% CI 10.3 − 27.6) and 10.35% (95% CI 4.6 − 17.2), respectively. The percentage of positive margins was 21.8% (95% CI 12.6-29.9). In the very low-risk group, we found no cases of extracapsular invasion and only 1 case of undergrading (Gleason 7 [3 + 4]), representing 3.8% of the total (95% CI 0-12.5). Predictors of no correlation (stage ≥ pT3a or undergrading) were the initial risk group, volume, PSA density and affected cores. Conclusions: Prostate volume, PSA density, the number of affected cores and the patient’s initial risk group influence the poor pathological prognosis in the radical prostatectomy specimen (extracapsular invasion and Gleason score ≥ 7). © 2014 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La incidencia del cáncer de próstata se estima en Norteamérica en 85,6 casos por cada 100.000 varones, con una mortalidad de 9,9 casos por cada 100.000 en el a˜ no 2008. En Europa la incidencia es de 59,3, con una mortalidad de 12 casos por cada 100.000 varones según datos de GLOBOCAN 2008. Se observa una tendencia al aumento de la incidencia a nivel mundial y a un descenso en la mortalidad a expensas de regiones más desarrolladas1 . En Espa˜ na el registro de cáncer de próstata realizado en 2010 muestra una incidencia de 82,27 por cada 100.000 varones, presentando el 56,5% de ellos Gleason ≤ 62 . El cada vez más extendido cribado oportunista, aunque parece aumentar la supervivencia, conlleva un incremento en el diagnóstico de tumores de próstata considerados de bajo riesgo. Este llamado sobrediagnóstico lleva consigo un sobretratamiento preocupante. Pacientes con tumor de bajo riesgo o edad avanzada en el momento del diagnóstico (baja esperanza de vida) en los que el tratamiento del tumor no va a aumentar su supervivencia sufren las consecuencias del tratamiento3,4 . La vigilancia activa se plantea como una opción para disminuir este sobretratamiento debido al sobrediagnóstico que lleva consigo la generalización del PSA5 . Esta modalidad consiste en monitorizar a los pacientes hasta que
se detecten datos de progresión de la enfermedad, planteando entonces el tratamiento. Uno de los puntos críticos de este enfoque es la dificultad para diferenciar tumores clínicamente insignificantes únicamente con datos analíticos (PSA, PSAd), clínicos (TR) o histológicos (cilindros afectos y grado de Gleason). Se han analizado diferentes criterios, en distintas zonas geográficas con resultados variables. Nos proponemos aportar nuestros datos a la literatura.
Material y métodos Analizamos retro y prospectivamente 184 prostatectomías radicales realizadas en nuestro centro desde enero de 2012 hasta noviembre de 2014. Seleccionamos aquellas que cumplían criterios de bajo riesgo de la clasificación de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)6 según datos clínicos e histológicos de la biopsia de próstata (estadio cT1c-T2a, PSA ≤ 10 ng/ml y Gleason ≤ 6). Excluimos del análisis aquellos pacientes con menos de 8 cilindros tomados en la biopsia o en los que no se recogía el número de cilindros afectos, el volumen prostático o el tacto rectal en la historia clínica. Los pacientes diagnosticados en otros centros tampoco fueron tenidos en cuenta para el análisis. El volumen prostático fue medido mediante ecografía abdominal o transrectal previamente a la intervención. En los pacientes
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Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía Tabla 1
Descripción de la muestra Bajo riesgo total (87)
Edad (a˜ nos) PSA (ng/ml) PSA libre (%) PSA densidad Tacto rectal negativo Volumen próstata (cc) Biopsia previa negativa Cilindros tomados Cilindros afectos Afectación bilateral a b
3
62,2 5,6 12,3 0,17 83 37,1 16 10,1 2,4 19
(5,7)a (1,9)a (4,3)a (0,07)a (95,4%)b (17,4)a (18,4%)b (2,2)a (1,3)a (21,8%)b
Bajo riesgo (61) 61,5 6,0 11,8 0,19 57,0 33,8 9 10,3 2,7 17
(5,8)a (1,9)a (4,4)a (0,07)a (93,4%)b (15,4)a (14,8%)b (2,3)a (1,4)a (27,9%)b
Muy Bajo riesgo (26) 62,0 4,5 13,4 0,11 26 44,9 7 9,8 1,5 2
(5,7)a (1,5)a (3,9)a (0,03)a (100%)b (19,6)a (26,9%)b (2,1)a (0,5)a (7,7%)b
p 0,72 0,00 0,11 0,00 0,18 0,01 0,18 0,34 0,00 0,03
Media (desviación estándar). N.◦ de observaciones (%).
que cumplieron los criterios de inclusión revisamos la pieza de prostatectomía radical buscando datos de infragradación (Gleason ≥ 7) y afectación extracapsular. También analizamos el porcentaje de márgenes positivos sin diferenciar su localización ni su extensión. Diferenciamos posteriormente de la muestra total otro grupo que presentaba < 3 cilindros afectados en la biopsia, tacto rectal era negativo (cT1c) y PSAd ≤ 0,15 (muy bajo riesgo según la clasificación de la NCCN)6 , analizamos los mismos datos anatomopatológicos en este grupo. Las variables cualitativas según grupos de estudio (bajo/muy bajo y correlación/no correlación) fueron analizadas mediante la prueba de Chi al cuadrado o la prueba exacta de Fisher cuando fue necesario. Las variables cuantitativas se expresan mediante media y desviación estándar y para la comparación por grupos se usó la «t» de Student. Las diferencias se consideraron significativas estadísticamente para un valor de p < 0,05. Todos los análisis se efectuaron mediante el paquete estadístico SPSS 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos).
< 3 cilindros afectados y un PSAd ≤ 0,15 (muy bajo riesgo). Las características de la muestra se resumen en la tabla 1, así como la comparación de las mismas entre ambos grupos. Los resultados anatomopatológicos se recogen en la tabla 2. Encontramos un riesgo de infragradación (Gleason ≥ 7) del 18,4% (IC 95%: 10,3-27,6%) sin encontrar ningún caso de Gleason 8 o 9. La tasa de afectación extracapsular fue del 10,35% (IC 95%: 4,6-17,2%) y el porcentaje de márgenes positivos fue del 21,8% (IC 95%: 12,6-29,9%). En la muestra total observamos 21 pacientes con alguna de las 2 características (infragradación o estadio ≥ pT3a), lo que representa el 24,1% (IC 95%: 14,9-32,2). En 4 pacientes (4,6%) observamos ambas y 2 de ellos (2,3%) presentaron además márgenes positivos. No encontramos ningún caso de afectación extracapsular en el grupo de muy bajo riesgo y uno solo de aparición de Gleason 7 (3 + 4) 3,8% (IC 95%: 0-12,5). El porcentaje de márgenes quirúrgicos positivos en este último grupo fue de 7,7% (IC 95%: 0-20). Resultaron ser variables predictoras de aparición de infragradación o estadio ≥ pT3a el PSA densidad, volumen prostático, número de cilindros afectos y el grupo de riesgo (tabla 3).
Resultados Discusión En las 184 prostatectomías realizadas en este periodo, 87 pacientes cumplían con los criterios de inclusión previamente descritos, además 26 de ellos presentaban Tabla 2
La vigilancia activa es una opción de manejo del cáncer de próstata de bajo riesgo cada vez más extendida y
Resultados anatomopatológicos de la pieza de prostatectomía Bajo riesgo total (87)
Bajo riesgo (61)
Muy bajo riesgo (26)
Estadio patológico pT0 pT2a pT2b pT2c pT3a pT3b
N.◦ pacientes (%) IC 95% 1 (1,1) 0-3,4 23 (26,4) 16,1-35,6 4 (4,6) 1,1-9,2 50 (57,5) 47,1-67,8 7 (8) 2,3-13,8 2 (2,3) 0-5,7
N.◦ pacientes (%) IC 95% 0 (0) 9 (14,8) 6,6-24,6 3 (4,9) 0-11,4 40 (65,6) 54,1-77,0 7 (11,5) 4,9-19,7 2 (3,3) 0-8,2
N◦ 1 14 1 10 0 0
pacientes (%) IC 95% (3,8) 0-13 (53,8) 34,6-71,4 (3,8) 0-12,5 (38,5) 21,2-58,1 (0) (0)
Gleason prostatectomía 0 3+3 3+4 4+3 8y9
1 70 14 2 0
0 46 13 2 0
1 24 1 0 0
(3,8) 0-13 (92,3) 80-100 (3,8) 0-12,5 (0) (0)
(1,1) 0-3,4 (80,5) 71,3-88,5 (16,1) 9,2-24,1 (2,3) 0-5,7 (0)
(0) (75,4) 63,9-85,2 (21,3) 11,5-32,8 (3,3) 0-8,2 (0)
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G. Lendínez-Cano et al Tabla 3
Análisis de variables en relación con la correlación anatomopatológica entre la biopsia y la pieza de prostatectomía
Variables
No correlación (21)
Edad PSA PSA libre PSA densidad Volumen Cilindros tomados Cilindros afectados Grupo riesgo muy bajo Bilateralidad Tacto rectal + Biopsia previa negativa
62,2 6,1 11,6 0,2 30,6 10 3,2 1 7 1 3
a b
(6,6)a (1,8)a (3,5)a (0,07)a (7,0)a (2,0)a (1,6)a (3,8)b (36,8)b (25)b (18,8)b
Correlación (66) 61,5 5,4 12,5 0,15 39,2 10,1 2,1 25 12 3 13
(5,5)a (1,9)a (4,6)a (0,07)a (19,2)a (2,3)a (1,1)a (95,2)b (63,2)b (75)b (81,3)b
Grado de significación «p» 0,627 0,145 0,4 0,006 0,048 0,874 0,000 0,004 0,143 0,96 0,57
Media (desviación estándar). N.◦ de observaciones (%).
recomendada6 . Son varios los grupos que han publicado su experiencia con buenos datos de supervivencia a largo plazo, si bien los criterios de inclusión son variables entre ellos7---9 . Estos buenos datos se apoyan además en los resultados de estudios de seguimiento a largo plazo que encuentran resultados superponibles entre prostatectomía radical y observación en pacientes de bajo riesgo, que tras 12 a˜ nos de seguimiento demuestran una mejoría no significativa de la supervivencia de un 15%, con una diferencia de 37,2% vs 31,8% a favor de la observación10 . En 2013 se publicaron resultados a 15 a˜ nos comparando mortalidad cáncer específica entre observación y tratamiento curativo, con una mortalidad cáncer específica de 8,9% (IC 95%: 7,4-10,5) del grupo de observación frente al 5,1% (IC 95%: 2,5-8,9) del grupo de tratamiento11 . Entendemos que este es el margen de mejora que un programa de vigilancia activa puede ofrecer con respecto a uno de observación12 . La mayoría de grupos incluye en programas de vigilancia activa a pacientes de bajo riesgo (estadio cT1c-2a con PSA ≤ 10 y Gleason 6 [3 + 3]), aunque hay otros que incluyen también pacientes de grado intermedio, sobre todo de edad avanzada9 . El punto crítico de la vigilancia activa sería la capacidad de detectar con fiabilidad pacientes afectos de bajo riesgo sin incluir en este grupo a pacientes de mayor riesgo infradiagnosticados y que serían candidatos a tratamiento activo de entrada. Consideramos primordial, al igual que otros grupos13 , conocer nuestros datos de afectación extracapsular e infragradación y compararlos con otras series para poder predecir mejor la evolución de los pacientes. El no haber valorado el volumen tumoral en la pieza de prostatectomía en nuestra serie, criterio fundamental para definir un tumor como clínicamente insignificante, no nos permite extraer conclusiones en este sentido. Los factores pronósticos de la biopsia han sido evaluados previamente en varias ocasiones, encontrando diferentes resultados según los criterios elegidos y la zona geográfica en la que se han evaluado. Smaldone et al. en 2010 analizan los datos anatomopatológicos de pacientes candidatos a vigilancia activa según los criterios del Hospital John Hopkins (JH), que son Gleason ≤ 6, estadio cT1c, < 3 cilindros afectos en menos de 50% y PSAd ≤ 0,15 ng/ml, y de la universidad de California (UCSF) (Gleason ≤ 6, estadio cT1c-T2, afectación de ≤ 1/3 de cilindros en menos del 50% y PSA ≤ 10 ng/ml)
nos 1999 y 2007 usando la base de datos CaPSURE. Entre los a˜ analiza 2837 prostatectomías radicales con un mínimo de 6 cilindros tomados en la biopsia, e identifica 125 pacientes que cumplen los criterios de JH y 1.375 que cumplen los criterios de UCSF (al igual que en nuestra serie no tiene en cuenta el porcentaje afecto de cada cilindro por no encontrase en la base de datos). Encuentra un 24% de pacientes con datos desfavorables en la pieza de prostatectomía (20% infragradación y 6% estadio ≥ pT3a) según los criterios de JH y un 31% con los de UCSF (27% infragradación y 8% de estadio ≥ pT3a)14 . Estos datos son superponibles a los encontrados en prostatectomías radicales realizadas a los pacientes con datos de progresión en los programas de vigilancia activa, y se pone en duda el efecto de este error de clasificación inicial en la supervivencia global15 . El grupo de JH en 2013 publicó la tasa de infragradación de sus pacientes analizando 7.333 prostatectomías radicales desde 1975 que cumplían criterios de bajo riesgo, encontrando un 21,8% de infragradación (de ellos 1,2% de Gleason 8-9) y un 23,1% de afectación extracapsular. Encontraron además 153 pacientes con criterios de muy bajo grado con una tasa de infragradación de 13,1% y un 8,5% de afectación extracapsular16 . Como en nuestra serie, publican mejores resultados en el grupo de muy bajo riesgo e indican la menor tasa de progresión de estos durante la vigilancia activa, suponiendo un 10% anual frente a un 20-30% de los clasificados inicialmente como de bajo riesgo. Los criterios que definió Epstein et al. en 1994 han sido posteriormente validados en población norteamericana17,18 . Estos criterios son los usados actualmente para definir el grupo de muy bajo riesgo. En Europa se ha observado una menor precisión de dichos criterios encontrando una tasa similar de enfermedad extracapsular 8,4% vs. 8,3% entre la serie americana y la europea. Sin embargo, se han encontrado grandes diferencias en infragradación (7,6% vs. 24%). Las razones que podrían explicar estas diferencias son el número de cilindros usados (12 vs. 10), la mayor incidencia de tumores con Gleason 6 en series más recientes (teniendo en cuenta que este artículo analiza muestras desde 1996, mientras que Bastian et al. comienzan en el a˜ no 2000) y que la población norteamericana está sujeta a un programa de detección precoz más agresivo. Pese a ello recomienda tomar con cautela los criterios de Bastian en
Cómo citar este artículo: Lendínez-Cano G, et al. Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía radical en pacientes con cáncer de bajo y muy bajo riesgo. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.02.005
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Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía población europea19 . En Francia Ploussard et al., usando un esquema de 21 cilindros en la biopsia, analizan 49 pacientes que cumplían los criterios de Epstein, y encuentran un 16,3% de estadio ≥ pT3a, un elevado 42,8% de infragradación y un 18,4% de márgenes positivos en la pieza de na se han analizado los criterios prostatectomía20 . En Espa˜ de Epstein modificados por el grupo de Llorente, encontrando sobre 76 pacientes entre 2003 y 2009 una afectación extracapsular del 7,9% y una infragradación del 18%, con un 22% de márgenes positivos21 . El Instituto Valenciano de Oncología (IVO) publicó sobre 86 pacientes entre 1986 y 2013 un 14% y 31,4% de estadio ≥ pT3a e infragradación respectivamente13 . En nuestra serie encontramos una correlación anatomopatológica entre biopsia y pieza de prostatectomía radical superponible o ligeramente superior a las series presentadas en la literatura, tanto en el grupo de bajo como en el de muy bajo riesgo. Pese a tratarse de una serie corta con solo 87 casos de bajo riesgo y 26 de muy bajo riesgo (sin considerar el porcentaje de cilindro afecto), los intervalos de confianza reafirman estos resultados, incluso en la parte más desfavorable del intervalo. La fortaleza de nuestro estudio está en la actualidad de la serie, ya que tomamos únicamente pacientes intervenidos entre enero de 2012 y noviembre de 2014, con un mínimo de 8 cilindros en la biopsia. Esta puede quizá ser una de las razones de estos buenos resultados gracias a una migración de Gleason con los a˜ nos22 . Es llamativo el que no encontramos en nuestro grupo de muy bajo riesgo ningún caso de pT3 y únicamente un caso de Gleason 7 (3 + 4) 3,8% (IC 95%: 0-12,5%). Analizando este caso observamos que presenta una afectación bilateral en la biopsia, y pese a cumplir los criterios de muy bajo riesgo (cT1c, Gleason ≤ 6, < 3 cilindros afectos y PSA ≤ 10 ng/ml) creemos que la bilateralidad implicaría un mayor riesgo de presentar resultados desfavorables posteriormente. Otro dato a valorar es la presencia en nuestra serie de un caso de pT0 que representa el 1,1% de la muestra total (bajo riesgo) y 3,8% de los de muy bajo riesgo. Inicialmente el paciente tenía 2/8 cilindros afectos y un PSA inicial de 3,2 ng/ml. El porcentaje de pT0 se encuentra entre 0,07-4,2%, aunque recientemente se publicó que en hasta un 35,7% de estos se encontraría un cáncer de próstata en la revisión de la pieza23 . Finalmente detectamos que el riesgo, PSAd, volumen prostático y el número de cilindros afectos son variables predictoras de infragradación o estadio ≥ pT3a (no correlación). El PSA total (p = 0,145) y la bilateralidad (p = 0,143) no resultan estadísticamente significativos, si bien pensamos que se debe al escaso tama˜ no muestral. No realizamos análisis multivariante por el reducido número de pacientes incluidos en el estudio. Por último, pensamos que será la aparición de nuevos marcadores genéticos lo que unido a la tecnología y a los marcadores ya existentes permita una mejor caracterización tumoral y, por tanto, una mejor diferenciación entre tumores agresivos e indolentes24 .
Conclusiones Los datos de mal pronóstico histológico (afectación extracapsular e infragradación) encontrados en la pieza de prostatectomía radical son significativamente más frecuentes en el grupo de bajo riesgo frente al de muy bajo riesgo.
5
Son factores predictivos de no correlación (aparición de Gleason ≥ 7 o estadio ≥ pT3a) el número de cilindros afectos, el volumen prostático y el PSA densidad. El no haber valorado el volumen tumoral en la pieza de prostatectomía, criterio fundamental para definir a un tumor como clínicamente insignificante, no nos permite extraer conclusiones definitivas en este sentido de cara a valorar una posible vigilancia activa.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Cómo citar este artículo: Lendínez-Cano G, et al. Comparación de datos anatomopatológicos entre biopsia de próstata y pieza de prostatectomía radical en pacientes con cáncer de bajo y muy bajo riesgo. Actas Urol Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2015.02.005
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ARTICLE IN PRESS
6
G. Lendínez-Cano et al
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