- Email: [email protected]
Comparaison de trois modèles prédictifs d’envahissement des ganglions non sentinelles en cas de métastases des ganglions sentinelles dans le cancer du sein : une étude rétrospective sur 77 patientes
Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2012) 41, 227—234
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
TRAVAIL ORIGINAL
Comparaison de trois modèles prédictifs d’envahissement des ganglions non sentinelles en cas de métastases des ganglions sentinelles dans le cancer du sein : une étude rétrospective sur 77 patientes Comparison of three models to predict non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with metastatic sentinel lymph nodes: A retrospective study of 77 patients C. Terrier a,∗, O. Tariel a, C. Coutant b,c, P. De Saint Hilaire a, M. Devouassoux d, R.-C. Rudigoz a, G. Dubernard a a
Service de gynécologie-obstétrique, université Lyon-1, hôpital de la Croix-Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France b Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, université Pierre-et-Marie-Curie-Paris-6, hôpital Tenon, AP—HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France c Département d’oncologie chirurgicale, centre de lutte contre le cancer Georges-Franc¸ois-Leclerc, 1, rue Pr-Marion, 21079 Dijon cedex, France d Service d’anatomo-pathologie, université Lyon-1, hôpital de la Croix-Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France Rec ¸u le 25 juillet 2011 ; avis du comité de lecture le 30 janvier 2012 ; définitivement accepté le 17 f´ evrier 2012 Disponible sur Internet le 30 mars 2012
MOTS CLÉS Cancer du sein ; Modèles mathématiques ; Ganglion sentinelle ; Ganglion non sentinelle ; Prédiction ∗
Résumé Plusieurs modèles prédictifs ont été développés pour prédire le statut des ganglions non sentinelles (GNS) chez les patientes atteintes de cancer du sein invasif avec ganglion sentinelle (GS) métastatique. L’objectif de notre étude était d’évaluer la validité de trois d’entre eux : le nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), le score de Tenon et le score du M.D Anderson (MDA) dans la population des patientes de l’hôpital de la Croix-Rousse à Lyon. Objectif. — En cas de GS métastatique, l’application des modèles prédictifs pourrait permettre d’éviter un curage axillaire, notamment en cas de micrométastases et a fortiori de cellules tumorales isolées. Parmi les différents modèles existant, nous avons évalué sur notre population
Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected] (C. Terrier), [email protected] (G. Dubernard).
0368-2315/$ – see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2012.02.006
228
C. Terrier et al. les trois modèles les plus couramment utilisés afin de déterminer lequel était le plus adapté à notre pratique clinique. Méthode. — Notre série analyse rétrospectivement 77 patientes atteintes d’un cancer du sein avec curage axillaire pour GS métastatique. Sur les neuf modèles déjà publiés, l’étude s’est focalisée sur trois d’entre eux en raison de leur facilité d’utilisation ainsi que leurs bons résultats préliminaires : le nomogramme du MSKCC, le score de Tenon et le score du MDA. Les critères, permettant le calcul du risque d’atteinte des GNS, même s’ils diffèrent d’un modèle à l’autre, tiennent compte : de la taille de la tumeur, de la multifocalité, du type histologique, de la présence d’emboles vasculaires, des récepteurs hormonaux, du nombre de GS prélevés, du nombre de GS métastasiques, du ratio entre le nombre de GS métastatiques et le nombre de GS prélevés, du type de métastase dans le GS (i.e. macrométastases, micrométastases, cellules tumorales isolées) et de la méthode de détection histologique de la métastase dans le GS. Les critères de validation de ces modèles reposent sur la discrimination et la notion d’intérêt clinique qui comporte le taux de faux négatifs (FN) ainsi que la proportion de patientes sélectionnées par le modèle comme ayant un faible risque d’envahissement des GNS. Pour les nomogrammes (i.e. MSKCC), un critère majeur est la calibration qui compare les probabilités prédites par le modèle et les fréquences réellement observées. Résultats. — Le taux d’envahissement des GNS était de 37,6 %. La discrimination des trois modèles était bonne avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,74 pour le nomogramme MSKCC et le score de Tenon et de 0,72 pour le score MDA. Le nomogramme du MSKCC était parfaitement calibré (p = 0,23). Le taux de FN était de 0 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0—18,1 %) pour le nomogramme du MSKCC, alors qu’il était de 16,7 % (IC à 95 % : 8,6 %—27,8 %) et 16 % (IC à 95 % : 6,8—31 %) pour les scores de Tenon et du MDA, respectivement. La proportion de patientes sélectionnées comme étant à faible risque d’invasion du GNS par le modèle était de 20,5 %, 34,7 % et 47,4 % pour le nomogramme MSKCC et les scores du MDA et de Tenon, respectivement. Conclusion. — Le nomogramme du MSKCC semble être le modèle le plus adapté à notre population. Afin de pouvoir évaluer sur notre population les scores de Tenon et MDA, il nous aurait fallu un échantillon de patientes plus important. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Invasive breast cancer; Mathematic models; Sentinel lymph node; Non-sentinel lymph node; Prediction
Summary Various statistic predictive models have been developed to predict the status of the non-sentinel lymph nodes (NSLN) when the sentinel one was invaded by tumor cells in the case of breast invasive carcinoma. The objective of this study was to compare the accuracy of three of these statistic models: the MSKCC nomogram, the Tenon score and the MDA score. The study was conducted at Croix Rousse Hospital, Lyon, France. Objective. — When sentinel lymph node is invaded by metastasis, complete lymph node dissection of the axilla can be avoided using statistic predictive models especially when talking about micrometastases and moreover about isolated tumor cells in the sentinel lymph node. Over the different existing models, we tested the three most used ones to determine the model that is most adapted to our everyday practice. Method. — The study population consisted of 77 women with an invasive breast cancer treated by complete axillary lymph node dissection for metastatic sentinel lymph node. Over the nine models already published, we focused on three of them due to their ease to use as well as their good preliminary results: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram (MSKCC), the Tenon score and the M.D Anderson score (MDA). Different criteria are used by these models, but all of them take in consideration: tumor size, multifocality, tumor type, lymphovascular invasion, hormonal receptors, number of sentinel lymph node resected, degree of sentinel lymph node invasion (i.e. macrometastasis, micrometastasis or isolated tumor cells) and histologic method used to diagnose sentinel lymph node invasion. These scores are validated depending on their false negative ratio as well as the proportion of patient selected as having a low risk of non-sentinel lymph node invasion. The major criterion for the MSKCC score is the calibration that compares the predicted likelihood of invasion and the histologically proved one. Results. — The rate of non-sentinel lymph node invasion was 37.6%. The discrimination of the three models was good with an AUC of 0.74 for both MSKCC nomogram and Tenon score and of 0.72% for MDA score. MSKCC nomogram was well calibrated (P = 0.23). The false negative ratio was 0 (CI 95%: 0—18.1%) for MSKCC nomogram, 16.7% (CI 95%: 8.6%—27.8%) for Tenon score and 16% (CI 95%: 6.8—31%) for MDA score. The percentage of patients considered as having a low risk of invasion of the non-sentinel lymph node was 20.5% for MSKCC nomogram, 34.7% for MDA score and 47.4% for Tenon score.
Modèles prédictifs ganglion cancer sein
229
Conclusion. — MSKCC nomogram seems to be the statistic model that is most adapted to the population we studied. To valide the Tenon and MDA score, we should have a most important population. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Chez les patientes ayant un cancer du sein avec une métastase du ganglion sentinelle (GS), il est recommandé de réaliser un curage axillaire (CA) [1]. Deux essais contrôlés, comparant la biopsie du GS au CA [2,3], montrent les bénéfices fonctionnels et l’amélioration de la qualité de vie des patientes avec la première méthode. Le lymphoedème est la complication du CA la plus redoutée et survient dans 10 % à 20 % des cas [4]. Les troubles sensitifs sont fréquents et persistants après les CA, sources de gène fonctionnelle. Les études concernant la qualité de vie des patientes [5] montrent des bénéfices liés à la technique du GS malgré les risques de ré-intervention connus. Le risque et la morbidité qui accompagnent le CA sembleraient justifiés afin de contrôler localement la maladie. En effet, la positivité du GS est le plus souvent suffisante pour poser l’indication de chimiothérapie adjuvante. Cependant, dans 40 à 70 % des cas, les ganglions non sentinelles (GNS) sont indemnes [6]. Le CA n’offre alors aucun bénéfice thérapeutique et n’apporte pas d’informations supplémentaires pour la stadification. Il a, par ailleurs, un coût élevé avec une nouvelle hospitalisation et n’est pas exempt de complications. De nombreux modèles [7] ont été développés afin de prédire le risque individuel d’envahissement des GNS, utilisant une combinaison de plusieurs facteurs comme la taille de la tumeur initiale, son type histologique, son grade score de Scarff Bloom et Richardson (SBR), la présence de récepteurs hormonaux, d’emboles vasculaires, le nombre de GS analysés, la taille de la métastase du GS. Le CA systématique après biopsie du GS positive est de plus en plus remis en question [8]. L’objectif de notre étude était de comparer trois des neuf modèles les plus couramment utilisés : le nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), le score de Tenon et le score du M.D Anderson (MDA) sur notre population de l’hôpital de la Croix-Rousse, à Lyon. Notre objectif étant de définir parmi ces trois modèles, lequel est le plus adapté à notre population afin de l’utiliser au cas par cas chez certaines de nos patientes (décision partagée).
Patients et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective concernant 77 patientes atteintes d’un cancer du sein, qui bénéficièrent entre juin 2004 à décembre 2008 d’un dépistage du GS. À l’examen extemporané ou anatomo-pathologique définitif, le GS était métastatique (macro-, micrométastaste ou cellules tumorales isolées). Les macrométastases sont définies selon l’OMS comme des groupes de cellules malignes supérieures à 2 mm dans leur plus grand axe. Les micrométastases sont des groupes de cellules inférieures ou égales à 2 mm et supérieures à
0,2 mm. Les cellules tumorales isolées sont définies comme seules ou groupées en petits amas de cellules inférieures ou égales à 0,2 mm de grand axe. Ces patientes ont donc toutes eu un CA complémentaire. Aucune patiente n’avait rec ¸u de traitement néo-adjuvant avant la recherche du GS. Le GS était détecté à l’aide d’une double technique : radioactive et colorimétrique. Une analyse extemporanée, puis définitive du GS a été réalisée. Au cours de l’examen extemporané, une cytologie d’apposition était réalisée. L’analyse histologique définitive avait lieu après inclusion du GS en paraffine et réalisation de coupes sériées tous les 200 microns jusqu’à épuisement du bloc. Une coloration à hematoxiline-éosine-safran (HES) permettait la recherche de métastases et en cas de négativité, une immuno-histochimie (IHC) à la pancytokératine était réalisée. Les patientes bénéficiaient d’un CA au cours de l’intervention si l’analyse extemporanée du GS retrouvait des métastases ou si aucun GS n’était retrouvé. Si l’analyse définitive retrouvait des métastases non détectées en extemporané, un CA était programmé secondairement.
Description des trois modèles prédictifs que nous avons utilisés Nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Ce modèle a été développé à partir d’une régression logistique par l’équipe de Van Zee et al. [9]. Les variables indépendantes prédictives de l’envahissement des ganglions non sentinelles (GNS) sont incluses dans le modèle, permettant de calculer, pour chaque patiente, la probabilité d’envahissement des GNS. Le seuil acceptable proposé par les auteurs comme prédictif de non-envahissement des GNS est une probabilité prédite inférieure ou égale à 10 %. Il fait intervenir huit variables : le type histologique associé au grade SBR (carcinome canalaire infiltrant [CCI] grade 1, CCI grade 2, CCI grade 3 et carcinome lobulaire infiltrant [CLI]), l’existence d’une invasion lymphovasculaire (LVI) (oui, non), le caractère multifocal (oui, non), le statut des récepteurs aux œstrogènes (présents, absents), le nombre de GS non métastatiques (de 0 à 14), le nombre de GS métastatiques (de 1 à 7), la taille de la tumeur primitive (de 0 à 9 cm) et la méthode de détection des métastases dans les GS. Pour ce dernier point, il y avait deux situations différentes. En cas d’utilisation de la technique par cryocongélation, quatre items étaient proposés (analyse par cryocongélation, analyse par HES en coupes standard et en coupes sériées, IHC). En l’absence d’utilisation de la technique par cryocongélation, seulement trois items étaient proposés (analyse HES standard, coupes sériées et
230 IHC). Les auteurs ont mis à la disposition des cliniciens un site Internet permettant facilement de calculer pour chaque patiente une probabilité d’envahissement des GNS : http://www.mskcc.org/mskcc/htlm/5794.cfm.
Les scores Les scores sont également obtenus par régression logistique. Les variables significatives sont incluses dans le modèle où un nombre de points leur est assigné en fonction de leur poids respectif, c’est-à-dire en fonction de la valeur du coefficient de régression de chacune d’entre elle. La somme des points des variables constituant le modèle détermine un score. Un seuil est proposé par les auteurs ainsi que la probabilité de l’événement qui y est attaché. À l’inverse des nomogrammes qui fournissent une probabilité pour chaque patiente, les scores donnent une réponse binaire pour une patiente (en fonction du seuil).
Score de Tenon Le score de Tenon [10,11] (de 0 à 7 points) est fondé sur la combinaison de trois facteurs prédictifs indépendants : l’existence de macrométastases dans le GS (2 points si présent, 0 sinon), la taille histologique de la tumeur (3 points si supérieure à 20 mm, 1,5 points si comprise entre 10 et 20 mm et 0 points si la taille est inférieure ou égale à 10 mm), et le ratio entre le nombre de GS métastatique sur le nombre de GS prélevés (2 points si le ratio est égal à 1, 1 point si le ratio est compris entre 0,5 et 1 et 0 si inférieur à 0,5). Les patientes dont le score est inférieur ou égal à 3,5 ont une probabilité de 97,3 % de ne pas avoir de métastase dans les GNS (odds ratio de 42,75 ; IC à 95 % de [20,5—90,01]).
Score du M.D Anderson Le score du MDA [12] (de —2 à 4 points) fait intervenir quatre facteurs : la taille tumorale histologique (1 point si supérieure à 2 cm), le nombre de GS prélevés (—2 points si supérieur ou égal à 3), la taille de la métastase dans le GS (2 points si supérieure à 2 mm) et la présence d’une invasion lymphovasculaire (1 point si présent). Le seuil proposé est de 0 avec une valeur prédictive rapportée par les auteurs à 100 %.
Données et analyses statistiques Les données cliniques et biologiques de chaque patiente ont été relevées de fac ¸on rétrospective. Comme l’ont proposé Coutant et al. [13,14], les critères de validation importants à prendre en compte sont, d’une part, la discrimination, la calibration, le taux de faux négatif (FN), et d’autre part, l’intérêt clinique (notion d’efficacité du modèle). Ce dernier point est important bien que rarement pris en compte et est défini par la capacité du modèle à classer correctement le plus grand nombre de patientes. Ainsi, nous étudierons pour chaque modèle sa discrimination, sa calibration, son taux de FN et son intérêt clinique.
C. Terrier et al.
Discrimination Les courbes receiver operating characteristic (ROC) ont été construites grâce à la méthode de Hanley and McNeil, et l’AUC et son IC à 95 % ont été calculés. La discrimination est fondée sur l’analyse de l’aire sous la courbe ROC (AUC). Une courbe ROC est une représentation graphique du taux de faux positif (1-spécificité) en fonction de la sensibilité pour chaque valeur du modèle. Le calcul de l’AUC permet de mettre en évidence le pouvoir discriminant d’un test à séparer les sujets malades des non-malades. Lorsque l’AUC est supérieure à 0,8, le pouvoir discriminant est excellent [13].
Calibration La calibration d’un modèle a pour but de comparer les probabilités prédites par un modèle et les fréquences réellement observées. Elle est étudiée par une représentation graphique, la courbe de calibration, obtenue par régression linéaire. Chaque droite ainsi obtenue est définie par les deux paramètres estimés par le modèle de régression : ␣ (intecept) et ß (pente). Un modèle est correctement calibré lorsque les deux droites sont superposables, c’est-à-dire non statistiquement différentes (␣ = 0 et ß = 1). Ainsi, le test statistique consiste à tester le likelihood ratio de l’hypothèse nulle ␣ = 0 et ß = 1 [13]. La calibration n’a d’intérêt que pour les modèles continus (nomogrammes) et ne peut être utilisée pour les scores.
Taux de faux négatif Pour le nomogramme, la valeur seuil de 10 % ou moins a été considérée pour définir les sous-groupe de patientes avec une faible probabilité d’envahissement du GNS. Pour les scores, les seuils inférieurs ou égaux à 3,5 et inférieurs ou égaux à 0 respectivement pour Tenon et le MDA étaient utilisés [13].
Intérêt clinique L’intérêt clinique du modèle repose sur l’analyse du taux de FN, c’est-à-dire en cas de positivité du GS que le modèle prédise une absence d’envahissement des GNS alors qu’ils sont positifs, de la sensibilité, de la spécificité de la valeur prédictive positive et négative. Les données ont été analysées avec StatView® version 5.0 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina), et le R Pack-age® (design, Hmisc et verification libraries [http://lib.stat.cmu.edu/R/CRAN/]).
Résultats Entre juin 2004 et décembre 2008, nous avons réalisé chez 77 patientes atteintes d’un adénocarcinome infiltrant mammaire, un CA suite à l’analyse d’un GS positif. Vingt neuf de ces patientes (37,6 %) avaient des ganglions métastatiques dans le CA complémentaire. Parmi ces 29 patientes, 21 (72 %) avaient des macrométastases, six (21 %) des micrométastases et deux (7 %) des cellules isolées.
Modèles prédictifs ganglion cancer sein
231
Tableau 1 Caractéristiques histopathologiques tumeurs. Histopathologic characteristics of the tumors. Variable
des
n (%)
Tableau 2 Données concernant les ganglions sentinelles (GS) et non sentinelles (GNS). Data concerning sentinel lymph nodes (SLN) and nonsentinel lymph nodes (NSLN). Variable
Type histologique CCI CCIS CLI Autre
65 2 9 1
SBR I II III
18 (24) 36 (49) 20 (27)
Multifocalité Oui Non
13 (17) 64 (83)
(79) (6) (11) (3)
RH Oui Non
63 (82) 14 (18)
LVI Oui Non
31 (42) 42 (58)
n : nombre de patientes ; CCI : carcinome canalaire infiltrant ; CCIS : carcinome canalaire in situ ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant ; RH : récepteurs hormonaux ; LVI : infiltration lymphovasculaire.
Nous avons évalué parallèlement les trois modèles prédictifs sur cette population : le nomogramme du MSKCC et les scores de Tenon et du MDA. Du fait du caractère rétrospectif de l’étude, les différents scores n’ont pu être appliqués aux 77 patientes. Ainsi, le score de Tenon a pu être calculé chez 75 patientes, le score de MDA chez 74 patientes et le MSKCC chez 75 patientes. Les caractéristiques histopathologiques des tumeurs sont rapportées dans le Tableau 1. Le GS était envahi par des macrométastases dans 49,3 % des cas (38 patientes), des micrométastases dans 37,6 % des cas (29 patientes), et des cellules isolées ont été détectées en IHC dans 13 % des cas (dix patientes). Le Tableau 2 rapporte les caractéristiques des GS. Nous avons également comparé les caractéristiques de la cohorte dans le groupe GNS positif et GNS négatif. La taille de la tumeur primitive dans le groupe GNS négatif est de 16,4 mm contre 19,5 mm dans le groupe GNS positif (IC à 95 % [−6,92 ; 0,617]) (p = 0,099). Le calcul de la discrimination de ces trois différents modèles montre une AUC de 0,74 (95 % CI : 0,69—0,80) pour le score de Tenon, de 0,72 (IC à 95 % : 0,66—0,78) pour le score du MDA et de 0,74 (IC à 95 % : 0,68—0,80) pour le nomogramme du MSKCC. (Fig. 1 A, B, C). Même si la valeur seuil de 0,80 n’est pas atteinte, la discrimination des trois modèles en est proche. Ces trois modèles peuvent être considérés comme validés sur notre population. La courbe de calibration du nomogramme du MSKCC est donnée sur la Fig. 2. Celui-ci est également bien calibré dans notre population (p = 0,23). Le taux de FN a été calculé par rapport au seuil proposé par les auteurs, soit inférieur ou égal à 3,5, inférieur ou
n (%)
Nombre de GS 1 2 3 ≥4
33 26 14 4
(43) (34) (18) (5)
Nombre de GS négatifs 0 1 2 3
41 22 11 2
(53) (29) (14) (3)
Nombre de GS positifs 1 2 3 ≥4
66 (86) 10 (13) 1 (1) 0
Nombre de GNS positifs 0 1 2 3
48 11 7 4
(63) (14) (9) (5)
n : nombre de patientes
égal à 0 et inférieur ou égal à 10 %, respectivement pour les scores de Tenon, du MDA et le nomogramme du MSKCC. Dans notre série, pour le score de Tenon, le taux de FN est de 17 % (IC à 95 % : 8,6 %—27,8 %). La proportion de patientes sélectionnée par le modèle comme ayant un faible risque d’invasion des GNS est 36 sur 76 est égal à 47,4 %. Concernant le score du MDA, il est de 16 % (IC à 95 % : 6,8 %—31 %). La proportion de patientes sélectionnée par le modèle est 25 sur 72 est égal à 34,7 %. Enfin, celui du nomogramme du MSKCC le taux de FN est de 0 % (avec cependant un IC à 95 % de 0 à 18,1 %). La proportion de patientes sélectionnée par le modèle est 15 sur 73 est égal à 20,5 %. Le taux de FN avec le score de MSKCC est toujours nul, qu’il s’agisse de micrométastase (IC à 95 : 0—41,5 %), de macrométastase (IC à 95 : 0—58,3 %) ou de cellules isolées (IC à 95 % : 0—18,9 %). Le score de Tenon a un taux de FN à 13,6 % (IC à 95 % : 6,8—25,6 %) pour les micrométastases, de 14,3 % (IC à 95 % : 8—14,3 %) pour les cellules isolées, et de 33 % (IC à 95 % : 66,5—95 %) pour les macrométastases. Le score du MDA a un taux de FN à 12,5 % (IC à 95 % : 2,4—27,5 %) pour les micrométastases, de 0 % (IC à 95 % : 0—23,6 %) pour les cellules isolées et de 50 % (IC à 95 % : 62—74,4 %) pour les macrométastases.
Discussion De nombreuses études ont évalué la validité des différents scores de prédiction d’envahissement des GNS [14—16]. Coutant et al. ont ainsi comparé neuf modèles sur une population de 561 patientes, mettant en évidence une supériorité
232
C. Terrier et al.
Figure 1 A. Receiver operating characteristics (ROC) de la courbe du score de Tenon, AUC = 0,74 (IC à 95 % : 0,69—0,80). B. ROC de la courbe du score du M.D Anderson, AUC = 0,72 (IC à 95 % : 0,66—0,78). C. ROC de la courbe du nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, AUC = 0,74 (IC à 95 % : 0,68—0,80). A. Receiver operating characteristics of the Tenon Score. B. Receiver operating characteristics of the M.D Anderson score. C. Receiver operating characteristics of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram.
Figure 2 Courbe de calibration du nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, p = 0,23. Calibration curve of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram.
du nomogramme du MSKCC et du score de Tenon, y compris dans la sous-population des micrométastases et des cellules isolées [14]. Dans notre étude, les métastases ganglionnaires dans le GS étaient macroscopiques dans 49,3 % des cas (38 patientes), microscopique dans 37,6 % des cas (29 patientes), et des cellules isolées ont été détectées en IHC dans 13 % des cas (dix patientes). Ces résultats sont comparables aux données de la littérature [14—17]. Cette étude évalue l’utilisation des trois modèles dans notre population, pour prédire le statut des GNS chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avec GS métastatique. Le calcul de la discrimination de ces trois différents modèles montre une AUC de 0,74 (IC à 95 % : 0,69—0,80) pour le score de Tenon, de 0,72 (IC à 95 % : 0,66—0,78) pour le score du MDA et de 0,74 (IC à 95 % : 0,68—0,80) pour le nomogramme du MSKCC. Lorsque l’AUC est supérieure à 0,8, le pouvoir discriminant est excellent ; il est bon entre 0,7 et 0,8. Même si la valeur seuil de 0,80 n’est pas atteinte, la discrimination des trois modèles en est proche.
Modèles prédictifs ganglion cancer sein Un des critères de jugement de l’utilité et de l’efficacité clinique des modèles est le taux de FN. Un taux inférieur à 5 % est souvent retenu comme valeur seuil acceptable. Dans notre étude, le taux de FN est de 0 pour le MSKCC, de 16,7 % pour le score de Tenon et de 16 % pour le MDA. Quand on analyse le taux de FN dans les différentes souspopulation pour le score de Tenon, il est de 13,6 % dans la sous-population des micrométastases, de 14,3 % pour les cellules isolées, mais il est de 33,3 % pour la sous-population des macrométastases. L’étude de Tenon montre que ce score semble particulièrement adapté aux patientes, présentant des micrométastases ou des cellules isolées dans le GS, avec une AUC à 0,81 et un taux de FN de 2,9 %. C’est dans cette souspopulation que les modèles semblent les plus intéressants car le risque d’envahissement des ganglions non sentinelles est le plus faible [11,14]. Elle a validé également le nomogramme du MSKCC avec un AUC à 0,72 et un taux de FN de 2,2 % [14]. Nous avons analysé la cause de ce taux discordant chez les patientes où le score était faussement négatif. Chez deux des patientes, la tumeur était bifocale à l’analyse définitive. Hors, actuellement pour une tumeur bifocale, la technique du GS reste discutée. Ainsi, l’étude IGASSU a évalué cette technique chez 211 patientes, présentant un cancer du sein multifocal ou multicentrique. Le taux de FN était de 13,6 % (IC à 95 % : 7—20 %) [18]. Cependant, pour les patientes dont le caractère bifocal de la tumeur est découvert en postopératoire et qui ont bénéficié d’un GS, le CA systématique n’est pas recommandé. Le score du MDA a un taux de FN nul pour les cellules isolées et respectivement de 12,5 % et de 50 % pour les microet les macrométastases. Le nomogramme du MSKCC à un taux de 0 % dans toutes les sous-populations, mais il selectionne peu de patientes (20,5 %). Ainsi, un autre critère important est le nombre de patientes sélectionnées comme étant à faible risque d’envahissement des GNS. La proportion de patientes sélectionnées par les modèles était de 20,5 %, 34,7 % et 47,4 % pour le nomogramme MSKCC et les scores du MDA et de Tenon, respectivement. Concernant ce critère, le score de Tenon dans notre population est donc le plus efficace. Cette proportion est comparable à celles reportées dans d’autres études [12,15,16]. Alran et al. ont testé la validité du nomogramme du MSKCC chez 588 patientes et ont trouvé qu’il était adapté pour les patientes avec macrométastases, mais pas pour celle avec micrométastases et cellules isolées [7]. Il existe de plus en plus de publications qui suggèrent que le CA pourrait parfois être évité chez les patientes atteintes de cancer du sein avec GS métastatique [8]. Le taux de récidive axillaire après technique du GS est en effet comparable à celui obtenu après CA ou radiothérapie du creux axillaire, autour de 1 % [19—21]. Ainsi, dans notre population, 72,3 % des patientes dont le GS était positif n’avaient pas d’atteinte ganglionnaire au moment du CA. Mais les résultats sont à interpréter avec prudence du fait de la taille de notre série. Dans notre étude, le nomogramme et les deux scores de Tenon et du MDA semblent validés. Leurs AUC sont voisines de 0,7.
233 Le score de Tenon et le MSKCC semblent toutefois plus performants que le score du MDA. Cela peut s’expliquer par le fait que le MDA par rapport au score de Tenon, ne tient pas compte du ratio entre le nombre de GS positifs et le nombre de GS prélevés. Un modèle continu, en donnant pour une patiente une probabilité de présence de l’événement prédit, peut être approché de deux fac ¸ons. Il fournit pour chaque patiente une estimation quantitative du risque. Cette estimation sera d’autant plus précise que le modèle sera correctement calibré. Cependant, pour prendre une décision, il est souvent utile de disposer d’un seuil, c’est-à-dire de passer d’un modèle continu à un modèle binaire. Le choix du seuil est crucial pour décider si un curage axillaire peut être évité ou non. Ce seuil est le plus souvent choisi de manière arbitraire et empirique. Dans l’exemple présent, les auteurs ont proposé deux seuils (5 % et 10 %) qu’ils ont arbitrairement choisis. Par la suite, dans les différentes études de validations, le seuil de 10 % a été retenu. Concernant le nomogramme du MSKCC, le seuil de Youden (point qui maximise le nombre de personnes classées correctement) est situé à 0,26 dans notre population. En prenant ce seuil comme référence, le taux de FN est de 17,1 % (avec cependant un IC à 95 % de 9,8 % à 26,6 %) et la proportion de patientes sélectionnée par le modèle est 41 sur 73 soit 56,2 % (contre 15 sur 73 soit 20,5 % au seuil de 10 %). Actuellement, le nomogramme du MSKCC a été validé par de nombreuses équipes. En effet, il prend en compte de nombreux paramètres ce qui a probablement pour effet de diluer les différences de distribution des variables au sein des populations de patients. Cependant, l’une des difficultés pour l’utilisation de ce modèle est due au manque de reproductibilité lié aux différences en termes de technique histologique d’analyse des GS. Ainsi, pour le nomogramme du MSKCC, la taille de la métastase dans le GS n’est pas prise en compte et les auteurs l’ont assimilée avec la méthode de détection de la métastase dans le GS. Cependant, il existe une grande hétérogénéité entre les équipes dans la méthode d’identification des métastases : au MSKCC, la technique de cryocongélation a été utilisée dans 95 % des cas et a été la méthode la plus fréquente de détection des métastases [9]. Ainsi, le score peut être artificiellement élevé en cas de détection de cellules isolées par HES. Soni et al. ont rapporté un cas où la présence de cellules isolées dans un GS détecté par HES portait la probabilité à 26 % versus 6 % en cas de détection par IHC [22]. Notre étude visait à évaluer l’exportabilité des différents modèles sur notre population. L’intérêt de ces modèles est d’être reproductible et utilisable en pratique quotidienne par le plus grand nombre. Ainsi, Adjuvant ! Online, constitué aux États-Unis, validé par une cohorte canadienne, n’a pas été validé par une grande série en Grande Bretagne en sous-estimant systématiquement la survie. Une des voies d’avenir serait de pouvoir adapter ces différents modèles à ses propres pratiques, dans une population donnée et également de les adapter aux évolutions des cohortes (par exemple, HER2 pour Adjuvant ! Online). Les scores et le nomogramme pourraient être utilisés de fac ¸on conjointe pour informer les patientes. Ainsi, un
234 résultat positif/négatif semble plus informatif en pratique clinique, tandis qu’un résultat quantitatif (probabilité) est utile pour le pronostic. La décision de réaliser le CA est dans tous les cas dépendante de nombreux critères, tels que l’âge de la patiente, ses comorbidités, son implication pour décider d’un traitement systémique.
Conclusion La technique du GS a diminué de deux tiers le nombre de patientes nécessitant un CA. Avec l’utilisation de ces modèles prédictifs, environ la moitié du tiers restant pourrait éviter un CA. L’approche de la prise en charge axillaire pourrait alors se rapprocher de celle du sein. Ainsi, comme il est possible pour les patientes de choisir un traitement mammaire conservateur, elles pourraient se voir proposer une « conservation du creux axillaire » et ainsi limiter la morbidité d’un geste souvent non nécessaire. Les trois modèles de prédiction semblent exportables dans notre population. Le nomogramme du MSKCC semble être le modèle le plus adapté à notre population. Afin de mieux évaluer les scores de Tenon et MDA, il nous aurait fallu des échantillons plus importants. Après leur validation, l’utilisation conjointe des scores et des nomogrammes sera une aide complémentaire pour guider les patientes et les praticiens dans leur décision. Actuellement, le CA complémentaire reste la règle en cas de GS positif.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Fisher B, Wolmark N, Bauer M, et al. The accuracy of clinical nodal staging and of limited axillary dissection as a determinant of histological nodal status in carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1981;152:765—72. [2] Mansel ER, Fallolied LJ, Kissin M, et al. Randomized multicenter tial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the AMANAC trial. J Natl Cancer Inst 2006;98:599—609. [3] Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003;349:546—53. [4] Erikson VS, Pearson MI, Ganz PA, Adams J, Kahn KL. Arm edema in breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2001;93:96—111. [5] Fleesg A, Fallowfield LJ, Johnson CI, et al. Post-operative morbidity and quality of life. Result of the ALMANAC randomised trial comparing sentinel node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with early breast cancer. Breast cancer Res Treat 2005;15:1—15. [6] Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional axillarylymph-node dissection in patients with clinically node negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial. Lancet Oncol 2007;8:881—8.
C. Terrier et al. [7] Alran S, De Rycke Y, Fourchotte V, Charitansky H, Laki F, Falcou MC, et al. Validation and limitatios of use of a breast cancer nomogram predicting the likelihood of non-sentinel node involvement after positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2007;25:3670—9. [8] Chu KU, Turner RR, Hansen NM, et al. Do all patients with sentinel node metastasis from breast carcinoma need complete axillary node dissection? Ann Surg 1999;229: 536—54. [9] Van Zee KJ, Manasseh DM, Bevilacqua JL, Boolbol SK, Fey JV, Tan LK, et al. A nomogram for predicting the likelihood of additional nodal metastase in breast cancer patients with a positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2003;10: 1140—51. [10] Barranger E, Coutant C, Flahaut A, et al. An axillary scoring system to predict non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with sentinel lymph node involvement. Breast Cancer Res Treat 2005;91:113—9. [11] Coutant C, Rouzier R, Fondrinier E, et al. Validation of the Tenon breast cancer score for predicting non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with sentinel lymph node metastasis: a prospective multicenter study. Breast cancer Res Treat 2008:14. [12] Hwang RF, Krishnamurthy S, Hunt KK, Mirza N, Ames FC, Feig B, et al. Clinicopathologic factors predicting involvement of nonsentinel axillary nodes in women with breast cancer. Ann Surg Oncol 2003;10:248—54. [13] Coutant C, Rouzier R, Olivier C, Marpeau O, Bézu C, Guillo E, et al. Modèles prédictifs d’envahissement des ganglions non sentinelles en cas de métastases des ganglions sentinelles dans le cancer du sein. Mise au point. Gynecol Obstet Fertil 2009;37:160—6. [14] Coutant C, Olivier C, Lambaudie E, Fondrinier E, Marchal F, Guillemin, et al. Comparison of models to predict nonsentinel lymph node status in breast cancer patients with metastatic sentinel lymph nodes: a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009;27:2800. [15] Ponzone R, Maggiorotto F, Mariani L, et al. Comparison of two models for the prediction of non-sentinel node metastases in breast cancer patients in the Netherlands. Ann Surg Oncol 2005;12:1066—72. [16] Klar M, Jochmann A, Foeldi M, et al. The MSKCC nomogram for prediction the likelihood of non-sentinel node involvment in a German breast cancer population. Breast Cancer Res Treat 2008;112:523—31. [17] Klar M, Foeldi M, Market S, et al. Good prediction of likelihood for sentinel lymph node metastasis by using the MSKCC Nomogram in a German Breast Cancer population. Ann Surg Oncol 2009;16:1136—42. [18] Giard S, Chavet MP, Penel N, et al. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in multiple unilateral synchronous breast cancer: results of a French prospective multi-institutional study (IGASSU 0502). Ann Oncol 2010;8:1630—5. [19] Reynolds C, Mick R, Donohue JH, et al. Sentinel node biopsy with metastasis: can axillary dissection be avoided in some patients with breast cancer? J Clin Oncol 1999;17: 1720—6. [20] Chua B, Ung O, Boyages J. Competing considerations in regional nodal treatment for early breast cancer. Breast J 2002;8:15—22. [21] Spiguel L, Yao K, Winchester DJ, et al. Sentinel node biopsy alone for node-positive breast cancer: 12-year experience at a single institution. J Am Coll Surg 2011;213:122—8. [22] Soni NK, Carmalt HL, Gilett DJ, et al. Evaluation of a breast cancer nomogram fo prediction of non-sentinel lymph node positivity. Eur J Surg Oncol 2005;31:958—64.
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
TRAVAIL ORIGINAL
Comparaison de trois modèles prédictifs d’envahissement des ganglions non sentinelles en cas de métastases des ganglions sentinelles dans le cancer du sein : une étude rétrospective sur 77 patientes Comparison of three models to predict non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with metastatic sentinel lymph nodes: A retrospective study of 77 patients C. Terrier a,∗, O. Tariel a, C. Coutant b,c, P. De Saint Hilaire a, M. Devouassoux d, R.-C. Rudigoz a, G. Dubernard a a
Service de gynécologie-obstétrique, université Lyon-1, hôpital de la Croix-Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France b Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, université Pierre-et-Marie-Curie-Paris-6, hôpital Tenon, AP—HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France c Département d’oncologie chirurgicale, centre de lutte contre le cancer Georges-Franc¸ois-Leclerc, 1, rue Pr-Marion, 21079 Dijon cedex, France d Service d’anatomo-pathologie, université Lyon-1, hôpital de la Croix-Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France Rec ¸u le 25 juillet 2011 ; avis du comité de lecture le 30 janvier 2012 ; définitivement accepté le 17 f´ evrier 2012 Disponible sur Internet le 30 mars 2012
MOTS CLÉS Cancer du sein ; Modèles mathématiques ; Ganglion sentinelle ; Ganglion non sentinelle ; Prédiction ∗
Résumé Plusieurs modèles prédictifs ont été développés pour prédire le statut des ganglions non sentinelles (GNS) chez les patientes atteintes de cancer du sein invasif avec ganglion sentinelle (GS) métastatique. L’objectif de notre étude était d’évaluer la validité de trois d’entre eux : le nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), le score de Tenon et le score du M.D Anderson (MDA) dans la population des patientes de l’hôpital de la Croix-Rousse à Lyon. Objectif. — En cas de GS métastatique, l’application des modèles prédictifs pourrait permettre d’éviter un curage axillaire, notamment en cas de micrométastases et a fortiori de cellules tumorales isolées. Parmi les différents modèles existant, nous avons évalué sur notre population
Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected] (C. Terrier), [email protected] (G. Dubernard).
0368-2315/$ – see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2012.02.006
228
C. Terrier et al. les trois modèles les plus couramment utilisés afin de déterminer lequel était le plus adapté à notre pratique clinique. Méthode. — Notre série analyse rétrospectivement 77 patientes atteintes d’un cancer du sein avec curage axillaire pour GS métastatique. Sur les neuf modèles déjà publiés, l’étude s’est focalisée sur trois d’entre eux en raison de leur facilité d’utilisation ainsi que leurs bons résultats préliminaires : le nomogramme du MSKCC, le score de Tenon et le score du MDA. Les critères, permettant le calcul du risque d’atteinte des GNS, même s’ils diffèrent d’un modèle à l’autre, tiennent compte : de la taille de la tumeur, de la multifocalité, du type histologique, de la présence d’emboles vasculaires, des récepteurs hormonaux, du nombre de GS prélevés, du nombre de GS métastasiques, du ratio entre le nombre de GS métastatiques et le nombre de GS prélevés, du type de métastase dans le GS (i.e. macrométastases, micrométastases, cellules tumorales isolées) et de la méthode de détection histologique de la métastase dans le GS. Les critères de validation de ces modèles reposent sur la discrimination et la notion d’intérêt clinique qui comporte le taux de faux négatifs (FN) ainsi que la proportion de patientes sélectionnées par le modèle comme ayant un faible risque d’envahissement des GNS. Pour les nomogrammes (i.e. MSKCC), un critère majeur est la calibration qui compare les probabilités prédites par le modèle et les fréquences réellement observées. Résultats. — Le taux d’envahissement des GNS était de 37,6 %. La discrimination des trois modèles était bonne avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,74 pour le nomogramme MSKCC et le score de Tenon et de 0,72 pour le score MDA. Le nomogramme du MSKCC était parfaitement calibré (p = 0,23). Le taux de FN était de 0 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0—18,1 %) pour le nomogramme du MSKCC, alors qu’il était de 16,7 % (IC à 95 % : 8,6 %—27,8 %) et 16 % (IC à 95 % : 6,8—31 %) pour les scores de Tenon et du MDA, respectivement. La proportion de patientes sélectionnées comme étant à faible risque d’invasion du GNS par le modèle était de 20,5 %, 34,7 % et 47,4 % pour le nomogramme MSKCC et les scores du MDA et de Tenon, respectivement. Conclusion. — Le nomogramme du MSKCC semble être le modèle le plus adapté à notre population. Afin de pouvoir évaluer sur notre population les scores de Tenon et MDA, il nous aurait fallu un échantillon de patientes plus important. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Invasive breast cancer; Mathematic models; Sentinel lymph node; Non-sentinel lymph node; Prediction
Summary Various statistic predictive models have been developed to predict the status of the non-sentinel lymph nodes (NSLN) when the sentinel one was invaded by tumor cells in the case of breast invasive carcinoma. The objective of this study was to compare the accuracy of three of these statistic models: the MSKCC nomogram, the Tenon score and the MDA score. The study was conducted at Croix Rousse Hospital, Lyon, France. Objective. — When sentinel lymph node is invaded by metastasis, complete lymph node dissection of the axilla can be avoided using statistic predictive models especially when talking about micrometastases and moreover about isolated tumor cells in the sentinel lymph node. Over the different existing models, we tested the three most used ones to determine the model that is most adapted to our everyday practice. Method. — The study population consisted of 77 women with an invasive breast cancer treated by complete axillary lymph node dissection for metastatic sentinel lymph node. Over the nine models already published, we focused on three of them due to their ease to use as well as their good preliminary results: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram (MSKCC), the Tenon score and the M.D Anderson score (MDA). Different criteria are used by these models, but all of them take in consideration: tumor size, multifocality, tumor type, lymphovascular invasion, hormonal receptors, number of sentinel lymph node resected, degree of sentinel lymph node invasion (i.e. macrometastasis, micrometastasis or isolated tumor cells) and histologic method used to diagnose sentinel lymph node invasion. These scores are validated depending on their false negative ratio as well as the proportion of patient selected as having a low risk of non-sentinel lymph node invasion. The major criterion for the MSKCC score is the calibration that compares the predicted likelihood of invasion and the histologically proved one. Results. — The rate of non-sentinel lymph node invasion was 37.6%. The discrimination of the three models was good with an AUC of 0.74 for both MSKCC nomogram and Tenon score and of 0.72% for MDA score. MSKCC nomogram was well calibrated (P = 0.23). The false negative ratio was 0 (CI 95%: 0—18.1%) for MSKCC nomogram, 16.7% (CI 95%: 8.6%—27.8%) for Tenon score and 16% (CI 95%: 6.8—31%) for MDA score. The percentage of patients considered as having a low risk of invasion of the non-sentinel lymph node was 20.5% for MSKCC nomogram, 34.7% for MDA score and 47.4% for Tenon score.
Modèles prédictifs ganglion cancer sein
229
Conclusion. — MSKCC nomogram seems to be the statistic model that is most adapted to the population we studied. To valide the Tenon and MDA score, we should have a most important population. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Chez les patientes ayant un cancer du sein avec une métastase du ganglion sentinelle (GS), il est recommandé de réaliser un curage axillaire (CA) [1]. Deux essais contrôlés, comparant la biopsie du GS au CA [2,3], montrent les bénéfices fonctionnels et l’amélioration de la qualité de vie des patientes avec la première méthode. Le lymphoedème est la complication du CA la plus redoutée et survient dans 10 % à 20 % des cas [4]. Les troubles sensitifs sont fréquents et persistants après les CA, sources de gène fonctionnelle. Les études concernant la qualité de vie des patientes [5] montrent des bénéfices liés à la technique du GS malgré les risques de ré-intervention connus. Le risque et la morbidité qui accompagnent le CA sembleraient justifiés afin de contrôler localement la maladie. En effet, la positivité du GS est le plus souvent suffisante pour poser l’indication de chimiothérapie adjuvante. Cependant, dans 40 à 70 % des cas, les ganglions non sentinelles (GNS) sont indemnes [6]. Le CA n’offre alors aucun bénéfice thérapeutique et n’apporte pas d’informations supplémentaires pour la stadification. Il a, par ailleurs, un coût élevé avec une nouvelle hospitalisation et n’est pas exempt de complications. De nombreux modèles [7] ont été développés afin de prédire le risque individuel d’envahissement des GNS, utilisant une combinaison de plusieurs facteurs comme la taille de la tumeur initiale, son type histologique, son grade score de Scarff Bloom et Richardson (SBR), la présence de récepteurs hormonaux, d’emboles vasculaires, le nombre de GS analysés, la taille de la métastase du GS. Le CA systématique après biopsie du GS positive est de plus en plus remis en question [8]. L’objectif de notre étude était de comparer trois des neuf modèles les plus couramment utilisés : le nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), le score de Tenon et le score du M.D Anderson (MDA) sur notre population de l’hôpital de la Croix-Rousse, à Lyon. Notre objectif étant de définir parmi ces trois modèles, lequel est le plus adapté à notre population afin de l’utiliser au cas par cas chez certaines de nos patientes (décision partagée).
Patients et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective concernant 77 patientes atteintes d’un cancer du sein, qui bénéficièrent entre juin 2004 à décembre 2008 d’un dépistage du GS. À l’examen extemporané ou anatomo-pathologique définitif, le GS était métastatique (macro-, micrométastaste ou cellules tumorales isolées). Les macrométastases sont définies selon l’OMS comme des groupes de cellules malignes supérieures à 2 mm dans leur plus grand axe. Les micrométastases sont des groupes de cellules inférieures ou égales à 2 mm et supérieures à
0,2 mm. Les cellules tumorales isolées sont définies comme seules ou groupées en petits amas de cellules inférieures ou égales à 0,2 mm de grand axe. Ces patientes ont donc toutes eu un CA complémentaire. Aucune patiente n’avait rec ¸u de traitement néo-adjuvant avant la recherche du GS. Le GS était détecté à l’aide d’une double technique : radioactive et colorimétrique. Une analyse extemporanée, puis définitive du GS a été réalisée. Au cours de l’examen extemporané, une cytologie d’apposition était réalisée. L’analyse histologique définitive avait lieu après inclusion du GS en paraffine et réalisation de coupes sériées tous les 200 microns jusqu’à épuisement du bloc. Une coloration à hematoxiline-éosine-safran (HES) permettait la recherche de métastases et en cas de négativité, une immuno-histochimie (IHC) à la pancytokératine était réalisée. Les patientes bénéficiaient d’un CA au cours de l’intervention si l’analyse extemporanée du GS retrouvait des métastases ou si aucun GS n’était retrouvé. Si l’analyse définitive retrouvait des métastases non détectées en extemporané, un CA était programmé secondairement.
Description des trois modèles prédictifs que nous avons utilisés Nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Ce modèle a été développé à partir d’une régression logistique par l’équipe de Van Zee et al. [9]. Les variables indépendantes prédictives de l’envahissement des ganglions non sentinelles (GNS) sont incluses dans le modèle, permettant de calculer, pour chaque patiente, la probabilité d’envahissement des GNS. Le seuil acceptable proposé par les auteurs comme prédictif de non-envahissement des GNS est une probabilité prédite inférieure ou égale à 10 %. Il fait intervenir huit variables : le type histologique associé au grade SBR (carcinome canalaire infiltrant [CCI] grade 1, CCI grade 2, CCI grade 3 et carcinome lobulaire infiltrant [CLI]), l’existence d’une invasion lymphovasculaire (LVI) (oui, non), le caractère multifocal (oui, non), le statut des récepteurs aux œstrogènes (présents, absents), le nombre de GS non métastatiques (de 0 à 14), le nombre de GS métastatiques (de 1 à 7), la taille de la tumeur primitive (de 0 à 9 cm) et la méthode de détection des métastases dans les GS. Pour ce dernier point, il y avait deux situations différentes. En cas d’utilisation de la technique par cryocongélation, quatre items étaient proposés (analyse par cryocongélation, analyse par HES en coupes standard et en coupes sériées, IHC). En l’absence d’utilisation de la technique par cryocongélation, seulement trois items étaient proposés (analyse HES standard, coupes sériées et
230 IHC). Les auteurs ont mis à la disposition des cliniciens un site Internet permettant facilement de calculer pour chaque patiente une probabilité d’envahissement des GNS : http://www.mskcc.org/mskcc/htlm/5794.cfm.
Les scores Les scores sont également obtenus par régression logistique. Les variables significatives sont incluses dans le modèle où un nombre de points leur est assigné en fonction de leur poids respectif, c’est-à-dire en fonction de la valeur du coefficient de régression de chacune d’entre elle. La somme des points des variables constituant le modèle détermine un score. Un seuil est proposé par les auteurs ainsi que la probabilité de l’événement qui y est attaché. À l’inverse des nomogrammes qui fournissent une probabilité pour chaque patiente, les scores donnent une réponse binaire pour une patiente (en fonction du seuil).
Score de Tenon Le score de Tenon [10,11] (de 0 à 7 points) est fondé sur la combinaison de trois facteurs prédictifs indépendants : l’existence de macrométastases dans le GS (2 points si présent, 0 sinon), la taille histologique de la tumeur (3 points si supérieure à 20 mm, 1,5 points si comprise entre 10 et 20 mm et 0 points si la taille est inférieure ou égale à 10 mm), et le ratio entre le nombre de GS métastatique sur le nombre de GS prélevés (2 points si le ratio est égal à 1, 1 point si le ratio est compris entre 0,5 et 1 et 0 si inférieur à 0,5). Les patientes dont le score est inférieur ou égal à 3,5 ont une probabilité de 97,3 % de ne pas avoir de métastase dans les GNS (odds ratio de 42,75 ; IC à 95 % de [20,5—90,01]).
Score du M.D Anderson Le score du MDA [12] (de —2 à 4 points) fait intervenir quatre facteurs : la taille tumorale histologique (1 point si supérieure à 2 cm), le nombre de GS prélevés (—2 points si supérieur ou égal à 3), la taille de la métastase dans le GS (2 points si supérieure à 2 mm) et la présence d’une invasion lymphovasculaire (1 point si présent). Le seuil proposé est de 0 avec une valeur prédictive rapportée par les auteurs à 100 %.
Données et analyses statistiques Les données cliniques et biologiques de chaque patiente ont été relevées de fac ¸on rétrospective. Comme l’ont proposé Coutant et al. [13,14], les critères de validation importants à prendre en compte sont, d’une part, la discrimination, la calibration, le taux de faux négatif (FN), et d’autre part, l’intérêt clinique (notion d’efficacité du modèle). Ce dernier point est important bien que rarement pris en compte et est défini par la capacité du modèle à classer correctement le plus grand nombre de patientes. Ainsi, nous étudierons pour chaque modèle sa discrimination, sa calibration, son taux de FN et son intérêt clinique.
C. Terrier et al.
Discrimination Les courbes receiver operating characteristic (ROC) ont été construites grâce à la méthode de Hanley and McNeil, et l’AUC et son IC à 95 % ont été calculés. La discrimination est fondée sur l’analyse de l’aire sous la courbe ROC (AUC). Une courbe ROC est une représentation graphique du taux de faux positif (1-spécificité) en fonction de la sensibilité pour chaque valeur du modèle. Le calcul de l’AUC permet de mettre en évidence le pouvoir discriminant d’un test à séparer les sujets malades des non-malades. Lorsque l’AUC est supérieure à 0,8, le pouvoir discriminant est excellent [13].
Calibration La calibration d’un modèle a pour but de comparer les probabilités prédites par un modèle et les fréquences réellement observées. Elle est étudiée par une représentation graphique, la courbe de calibration, obtenue par régression linéaire. Chaque droite ainsi obtenue est définie par les deux paramètres estimés par le modèle de régression : ␣ (intecept) et ß (pente). Un modèle est correctement calibré lorsque les deux droites sont superposables, c’est-à-dire non statistiquement différentes (␣ = 0 et ß = 1). Ainsi, le test statistique consiste à tester le likelihood ratio de l’hypothèse nulle ␣ = 0 et ß = 1 [13]. La calibration n’a d’intérêt que pour les modèles continus (nomogrammes) et ne peut être utilisée pour les scores.
Taux de faux négatif Pour le nomogramme, la valeur seuil de 10 % ou moins a été considérée pour définir les sous-groupe de patientes avec une faible probabilité d’envahissement du GNS. Pour les scores, les seuils inférieurs ou égaux à 3,5 et inférieurs ou égaux à 0 respectivement pour Tenon et le MDA étaient utilisés [13].
Intérêt clinique L’intérêt clinique du modèle repose sur l’analyse du taux de FN, c’est-à-dire en cas de positivité du GS que le modèle prédise une absence d’envahissement des GNS alors qu’ils sont positifs, de la sensibilité, de la spécificité de la valeur prédictive positive et négative. Les données ont été analysées avec StatView® version 5.0 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina), et le R Pack-age® (design, Hmisc et verification libraries [http://lib.stat.cmu.edu/R/CRAN/]).
Résultats Entre juin 2004 et décembre 2008, nous avons réalisé chez 77 patientes atteintes d’un adénocarcinome infiltrant mammaire, un CA suite à l’analyse d’un GS positif. Vingt neuf de ces patientes (37,6 %) avaient des ganglions métastatiques dans le CA complémentaire. Parmi ces 29 patientes, 21 (72 %) avaient des macrométastases, six (21 %) des micrométastases et deux (7 %) des cellules isolées.
Modèles prédictifs ganglion cancer sein
231
Tableau 1 Caractéristiques histopathologiques tumeurs. Histopathologic characteristics of the tumors. Variable
des
n (%)
Tableau 2 Données concernant les ganglions sentinelles (GS) et non sentinelles (GNS). Data concerning sentinel lymph nodes (SLN) and nonsentinel lymph nodes (NSLN). Variable
Type histologique CCI CCIS CLI Autre
65 2 9 1
SBR I II III
18 (24) 36 (49) 20 (27)
Multifocalité Oui Non
13 (17) 64 (83)
(79) (6) (11) (3)
RH Oui Non
63 (82) 14 (18)
LVI Oui Non
31 (42) 42 (58)
n : nombre de patientes ; CCI : carcinome canalaire infiltrant ; CCIS : carcinome canalaire in situ ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant ; RH : récepteurs hormonaux ; LVI : infiltration lymphovasculaire.
Nous avons évalué parallèlement les trois modèles prédictifs sur cette population : le nomogramme du MSKCC et les scores de Tenon et du MDA. Du fait du caractère rétrospectif de l’étude, les différents scores n’ont pu être appliqués aux 77 patientes. Ainsi, le score de Tenon a pu être calculé chez 75 patientes, le score de MDA chez 74 patientes et le MSKCC chez 75 patientes. Les caractéristiques histopathologiques des tumeurs sont rapportées dans le Tableau 1. Le GS était envahi par des macrométastases dans 49,3 % des cas (38 patientes), des micrométastases dans 37,6 % des cas (29 patientes), et des cellules isolées ont été détectées en IHC dans 13 % des cas (dix patientes). Le Tableau 2 rapporte les caractéristiques des GS. Nous avons également comparé les caractéristiques de la cohorte dans le groupe GNS positif et GNS négatif. La taille de la tumeur primitive dans le groupe GNS négatif est de 16,4 mm contre 19,5 mm dans le groupe GNS positif (IC à 95 % [−6,92 ; 0,617]) (p = 0,099). Le calcul de la discrimination de ces trois différents modèles montre une AUC de 0,74 (95 % CI : 0,69—0,80) pour le score de Tenon, de 0,72 (IC à 95 % : 0,66—0,78) pour le score du MDA et de 0,74 (IC à 95 % : 0,68—0,80) pour le nomogramme du MSKCC. (Fig. 1 A, B, C). Même si la valeur seuil de 0,80 n’est pas atteinte, la discrimination des trois modèles en est proche. Ces trois modèles peuvent être considérés comme validés sur notre population. La courbe de calibration du nomogramme du MSKCC est donnée sur la Fig. 2. Celui-ci est également bien calibré dans notre population (p = 0,23). Le taux de FN a été calculé par rapport au seuil proposé par les auteurs, soit inférieur ou égal à 3,5, inférieur ou
n (%)
Nombre de GS 1 2 3 ≥4
33 26 14 4
(43) (34) (18) (5)
Nombre de GS négatifs 0 1 2 3
41 22 11 2
(53) (29) (14) (3)
Nombre de GS positifs 1 2 3 ≥4
66 (86) 10 (13) 1 (1) 0
Nombre de GNS positifs 0 1 2 3
48 11 7 4
(63) (14) (9) (5)
n : nombre de patientes
égal à 0 et inférieur ou égal à 10 %, respectivement pour les scores de Tenon, du MDA et le nomogramme du MSKCC. Dans notre série, pour le score de Tenon, le taux de FN est de 17 % (IC à 95 % : 8,6 %—27,8 %). La proportion de patientes sélectionnée par le modèle comme ayant un faible risque d’invasion des GNS est 36 sur 76 est égal à 47,4 %. Concernant le score du MDA, il est de 16 % (IC à 95 % : 6,8 %—31 %). La proportion de patientes sélectionnée par le modèle est 25 sur 72 est égal à 34,7 %. Enfin, celui du nomogramme du MSKCC le taux de FN est de 0 % (avec cependant un IC à 95 % de 0 à 18,1 %). La proportion de patientes sélectionnée par le modèle est 15 sur 73 est égal à 20,5 %. Le taux de FN avec le score de MSKCC est toujours nul, qu’il s’agisse de micrométastase (IC à 95 : 0—41,5 %), de macrométastase (IC à 95 : 0—58,3 %) ou de cellules isolées (IC à 95 % : 0—18,9 %). Le score de Tenon a un taux de FN à 13,6 % (IC à 95 % : 6,8—25,6 %) pour les micrométastases, de 14,3 % (IC à 95 % : 8—14,3 %) pour les cellules isolées, et de 33 % (IC à 95 % : 66,5—95 %) pour les macrométastases. Le score du MDA a un taux de FN à 12,5 % (IC à 95 % : 2,4—27,5 %) pour les micrométastases, de 0 % (IC à 95 % : 0—23,6 %) pour les cellules isolées et de 50 % (IC à 95 % : 62—74,4 %) pour les macrométastases.
Discussion De nombreuses études ont évalué la validité des différents scores de prédiction d’envahissement des GNS [14—16]. Coutant et al. ont ainsi comparé neuf modèles sur une population de 561 patientes, mettant en évidence une supériorité
232
C. Terrier et al.
Figure 1 A. Receiver operating characteristics (ROC) de la courbe du score de Tenon, AUC = 0,74 (IC à 95 % : 0,69—0,80). B. ROC de la courbe du score du M.D Anderson, AUC = 0,72 (IC à 95 % : 0,66—0,78). C. ROC de la courbe du nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, AUC = 0,74 (IC à 95 % : 0,68—0,80). A. Receiver operating characteristics of the Tenon Score. B. Receiver operating characteristics of the M.D Anderson score. C. Receiver operating characteristics of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram.
Figure 2 Courbe de calibration du nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, p = 0,23. Calibration curve of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram.
du nomogramme du MSKCC et du score de Tenon, y compris dans la sous-population des micrométastases et des cellules isolées [14]. Dans notre étude, les métastases ganglionnaires dans le GS étaient macroscopiques dans 49,3 % des cas (38 patientes), microscopique dans 37,6 % des cas (29 patientes), et des cellules isolées ont été détectées en IHC dans 13 % des cas (dix patientes). Ces résultats sont comparables aux données de la littérature [14—17]. Cette étude évalue l’utilisation des trois modèles dans notre population, pour prédire le statut des GNS chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avec GS métastatique. Le calcul de la discrimination de ces trois différents modèles montre une AUC de 0,74 (IC à 95 % : 0,69—0,80) pour le score de Tenon, de 0,72 (IC à 95 % : 0,66—0,78) pour le score du MDA et de 0,74 (IC à 95 % : 0,68—0,80) pour le nomogramme du MSKCC. Lorsque l’AUC est supérieure à 0,8, le pouvoir discriminant est excellent ; il est bon entre 0,7 et 0,8. Même si la valeur seuil de 0,80 n’est pas atteinte, la discrimination des trois modèles en est proche.
Modèles prédictifs ganglion cancer sein Un des critères de jugement de l’utilité et de l’efficacité clinique des modèles est le taux de FN. Un taux inférieur à 5 % est souvent retenu comme valeur seuil acceptable. Dans notre étude, le taux de FN est de 0 pour le MSKCC, de 16,7 % pour le score de Tenon et de 16 % pour le MDA. Quand on analyse le taux de FN dans les différentes souspopulation pour le score de Tenon, il est de 13,6 % dans la sous-population des micrométastases, de 14,3 % pour les cellules isolées, mais il est de 33,3 % pour la sous-population des macrométastases. L’étude de Tenon montre que ce score semble particulièrement adapté aux patientes, présentant des micrométastases ou des cellules isolées dans le GS, avec une AUC à 0,81 et un taux de FN de 2,9 %. C’est dans cette souspopulation que les modèles semblent les plus intéressants car le risque d’envahissement des ganglions non sentinelles est le plus faible [11,14]. Elle a validé également le nomogramme du MSKCC avec un AUC à 0,72 et un taux de FN de 2,2 % [14]. Nous avons analysé la cause de ce taux discordant chez les patientes où le score était faussement négatif. Chez deux des patientes, la tumeur était bifocale à l’analyse définitive. Hors, actuellement pour une tumeur bifocale, la technique du GS reste discutée. Ainsi, l’étude IGASSU a évalué cette technique chez 211 patientes, présentant un cancer du sein multifocal ou multicentrique. Le taux de FN était de 13,6 % (IC à 95 % : 7—20 %) [18]. Cependant, pour les patientes dont le caractère bifocal de la tumeur est découvert en postopératoire et qui ont bénéficié d’un GS, le CA systématique n’est pas recommandé. Le score du MDA a un taux de FN nul pour les cellules isolées et respectivement de 12,5 % et de 50 % pour les microet les macrométastases. Le nomogramme du MSKCC à un taux de 0 % dans toutes les sous-populations, mais il selectionne peu de patientes (20,5 %). Ainsi, un autre critère important est le nombre de patientes sélectionnées comme étant à faible risque d’envahissement des GNS. La proportion de patientes sélectionnées par les modèles était de 20,5 %, 34,7 % et 47,4 % pour le nomogramme MSKCC et les scores du MDA et de Tenon, respectivement. Concernant ce critère, le score de Tenon dans notre population est donc le plus efficace. Cette proportion est comparable à celles reportées dans d’autres études [12,15,16]. Alran et al. ont testé la validité du nomogramme du MSKCC chez 588 patientes et ont trouvé qu’il était adapté pour les patientes avec macrométastases, mais pas pour celle avec micrométastases et cellules isolées [7]. Il existe de plus en plus de publications qui suggèrent que le CA pourrait parfois être évité chez les patientes atteintes de cancer du sein avec GS métastatique [8]. Le taux de récidive axillaire après technique du GS est en effet comparable à celui obtenu après CA ou radiothérapie du creux axillaire, autour de 1 % [19—21]. Ainsi, dans notre population, 72,3 % des patientes dont le GS était positif n’avaient pas d’atteinte ganglionnaire au moment du CA. Mais les résultats sont à interpréter avec prudence du fait de la taille de notre série. Dans notre étude, le nomogramme et les deux scores de Tenon et du MDA semblent validés. Leurs AUC sont voisines de 0,7.
233 Le score de Tenon et le MSKCC semblent toutefois plus performants que le score du MDA. Cela peut s’expliquer par le fait que le MDA par rapport au score de Tenon, ne tient pas compte du ratio entre le nombre de GS positifs et le nombre de GS prélevés. Un modèle continu, en donnant pour une patiente une probabilité de présence de l’événement prédit, peut être approché de deux fac ¸ons. Il fournit pour chaque patiente une estimation quantitative du risque. Cette estimation sera d’autant plus précise que le modèle sera correctement calibré. Cependant, pour prendre une décision, il est souvent utile de disposer d’un seuil, c’est-à-dire de passer d’un modèle continu à un modèle binaire. Le choix du seuil est crucial pour décider si un curage axillaire peut être évité ou non. Ce seuil est le plus souvent choisi de manière arbitraire et empirique. Dans l’exemple présent, les auteurs ont proposé deux seuils (5 % et 10 %) qu’ils ont arbitrairement choisis. Par la suite, dans les différentes études de validations, le seuil de 10 % a été retenu. Concernant le nomogramme du MSKCC, le seuil de Youden (point qui maximise le nombre de personnes classées correctement) est situé à 0,26 dans notre population. En prenant ce seuil comme référence, le taux de FN est de 17,1 % (avec cependant un IC à 95 % de 9,8 % à 26,6 %) et la proportion de patientes sélectionnée par le modèle est 41 sur 73 soit 56,2 % (contre 15 sur 73 soit 20,5 % au seuil de 10 %). Actuellement, le nomogramme du MSKCC a été validé par de nombreuses équipes. En effet, il prend en compte de nombreux paramètres ce qui a probablement pour effet de diluer les différences de distribution des variables au sein des populations de patients. Cependant, l’une des difficultés pour l’utilisation de ce modèle est due au manque de reproductibilité lié aux différences en termes de technique histologique d’analyse des GS. Ainsi, pour le nomogramme du MSKCC, la taille de la métastase dans le GS n’est pas prise en compte et les auteurs l’ont assimilée avec la méthode de détection de la métastase dans le GS. Cependant, il existe une grande hétérogénéité entre les équipes dans la méthode d’identification des métastases : au MSKCC, la technique de cryocongélation a été utilisée dans 95 % des cas et a été la méthode la plus fréquente de détection des métastases [9]. Ainsi, le score peut être artificiellement élevé en cas de détection de cellules isolées par HES. Soni et al. ont rapporté un cas où la présence de cellules isolées dans un GS détecté par HES portait la probabilité à 26 % versus 6 % en cas de détection par IHC [22]. Notre étude visait à évaluer l’exportabilité des différents modèles sur notre population. L’intérêt de ces modèles est d’être reproductible et utilisable en pratique quotidienne par le plus grand nombre. Ainsi, Adjuvant ! Online, constitué aux États-Unis, validé par une cohorte canadienne, n’a pas été validé par une grande série en Grande Bretagne en sous-estimant systématiquement la survie. Une des voies d’avenir serait de pouvoir adapter ces différents modèles à ses propres pratiques, dans une population donnée et également de les adapter aux évolutions des cohortes (par exemple, HER2 pour Adjuvant ! Online). Les scores et le nomogramme pourraient être utilisés de fac ¸on conjointe pour informer les patientes. Ainsi, un
234 résultat positif/négatif semble plus informatif en pratique clinique, tandis qu’un résultat quantitatif (probabilité) est utile pour le pronostic. La décision de réaliser le CA est dans tous les cas dépendante de nombreux critères, tels que l’âge de la patiente, ses comorbidités, son implication pour décider d’un traitement systémique.
Conclusion La technique du GS a diminué de deux tiers le nombre de patientes nécessitant un CA. Avec l’utilisation de ces modèles prédictifs, environ la moitié du tiers restant pourrait éviter un CA. L’approche de la prise en charge axillaire pourrait alors se rapprocher de celle du sein. Ainsi, comme il est possible pour les patientes de choisir un traitement mammaire conservateur, elles pourraient se voir proposer une « conservation du creux axillaire » et ainsi limiter la morbidité d’un geste souvent non nécessaire. Les trois modèles de prédiction semblent exportables dans notre population. Le nomogramme du MSKCC semble être le modèle le plus adapté à notre population. Afin de mieux évaluer les scores de Tenon et MDA, il nous aurait fallu des échantillons plus importants. Après leur validation, l’utilisation conjointe des scores et des nomogrammes sera une aide complémentaire pour guider les patientes et les praticiens dans leur décision. Actuellement, le CA complémentaire reste la règle en cas de GS positif.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Fisher B, Wolmark N, Bauer M, et al. The accuracy of clinical nodal staging and of limited axillary dissection as a determinant of histological nodal status in carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1981;152:765—72. [2] Mansel ER, Fallolied LJ, Kissin M, et al. Randomized multicenter tial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the AMANAC trial. J Natl Cancer Inst 2006;98:599—609. [3] Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003;349:546—53. [4] Erikson VS, Pearson MI, Ganz PA, Adams J, Kahn KL. Arm edema in breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 2001;93:96—111. [5] Fleesg A, Fallowfield LJ, Johnson CI, et al. Post-operative morbidity and quality of life. Result of the ALMANAC randomised trial comparing sentinel node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with early breast cancer. Breast cancer Res Treat 2005;15:1—15. [6] Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional axillarylymph-node dissection in patients with clinically node negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial. Lancet Oncol 2007;8:881—8.
C. Terrier et al. [7] Alran S, De Rycke Y, Fourchotte V, Charitansky H, Laki F, Falcou MC, et al. Validation and limitatios of use of a breast cancer nomogram predicting the likelihood of non-sentinel node involvement after positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2007;25:3670—9. [8] Chu KU, Turner RR, Hansen NM, et al. Do all patients with sentinel node metastasis from breast carcinoma need complete axillary node dissection? Ann Surg 1999;229: 536—54. [9] Van Zee KJ, Manasseh DM, Bevilacqua JL, Boolbol SK, Fey JV, Tan LK, et al. A nomogram for predicting the likelihood of additional nodal metastase in breast cancer patients with a positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2003;10: 1140—51. [10] Barranger E, Coutant C, Flahaut A, et al. An axillary scoring system to predict non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with sentinel lymph node involvement. Breast Cancer Res Treat 2005;91:113—9. [11] Coutant C, Rouzier R, Fondrinier E, et al. Validation of the Tenon breast cancer score for predicting non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with sentinel lymph node metastasis: a prospective multicenter study. Breast cancer Res Treat 2008:14. [12] Hwang RF, Krishnamurthy S, Hunt KK, Mirza N, Ames FC, Feig B, et al. Clinicopathologic factors predicting involvement of nonsentinel axillary nodes in women with breast cancer. Ann Surg Oncol 2003;10:248—54. [13] Coutant C, Rouzier R, Olivier C, Marpeau O, Bézu C, Guillo E, et al. Modèles prédictifs d’envahissement des ganglions non sentinelles en cas de métastases des ganglions sentinelles dans le cancer du sein. Mise au point. Gynecol Obstet Fertil 2009;37:160—6. [14] Coutant C, Olivier C, Lambaudie E, Fondrinier E, Marchal F, Guillemin, et al. Comparison of models to predict nonsentinel lymph node status in breast cancer patients with metastatic sentinel lymph nodes: a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009;27:2800. [15] Ponzone R, Maggiorotto F, Mariani L, et al. Comparison of two models for the prediction of non-sentinel node metastases in breast cancer patients in the Netherlands. Ann Surg Oncol 2005;12:1066—72. [16] Klar M, Jochmann A, Foeldi M, et al. The MSKCC nomogram for prediction the likelihood of non-sentinel node involvment in a German breast cancer population. Breast Cancer Res Treat 2008;112:523—31. [17] Klar M, Foeldi M, Market S, et al. Good prediction of likelihood for sentinel lymph node metastasis by using the MSKCC Nomogram in a German Breast Cancer population. Ann Surg Oncol 2009;16:1136—42. [18] Giard S, Chavet MP, Penel N, et al. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in multiple unilateral synchronous breast cancer: results of a French prospective multi-institutional study (IGASSU 0502). Ann Oncol 2010;8:1630—5. [19] Reynolds C, Mick R, Donohue JH, et al. Sentinel node biopsy with metastasis: can axillary dissection be avoided in some patients with breast cancer? J Clin Oncol 1999;17: 1720—6. [20] Chua B, Ung O, Boyages J. Competing considerations in regional nodal treatment for early breast cancer. Breast J 2002;8:15—22. [21] Spiguel L, Yao K, Winchester DJ, et al. Sentinel node biopsy alone for node-positive breast cancer: 12-year experience at a single institution. J Am Coll Surg 2011;213:122—8. [22] Soni NK, Carmalt HL, Gilett DJ, et al. Evaluation of a breast cancer nomogram fo prediction of non-sentinel lymph node positivity. Eur J Surg Oncol 2005;31:958—64.