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Comparaison du traitement par injections intravitréennes de ranibizumab à la photothérapie dynamique dans la néovascularisation choroïdienne compliquant la myopie forte
Journal français d’ophtalmologie (2012) 35, 106—112
COMMUNICATION DE LA SFO
Comparaison du traitement par injections intravitréennes de ranibizumab à la photothérapie dynamique dans la néovascularisation choroïdienne compliquant la myopie forte夽 Efficacy of intravitreal injections of ranibizumab compared to visudyne phototherapy in myopic choroidal neovascularization associated with high myopia
G. Dethorey a, N. Leveziel a,b,c, F. Lalloum a, R. Forte a, B. Guigui a, G. Querques a, A. Glacet-Bernard a, G. Soubrane a, H.É. Souied a,∗,b,c a
Département d’ophtalmologie, centre hospitalier intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94000 Créteil, France b Département d’ophtalmologie et UPEC, faculté de médecine Henri-Mondor, 94000 Créteil, France c Hôpital Henri-Mondor, université Paris-XII, 94000 Créteil, France Rec ¸u le 4 f´ evrier 2011 ; accepté le 21 mars 2011 Disponible sur Internet le 15 novembre 2011
MOTS CLÉS Myopie ; Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ; Néovascularisation choroïdienne ; Néovaisseaux ; Anti-VEGF ; Ranibizumab ; Bevacizumab ;
夽 ∗
Résumé Introduction. — La néovascularisation myopique est la première cause de néovaisseaux choroïdiens chez le sujet jeune. Le seul traitement à avoir l’autorisation de mise sur le marché est la photothérapie dynamique à la visudyne (PDT). Le but de cette étude était de comparer l’efficacité du traitement par ranibizumab au traitement par PDT. Patients et méthodes. — Étude rétrospective comparant le traitement par ranibizumab au traitement par PDT chez des patients avec néovaisseaux choroïdiens myopiques. Chaque patient a bénéficié d’un examen ophtalmologique complet. Résultats. — Vingt-sept yeux de 25 patients naïfs traités par PDT (groupe 1) et 18 yeux de 17 patients naïfs traités par IVT de ranibizumab (groupe 2) ont été étudiés. Les données démographiques et le degrés de myopie étaient similaires entre les deux groupes. L’AV médiane initiale était de 20/80 pour le groupe 1 et de 20/160 pour le groupe 2 (p = 0,37). À un an l’AV
Communication orale présentée lors du 116e congrès de la Société franc ¸aise d’ophtalmologie en mai 2010. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (H.É. Souied).
0181-5512/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jfo.2011.03.028
Ranibizumab et PDT pour néovascularisation choroïdienne avec myopie forte
Photothérapie dynamique ; Laser
KEYWORDS Myopia; AMD; Choroidal neovascularization; Anti-VEGF; Ranibizumab; Bevacizumab; Photodynamic therapy; Laser
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médiane était de 20/80 pour le groupe 1 (p = 0,32) et de 20/63 dans le groupe 2 (p = 0,04). Une amélioration de trois lignes ou plus était présente à un an dans 23,1 % et dans 27,3 % des cas respectivement dans les groupe 1 et 2 (p = 0,53). Une perte de trois lignes ou plus était présente à un an dans 34,6 % des cas dans le groupe 1 et dans 9,1 % des cas dans le groupe 2 (p = 0,21). Conclusion. — Cette étude confirme la supériorité du traitement par anti-VEGF par rapport à la PDT dans cette indication. S’il est licite de se poser la question d’une étude prospective comparative, il semble peu éthique de mener actuellement une telle étude. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Introduction. — Myopic choroidal neovascularization (CNV) is the first cause of CNV in young patients. The aim of this study was to compare the efficacy of intravitreal injections (IVT) of ranibizumab with photodynamic therapy (PDT) in this indication. Patients and methods. — Retrospective comparative study analyzing the visual acuity (VA) outcomes of CNV myopic patients treated with either IVT or PDT. Results. — Twenty-seven eyes of 25 patients were treated with PDT (group 1) and 18 eyes of 17 patients were treated with IVT of ranibizumab (group 2). Demographic data were similar in the two groups. The median initial VA was 20/80 for group 1 and 20/160 for group 2 (P = 0.37). At 1 year, the median VA was 20/80 for group 1 (P = 0.32) and 20/63 for group 2 (P = 0.04). A significant improvement in VA was observed in 23.1% and in 27.3% of cases in groups 1 and 2, respectively (P = 0.53). A significant VA worsening was observed in 34.6% of cases in group 1 and in 9.1% of cases in group 2 (P = 0.21). Conclusion. — IVT of ranibizumab compared to PDT treatment showed greater efficacy in this study. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La prévalence de la myopie forte ou myopie pathologique, variant de 1 à 15 % dans le monde, est influencée par des facteurs environnementaux et génétiques [1]. La néovascularisation choroïdienne (NVC) associée à la myopie pathologique est la principale cause de NVC observée chez les patients jeunes, représentant 60 % des causes de NVC chez les patients de moins de 50 ans. Celle-ci constitue la principale cause de perte de la vision centrale dans la myopie forte, touchant 10 % des myopes forts, avec bilatéralisation dans 30 % des cas à dix ans [2]. L’évolution spontanée de la NVC associée à la myopie forte est caractérisée par un mauvais pronostic visuel, avec une acuité visuelle (AV) moyenne inférieure à 20/200 à dix ans [3]. Les différentes stratégies thérapeutiques ciblant la NVC de la myopie forte incluent la thérapie photodynamique [4—8], l’exérèse chirurgicale des néovaisseaux [9—15], la translocation maculaire [16,17] et le laser. La thérapie photodynamique (PDT) a été largement utilisée comme traitement de référence pour les NVC de localisation juxta- ou rétrofovéolaire. Toutefois, dans l’étude ayant conduit à sa validation dans cette indication, une supériorité thérapeutique comparée au placebo a été constatée à un an [4], mais ne s’est pas maintenue à deux ans [8]. Le ranibizumab (Lucentis® ) est un anticorps monoclonal humanisé se liant à toutes les formes du VEGF A [18,19], dont l’innocuité et l’efficacité par voie intravitréenne (IVT) ont été établies pour la NVC de la dégénérescence maculaire liée à l’âge [20—25].
Le but de notre étude était de comparer rétrospectivement l’efficacité du ranibizumab à celle de la PDT dans le traitement de la NVC compliquant la myopie forte.
Patients et méthodes Il s’agit d’une étude monocentrique, interventionnelle et longitudinale analysant rétrospectivement des patients myopes forts avec néovaisseaux choroïdiens ayant été traités entre mars 2000 et février 2010 (Tableau 1). Les patients ont bénéficié d’un premier examen complet avec mesure de la meilleure AV corrigée sur l’échelle ETDRS, examen du fond d’œil, mesure de la pression intraoculaire et angiographie à la fluorescéine (Tableau 2). Les critères d’inclusion étaient : (1) choroïdose myopique caractérisée par un staphylome myopique et un conus myopique ; (2) associée à une NVC juxta- ou rétrofovéolaire. Les critères d’exclusion étaient : • la présence d’une dégénérescence maculaire liée à l’âge ou d’une maculopathie liée à l’âge avec des drusen séreux et/ou des altérations pigmentaires de type hypo- ou hyperpigmentations focales maculaires dans un œil ou les deux ; • les autres causes de maculopathie (rétinopathie diabétique, dystrophies rétiniennes) ; • les lésions fibreuses ou les taches de Fuchs ; • les antécédents de traitement par photocoagulation au laser ou de chirurgie maculaire. Les critères diagnostiques de NVC étaient des métamorphopsies ou une baisse d’AV récentes ; une hémorragie
108 Tableau 1
G. Dethorey et al. Caractéristiques de la population étudiée.
Âge médian (année) Amétropie médiane (dioptrie) Sex-ratio H/F OD/OG AV Snellen médiane initiale Localisation retro-/juxta-fovéolaire Début/Fin de suivi
Groupe PDT
Groupe Ranibizumab
p
n = 25 patients, 27 yeux
n = 17 patients, 18 yeux
47 −13 6/19 15/27 20/80 21/6 Mar 2000/Déc 2009
58 −11,5 1/16 9/18 20/160 12/6 Sep 2007/Avr 2010
0,09 0,12 0,31 0,41 0,37 0,53 —
Groupe PDT
Groupe Ranibizumab
p
n = 27 yeux
n = 18 yeux
20/80 20/80 (n = 27) 2 20/80 (n = 26) 2,5 53 20/80 (n = 27) 3
20/160 20/63 (n = 16) 3 20/63 (n = 11) 3 13,5 20/63 (n = 18) 3
AV : acuité visuelle.
Tableau 2
Évolution acuité visuelle (AV) et nombre de traitements.
AV médiane initiale AV médiane à 6 mois Nombre de traitements median à 6 mois AV médiane à 1 an Nombre de traitements median à 1 an Suivi médian (mois) AV médiane finale Nombre de traitements median final
rétinienne, pouvant être associée à une lésion grisâtre maculaire ; une angiographie à la fluorescéine montrant une imprégnation progressive de la lésion puis une diffusion progressive, souvent modérée au cours de la séquence ; et une tomographie en cohérence optique (OCT) montrant un complexe néovasculaire hyperréflectif localisé en avant du plan membrane de Bruch-épithélium pigmentaire et pouvant être associé à des phénomènes exsudatifs (logettes, épaississement maculaire, décollement séreux rétinien). Une angiographie au vert d’indocyanine était également réalisée en cas de doute diagnostique. À partir de 2007, tous les nouveaux patients souffrant de NVC compliquant une myopie pathologique ont été traités par IVT de ranibizumab. Les paramètres de la PDT ont été similaires à ceux décrits dans les études VIP et TAP [4,5]. Les patients traités par ranibizumab ont rec ¸u une seule injection intravitréenne initiale. L’indication de retraitement était basée sur la reprise évolutive clinique, angiographique et en OCT. Le consentement éclairé des patients a été obtenu. L’AV et l’épaisseur maculaire ont été comparées au sein de chaque groupe par un test non paramétrique pour séries appariées (Wilcoxon), et entre les deux groupes par un test non paramétrique pour séries non appariées (MannWhitney). Le seuil de significativité a été fixé à 0,05.
Résultats Vingt-sept yeux de 25 patients naïfs traités par PDT (groupe 1) et 18 yeux de 17 patients naïfs traités par IVT de ranibizumab (groupe 2) ont été analysés dans cette étude. Dix-neuf femmes et six hommes ont été inclus dans le groupe
0,37 0,40 0,94
1, dont l’âge médian était de 47 ans (41—70) et l’amétropie médiane de −13 D. Seize femmes et un homme ont été inclus dans le groupe 2, dont l’âge médian était de 58 ans (42—68) et l’amétropie médiane de −11,5 D. Il n’y avait pas de différence significative entre les sexes (p = 0,31), l’âge à l’inclusion (p = 0,09) et les amétropies médianes (p = 0,12). Considérant le groupe 1, la durée médiane de suivi était de 53 mois. Tous les patients de ce groupe (27 yeux) ont été examinés à six mois et 24 patients sur 25 (26 yeux) ont été examinés à un an. Le suivi médian des patients du groupe 2 était de 13,5 mois. Quinze patients sur 17 (16 yeux) ont été examinés à six mois et 11 patients sur 17 (11 yeux) à un an. Vingt et un yeux du groupe 1 (77,8 %) et 12 yeux du groupe 2 (66,7 %) présentaient une NVC de localisation rétrofovéolaire (p = 0,53). L’AV médiane initiale était de 20/80 pour le groupe 1 et 20/160 pour le groupe 2 (p = 0,37). À six mois, l’AV médiane était de 20/80 pour le groupe 1 (p = 0,86) et de 20/63 pour le groupe 2 (p = 0,0002). Dans le groupe 1, cinq yeux sur 27 ont montré un gain de trois lignes ETDRS ou plus, alors que quatre patients sur 27 présentaient une diminution de l’AV supérieure à trois lignes ETDRS ou plus tandis que six yeux sur 16 ont connu un gain de trois lignes ETDRS ou plus, tandis qu’aucun patient n’a présenté de baisse d’AV pour le groupe 2. À un an, le nombre médian de PDT était de 2,5 et l’AV médiane était de 20/80 (n = 26 yeux) pour le groupe 1. Dans le groupe 2, le nombre médian d’IVT était de trois et l’AV médiane de 20/63 à un an (n = 11 yeux). Une augmentation médiane de trois lignes ETDRS a été observée dans le groupe 2. Dans le groupe 1, une stabilisation ou amélioration ont été observées pour 16 patients sur 26, tandis qu’une diminution de l’AV supérieure ou égale à
Ranibizumab et PDT pour néovascularisation choroïdienne avec myopie forte trois lignes ETDRS a été observée pour neuf patients sur 26. Dans le groupe 2, une stabilisation ou une amélioration de l’AV étaient notées pour dix yeux sur 11, tandis qu’un patient présentait une baisse d’AV supérieure ou égale à trois lignes ETDRS. À l’examen final, l’AV médiane était de 20/80 et 13 yeux sur 27 présentaient une stabilisation ou une amélioration d’AV dans le groupe 1. Les modifications d’AV n’étaient pas statistiquement significatives entre examen initial et final (p = 0,32). Dans le groupe 2, l’AV finale médiane était de 20/63, avec 15 yeux sur 17 ayant connu une stabilisation ou une amélioration d’AV. Les modifications d’AV étaient significatives (p = 0,04). Dans le groupe 1, l’épaisseur fovéolaire finale était de 156 m et 23 yeux sur 27 présentaient des modifications avec apparition d’atrophie sur l’angiographie ou l’OCT, ce changement étant statistiquement significatif (p ≤ 0,01). Dans le groupe 2, l’épaisseur fovéolaire médiane initiale et finale étaient de 300 et 241 m (p = 0,009). Aucune progression de l’atrophie n’a été mise en évidence à l’angiographie ou sur l’OCT parmi les patients du groupe 2.
Discussion Cette étude compare rétrospectivement la PDT aux IVT de ranibizumab dans le traitement de la NVC compliquant la myopie forte. À six mois, l’AV médiane est passée de 20/160 à 20/63 dans le groupe 2 (n = 16) avec un gain médian de trois lignes, alors qu’elle est restée stable dans le groupe 1 à 20/80 (n = 27), la différence étant significative entre les deux groupes (p = 0,03). Dans le groupe 2, nous avons observé une stabilisation ou une amélioration dans 100 % des cas versus 59,3 % dans le groupe 1 (p = 0,04). Le pourcentage de gain supérieur ou égal à trois lignes ETDRS dans le groupe 2 était plus élevé (37,5 vs 18,5 %) sans atteindre la significativité (p = 0,3) ; aucun patient ne présentait de BAV dans le groupe 2 tandis que quatre des 27 patients (14,8 %) ont présenté une BAV sévère supérieure ou égale à trois lignes dans le groupe 1 (p = 0,6). À un an, le groupe 2 a maintenu son avantage avec dix des 11 patients (90,9 %) stables ou améliorés contre 16 sur 26 (61,5 %) dans le groupe 1 (p = 0,07). Seul un cas de BAV sévère a été constaté dans le groupe 2, tandis que neuf des 26 patients (34,6 %) ont présenté une diminution supérieure ou égale à trois lignes dans le groupe 1 (p = 0,21). Quatre patients sur 11 (36,3 %) présentaient encore une augmentation supérieure ou égale à trois lignes ETDRS dans le groupe 2 (37,5 % à six mois) contre six sur 26 (23,1 %) dans le groupe 1 (p = 0,53). Nos résultats semblent être en accord avec les données de la littérature, montrant une supériorité à court et moyen terme du ranibizumab dans le traitement de la NVC du myope fort. La PDT a obtenu l’autorisation de la FDA suite à la publication du premier rapport de l’étude VIP en 2001 [4]. Cette étude prospective, multicentrique et randomisée a inclus 120 patients avec NVC rétrofovéolaire. Une supériorité significative de la PDT par rapport au placebo a été démontrée à un an pour l’AV, avec 72 % des patients traités par PDT ayant connu une BAV inférieure ou égale à huit lettres, contre 44 % pour le groupe placebo. Néammoins le bénéfice n’est pas maintenu à deux ans [8]. D’autres études ont montré une stabilisation ou une amélioration fonction-
109
nelle pour la NVC juxta- ou rétrofovéolaires associées à la myopie pathologique traitée par PDT avec un suivi médian plus long [26—31]. Ruiz-Moreno et al., dans une étude prospective concernant 36 patients, ont montré une stabilisation fonctionnelle avec une AV moyenne passant de neuf lignes initialement à 9,6 à quatre ans [28]. Des résultats similaires ont été obtenus dans notre étude. Cependant, le traitement par PDT a également été associé au développement de lésion atrophique et de fibrose de la NVC, particulièrement en cas de traitement itératif. En effet, une atrophie périlésionnelle a été observée dans 23 yeux sur 27 (85,2 %) après un suivi médian de 53 mois dans notre étude, phénomène également rapporté dans d’autres publications, avec une incidence variant selon le nombre de traitement par PDT et la durée de suivi [28,32]. Ces différents résultats, malgré un certain degré d’atrophie périlésionnelle et de fibrose, ont confirmé l’efficacité de la PDT en termes de stabilisation fonctionnelle dans le traitement de la NVC du myope fort. Différents protocoles ont été développés par certains auteurs pour tenter de limiter l’atrophie et la fibrose périlésionnelle, comme la PDT combinée à une IVT de triamcinolone [29,30] ou une PDT à demi-fluence [31]. Notre étude, incluant uniquement des patients naïfs, a montré l’efficacité des IVT de ranibizumab avec un gain médian de trois lignes ETRDRS à six mois et un an, sans effets secondaires notables constatés (Tableau 3). Cette amélioration fonctionnelle a été associée à une diminution de l’exsudation intrarétinienne et à une diminution significative de l’épaisseur fovéolaire médiane à l’examen final (p = 0,009). De plus, aucune progression de l’atrophie n’a été observée chez les patients traités par ranibizumab. L’efficacité et l’inocuité du ranibizumab pour le traitement de la NVC du myope fort ont également été démontrées dans plusieurs études utilisant habituellement une IVT initiale suivie par une injection en cas de reprise évolutive, avec des résultats similaires à court et moyen terme [33—41] Lai et al. ont retrouvé un gain de trois lignes et une réduction significative de l’épaisseur fovéolaire centrale à un an dans une série de 16 patients [33]. Dans une série prospective de 23 yeux, Mones et al. ont obtenu une amélioration de trois lignes ou plus pour 34,7 % des yeux traités par le ranibizumab [34]. Silva et al. ont montré une stabilisation ou amélioration pour 79 % des yeux et une amélioration de trois lignes ou plus pour 24 % des yeux traités par ranibizumab au terme d’un suivi d’un an [35]. Lalloum et al. ont constaté un gain supérieur ou égal à trois lignes pour 46,8 % de leurs patients, une réduction de l’épaisseur fovéale de 336 à 233 m, après un suivi médian de 17 mois et trois IVT [36]. D’autres publications, concernant des études non contrôlées, ont aussi rapporté une bonne efficacité du bevacizumab à court et moyen terme [42—47]. Une étude récente a comparé le bevacizumab à la PDT pour les NVC du myope fort [48]. Dans cette étude, 11 yeux traités par IVT de bevacizumab ont été comparés à 20 yeux traités par PDT. Une différence significative a été observée pour les résultats d’AV à six mois et s’est maintenue au terme des 24 mois du suivi (Tableaux 4—6). Une autre étude a comparé les anti-VEGF (bevacizumab et ranibizumab) à la PDT et confirmé la supériorité des anti-VEGF sur la PDT, avec 39,7 % et 21,4 % d’amélioration d’AV de trois lignes ou plus dans le groupe anti-VEGF versus groupe PDT
110 Tableau 3
G. Dethorey et al. Gain médian en lignes ETDRS à six mois, un an et final.
Gain médian à 6 mois Gain médian à 1 an Gain median final (durée du suivi)
Groupe PDT
Groupe Ranibizumab
n = 27
n = 18
+0 +0 (n = 26) +0 (53 mois)
+3 (n = 16) +3 (n = 11) +3 (13,5 mois)
Tableau 4 Détails des gains et pertes d’acuité visuelle (AV) à six mois.
Patient stable ou amélioré Gain de 1 ligne Gain de 2 lignes Gain ≥ 3 lignes Perte d’1 ligne Perte de 2 lignes Perte ≥ 3 lignes
Groupe PDT
Groupe Ranibizumab
n = 27
n = 16
59,3 % (16)
100 % (16)
18,5 % (5) 11,1 % (3) 18,5 % (5) 7,4 % (2) 25,9 % (7) 14,8 % (4)
18,8 % (3) 31,3 % (5) 37,5 % (6) 0% 0% 0%
Tableau 5 Détails des gains et pertes d’acuité visuelle (AV) à un an. Groupe PDT
Patient stable or amélioré Gain d’1 ligne Gain de 2 lignes Gain ≥ 3 lignes Perte d’1 ligne Perte de 2 lignes Perte ≥ 3 lignes
Groupe Ranibizumab
n = 26
n = 11
61,5 % (16)
90,9 % (10)
23,1 % (6) 7,7 % (2) 23,1 % (6) 3,8 % (1) 3,8 % (1) 34,6 % (9)
18,2 % (2) 27,3 % (3) 27,3 % (3) 0% 0% 9,1 % (1)
respectivement (p = 0,02), et une stabilisation de l’AV dans 98,4 et 92,8 % dans le groupe anti-VEGF versus groupe PDT respectivement, au terme du suivi de 12 mois [49]. Une étude récente a comparé le bevacizumab au ranibizumab dans cette indication [50]. L’étude, incluant 16 yeux traités par bevacizumab et 16 yeux traités par ranibizumab, a montré des résultats similaires en termes d’AV, avec pour 56,2 et 62,5 % des yeux respectivement et une amélioration de trois lignes ou plus à six mois, avec le même nombre d’IVT. La limitation principale de notre étude est liée à son caractère rétrospectif. En outre, les coupes d’OCT 1 réalisées initialement n’ont pu être comparées aux OCT 3 obtenus en fin de suivi. De nombreuses études interventionnelles semblent démontrer une bonne efficacité des anti-VEGF pour le traitement de la NVC du myope fort. Les publications concernant le ranibizumab dans différentes
Tableau 6 (AV) final.
p
0,03 0,07
Détails des gains et pertes d’acuité visuelle
Patient stable ou amélioré Gain d’1 ligne Gain de 2 lignes Gain ≥ 3 lignes Perte de 1 ligne Perte de 2 lignes Perte ≥ 3 lignes
Groupe PDT (n = 27)
Groupe Ranibizumab (n = 18)
Suivi médian = 53 mois
Suivi médian = 13,5 mois
61,5 % (13)
83,3 % (15)
3,7 % (1) 7,4 % (2) 25,9 % (7) 3,7 % (1) 11,1 % (3) 40,7 % (11)
5,6 % (1) 16,7 % (3) 50 % (9) 11,1 % (2) 0% 5,6 % (1)
indications ont montré sa bonne tolérance, avec de rares effets secondaires systémiques. Il n’a pas été démontré de toxicité propre locale et ses seuls effets secondaires documentés sont ceux inhérents à toute injection intravitréenne, en particulier endophtalmie. La photothérapie dynamique est pourvoyeuse d’atrophie choriorétinienne en regard du spot d’irradiation et d’une fibrose des néovaisseaux. Seule une étude bien conduite, propective en double insu, randomisée, non réalisée à ce jour en France, comparant l’efficacité du ranibizumab à la PDT dans le traitement de la néovascularisation du myope fort, permettrait de démontrer définitivement la supériorité de cet anti-VEGF sur la PDT. Cependant, la somme des informations témoignant de la supériorité du ranibizumab sur la PDT dans cette indication, issue d’études non contrôlées, et les petites séries comparant PDT à un anti-VEGF analogue dans cette indication [48,49], rend éthiquement très discutable la mise en place d’une étude comparative, qui condamnerait probablement une partie des patients inclus dans le bras PDT à une perte de chance inacceptable. En conclusion, cette étude semble souligner la supériorité du ranibizumab sur la photothérapie dynamique dans le traitement de la NVC de la myopie forte.
Déclaration d’intérêts Eric Souied : Allergan, Bausch et Lomb, Molecular Partner, Novartis, Théa. Nicolas Leveziel : Novartis.
Ranibizumab et PDT pour néovascularisation choroïdienne avec myopie forte
Références [1] Soubrane G. Choroidal neovascularization in pathologic myopia: recent developments in diagnosis and treatment. Surv Ophthalmol 2008;53:121—38. [2] Cohen SY, Laroche A, Leguen Y, Soubrane G, Coscas GJ. Etiology of choroidal neovascularization in young patients. Ophthalmology 1996;103:1241—4. [3] Yoshida T, Ohno-Matsui K, Yasuzumi K, Kojima A, Shimada N, Futagami S, et al. Myopic choroidal neovascularization. A 10year follow-up. Ophthalmology 2003;110:1297—305. [4] Blinder KJ, Blumenkranz MS, Bressler NM, Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia with verteporfin. 1-year results of a randomized clinical trial— –VIP report No. 1. Ophthalmology 2001;108:841—52. [5] Verteporfin Roundtable 2000—2001 Participants. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) study group principal investigators; Verteporfin in photodynamic therapy (VIP) study group principal investigators. Guidelines for using verteporfin (visudyne) in photodynamic therapy to treat choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration and other causes. Retina 2002;22:6—18. [6] Woodburn KW, Engelman CJ, Blumenkranz MS. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization: a review. Retina 2002;22:391—405. [7] Ruiz-Oliva F, Cortés J. Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) Study group. Ophthalmology 2002;109:1043. [8] Blinder KJ, Blumenkranz MS, Bressler NM, Bressler SB, Donato G, Lewis H, et al. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: 2-year results of a randomized clinical trial—VIP report No. 3. Ophthalmology 2003;110:667—73. [9] Thomas MA, Dickinson JD, Melberg NS, Ibanez HE, Dhaliwal RS. Visual results after surgical removal of subfoveal choroidal neovascular membranes. Ophthalmology 1994;101: 1384—96. [10] Eckstein M, Wells JA, Aylward B, Gregor Z. Surgical removal of non-age-related subfoveal choroidal neovascular membranes. Eye 1998;12:775—80. [11] Bottoni F, Perego E, Airaghi P, Cigada M, Ortolina S, Carlevaro G, et al. Surgical removal of subfoveal choroidal neovascular membranes in high myopia. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1999;237:573—82. [12] Uemura A, Thomas MA. Subretinal surgery for choroidal neovascularization in patients with high myopia. Arch Ophthalmol 2000;118:344—50. [13] Ruiz-Moreno JM, de la Vega C. Surgical removal of subfoveal choroidal neovascularisation in highly myopic patients. Br J Ophthalmol 2001;85:1041—3. [14] Lit ES, Kim RY, Damico DJ. Surgical removal of subfoveal choroidal neovascularization without removal of posterior hyaloid: a consecutive series in younger patients. Retina 2001;21: 317—23. [15] Essex RW, Tufail A, Bunce C, Aylward GW. Two-year results of surgical removal of choroidal neovascular membranes related to non-age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2007;91:649—54. [16] Hamelin N, Glacet-Bernard A, Brindeau C, Mimoun G, Coscas G, Soubrane G. Surgical treatment of subfoveal neovascularization in myopia: macular translocation vs surgical removal. Am J Ophthalmol 2002;133:530—6. [17] Glacet-Bernard A, Benyelles N, Dumas S, Haddad WM, Voigt M, Razavi S, et al. Photodynamic therapy vs limited macular translocation in the management of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: a two-year study. Am J Ophthalmol 2007;143:68—76.
111
[18] Gaudreault J, Fei D, Rusit J, Suboc P, Shiu V. Preclinical pharmacokinetics of Ranibizumab (rhuFabV2) after a single intravitreal administration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726—33. [19] Ferrara N, Damico L, Shams N, Lowman H, Kim R. Development of ranibizumab, an anti vascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006;26:859—70. [20] Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, Leff SR, Rosenfeld PJ, Ciulla TA, et al. Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: a phase I/II multicenter, controlled, multidose study. Ophthalmology 2006;113:633. [21] Rosenfeld PJ, Rich RM, Lalwani GA. Ranibizumab: phase III clinical trial results. Ophthalmol Clin North Am 2006;19:361—72. [22] Chang TS, Bressler NM, Fine JT, Dolan CM, Ward J, Klesert TR, et al. Improved vision-related function after ranibizumab treatment of neovascular age-related macular degeneration: results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 2007;125:1460—9. [23] Boyer DS, Antoszyk AN, Awh CC, Bhisitkul RB, Shapiro H, Acharya NR, et al. Subgroup analysis of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2007;114:246—52. [24] Kaiser PK, Brown DM, Zhang K, Hudson HL, Holz FG, Shapiro H, et al. Ranibizumab for predominantly classic neovascular agerelated macular degeneration: subgroup analysis of first-year ANCHOR results. Am J Ophthalmol 2007;144:850—7. [25] Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;335:1432—44. [26] Pece A, Vadalà M, Isola V, Matranga D. Photodynamic therapy with verteporfin for juxtafoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: a long-term follow-up study. Am J Ophthalmol 2007;143:449—54. [27] Krebs I, Binder S, Stolba U, Glittenberg C, Brannath W, Goll A. Cchoroidal neovascularization in pathologic myopia: threeyear results after photodynamic therapy. Am J Ophthalmol 2005;140:416—25. [28] Ruiz-Moreno JM, Amat P, Montero JA, Lugo F. Photodynamic therapy to treat choroidal neovascularization in highly myopic patients: 4 years’ outcome. Br J Ophthalmol 2008;92:792—4. [29] Marticorena J, Gomez-Ulla F, Fernandez M, Pazos B, RodriguezCid MJ, Sanchez-Salorio M. Combined photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone acetonide for the treatment of myopic subfoveal choroidal neovascularisation. Am J Ophthalmol 2006;142:335—7. [30] Chan WM, Lai TY, Wong AL, Liu DT, Lam DS. Combined photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone injection for the treatment of choroidal neovascularisation secondary to pathological myopia: a pilot study. Br J Ophthalmol 2007;91:131—3. [31] Besozzi G, Sborgia L, Furino C, Cardascia N, Dammacco R, Sborgia G, et al. Low-fluence-rate photodynamic therapy to treat subfoveal choroidal neovascularization in pathological myopia. A study of efficacy and safety. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:497—502. [32] Ruiz-Moreno, Montero JA. Subretinal fibrosis after photodynamic therapy in subfoveal choroidal neovascularisation in highly myopic eyes. Br J Ophthalmol 2003;87:856—9. [33] Lai TY, Chan WM, Liu DT, Lam DS. Intravitreal ranibizumab for the primary treatment of choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia. Retina 2009;29:750—6. [34] Monés JM, Amselem L, Serrano A, Garcia M, Hijano M. Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia: 12-month results. Eye 2009;23:1275—80. [35] Silva RM, Ruiz-Moreno JM, Rosa P, Carneiro A, Nascimento J, Rito LF, et al. Intravitreal ranbizumab for myopic choroidal neovascularization: 12-month results. Retina 2010;30: 407—12.
112 [36] Lalloum F, Souied EH, Bastuji-Garin S, Puche N, Querques G, Glacet-Bernard A, et al. Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization complicating pathologic myopia. Retina 2010;30:399—406. [37] Cornut PL, Poli M, Feldman A, El Chehab H, Swalduz B, Burillon C, et al. Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathological myopia: 12-month results. J Fr Ophtalmol 2010;33:327—33. [38] Kumaran N, Sim DA, Tufail A. Long-term remission of myopic choroidal neovascular membrane after treatment with ranibizumab: a case report. J Med Case Rep 2009;28:84. [39] Reche-Frutos J, Calvo-Gonzalez C, Donate-Lopez J, GarciaFeijoo J. Early neovascular bridging of choroidal neovascularization after ranibizumab treatment. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009;247:1427—30. [40] Konstantinidis L, Mantel I, Pournaras JA, Zografos L, Ambresin A. Intravitreal ranibizumab (Lucentis) for the treatment of myopic choroidal neovascularization. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009;247:311—8. [41] Silva RM, Ruiz-Moreno JM, Nascimento J, Carneiro A, Rosa P, Barbosaa A, et al. Short-term efficacy and safety of intravitreal ranibizumab for myopic choroidal neovascularization. Retina 2008;28:1117—23. [42] Chan WM, Lai TY, Liu DT, Lam DS. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for myopic choroidal neovascularisation: 1-year results of a prospective pilot study. Br J Ophthalmol 2009;93:150—4. [43] Ruiz-Moreno JM, Montero JA, Gomez-Ulla F, Ares S. Intravitreal bevacizumab to treat subfoveal choroidal neovascularisation
G. Dethorey et al.
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
[49]
[50]
in highly myopic eyes: 1-year outcome. Br J Ophthalmol 2009;93:448—51. Wu PC, Chen YJ. Intravitreal injection of bevacizumab for myopic choroidal neovascularization: 1-year follow-up. Eye 2009;23:2042—5. Ruiz-Moreno JM, Montero JA. Intravitreal bevacizumab to treat myopic choroidal neovascularization: 2-year outcome. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:937—41. Voykov B, Gelisken F, Inhoffen W, Voelker M, Bartz-Schmidt KU, Ziemssen F. Bevacizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia: is there a decline of the treatment efficacy after 2 years? Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:543—50. Cohen SY. Anti-VEGF drugs as the 2009 first-line therapy for choroidal neovascularization in pathologic myopia. Retina 2009;29:1062—6 [Review]. Ikuno Y, Nagai Y, Matsuda S, Arisawa A, Sho K, Oshita T, et al. Two-year visual results for older Asian women treated with photodynamic therapy or bevacizumab for myopic choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol 2010;149:140—6. Yoon JU, Byun YJ, Koh HJ. Intravitreal anti-VEGF versus photodynamic therapy with verteporfin for treatment of myopic choroidal neovascularization. Retina 2010;30: 418—24. Gharbiya M, Giustolisi R, Allievi F, Fantozzi N, Mazzeo L, Scavella V, et al. Choroidal neovascularization in pathologic myopia: intravitreal ranibizumab versus bevacizumab–a randomized controlled trial. Am J Ophthalmol 2010;149: 458—64.
COMMUNICATION DE LA SFO
Comparaison du traitement par injections intravitréennes de ranibizumab à la photothérapie dynamique dans la néovascularisation choroïdienne compliquant la myopie forte夽 Efficacy of intravitreal injections of ranibizumab compared to visudyne phototherapy in myopic choroidal neovascularization associated with high myopia
G. Dethorey a, N. Leveziel a,b,c, F. Lalloum a, R. Forte a, B. Guigui a, G. Querques a, A. Glacet-Bernard a, G. Soubrane a, H.É. Souied a,∗,b,c a
Département d’ophtalmologie, centre hospitalier intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94000 Créteil, France b Département d’ophtalmologie et UPEC, faculté de médecine Henri-Mondor, 94000 Créteil, France c Hôpital Henri-Mondor, université Paris-XII, 94000 Créteil, France Rec ¸u le 4 f´ evrier 2011 ; accepté le 21 mars 2011 Disponible sur Internet le 15 novembre 2011
MOTS CLÉS Myopie ; Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ; Néovascularisation choroïdienne ; Néovaisseaux ; Anti-VEGF ; Ranibizumab ; Bevacizumab ;
夽 ∗
Résumé Introduction. — La néovascularisation myopique est la première cause de néovaisseaux choroïdiens chez le sujet jeune. Le seul traitement à avoir l’autorisation de mise sur le marché est la photothérapie dynamique à la visudyne (PDT). Le but de cette étude était de comparer l’efficacité du traitement par ranibizumab au traitement par PDT. Patients et méthodes. — Étude rétrospective comparant le traitement par ranibizumab au traitement par PDT chez des patients avec néovaisseaux choroïdiens myopiques. Chaque patient a bénéficié d’un examen ophtalmologique complet. Résultats. — Vingt-sept yeux de 25 patients naïfs traités par PDT (groupe 1) et 18 yeux de 17 patients naïfs traités par IVT de ranibizumab (groupe 2) ont été étudiés. Les données démographiques et le degrés de myopie étaient similaires entre les deux groupes. L’AV médiane initiale était de 20/80 pour le groupe 1 et de 20/160 pour le groupe 2 (p = 0,37). À un an l’AV
Communication orale présentée lors du 116e congrès de la Société franc ¸aise d’ophtalmologie en mai 2010. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (H.É. Souied).
0181-5512/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jfo.2011.03.028
Ranibizumab et PDT pour néovascularisation choroïdienne avec myopie forte
Photothérapie dynamique ; Laser
KEYWORDS Myopia; AMD; Choroidal neovascularization; Anti-VEGF; Ranibizumab; Bevacizumab; Photodynamic therapy; Laser
107
médiane était de 20/80 pour le groupe 1 (p = 0,32) et de 20/63 dans le groupe 2 (p = 0,04). Une amélioration de trois lignes ou plus était présente à un an dans 23,1 % et dans 27,3 % des cas respectivement dans les groupe 1 et 2 (p = 0,53). Une perte de trois lignes ou plus était présente à un an dans 34,6 % des cas dans le groupe 1 et dans 9,1 % des cas dans le groupe 2 (p = 0,21). Conclusion. — Cette étude confirme la supériorité du traitement par anti-VEGF par rapport à la PDT dans cette indication. S’il est licite de se poser la question d’une étude prospective comparative, il semble peu éthique de mener actuellement une telle étude. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Introduction. — Myopic choroidal neovascularization (CNV) is the first cause of CNV in young patients. The aim of this study was to compare the efficacy of intravitreal injections (IVT) of ranibizumab with photodynamic therapy (PDT) in this indication. Patients and methods. — Retrospective comparative study analyzing the visual acuity (VA) outcomes of CNV myopic patients treated with either IVT or PDT. Results. — Twenty-seven eyes of 25 patients were treated with PDT (group 1) and 18 eyes of 17 patients were treated with IVT of ranibizumab (group 2). Demographic data were similar in the two groups. The median initial VA was 20/80 for group 1 and 20/160 for group 2 (P = 0.37). At 1 year, the median VA was 20/80 for group 1 (P = 0.32) and 20/63 for group 2 (P = 0.04). A significant improvement in VA was observed in 23.1% and in 27.3% of cases in groups 1 and 2, respectively (P = 0.53). A significant VA worsening was observed in 34.6% of cases in group 1 and in 9.1% of cases in group 2 (P = 0.21). Conclusion. — IVT of ranibizumab compared to PDT treatment showed greater efficacy in this study. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La prévalence de la myopie forte ou myopie pathologique, variant de 1 à 15 % dans le monde, est influencée par des facteurs environnementaux et génétiques [1]. La néovascularisation choroïdienne (NVC) associée à la myopie pathologique est la principale cause de NVC observée chez les patients jeunes, représentant 60 % des causes de NVC chez les patients de moins de 50 ans. Celle-ci constitue la principale cause de perte de la vision centrale dans la myopie forte, touchant 10 % des myopes forts, avec bilatéralisation dans 30 % des cas à dix ans [2]. L’évolution spontanée de la NVC associée à la myopie forte est caractérisée par un mauvais pronostic visuel, avec une acuité visuelle (AV) moyenne inférieure à 20/200 à dix ans [3]. Les différentes stratégies thérapeutiques ciblant la NVC de la myopie forte incluent la thérapie photodynamique [4—8], l’exérèse chirurgicale des néovaisseaux [9—15], la translocation maculaire [16,17] et le laser. La thérapie photodynamique (PDT) a été largement utilisée comme traitement de référence pour les NVC de localisation juxta- ou rétrofovéolaire. Toutefois, dans l’étude ayant conduit à sa validation dans cette indication, une supériorité thérapeutique comparée au placebo a été constatée à un an [4], mais ne s’est pas maintenue à deux ans [8]. Le ranibizumab (Lucentis® ) est un anticorps monoclonal humanisé se liant à toutes les formes du VEGF A [18,19], dont l’innocuité et l’efficacité par voie intravitréenne (IVT) ont été établies pour la NVC de la dégénérescence maculaire liée à l’âge [20—25].
Le but de notre étude était de comparer rétrospectivement l’efficacité du ranibizumab à celle de la PDT dans le traitement de la NVC compliquant la myopie forte.
Patients et méthodes Il s’agit d’une étude monocentrique, interventionnelle et longitudinale analysant rétrospectivement des patients myopes forts avec néovaisseaux choroïdiens ayant été traités entre mars 2000 et février 2010 (Tableau 1). Les patients ont bénéficié d’un premier examen complet avec mesure de la meilleure AV corrigée sur l’échelle ETDRS, examen du fond d’œil, mesure de la pression intraoculaire et angiographie à la fluorescéine (Tableau 2). Les critères d’inclusion étaient : (1) choroïdose myopique caractérisée par un staphylome myopique et un conus myopique ; (2) associée à une NVC juxta- ou rétrofovéolaire. Les critères d’exclusion étaient : • la présence d’une dégénérescence maculaire liée à l’âge ou d’une maculopathie liée à l’âge avec des drusen séreux et/ou des altérations pigmentaires de type hypo- ou hyperpigmentations focales maculaires dans un œil ou les deux ; • les autres causes de maculopathie (rétinopathie diabétique, dystrophies rétiniennes) ; • les lésions fibreuses ou les taches de Fuchs ; • les antécédents de traitement par photocoagulation au laser ou de chirurgie maculaire. Les critères diagnostiques de NVC étaient des métamorphopsies ou une baisse d’AV récentes ; une hémorragie
108 Tableau 1
G. Dethorey et al. Caractéristiques de la population étudiée.
Âge médian (année) Amétropie médiane (dioptrie) Sex-ratio H/F OD/OG AV Snellen médiane initiale Localisation retro-/juxta-fovéolaire Début/Fin de suivi
Groupe PDT
Groupe Ranibizumab
p
n = 25 patients, 27 yeux
n = 17 patients, 18 yeux
47 −13 6/19 15/27 20/80 21/6 Mar 2000/Déc 2009
58 −11,5 1/16 9/18 20/160 12/6 Sep 2007/Avr 2010
0,09 0,12 0,31 0,41 0,37 0,53 —
Groupe PDT
Groupe Ranibizumab
p
n = 27 yeux
n = 18 yeux
20/80 20/80 (n = 27) 2 20/80 (n = 26) 2,5 53 20/80 (n = 27) 3
20/160 20/63 (n = 16) 3 20/63 (n = 11) 3 13,5 20/63 (n = 18) 3
AV : acuité visuelle.
Tableau 2
Évolution acuité visuelle (AV) et nombre de traitements.
AV médiane initiale AV médiane à 6 mois Nombre de traitements median à 6 mois AV médiane à 1 an Nombre de traitements median à 1 an Suivi médian (mois) AV médiane finale Nombre de traitements median final
rétinienne, pouvant être associée à une lésion grisâtre maculaire ; une angiographie à la fluorescéine montrant une imprégnation progressive de la lésion puis une diffusion progressive, souvent modérée au cours de la séquence ; et une tomographie en cohérence optique (OCT) montrant un complexe néovasculaire hyperréflectif localisé en avant du plan membrane de Bruch-épithélium pigmentaire et pouvant être associé à des phénomènes exsudatifs (logettes, épaississement maculaire, décollement séreux rétinien). Une angiographie au vert d’indocyanine était également réalisée en cas de doute diagnostique. À partir de 2007, tous les nouveaux patients souffrant de NVC compliquant une myopie pathologique ont été traités par IVT de ranibizumab. Les paramètres de la PDT ont été similaires à ceux décrits dans les études VIP et TAP [4,5]. Les patients traités par ranibizumab ont rec ¸u une seule injection intravitréenne initiale. L’indication de retraitement était basée sur la reprise évolutive clinique, angiographique et en OCT. Le consentement éclairé des patients a été obtenu. L’AV et l’épaisseur maculaire ont été comparées au sein de chaque groupe par un test non paramétrique pour séries appariées (Wilcoxon), et entre les deux groupes par un test non paramétrique pour séries non appariées (MannWhitney). Le seuil de significativité a été fixé à 0,05.
Résultats Vingt-sept yeux de 25 patients naïfs traités par PDT (groupe 1) et 18 yeux de 17 patients naïfs traités par IVT de ranibizumab (groupe 2) ont été analysés dans cette étude. Dix-neuf femmes et six hommes ont été inclus dans le groupe
0,37 0,40 0,94
1, dont l’âge médian était de 47 ans (41—70) et l’amétropie médiane de −13 D. Seize femmes et un homme ont été inclus dans le groupe 2, dont l’âge médian était de 58 ans (42—68) et l’amétropie médiane de −11,5 D. Il n’y avait pas de différence significative entre les sexes (p = 0,31), l’âge à l’inclusion (p = 0,09) et les amétropies médianes (p = 0,12). Considérant le groupe 1, la durée médiane de suivi était de 53 mois. Tous les patients de ce groupe (27 yeux) ont été examinés à six mois et 24 patients sur 25 (26 yeux) ont été examinés à un an. Le suivi médian des patients du groupe 2 était de 13,5 mois. Quinze patients sur 17 (16 yeux) ont été examinés à six mois et 11 patients sur 17 (11 yeux) à un an. Vingt et un yeux du groupe 1 (77,8 %) et 12 yeux du groupe 2 (66,7 %) présentaient une NVC de localisation rétrofovéolaire (p = 0,53). L’AV médiane initiale était de 20/80 pour le groupe 1 et 20/160 pour le groupe 2 (p = 0,37). À six mois, l’AV médiane était de 20/80 pour le groupe 1 (p = 0,86) et de 20/63 pour le groupe 2 (p = 0,0002). Dans le groupe 1, cinq yeux sur 27 ont montré un gain de trois lignes ETDRS ou plus, alors que quatre patients sur 27 présentaient une diminution de l’AV supérieure à trois lignes ETDRS ou plus tandis que six yeux sur 16 ont connu un gain de trois lignes ETDRS ou plus, tandis qu’aucun patient n’a présenté de baisse d’AV pour le groupe 2. À un an, le nombre médian de PDT était de 2,5 et l’AV médiane était de 20/80 (n = 26 yeux) pour le groupe 1. Dans le groupe 2, le nombre médian d’IVT était de trois et l’AV médiane de 20/63 à un an (n = 11 yeux). Une augmentation médiane de trois lignes ETDRS a été observée dans le groupe 2. Dans le groupe 1, une stabilisation ou amélioration ont été observées pour 16 patients sur 26, tandis qu’une diminution de l’AV supérieure ou égale à
Ranibizumab et PDT pour néovascularisation choroïdienne avec myopie forte trois lignes ETDRS a été observée pour neuf patients sur 26. Dans le groupe 2, une stabilisation ou une amélioration de l’AV étaient notées pour dix yeux sur 11, tandis qu’un patient présentait une baisse d’AV supérieure ou égale à trois lignes ETDRS. À l’examen final, l’AV médiane était de 20/80 et 13 yeux sur 27 présentaient une stabilisation ou une amélioration d’AV dans le groupe 1. Les modifications d’AV n’étaient pas statistiquement significatives entre examen initial et final (p = 0,32). Dans le groupe 2, l’AV finale médiane était de 20/63, avec 15 yeux sur 17 ayant connu une stabilisation ou une amélioration d’AV. Les modifications d’AV étaient significatives (p = 0,04). Dans le groupe 1, l’épaisseur fovéolaire finale était de 156 m et 23 yeux sur 27 présentaient des modifications avec apparition d’atrophie sur l’angiographie ou l’OCT, ce changement étant statistiquement significatif (p ≤ 0,01). Dans le groupe 2, l’épaisseur fovéolaire médiane initiale et finale étaient de 300 et 241 m (p = 0,009). Aucune progression de l’atrophie n’a été mise en évidence à l’angiographie ou sur l’OCT parmi les patients du groupe 2.
Discussion Cette étude compare rétrospectivement la PDT aux IVT de ranibizumab dans le traitement de la NVC compliquant la myopie forte. À six mois, l’AV médiane est passée de 20/160 à 20/63 dans le groupe 2 (n = 16) avec un gain médian de trois lignes, alors qu’elle est restée stable dans le groupe 1 à 20/80 (n = 27), la différence étant significative entre les deux groupes (p = 0,03). Dans le groupe 2, nous avons observé une stabilisation ou une amélioration dans 100 % des cas versus 59,3 % dans le groupe 1 (p = 0,04). Le pourcentage de gain supérieur ou égal à trois lignes ETDRS dans le groupe 2 était plus élevé (37,5 vs 18,5 %) sans atteindre la significativité (p = 0,3) ; aucun patient ne présentait de BAV dans le groupe 2 tandis que quatre des 27 patients (14,8 %) ont présenté une BAV sévère supérieure ou égale à trois lignes dans le groupe 1 (p = 0,6). À un an, le groupe 2 a maintenu son avantage avec dix des 11 patients (90,9 %) stables ou améliorés contre 16 sur 26 (61,5 %) dans le groupe 1 (p = 0,07). Seul un cas de BAV sévère a été constaté dans le groupe 2, tandis que neuf des 26 patients (34,6 %) ont présenté une diminution supérieure ou égale à trois lignes dans le groupe 1 (p = 0,21). Quatre patients sur 11 (36,3 %) présentaient encore une augmentation supérieure ou égale à trois lignes ETDRS dans le groupe 2 (37,5 % à six mois) contre six sur 26 (23,1 %) dans le groupe 1 (p = 0,53). Nos résultats semblent être en accord avec les données de la littérature, montrant une supériorité à court et moyen terme du ranibizumab dans le traitement de la NVC du myope fort. La PDT a obtenu l’autorisation de la FDA suite à la publication du premier rapport de l’étude VIP en 2001 [4]. Cette étude prospective, multicentrique et randomisée a inclus 120 patients avec NVC rétrofovéolaire. Une supériorité significative de la PDT par rapport au placebo a été démontrée à un an pour l’AV, avec 72 % des patients traités par PDT ayant connu une BAV inférieure ou égale à huit lettres, contre 44 % pour le groupe placebo. Néammoins le bénéfice n’est pas maintenu à deux ans [8]. D’autres études ont montré une stabilisation ou une amélioration fonction-
109
nelle pour la NVC juxta- ou rétrofovéolaires associées à la myopie pathologique traitée par PDT avec un suivi médian plus long [26—31]. Ruiz-Moreno et al., dans une étude prospective concernant 36 patients, ont montré une stabilisation fonctionnelle avec une AV moyenne passant de neuf lignes initialement à 9,6 à quatre ans [28]. Des résultats similaires ont été obtenus dans notre étude. Cependant, le traitement par PDT a également été associé au développement de lésion atrophique et de fibrose de la NVC, particulièrement en cas de traitement itératif. En effet, une atrophie périlésionnelle a été observée dans 23 yeux sur 27 (85,2 %) après un suivi médian de 53 mois dans notre étude, phénomène également rapporté dans d’autres publications, avec une incidence variant selon le nombre de traitement par PDT et la durée de suivi [28,32]. Ces différents résultats, malgré un certain degré d’atrophie périlésionnelle et de fibrose, ont confirmé l’efficacité de la PDT en termes de stabilisation fonctionnelle dans le traitement de la NVC du myope fort. Différents protocoles ont été développés par certains auteurs pour tenter de limiter l’atrophie et la fibrose périlésionnelle, comme la PDT combinée à une IVT de triamcinolone [29,30] ou une PDT à demi-fluence [31]. Notre étude, incluant uniquement des patients naïfs, a montré l’efficacité des IVT de ranibizumab avec un gain médian de trois lignes ETRDRS à six mois et un an, sans effets secondaires notables constatés (Tableau 3). Cette amélioration fonctionnelle a été associée à une diminution de l’exsudation intrarétinienne et à une diminution significative de l’épaisseur fovéolaire médiane à l’examen final (p = 0,009). De plus, aucune progression de l’atrophie n’a été observée chez les patients traités par ranibizumab. L’efficacité et l’inocuité du ranibizumab pour le traitement de la NVC du myope fort ont également été démontrées dans plusieurs études utilisant habituellement une IVT initiale suivie par une injection en cas de reprise évolutive, avec des résultats similaires à court et moyen terme [33—41] Lai et al. ont retrouvé un gain de trois lignes et une réduction significative de l’épaisseur fovéolaire centrale à un an dans une série de 16 patients [33]. Dans une série prospective de 23 yeux, Mones et al. ont obtenu une amélioration de trois lignes ou plus pour 34,7 % des yeux traités par le ranibizumab [34]. Silva et al. ont montré une stabilisation ou amélioration pour 79 % des yeux et une amélioration de trois lignes ou plus pour 24 % des yeux traités par ranibizumab au terme d’un suivi d’un an [35]. Lalloum et al. ont constaté un gain supérieur ou égal à trois lignes pour 46,8 % de leurs patients, une réduction de l’épaisseur fovéale de 336 à 233 m, après un suivi médian de 17 mois et trois IVT [36]. D’autres publications, concernant des études non contrôlées, ont aussi rapporté une bonne efficacité du bevacizumab à court et moyen terme [42—47]. Une étude récente a comparé le bevacizumab à la PDT pour les NVC du myope fort [48]. Dans cette étude, 11 yeux traités par IVT de bevacizumab ont été comparés à 20 yeux traités par PDT. Une différence significative a été observée pour les résultats d’AV à six mois et s’est maintenue au terme des 24 mois du suivi (Tableaux 4—6). Une autre étude a comparé les anti-VEGF (bevacizumab et ranibizumab) à la PDT et confirmé la supériorité des anti-VEGF sur la PDT, avec 39,7 % et 21,4 % d’amélioration d’AV de trois lignes ou plus dans le groupe anti-VEGF versus groupe PDT
110 Tableau 3
G. Dethorey et al. Gain médian en lignes ETDRS à six mois, un an et final.
Gain médian à 6 mois Gain médian à 1 an Gain median final (durée du suivi)
Groupe PDT
Groupe Ranibizumab
n = 27
n = 18
+0 +0 (n = 26) +0 (53 mois)
+3 (n = 16) +3 (n = 11) +3 (13,5 mois)
Tableau 4 Détails des gains et pertes d’acuité visuelle (AV) à six mois.
Patient stable ou amélioré Gain de 1 ligne Gain de 2 lignes Gain ≥ 3 lignes Perte d’1 ligne Perte de 2 lignes Perte ≥ 3 lignes
Groupe PDT
Groupe Ranibizumab
n = 27
n = 16
59,3 % (16)
100 % (16)
18,5 % (5) 11,1 % (3) 18,5 % (5) 7,4 % (2) 25,9 % (7) 14,8 % (4)
18,8 % (3) 31,3 % (5) 37,5 % (6) 0% 0% 0%
Tableau 5 Détails des gains et pertes d’acuité visuelle (AV) à un an. Groupe PDT
Patient stable or amélioré Gain d’1 ligne Gain de 2 lignes Gain ≥ 3 lignes Perte d’1 ligne Perte de 2 lignes Perte ≥ 3 lignes
Groupe Ranibizumab
n = 26
n = 11
61,5 % (16)
90,9 % (10)
23,1 % (6) 7,7 % (2) 23,1 % (6) 3,8 % (1) 3,8 % (1) 34,6 % (9)
18,2 % (2) 27,3 % (3) 27,3 % (3) 0% 0% 9,1 % (1)
respectivement (p = 0,02), et une stabilisation de l’AV dans 98,4 et 92,8 % dans le groupe anti-VEGF versus groupe PDT respectivement, au terme du suivi de 12 mois [49]. Une étude récente a comparé le bevacizumab au ranibizumab dans cette indication [50]. L’étude, incluant 16 yeux traités par bevacizumab et 16 yeux traités par ranibizumab, a montré des résultats similaires en termes d’AV, avec pour 56,2 et 62,5 % des yeux respectivement et une amélioration de trois lignes ou plus à six mois, avec le même nombre d’IVT. La limitation principale de notre étude est liée à son caractère rétrospectif. En outre, les coupes d’OCT 1 réalisées initialement n’ont pu être comparées aux OCT 3 obtenus en fin de suivi. De nombreuses études interventionnelles semblent démontrer une bonne efficacité des anti-VEGF pour le traitement de la NVC du myope fort. Les publications concernant le ranibizumab dans différentes
Tableau 6 (AV) final.
p
0,03 0,07
Détails des gains et pertes d’acuité visuelle
Patient stable ou amélioré Gain d’1 ligne Gain de 2 lignes Gain ≥ 3 lignes Perte de 1 ligne Perte de 2 lignes Perte ≥ 3 lignes
Groupe PDT (n = 27)
Groupe Ranibizumab (n = 18)
Suivi médian = 53 mois
Suivi médian = 13,5 mois
61,5 % (13)
83,3 % (15)
3,7 % (1) 7,4 % (2) 25,9 % (7) 3,7 % (1) 11,1 % (3) 40,7 % (11)
5,6 % (1) 16,7 % (3) 50 % (9) 11,1 % (2) 0% 5,6 % (1)
indications ont montré sa bonne tolérance, avec de rares effets secondaires systémiques. Il n’a pas été démontré de toxicité propre locale et ses seuls effets secondaires documentés sont ceux inhérents à toute injection intravitréenne, en particulier endophtalmie. La photothérapie dynamique est pourvoyeuse d’atrophie choriorétinienne en regard du spot d’irradiation et d’une fibrose des néovaisseaux. Seule une étude bien conduite, propective en double insu, randomisée, non réalisée à ce jour en France, comparant l’efficacité du ranibizumab à la PDT dans le traitement de la néovascularisation du myope fort, permettrait de démontrer définitivement la supériorité de cet anti-VEGF sur la PDT. Cependant, la somme des informations témoignant de la supériorité du ranibizumab sur la PDT dans cette indication, issue d’études non contrôlées, et les petites séries comparant PDT à un anti-VEGF analogue dans cette indication [48,49], rend éthiquement très discutable la mise en place d’une étude comparative, qui condamnerait probablement une partie des patients inclus dans le bras PDT à une perte de chance inacceptable. En conclusion, cette étude semble souligner la supériorité du ranibizumab sur la photothérapie dynamique dans le traitement de la NVC de la myopie forte.
Déclaration d’intérêts Eric Souied : Allergan, Bausch et Lomb, Molecular Partner, Novartis, Théa. Nicolas Leveziel : Novartis.
Ranibizumab et PDT pour néovascularisation choroïdienne avec myopie forte
Références [1] Soubrane G. Choroidal neovascularization in pathologic myopia: recent developments in diagnosis and treatment. Surv Ophthalmol 2008;53:121—38. [2] Cohen SY, Laroche A, Leguen Y, Soubrane G, Coscas GJ. Etiology of choroidal neovascularization in young patients. Ophthalmology 1996;103:1241—4. [3] Yoshida T, Ohno-Matsui K, Yasuzumi K, Kojima A, Shimada N, Futagami S, et al. Myopic choroidal neovascularization. A 10year follow-up. Ophthalmology 2003;110:1297—305. [4] Blinder KJ, Blumenkranz MS, Bressler NM, Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia with verteporfin. 1-year results of a randomized clinical trial— –VIP report No. 1. Ophthalmology 2001;108:841—52. [5] Verteporfin Roundtable 2000—2001 Participants. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) study group principal investigators; Verteporfin in photodynamic therapy (VIP) study group principal investigators. Guidelines for using verteporfin (visudyne) in photodynamic therapy to treat choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration and other causes. Retina 2002;22:6—18. [6] Woodburn KW, Engelman CJ, Blumenkranz MS. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization: a review. Retina 2002;22:391—405. [7] Ruiz-Oliva F, Cortés J. Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) Study group. Ophthalmology 2002;109:1043. [8] Blinder KJ, Blumenkranz MS, Bressler NM, Bressler SB, Donato G, Lewis H, et al. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: 2-year results of a randomized clinical trial—VIP report No. 3. Ophthalmology 2003;110:667—73. [9] Thomas MA, Dickinson JD, Melberg NS, Ibanez HE, Dhaliwal RS. Visual results after surgical removal of subfoveal choroidal neovascular membranes. Ophthalmology 1994;101: 1384—96. [10] Eckstein M, Wells JA, Aylward B, Gregor Z. Surgical removal of non-age-related subfoveal choroidal neovascular membranes. Eye 1998;12:775—80. [11] Bottoni F, Perego E, Airaghi P, Cigada M, Ortolina S, Carlevaro G, et al. Surgical removal of subfoveal choroidal neovascular membranes in high myopia. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1999;237:573—82. [12] Uemura A, Thomas MA. Subretinal surgery for choroidal neovascularization in patients with high myopia. Arch Ophthalmol 2000;118:344—50. [13] Ruiz-Moreno JM, de la Vega C. Surgical removal of subfoveal choroidal neovascularisation in highly myopic patients. Br J Ophthalmol 2001;85:1041—3. [14] Lit ES, Kim RY, Damico DJ. Surgical removal of subfoveal choroidal neovascularization without removal of posterior hyaloid: a consecutive series in younger patients. Retina 2001;21: 317—23. [15] Essex RW, Tufail A, Bunce C, Aylward GW. Two-year results of surgical removal of choroidal neovascular membranes related to non-age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2007;91:649—54. [16] Hamelin N, Glacet-Bernard A, Brindeau C, Mimoun G, Coscas G, Soubrane G. Surgical treatment of subfoveal neovascularization in myopia: macular translocation vs surgical removal. Am J Ophthalmol 2002;133:530—6. [17] Glacet-Bernard A, Benyelles N, Dumas S, Haddad WM, Voigt M, Razavi S, et al. Photodynamic therapy vs limited macular translocation in the management of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: a two-year study. Am J Ophthalmol 2007;143:68—76.
111
[18] Gaudreault J, Fei D, Rusit J, Suboc P, Shiu V. Preclinical pharmacokinetics of Ranibizumab (rhuFabV2) after a single intravitreal administration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726—33. [19] Ferrara N, Damico L, Shams N, Lowman H, Kim R. Development of ranibizumab, an anti vascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006;26:859—70. [20] Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, Leff SR, Rosenfeld PJ, Ciulla TA, et al. Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: a phase I/II multicenter, controlled, multidose study. Ophthalmology 2006;113:633. [21] Rosenfeld PJ, Rich RM, Lalwani GA. Ranibizumab: phase III clinical trial results. Ophthalmol Clin North Am 2006;19:361—72. [22] Chang TS, Bressler NM, Fine JT, Dolan CM, Ward J, Klesert TR, et al. Improved vision-related function after ranibizumab treatment of neovascular age-related macular degeneration: results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol 2007;125:1460—9. [23] Boyer DS, Antoszyk AN, Awh CC, Bhisitkul RB, Shapiro H, Acharya NR, et al. Subgroup analysis of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2007;114:246—52. [24] Kaiser PK, Brown DM, Zhang K, Hudson HL, Holz FG, Shapiro H, et al. Ranibizumab for predominantly classic neovascular agerelated macular degeneration: subgroup analysis of first-year ANCHOR results. Am J Ophthalmol 2007;144:850—7. [25] Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;335:1432—44. [26] Pece A, Vadalà M, Isola V, Matranga D. Photodynamic therapy with verteporfin for juxtafoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: a long-term follow-up study. Am J Ophthalmol 2007;143:449—54. [27] Krebs I, Binder S, Stolba U, Glittenberg C, Brannath W, Goll A. Cchoroidal neovascularization in pathologic myopia: threeyear results after photodynamic therapy. Am J Ophthalmol 2005;140:416—25. [28] Ruiz-Moreno JM, Amat P, Montero JA, Lugo F. Photodynamic therapy to treat choroidal neovascularization in highly myopic patients: 4 years’ outcome. Br J Ophthalmol 2008;92:792—4. [29] Marticorena J, Gomez-Ulla F, Fernandez M, Pazos B, RodriguezCid MJ, Sanchez-Salorio M. Combined photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone acetonide for the treatment of myopic subfoveal choroidal neovascularisation. Am J Ophthalmol 2006;142:335—7. [30] Chan WM, Lai TY, Wong AL, Liu DT, Lam DS. Combined photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone injection for the treatment of choroidal neovascularisation secondary to pathological myopia: a pilot study. Br J Ophthalmol 2007;91:131—3. [31] Besozzi G, Sborgia L, Furino C, Cardascia N, Dammacco R, Sborgia G, et al. Low-fluence-rate photodynamic therapy to treat subfoveal choroidal neovascularization in pathological myopia. A study of efficacy and safety. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:497—502. [32] Ruiz-Moreno, Montero JA. Subretinal fibrosis after photodynamic therapy in subfoveal choroidal neovascularisation in highly myopic eyes. Br J Ophthalmol 2003;87:856—9. [33] Lai TY, Chan WM, Liu DT, Lam DS. Intravitreal ranibizumab for the primary treatment of choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia. Retina 2009;29:750—6. [34] Monés JM, Amselem L, Serrano A, Garcia M, Hijano M. Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia: 12-month results. Eye 2009;23:1275—80. [35] Silva RM, Ruiz-Moreno JM, Rosa P, Carneiro A, Nascimento J, Rito LF, et al. Intravitreal ranbizumab for myopic choroidal neovascularization: 12-month results. Retina 2010;30: 407—12.
112 [36] Lalloum F, Souied EH, Bastuji-Garin S, Puche N, Querques G, Glacet-Bernard A, et al. Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization complicating pathologic myopia. Retina 2010;30:399—406. [37] Cornut PL, Poli M, Feldman A, El Chehab H, Swalduz B, Burillon C, et al. Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathological myopia: 12-month results. J Fr Ophtalmol 2010;33:327—33. [38] Kumaran N, Sim DA, Tufail A. Long-term remission of myopic choroidal neovascular membrane after treatment with ranibizumab: a case report. J Med Case Rep 2009;28:84. [39] Reche-Frutos J, Calvo-Gonzalez C, Donate-Lopez J, GarciaFeijoo J. Early neovascular bridging of choroidal neovascularization after ranibizumab treatment. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009;247:1427—30. [40] Konstantinidis L, Mantel I, Pournaras JA, Zografos L, Ambresin A. Intravitreal ranibizumab (Lucentis) for the treatment of myopic choroidal neovascularization. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009;247:311—8. [41] Silva RM, Ruiz-Moreno JM, Nascimento J, Carneiro A, Rosa P, Barbosaa A, et al. Short-term efficacy and safety of intravitreal ranibizumab for myopic choroidal neovascularization. Retina 2008;28:1117—23. [42] Chan WM, Lai TY, Liu DT, Lam DS. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for myopic choroidal neovascularisation: 1-year results of a prospective pilot study. Br J Ophthalmol 2009;93:150—4. [43] Ruiz-Moreno JM, Montero JA, Gomez-Ulla F, Ares S. Intravitreal bevacizumab to treat subfoveal choroidal neovascularisation
G. Dethorey et al.
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
[49]
[50]
in highly myopic eyes: 1-year outcome. Br J Ophthalmol 2009;93:448—51. Wu PC, Chen YJ. Intravitreal injection of bevacizumab for myopic choroidal neovascularization: 1-year follow-up. Eye 2009;23:2042—5. Ruiz-Moreno JM, Montero JA. Intravitreal bevacizumab to treat myopic choroidal neovascularization: 2-year outcome. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:937—41. Voykov B, Gelisken F, Inhoffen W, Voelker M, Bartz-Schmidt KU, Ziemssen F. Bevacizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia: is there a decline of the treatment efficacy after 2 years? Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:543—50. Cohen SY. Anti-VEGF drugs as the 2009 first-line therapy for choroidal neovascularization in pathologic myopia. Retina 2009;29:1062—6 [Review]. Ikuno Y, Nagai Y, Matsuda S, Arisawa A, Sho K, Oshita T, et al. Two-year visual results for older Asian women treated with photodynamic therapy or bevacizumab for myopic choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol 2010;149:140—6. Yoon JU, Byun YJ, Koh HJ. Intravitreal anti-VEGF versus photodynamic therapy with verteporfin for treatment of myopic choroidal neovascularization. Retina 2010;30: 418—24. Gharbiya M, Giustolisi R, Allievi F, Fantozzi N, Mazzeo L, Scavella V, et al. Choroidal neovascularization in pathologic myopia: intravitreal ranibizumab versus bevacizumab–a randomized controlled trial. Am J Ophthalmol 2010;149: 458—64.