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Comparaison phénotypique des hétérozygotes simples et composites du gène CYP24A1 : à propos de 10 cas
SFE Bordeaux 2016 / Annales d’Endocrinologie 77 (2016) 282–285 −0,3 (1,1) et AD-PHP1B : −0,3 (1,4)]. Les PHP1A, mais pas les PseudoPHP, ont une obésité marquée à l’âge adulte 1,3 (1,4) vs 0,6 (1,7). Enfin, les femmes sporPHP1B sont significativement plus obèses que les hommes [1,2 vs 0,3 ; p = 0,0001]. Conclusion Nous décrivons pour la 1re fois : 1) que les PseudoPHP sont petits ; 2) que les PHP1B ont une taille normale malgré leur macrosomie à la naissance ; 3) que les femmes PHP1B ont une tendance à l’obésité, ce qui doit impliquer une surveillance métabolique. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.898 CO-048
Caractérisation des miRNAs de GNAS pour essayer de mieux comprendre la physiopathologie de la pseudohypoparathyroïdie 1B (PHP1B) P. Hanna a,∗ , I. Netchine (Pr) b , C. Le Stunff (Dr) a , A. Linglart (Pr) c Inserm, Le Kremlin Bicêtre, France b Inserm et AP–HP, Paris, France c Inserm et AP–HP, CMR Calcium-Phosphore, Le Kremlin Bicêtre, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Hanna)
a
La PHP1B est caractérisée par une perte d’empreinte du locus GNAS avec diminution de l’expression de Gsa, protéine clé de la signalisation AMPc. Les symptômes de la PHP1B ne sont pas expliqués par le déficit de Gsa. Le transcrit GNAS-AS1 produit 3 miRNAs sur son extrémité 3 UTR (hsa-miR-296-5p, hsamiR-296-3p et hsa-mir-298-5p). Objectifs Démontrer que les GNAS-miRNAs sont soumis à empreinte, caractériser leur expression et identifier leurs cibles. Méthodes Pyroséquenc¸age – qPCR – caractérisation in silico des cibles putatives des miRNAs – surexpression du hsa-miR-296-3p dans des cellules HEK293. Résultats Premièrement, les GNAS-miRNAs sont soumis à empreinte (dans des fibroblastes de patient matUPD20, sous-expression du hsa-miR-296-5p et du hsa-miR-296-3p de 400 [p = 0,0015] et de 3,5 [p = 0,0289] fois) ; deuxièment, les cibles des miRNAs ont été caractérisées in silico en utilisant miRBase et classés en trois groupes : signalisation de l’AMPc, signalisation du calcium et croissance ; troisièment, dans les cellules HEK, la surexpression du hsa-miR-296-3p réprime significativement l’expression d’AKAP6 et de PRKAG1 de 35 % (p = 0,000085) et 44 % (p = 0,000023). Dans les leucocytes d’un patient patUPD20, nous avons constaté une diminution significative d’AKAP6 (p = 0,0015) et une baisse non significative de l’expression de PRKAG1. Ces deux facteurs sont impliqués dans la signalisation de l’AMPc ; quatrièment, dans les HEK, la surexpression du hsa-miR-296-3p réprime significativement l’expression des 3 transcrits paternels de GNAS (GNAS-A/B, p = 0,00003 GNAS-AS1, p = 0,0007 et GNAS-Gsa, p = 0,0006). Discussion Les miRNAs de GNAS semblent soumis à l’empreinte parentale ; ils pourraient être impliqués dans la physiopathologie de la maladie. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.899 CO-049
Comparaison phénotypique des hétérozygotes simples et composites du gène CYP24A1 : à propos de 10 cas C. Loyer a,∗ , S. Espiard (Dr) a , C. Vahe (Dr) a , M.F. Odou (Pr) a , M.L. Kottler (Pr) b , M.C. Vantyghem (Pr) a a CHRU de Lille, Lille, France b CHU de Caen, Caen, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Loyer)
283
Les mutations hétérozygotes composites du gène CYP24A1 entraînent une hypercalcémie le plus souvent infantile, caractérisée par des concentrations élevées de 1,25(OH)2 D3 contrastant avec des valeurs basses de PTH. Le phénotype des hétérozygotes simples est mal connu. Le but de ce travail était de comparer le phénotype adulte des hétérozygotes simples et composites de cette maladie rare. Trois adultes souffrant de néphrolithiases, tendinites et hypertension, sont adressés pour hypercalcémie, hypercalciurie et PTH basse ou inappropriée (22 à 92 pg/mL ; N : 15–68). Les valeurs normales de 25-OHD3 en l’absence de toute supplémentation, la 1-25-(OH)2 D3 élevée de même que le rapport 25-OH-D3 /24-25-(OH)2 D3 > 100 (N < 25) orientaient vers une mutation CYP24A1, confirmée sous forme d’une double hétérozygotie. Sept apparentés hétérozygotes obligatoires, âgés de 7–18–20–23–25–61 × 2 ans ont également été étudiés. Cinq sur sept, dont 2 avec antécédents de coliques néphrétiques ou néphrolithiases, présentaient des anomalies du bilan phosphocalcique, toutefois moins sévères que les propositus (1/7 hypercalcémie, 3/6 tendance hypercalciurique, 3/7 25-OH-D3 , normale sans supplémentation et 3/6 1-25(OH)2 D3 élevée), suggérant une expression de la maladie à l’état hétérozygote conditionnée par le type de mutation : les mutations p.Cys380Arg, p.Glu143del, et p.Leu335Profs*11 s’associaient à une expression de sévérité décroissante alors que la mutation p.Arg396Gln et p.Leu409Ser semblaient moins délétères. La littérature rapporte en concordance une transmission autosomique récessive ou parfois dominante [1] comme dans le Gitelman [2]. En conclusion, le phénotype adulte associé aux hétérozygoties composites du gène CYP24A1 peut mimer une hyperparathyroïdie à PTH basse ou modérément élevée. L’exploration des hétérozygotes simples paraît souhaitable, pour éviter les supplémentations vitaminiques inutiles. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts. Références [1] Tebben. JCEM 2012. [2] Balavoine. EJE 2011.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.900 CO-050
Développement progressif de la résistance à la PTH chez les patients avec une mutation maternelle, inactivatrice de GNAS
A. Usardi ∗ , A. Mamoune , A. Rothenbuhler (Dr) , A. Linglart (Pr) Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin Bicêtre, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Usardi) Introduction La résistance à la parathormone (PTH) est caractérisée par une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et une PTH élevée. Dans 70–80 % des cas, elle est due à une mutation sur l’allèle maternel du gène GNAS, ou pseudohypoparathyroïdie de type 1A (PHP1A). L’objectif de cette étude est de suivre le développement de la résistance à la PTH dans une cohorte de patients PHP1A. Patients et méthodes Recueil de la calcémie, phosphatémie, PTH et TSH au diagnostic, jusqu’au début du traitement par alfacalcidol. Réponse AMPc urinaire à l’injection de PTH exogène. Résultats Chez 20 patients (âge 5 ± 1,3 ans), le diagnostic de PHP1A a été porté sur un retard statural, une obésité, un retard mental, une hypocalcémie ou des ossifications sous-cutanées. En 2 ans de suivi, les valeurs moyennes de PTH augmentent (184 à 338 pg/mL ; p < 0,05), la calcémie diminue (2,31 à 2,19 mmol/L ; p < 0,05) et la phosphatémie reste stable. Chez un nourrisson PHP1A avec une histoire familiale, la réponse AMPc à l’injection de PTH exogène était normale à l’âge de 7 mois mais absente à 4 ans. À l’inverse, les valeurs de TSH sont déjà élevées au diagnostic (11,9 mUI/L) et les patients rec¸oivent le traitement de L-thyroxine immédiatement après le diagnostic. Conclusion La résistance à la PTH et l’hypocalcémie chez les patients PHP1A peuvent être absentes au diagnostic et se développer avec le temps. Le diagnostic de PHP1A peut être porté même en l’absence de résistance à la PTH, et doit, dans ce cas aboutir à une surveillance du bilan phosphocalcique. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.901
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.898 CO-048
Caractérisation des miRNAs de GNAS pour essayer de mieux comprendre la physiopathologie de la pseudohypoparathyroïdie 1B (PHP1B) P. Hanna a,∗ , I. Netchine (Pr) b , C. Le Stunff (Dr) a , A. Linglart (Pr) c Inserm, Le Kremlin Bicêtre, France b Inserm et AP–HP, Paris, France c Inserm et AP–HP, CMR Calcium-Phosphore, Le Kremlin Bicêtre, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Hanna)
a
La PHP1B est caractérisée par une perte d’empreinte du locus GNAS avec diminution de l’expression de Gsa, protéine clé de la signalisation AMPc. Les symptômes de la PHP1B ne sont pas expliqués par le déficit de Gsa. Le transcrit GNAS-AS1 produit 3 miRNAs sur son extrémité 3 UTR (hsa-miR-296-5p, hsamiR-296-3p et hsa-mir-298-5p). Objectifs Démontrer que les GNAS-miRNAs sont soumis à empreinte, caractériser leur expression et identifier leurs cibles. Méthodes Pyroséquenc¸age – qPCR – caractérisation in silico des cibles putatives des miRNAs – surexpression du hsa-miR-296-3p dans des cellules HEK293. Résultats Premièrement, les GNAS-miRNAs sont soumis à empreinte (dans des fibroblastes de patient matUPD20, sous-expression du hsa-miR-296-5p et du hsa-miR-296-3p de 400 [p = 0,0015] et de 3,5 [p = 0,0289] fois) ; deuxièment, les cibles des miRNAs ont été caractérisées in silico en utilisant miRBase et classés en trois groupes : signalisation de l’AMPc, signalisation du calcium et croissance ; troisièment, dans les cellules HEK, la surexpression du hsa-miR-296-3p réprime significativement l’expression d’AKAP6 et de PRKAG1 de 35 % (p = 0,000085) et 44 % (p = 0,000023). Dans les leucocytes d’un patient patUPD20, nous avons constaté une diminution significative d’AKAP6 (p = 0,0015) et une baisse non significative de l’expression de PRKAG1. Ces deux facteurs sont impliqués dans la signalisation de l’AMPc ; quatrièment, dans les HEK, la surexpression du hsa-miR-296-3p réprime significativement l’expression des 3 transcrits paternels de GNAS (GNAS-A/B, p = 0,00003 GNAS-AS1, p = 0,0007 et GNAS-Gsa, p = 0,0006). Discussion Les miRNAs de GNAS semblent soumis à l’empreinte parentale ; ils pourraient être impliqués dans la physiopathologie de la maladie. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.899 CO-049
Comparaison phénotypique des hétérozygotes simples et composites du gène CYP24A1 : à propos de 10 cas C. Loyer a,∗ , S. Espiard (Dr) a , C. Vahe (Dr) a , M.F. Odou (Pr) a , M.L. Kottler (Pr) b , M.C. Vantyghem (Pr) a a CHRU de Lille, Lille, France b CHU de Caen, Caen, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Loyer)
283
Les mutations hétérozygotes composites du gène CYP24A1 entraînent une hypercalcémie le plus souvent infantile, caractérisée par des concentrations élevées de 1,25(OH)2 D3 contrastant avec des valeurs basses de PTH. Le phénotype des hétérozygotes simples est mal connu. Le but de ce travail était de comparer le phénotype adulte des hétérozygotes simples et composites de cette maladie rare. Trois adultes souffrant de néphrolithiases, tendinites et hypertension, sont adressés pour hypercalcémie, hypercalciurie et PTH basse ou inappropriée (22 à 92 pg/mL ; N : 15–68). Les valeurs normales de 25-OHD3 en l’absence de toute supplémentation, la 1-25-(OH)2 D3 élevée de même que le rapport 25-OH-D3 /24-25-(OH)2 D3 > 100 (N < 25) orientaient vers une mutation CYP24A1, confirmée sous forme d’une double hétérozygotie. Sept apparentés hétérozygotes obligatoires, âgés de 7–18–20–23–25–61 × 2 ans ont également été étudiés. Cinq sur sept, dont 2 avec antécédents de coliques néphrétiques ou néphrolithiases, présentaient des anomalies du bilan phosphocalcique, toutefois moins sévères que les propositus (1/7 hypercalcémie, 3/6 tendance hypercalciurique, 3/7 25-OH-D3 , normale sans supplémentation et 3/6 1-25(OH)2 D3 élevée), suggérant une expression de la maladie à l’état hétérozygote conditionnée par le type de mutation : les mutations p.Cys380Arg, p.Glu143del, et p.Leu335Profs*11 s’associaient à une expression de sévérité décroissante alors que la mutation p.Arg396Gln et p.Leu409Ser semblaient moins délétères. La littérature rapporte en concordance une transmission autosomique récessive ou parfois dominante [1] comme dans le Gitelman [2]. En conclusion, le phénotype adulte associé aux hétérozygoties composites du gène CYP24A1 peut mimer une hyperparathyroïdie à PTH basse ou modérément élevée. L’exploration des hétérozygotes simples paraît souhaitable, pour éviter les supplémentations vitaminiques inutiles. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts. Références [1] Tebben. JCEM 2012. [2] Balavoine. EJE 2011.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.900 CO-050
Développement progressif de la résistance à la PTH chez les patients avec une mutation maternelle, inactivatrice de GNAS
A. Usardi ∗ , A. Mamoune , A. Rothenbuhler (Dr) , A. Linglart (Pr) Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin Bicêtre, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Usardi) Introduction La résistance à la parathormone (PTH) est caractérisée par une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et une PTH élevée. Dans 70–80 % des cas, elle est due à une mutation sur l’allèle maternel du gène GNAS, ou pseudohypoparathyroïdie de type 1A (PHP1A). L’objectif de cette étude est de suivre le développement de la résistance à la PTH dans une cohorte de patients PHP1A. Patients et méthodes Recueil de la calcémie, phosphatémie, PTH et TSH au diagnostic, jusqu’au début du traitement par alfacalcidol. Réponse AMPc urinaire à l’injection de PTH exogène. Résultats Chez 20 patients (âge 5 ± 1,3 ans), le diagnostic de PHP1A a été porté sur un retard statural, une obésité, un retard mental, une hypocalcémie ou des ossifications sous-cutanées. En 2 ans de suivi, les valeurs moyennes de PTH augmentent (184 à 338 pg/mL ; p < 0,05), la calcémie diminue (2,31 à 2,19 mmol/L ; p < 0,05) et la phosphatémie reste stable. Chez un nourrisson PHP1A avec une histoire familiale, la réponse AMPc à l’injection de PTH exogène était normale à l’âge de 7 mois mais absente à 4 ans. À l’inverse, les valeurs de TSH sont déjà élevées au diagnostic (11,9 mUI/L) et les patients rec¸oivent le traitement de L-thyroxine immédiatement après le diagnostic. Conclusion La résistance à la PTH et l’hypocalcémie chez les patients PHP1A peuvent être absentes au diagnostic et se développer avec le temps. Le diagnostic de PHP1A peut être porté même en l’absence de résistance à la PTH, et doit, dans ce cas aboutir à une surveillance du bilan phosphocalcique. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.901