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Concentrations critiques des antibiotiques : définition, détermination
formation |synthèse
Concentrations critiques des antibiotiques : définition, détermination Le CA-SFM est chargé de donner un cadre à la relation existant entre les antibiotiques et les bactéries en termes de limites de sensibilité ou de résistance ainsi qu’en termes de recommandations techniques permettant d’évaluer qualitativement et quantitativement cette relation. Il est ainsi chargé de déterminer les valeurs des concentrations critiques pour les antibiotiques.
Définition Les concentrations critiques sont des CMI seuils, des bornes, qui permettent de statuer sur la sensibilité ou la résistance d’une bactérie donnée à un antibiotique par comparaison à ces seuils de la CMI prise par cet antibiotique vis-à-vis de cette bactérie (figure 1). Les concentrations critiques sont spécifiques pour chaque antibiotique. Pour un antibiotique donné, elles peuvent être également spécifiques d’un genre bactérien, voire d’une espèce bactérienne.
Détermination des concentrations critiques cliniques (break-points) Plusieurs types de données entrent dans la détermination des concentrations critiques.
Données bactériologiques /épidémiologiques Les « cut-off » épidémiologiques d’un antibiotique sont établis sur la base de la distribution des CMI d’une population de souches sauvages d’une espèce ou genre sans mécanisme de résistance acquise. Ils interviennent indirectement dans le sens où la concentration critique inférieure d’un antibiotique ne doit jamais être inférieure à la concentration critique épidémiologique. Elle peut, à la limite, être identique, ce qui dans ce cas traduit une mauvaise distinction des phénotypes sauvages par rapport aux phénotypes de résistance (figure 2). Données pharmacodynamiques/pharmacocinétiques Les études de corrélation doses/effets menées in vitro ou dans des modèles animaux expérimentaux permettent de définir des paramètres dont les formules incluent toutes la CMI (T > CMI, aire sous la courbe/CMI, Cmax/CMI, Crésiduelle/CMI) et qui sont prédictifs de l’efficacité bactério-clinique à la condition qu’ils atteignent certaines valeurs a minima en deçà desquelles l’antibiotique présente le risque d’une inactivité. La part « pharmacocinétique » de ces paramètres étant fixée par la posologie utilisée, la CMI devient le facteur limitant dans l’obtention du pré requis à minima. Les concentrations critiques sont étroitement liées à la dose unitaire qui détermine les ASC, les Cmax, les Crésiduelle donc
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Si la CMI est : là La souche est Sensible
là
là
La souche est Intermédiaire
c Concentration critique inférieure Lower breakpoint
La souche est Résistante
C Concentration critique supérieure Upper breakpoint
| Figure 1. Détermination des concentrations critiques.
Cefotaxime / Escherichia coli EUCAST MIC Distribution - Reference Database 2011-11-24 MIC distributions include collated data from multiple sources, geographical areas and time periods and can never be used to infer rates of resistance
MIC Epidemiological cut-off : WT < 0.25 mg/L
10829 observations (57 data sources) Clinical breakpoints : S < 1 mg/L, R > 2 mg/L
| Figure 2. Cut-off épidémiologique.
liées aux différents schémas posologiques utilisables pour un antibiotique (tableau I). L’EUCAST étudie la pertinence de l’établissement de concentrations critiques variables en fonction des posologies d’un même antibiotique.
OptionBio | vendredi 28 février 2014 | n° 503
synthèse
| formation
Données cliniques Tableau 1. PK/PD des bêta-lactamines : Les études cliniques mettant efficacité corrélée à des C résiduelles = 8xCMI. en relation les échecs/succès thérapeutiques avec les CMI Résiduelles des C3G, C4G des antibiotiques vis-à-vis Concentrations résiduelles en intraveineuse discontinue CMI des bactéries visées sont peu cibles (8 x CMI) nombreuses. Certains travaux 3x1g 3x2g soulignent le rôle capital des études 0,01 0,08 cliniques dans l’affinement ou la confirmation des concentrations 0,1 0,8 cliniques préalablement établies 4 0,5 <2 <5 sur la base des autres critères. 1 8 Ainsi pour les glycopeptides et 2 16 Staphylococcus aureus, la valeur de 2 mg/l a été proposée comme 4 32 break point sur la base d’études cliniques confirmant les valeurs de 1 et 2 mg/l respectivement Une concentration critique inférieure égale à 1 mg/l représente établis sur la base d’autres critères. Ces études ont montré des une marge de sécurité confortable puisque des concentrations échecs thérapeutiques à partir de CMI > 2 mg/l nécessitant résiduelles de l’ordre de 8 mg/l sont facilement atteignables. l’utilisation de posologies néphrotoxiques. De même pour les céphalosporines de 3e et 4e génération Conclusion vis-à-vis des entérobactéries BLSE, les échecs cliniques sont Les bases des modifications des concentrations critiques des observés essentiellement lorsque les CMI > 2 mg/L. antibiotiques sont étroitement liées aux différents éléments intervenant dans l’établissement de ces concentrations critiques. Conséquences de l’abaissement des concentrations Ces modifications répondent à la fois à un objectif d’efficacité critiques pour les bêta-lactamines et entérobactéries clinique et à un objectif écologique. | Toutes les entérobactéries sauvages restent sensibles mais la Déclaration d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation majorité des bactéries hébergeant des enzymes (BLSE, CHN) sont avec cet article. « I » ou « R ». Un pourcentage significatif de bactéries BLSE/CHN source D’après une communication de F. Jehl (Strasbourg) sont néanmoins classées « sensibles » sur des bases de PK/PD. Journée de microbiologie clinique – Paris – Septembre 2013 CHANTAL BERTHOLOM Professeur de microbiologie Ecole nationale de physique-chimie-biologie – Paris [email protected]
OptionBio | vendredi 28 février 2014 | n° 503
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Concentrations critiques des antibiotiques : définition, détermination Le CA-SFM est chargé de donner un cadre à la relation existant entre les antibiotiques et les bactéries en termes de limites de sensibilité ou de résistance ainsi qu’en termes de recommandations techniques permettant d’évaluer qualitativement et quantitativement cette relation. Il est ainsi chargé de déterminer les valeurs des concentrations critiques pour les antibiotiques.
Définition Les concentrations critiques sont des CMI seuils, des bornes, qui permettent de statuer sur la sensibilité ou la résistance d’une bactérie donnée à un antibiotique par comparaison à ces seuils de la CMI prise par cet antibiotique vis-à-vis de cette bactérie (figure 1). Les concentrations critiques sont spécifiques pour chaque antibiotique. Pour un antibiotique donné, elles peuvent être également spécifiques d’un genre bactérien, voire d’une espèce bactérienne.
Détermination des concentrations critiques cliniques (break-points) Plusieurs types de données entrent dans la détermination des concentrations critiques.
Données bactériologiques /épidémiologiques Les « cut-off » épidémiologiques d’un antibiotique sont établis sur la base de la distribution des CMI d’une population de souches sauvages d’une espèce ou genre sans mécanisme de résistance acquise. Ils interviennent indirectement dans le sens où la concentration critique inférieure d’un antibiotique ne doit jamais être inférieure à la concentration critique épidémiologique. Elle peut, à la limite, être identique, ce qui dans ce cas traduit une mauvaise distinction des phénotypes sauvages par rapport aux phénotypes de résistance (figure 2). Données pharmacodynamiques/pharmacocinétiques Les études de corrélation doses/effets menées in vitro ou dans des modèles animaux expérimentaux permettent de définir des paramètres dont les formules incluent toutes la CMI (T > CMI, aire sous la courbe/CMI, Cmax/CMI, Crésiduelle/CMI) et qui sont prédictifs de l’efficacité bactério-clinique à la condition qu’ils atteignent certaines valeurs a minima en deçà desquelles l’antibiotique présente le risque d’une inactivité. La part « pharmacocinétique » de ces paramètres étant fixée par la posologie utilisée, la CMI devient le facteur limitant dans l’obtention du pré requis à minima. Les concentrations critiques sont étroitement liées à la dose unitaire qui détermine les ASC, les Cmax, les Crésiduelle donc
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Si la CMI est : là La souche est Sensible
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La souche est Intermédiaire
c Concentration critique inférieure Lower breakpoint
La souche est Résistante
C Concentration critique supérieure Upper breakpoint
| Figure 1. Détermination des concentrations critiques.
Cefotaxime / Escherichia coli EUCAST MIC Distribution - Reference Database 2011-11-24 MIC distributions include collated data from multiple sources, geographical areas and time periods and can never be used to infer rates of resistance
MIC Epidemiological cut-off : WT < 0.25 mg/L
10829 observations (57 data sources) Clinical breakpoints : S < 1 mg/L, R > 2 mg/L
| Figure 2. Cut-off épidémiologique.
liées aux différents schémas posologiques utilisables pour un antibiotique (tableau I). L’EUCAST étudie la pertinence de l’établissement de concentrations critiques variables en fonction des posologies d’un même antibiotique.
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Données cliniques Tableau 1. PK/PD des bêta-lactamines : Les études cliniques mettant efficacité corrélée à des C résiduelles = 8xCMI. en relation les échecs/succès thérapeutiques avec les CMI Résiduelles des C3G, C4G des antibiotiques vis-à-vis Concentrations résiduelles en intraveineuse discontinue CMI des bactéries visées sont peu cibles (8 x CMI) nombreuses. Certains travaux 3x1g 3x2g soulignent le rôle capital des études 0,01 0,08 cliniques dans l’affinement ou la confirmation des concentrations 0,1 0,8 cliniques préalablement établies 4 0,5 <2 <5 sur la base des autres critères. 1 8 Ainsi pour les glycopeptides et 2 16 Staphylococcus aureus, la valeur de 2 mg/l a été proposée comme 4 32 break point sur la base d’études cliniques confirmant les valeurs de 1 et 2 mg/l respectivement Une concentration critique inférieure égale à 1 mg/l représente établis sur la base d’autres critères. Ces études ont montré des une marge de sécurité confortable puisque des concentrations échecs thérapeutiques à partir de CMI > 2 mg/l nécessitant résiduelles de l’ordre de 8 mg/l sont facilement atteignables. l’utilisation de posologies néphrotoxiques. De même pour les céphalosporines de 3e et 4e génération Conclusion vis-à-vis des entérobactéries BLSE, les échecs cliniques sont Les bases des modifications des concentrations critiques des observés essentiellement lorsque les CMI > 2 mg/L. antibiotiques sont étroitement liées aux différents éléments intervenant dans l’établissement de ces concentrations critiques. Conséquences de l’abaissement des concentrations Ces modifications répondent à la fois à un objectif d’efficacité critiques pour les bêta-lactamines et entérobactéries clinique et à un objectif écologique. | Toutes les entérobactéries sauvages restent sensibles mais la Déclaration d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation majorité des bactéries hébergeant des enzymes (BLSE, CHN) sont avec cet article. « I » ou « R ». Un pourcentage significatif de bactéries BLSE/CHN source D’après une communication de F. Jehl (Strasbourg) sont néanmoins classées « sensibles » sur des bases de PK/PD. Journée de microbiologie clinique – Paris – Septembre 2013 CHANTAL BERTHOLOM Professeur de microbiologie Ecole nationale de physique-chimie-biologie – Paris [email protected]
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