Staphylococcus aureus méticillino-résistants : concentrations critiques et pharmacodynamie de la vancomycine et des nouvelles céphalosporines

Journal des Anti-infectieux (2017) 19, 48—57

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ScienceDirect www.sciencedirect.com

INFECTIONS BACTE´RIENNES

Staphylococcus aureus méticillinorésistants : concentrations critiques et pharmacodynamie de la vancomycine et des nouvelles céphalosporines Meticillin-resistant S. aureus: Clinical break-points and pharmacodynamics of vancomycin and new cephalosporins F. Jehl *, F. Schramm, E. Talagrand-Reboul, A. Grillon ´ riologie, plateau technique de microbiologie, ho ˆ pitaux universitaires de Strasbourg, 1, Laboratoire de bacte ´ , 67000 Strasbourg, France rue Koeberle

MOTS-CLÉS Vancomycine; Ceftaroline; Ceftobiprole; PK/PD; Concentrations critiques; Posologies

Résumé Les données récentes de pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) des antibiotiques ont considérablement influencé la révision des concentrations critiques cliniques des anciennes molécules et l’établissement de celles des molécules nouvellement disponibles. L’exemple de la vancomycine, dont le paramètre clef de l’efficacité bactérioclinique est le rapport aire sous la courbe (24 h)/concentration minimale inhibitrice (ASC/CMI), est éloquent. La valeur cible de ce paramètre est 400 (prédictive de l’efficacité) et 600 (préventive du passage de staphylocoques hVISA à VISA). Or les concentrations sériques résiduelles, ou le plateau lors de perfusions continues, nécessaires à l’obtention d’une ASC suffisante lorsque les CMI sont supérieures ou égales 1 mg/L sont souvent rapportées comme synonymes de néphrotoxicité avérée ou potentielle. Le problème de l’abaissement de la concentration critique clinique de la vancomycine est donc posé. Les céphalosporines dites de « 5e génération », ceftaroline et ceftobiprole, très souvent actives sur les Staphylococus aureus résistants à la méticilline (SARM), représentent une alternative potentiellement intéressante, pour peu que les posologies soient en adéquation avec les prérequis PK/PD, les probabilités d’atteindre ces prérequis (probabilité d’atteindre la cible) en fonction des CMI et plus particulièrement du break-point clinique. C’est clairement le cas du ceftobiprole, ce devrait l’être avec la ceftaroline à la faveur d’une augmentation prochaine des posologies de 600 mg  2 en perfusion d’1 heure à 600 mg  3 en perfusion de 2 heures. # 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Jehl). http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2017.05.002 2210-6545/# 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Staphylococcus aureus méticillino-résistants

KEYWORDS Vancomycin; Ceftaroline; Ceftobiprole; PK/PD; Clinical break-points; Dosage regimen

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Summary The design or revisions of the break-points for the newly marketed or the older antibiotics have been considerably influenced by the recent development of antibiotics pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD). The example of vancomycin, the clinico-bacterial efficacy of which is best described by the area under the serum concentrations curve on minimal inhibitory concentration ratio (AUC/MIC) is demonstrative. It is now well established that a value of 400 (efficacy) or 600 (prevention of emergence of VISA from hVISA) are the targets. Unfortunately, the trough serum concentrations or continuous infusion steady-state concentrations required to reach an AUC consistent with these targets when bacterial MICs are  1 mg/ L are synonymous of confirmed or potential renal toxicity. The question of lowering or not vancomycin clinical break-points is asked. The so-called 5th generation cephalosporins, ceftaroline and ceftobiprole, that are most often active against MRSA, may be considered as an interesting alternative given that their respective dosage regimens are in adequation with the PK/PD pre-requisite and their probabilities of target attainment, as a function of the targeted MICs, particularly the clinical break-points. When it seems that this is clearly the case for ceftobiprole, it also should be the case in a near future for ceftaroline given that the revision of the dosage regimen leads to an increase of the number of daily doses from 2 to 3, and to an infusion duration prolonged from one to two hours. # 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Les concentrations critiques cliniques des antibiotiques sont établies par les comités nationaux des antibiotiques (CASFM/EUCAST pour la France), sur la base de valeurs établies et proposées par l’instance européenne en la matière, l’EUCAST. Elles ont considérablement évolué ces dernières années du fait d’une maîtrise croissante des facteurs pharmacodynamiques impliqués dans leur détermination. L’aspect purement microbiologique, à travers les phénotypes sauvages et les concentrations critiques épidémiologiques devient déterminant lui aussi, et, enfin, les protocoles plus précis des études cliniques en terme d’efficacité et de tolérance permettent in fine de valider (ou d’infirmer) les nouvelles valeurs établies. Ces concentrations critiques cliniques sont la clef de la détermination de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques (antibiogramme). Elles prennent de plus en plus d’importance dans le choix des antibiotiques et la détermination des posologies et des voies d’administration. Ces évolutions entraînent des modifications dans les habitudes des biologistes et des cliniciens et de ce fait sont souvent mal perçues. De plus, elles peuvent apparaître comme « non fiables » puisqu’elles « changent tout le temps », alors que leur évolution est au contraire un gage de sécurité accrue de l’utilisation des antibiotiques. Cet article fait le point des nouvelles recommandations du CA-SFM/EUCAST sur la détermination de la sensibilité des staphylocoques à quelques anti-staphylococciques majeurs. Il souligne également l’importance de la pharmacodynamie sur l’évolution des concentrations critiques.

Pharmacodynamie de la vancomycine et concentrations critiques Concentrations critiques Les concentrations critiques cliniques des glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) telles qu’elles sont fixées par le CASFM et par l’EUCAST vis-à-vis des Staphylococcus aureus et

des staphylocoques à coagulase négative (SCN) figurent dans le Tableau 1. Elles sont identiques pour la teicoplanine pour S. aureus et les SCN, en revanche, elles diffèrent pour les SCN pour la vancomycine, 2 mg/L au CA-SFM et 4 mg/L à l’EUCAST. La pertinence de ces concentrations critiques doit être évaluée à la lumière des prérequis exigés par les paramètres pharmacodynamiques descriptifs de l’efficacité bactérioclinique et de la capacité de ces molécules à prévenir l’émergence de résistance, d’une part et, d’autre part aux risques toxiques associés aux concentrations sériques nécessaires à satisfaire ces prérequis.

Pharmacodynamie de la vancomycine Le paramètre clef de l’activité de la vancomycine est le rapport de l’aire sous la courbe de 24 h des concentrations sériques divisé par la CMI : ASC/CMI. La cible, en termes de prédictivité de l’efficacité bactérioclinique est de l’ordre de 400 [1—6]. La prévention de l’émergence de mutants résistants impose une valeur de 600 [7—9]. Des objectifs inférieures (ASC/CMI = 200) ont également été avancées par certains auteurs [10,11] mais au terme d’études durant lesquelles les CMI ont été mesurées par bandelettes à gradient de concentration dont il est notoire qu’elles surévaluent souvent les CMI d’un facteur 2. Ceci explique, au moins partiellement,

Tableau 1 Concentrations critiques cliniques de la vancomycine et de la teicoplanine vis-à-vis de Staphylococcus sp telles qu’elles sont fixées par le CA-SFM/EUCAST et EUCAST. Concentrations critiques cliniques Vancomycine CA-SFM/EUCAST Vancomycine EUCAST Teicoplanine CA-SFM/EUCAST Teicoplanine EUCAST

S. aureus

SCN

2

2

2 2

4 4

2

4

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F. Jehl et al.

pourquoi la cible est établie à 200 plutôt qu’à 400 par ces auteurs. Cela souligne l’importance fondamentale de la fiabilité de la méthodologie des mesures de CMI (macroou microdilution en milieu liquide). La possibilité d’atteindre ces prérequis (ASC/CMI = 400 ou 600) est par définition fonction des concentrations sériques (qui définissent l’ASC et qui en sont un reflet), d’une part, et de la CMI de la vancomycine vis-à-vis de la bactérie visée, d’autre part. En effet, dans l’exercice quotidien hospitalier, si les aires sous courbe ne sont pas « monitorables », les concentrations sériques en revanche, en particulier les résiduelles, le sont. Ainsi sur le plan théorique, se posent les questions suivantes :  pour une CMI donnée, quelle résiduelle faut-il atteindre pour que l’aire sous courbe résultante autorise un rapport ASC/CMI en adéquation avec les prérequis ?  une fois cette résiduelle fixée, quelle est la posologie (et la voise d’administration) permettant de l’atteindre ; mais cette question peut être inversée et devenir : aux posologies usuelles de la vancomycine, quelle est la CMI limite qui permette toujours d’atteindre ce prérequis pour le rapport ASC/CMI ?  existe-t-il une relation entre CMI et échec thérapeutique ?  existe-t-il une relation entre résiduelle et toxicité ? De fait, il apparaît difficile de dissocier ces approches tant les concentrations utiles sont proches de celles qui deviennent toxiques et tant les CMI de la vancomycine vis-à-vis des staphylocoques isolés au quotidien sont proches de la concentration critique. Aire sous courbe et résiduelle, CMI = 0,5 mg/L Pour des CMI égales ou inférieures à 0,5 mg/L, il n’y a généralement pas de difficultés particulières à atteindre les prérequis prédictifs de l’efficacité ou de la prévention de l’émergence de résistance. Les problèmes surgissent aux CMI supérieures.

Figure 1

Aire sous courbe et résiduelle, CMI = 1 mg/L Comme évoqué plus haut, le suivi thérapeutique des traitements par la vancomycine fait appel aux concentrations sériques résiduelles en raison de l’inaccessibilité de l’ASC en routine. Dans une simulation réalisée sur 5000 personnes, sur la base des données d’une étude de pharmacocinétique de population (1 g et 1,5 g toutes les 12 heures), Neely et al. [12] ont montré que la résiduelle sérique de 60 % de l’ensemble des personnes atteignant une ASC égale à 400 ou plus était égale à 10 mg/L. Selon ces auteurs, il est donc inutile, pour ce groupe de patients de viser une résiduelle de 15 mg/L, cible souvent citée dans la littérature. A contrario, 40 % de l’effectif n’atteint pas le prérequis de 400. Ainsi, pour des CMI égales ou inférieures à 1 mg/L, une résiduelle de 10 mg/L ne permettrait d’atteindre la cible PK/PD (ASC/CMI = 400) que dans 60 % des cas. À l’évidence, une cible fixée à 600 (prévention du passage d’une population hVISA a VISA homogène) s’avère encore plus difficile à atteindre. Les résultats d Alvarez et al. [6] sont en contradiction avec ceux précités, puisque, pour ces auteurs, lorsque les CMI sont égales à 1 mg/L (et moins), des résiduelles à 15— 20 mg/L sont requises pour obtenir une ASC/CMI à 400. Il est à noter que la valeur de 20 mg/L est souvent considérée comme potentiellement néphrotoxique [13—15], (Fig. 1 et 2). En tout état de cause, même pour une CMI égale à 1 mg/L, donc inférieure au break-point (2 mg/L), les cibles des résiduelles divergent. Aire sous courbe et résiduelle. CMI = 2 mg/L En se limitant aux aires sous courbes égales à 700 et plus, Neely et al. [6] montrent que les valeurs résiduelles correspondantes se situent entre 20 et 40 mg/L. C’est la valeur requises pour avoir une ASC/CMI = 350 (qui est donc encore inférieure de plus de 10 % au prérequis de 400) lorsque les CMI sont égales à 2. La néphrotoxicité probable attachée à ces valeurs de concentrations résiduelles est notoire [13—15].

Relation entre risques néphrotoxiques et concentrations résiduelles de vancomycine (d’après [19]).

Staphylococcus aureus méticillino-résistants

51

Figure 2 Vancomycine : probabilités de guérison, en fonction de la CMI, et aux concentrations indiquées, et risques néphrotoxiques associés (d’après [20]).

A contrario, certains auteurs soulignent qu’il n’y a pas de relation entre concentration résiduelle et aire sous courbe, remettant ainsi en cause la pertinence de la résiduelle dans le suivi thérapeutique [16]. Dans ce travail, deux cent-vingtsix patients ont été traités pour une infection à SARM. Les résiduelles ont permis de définir 4 groupes :    

groupe groupe groupe groupe

1 2 3 4

: : : :

résiduelles < 10 mg/L ; résiduelles entre 10 et 15 mg/L ; résiduelles entre 15 et 20 mg/L ; résiduelles > 20 mg/L.

Dans le groupe 1, les patients ont 73 % de chance en moins d’atteindre l’objectif PK/PD. Par contre, les auteurs ne trouvent aucune différence dans la probabilité d’atteindre le prérequis PK/PD entre les groupes 2, 3 et 4. Cette absence de consensus [13—16] quant à l’existence d’une relation entre valeur résiduelle et ASC rend de facto difficile d’imposer des valeurs de résiduelles pour atteindre une ASC que l’on se serait fixée. Enfin, pour ces auteurs, la résiduelle moyenne des patients ayant développé une néphrotoxicité est significativement supérieure à celle des autres (19,5 vs 14,9 mg/L). Il est donc logiquement difficile d’établir une relation entre valeur résiduelle et ASC et donc d’avoir un consensus sur la valeur à atteindre.

CMI et échec thérapeutique L’étude de la mortalité à 30 jours dans les bactériémies à S. aureus méti-S et méti-R montre que celle-ci augmente avec la CMI [5,17]). Ces travaux mettent en évidence un seuil à 1,5 mg/L, en-deçà duquel la mortalité est inférieure à 10 % et au-delà duquel elle est de 25 % ( p < 0,1). Soriano et al. [18] aboutissent à des conclusions similaires, le cut-off pour eux se situant entre 1 et 2 mg/L. Dans ces deux études les CMI ont été mesurées par E-tests (tendance à la surévaluer les

CMI, parfois d’un facteur deux). Il est donc à craindre que le cut-off est plus proche de 0,5—1 mg/L que de 1—2 mg/L.

Perfusion continue et CMI La perfusion continue semble améliorer la tolérance, à défaut d’avoir fait la preuve réelle de sa supériorité en termes d’efficacité bactérioclinique [6,14,15]. À la différence de l’administration discontinue, l’ASC obtenue lors d’une administration en perfusion continue est très facile à évaluer sur la base de la valeur de la concentration en plateau sur 24 h. Ainsi, en fonction des CMI, il est aisé d’évaluer la concentration sérique cible au plateau débouchant sur le prérequis PK/PD (ASC/ CMI = 400 pour l’efficacité ou 600 pour la prévention de la résistance). Ces concentrations figurent dans le Tableau 2. Pour une CMI supérieure à 1 mg/L, les concentrations requises (> 32 mg/L) sont en faveur d’une néphrotoxicité potentielle. Pour une CMI égale à 1 mg/L, le prérequis (16 à 25 mg/ L) est considéré comme à risque par de nombreux auteurs [13—15,19,20]. De fait, seule une CMI à 0,5 mg/L ou moins permet d’espérer un traitement efficace sans craindre pour la tolérance.

Problème du positionnement du break-point de la vancomycine Le break-point actuel de la vancomycine est-il pertinent ? En France, il est fixé à 2 mg/L par le CA-SFM/EUCAST, aussi bien pour les staphylocoques dorés que pour les staphylocoques à coagulase négative. Au niveau européen, il est fixé par l’EUCAST à 4 mg/L pour les staphylocoques à coagulase négative. Cette valeur impose des résiduelles (ou plateau de perfusion) comprises entre 64 et 100 mg/L :  le phénotype sauvage de S. aureus (92 000 souches SASM et SARM confondus) vis-à-vis de la vancomycine s’étend

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F. Jehl et al.

Figure 3 Les histogrammes en bleu représentent la répartition des CMI des souches sauvages de la vancomycine (entre 0,5 et 2 mg/ L) telle qu’elle est établie par l’EUCAST. La flèche verte indique le break-point actuel de la vancomycine (2 mg/L). Pour une souche dont la CMI égale le break-point actuel de la vancomycine (2 mg/L), l’ASC à atteindre est 800 à 1200 pour être en adéquation avec le prérequis PK/PD. Cela impose des concentrations trop élevées en regard des risques néphrotoxiques.

de 0,5 à 2 mg/L (cut-off épidémiologique) selon les données de l’EUCAST 2017 [26], (Fig. 3). La CMI modale de 1 mg/L est très majoritaire. La concentration critique clinique est 2 mg/L, donc équivalente au cut-off épidémiologique. Une souche dont la CMI est à 2 mg/L (donc sensible) nécessite une aire sous courbe de 800 à 1200 pour satisfaire au prérequis PK/PD (Fig. 3). Cette exigence ne peut être satisfaite qu’aux prix de résiduelles réputées toxiques. Cette concentration critique clinique est donc a priori trop élevée. L’éventualité de la baisser à 1 mg/L n’est pas envisageable : couper la population sauvage par le break-point est risqué, en raison de l’incertitude de mesure des CMI (en général 1 dilution, aléatoirement vers le haut comme vers le bas). Dans le cas présent, cette incertitude pèserait sur la population majoritaire des staphylocoques (modale : plus de 70 % des souches), avec le risque de catégoriser des souches S en R (erreur majeure) ou, plus grave, des souches R en S (erreur très majeure) ;  baisser le break-point à 0,5 mg/L couperait également la population sauvage et exposerait aux mêmes risques que cités plus haut ;  positionner le break-point à 0,25 mg/L reviendrait à décréter Staphylococcus sp naturellement résistant à la vancomycine puisqu’en ce cas, toutes les souches du phénotype sauvage auraient des CMI de la vancomycine supérieure au break-point !  enfin le laisser à 2 mg/L expose aux problèmes évoqués cidessus. En tout état de cause, c’est le break-point actuel, et sa justification PK-PD est fragile.

La détermination de la CMI est un prérequis à l’utilisation au quotidien vis-à-vis de souches de Staphylococcus sp. Il est de fait impératif d’utiliser une technique fiable. La microdilution en milieu liquide, quelle qu’en soit la technique, manuelle ou automatisée, est la seule approche vraiment fiable. Il faut éviter des techniques sur-évaluant les CMI, comme les bandelettes à gradient de concentration, dont les résultats sont souvent deux fois supérieurs à la technique de référence. Cependant, faute de mieux, l’interprétation du résultat des CMI, qui conditionne en partie les posologies doit se faire dans un contexte de concertation bactérioclinique mettant en balance les arguments pour et contre l’utilisation de cette molécule chez le patient concerné. En effet, certains éléments complexifient l’analyse. L’aire sous la courbe est directement dépendante de la clairance de la vancomycine, or il est notoire que celle-ci peut être plus ou moins abaissée ou élevée chez le patient de réanimation versus les populations à fonction rénale normale ayant servi à établir les paramètres. De fait, la CMI n’est plus le seul paramètre à définir l’ASC/CMI. Les interventions telles que la circulation extracorporelle ou l’épuration extrarénale sont également à prendre en compte. La grande variabilité du volume de distribution chez ces patients rend le suivi thérapeutique indispensable à une base de réflexion en regard des CMI. Seule la résiduelle étant accessible au suivi thérapeutique (faire des prélèvements itératifs aux fins de calcul d’aire sous courbe ne serait pas justifiable), il a été proposé des extrapolations de l’ASC à partir de résiduelles. La grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de la vancomycine rend cette approche délicate. Enfin précisons

Staphylococcus aureus méticillino-résistants

53 dites de cinquième génération, ceftaroline et surtout ceftobiprole, rend cette question légitime. La réponse n’est pas univoque. Prendre la CMI de la vancomycine comme paramètre prédictif d’échec clinique ou de succès thérapeutique ne fait pas encore l’objet d’un consensus, tant les données sont contradictoires.

Tableau 2 concentrations nécessaires en plateau de perfusion continue pour atteindre une ASC/CMI égale à 400 (efficacité bactérioclinique), et égale à 600 (efficacité bactérioclinique et à la prévention de l’émergence de résistance). Concentrations de vancomycine nécessaires au plateau de perfusion pour atteindre l’objectif en fonction de la CMI

Céphalosporines anti-SARM : ceftaroline et ceftobiprole

CMI = 0,5 CMI = 1 CMI = 2 CMI = 4

9 8 7 6 5 4 3 2

16 25

32 50

La ceftaroline et le ceftobiprole sont des nouvelles céphalosporines actives sur les bactéries à Gram négatif et Gram positif [22,23]. Leur activité sur les bactéries à Gram négatif est équivalente à celle des C3G (ceftaroline) et des céphalosporines à large spectre (ceftobiprole). La nouveauté est leur activité significative sur de nombreuses bactéries à Gram positif, en particulier sur les souches de S. aureus résistantes à la méticilline. Cette activité est inhérente à une grande affinité de ces molécules pour la PLP 2a encodée pour le gène mec A, à l’origine de la méticillinorésistance [24]. Les concentrations critiques cliniques de la ceftaroline et du ceftobiprole telles qu’elles ont été définies par l’EUCAST sont de 1 et 2 mg/L respectivement vis-à-vis de S. aureus. Elles ont été reprises par le CA-SFM/EUCAST [25]. Les posologies définies par les AMM pour leurs indications respectives sont, en 2017, de 600 mg toutes les 12 heures en perfusion de 1 heure pour la ceftaroline et de 500 mg toutes les 8 heures en perfusion de 2 heures pour le ceftobiprole [26]. D’autres posologies sont en cours d’investigations pour chacune de ces deux molécules [27,28]. Le paramètre pharmacodynamique-clef de l’activité de ces deux bêta-lactamines, commun à toutes les bêta-lactamines, est le temps pendant lequel la concentration de la fraction libre de l’antibiotique est au-dessus de la CMI de l’antibiotique vis-à-vis de la bactérie visée : fT > CMI. [29,30], (Fig. 4 à 5). Les prérequis respectifs pour ceftaroline et ceftobiprole figurent dans le Tableau 3. Plus l’effet espéré (bacteriostase vs bactericidie, par exemple) est important, plus l’objectif visé pour le prérequis est élevé. Et plus la CMI pour le germe visé est élevée, plus la

64 100

60 80 10 0

R2 = 85%

0 20 40

Log10 UFC

Objectif : ASC/CMI = 400 8 Objectif : ASC/CMI = 600 12,5

T>CMI (%) Figure 4 L’indice PK/PD qui corrèle le mieux avec l’efficacité du ceftobiprole sur S. aureus ATCC 33 591 est le temps pendant lequel les concentrations sériques sont supérieures à la CMI (T > CMI) (d’après [29]).

delta Log10 UFC

que pour des infections telles que méningites, endocardites ou infections ostéo-articulaire, le quotient inhibiteur tissulaire (Ctissu/CMI) est plus déterminant dans l’efficacité que le rapport ASCser/CMI. Van Hal et Fowler [21] posent la question « Is it time to replace vancomycin in the treatment of methicillin-resistant S. aureus infections ? ». L’avènement des céphalosporines

2

S. aureus

S. pneumoniae

BGN

R2 = 90%

R2 = 89%

R2 = 84%

0 -2 -4

80 10 0

60

40

20

0

80

60

40

20

0

80

60

40

0

20

-6 T>CMI (%) Figure 5 Relation entre le T > CMI du ceftobiprole et son efficacité sur plusieurs souches de S. aureus (ronds vides : meticillinosensibles, ronds pleins : méticillinoresistants), plusieurs souches de pneumocoques (ronds vides : pénicillinosensibles, ronds pleins : pénicillinoresistants), et plusieurs souches de bacilles à Gram négatif (ronds vides : entérobactéries, ronds pleins : Pseudomonas aeruginosa). La ligne pointillés représente l’inoculum de départ. Modèle d’infection de la cuisse et d’infection pulmonaire chez la souris neutropénique (d’après [29]).

54

F. Jehl et al.

Tableau 3 PK/PD de la ceftaroline et du ceftobiprole : prérequis respectifs nécessaires à l’obtention de l’effet souhaité (bactériostatique ou bactéricide) pour S. aureus et les entérobactéries. Cible requise pour fT > CMI (% de l’intervalle entre 2 administrations) en fonction de l’effet recherché S. aureus

Entérobactéries

Effet bactériostatique Ceftaroline 26 Ceftobiprole 21

Réf.

Bactéricidie de 2 log

Effet bactériostatique

Bactéricidie de 2 log

50—60

47

69 (1 log)

27—28

30

41

64,5

29

Par rapport aux articles cités en référence, les chiffres ont été arrondis à la valeur entière la plus proche et les écarts-types ont été supprimés dans un souci de clarté du tableau) [27—29].

probabilité d’atteindre l’objectif du prérequis est faible ( probability of target attainment [PTA] des anglosaxons) ; une PTA est considérée comme acceptable à partir d’une valeur de 90 %. Les simulations de Monte-Carlo permettent d’anticiper la PTA des différentes molécules en fonction des CMI, mais également en fonction de différents situations physiopathologiques (insuffisance rénale, obésité. . .). Il est ainsi possible de déterminer jusqu’à quelle valeur de CMI il est possible d’atteindre une PTA de 90 %. Cette CMI devient la concentration critique pharmacodynamique (PK/PD). Une souche dont la CMI est inférieure ou égale à cette concentration critique est considérée comme sensible. Les Fig. 6 à 8, ainsi que le Tableau 4, donnent les PTA respectives de la ceftaroline et du ceftobiprole en fonction de la CMI et de la cible fixée pour fT > CMI.

CMI de 4 et 8 mg/L, ce qui aurait pu, de facto, autoriser un break-point du ceftobiprole à une valeur supérieure (4, voire 8 mg/L). La mesure de la CMI d’un antibiotique vis-à-vis d’une bactérie, quelle que soit la méthodologie utilisée est par essence caractérisée par une erreur potentielle de mesure de une dilution vers le haut ou vers le bas. Si la CMI du ceftobiprole est mesurée à 2 mg/L vis-à-vis d’une bactérie, 3 possibilités s’offrent :

Ceftobiprole et Staphylococcus aureus

Dans ce dernier cas, compte tenu de la marge dont on dispose pour le PTA (jusqu’à 8 mg/L, PTA = 80 %), le risque est négligeable. Ainsi, d’avoir positionné le break-point nettement en-deçà des possibilités « PK/PD » de la molécule représente une sécurité d’utilisation pour cette molécule. Cependant, cette sécurité d’utilisation n’est acquise qu’à la condition d’utiliser le ceftobiprole à la posologie de 500 mg  3/24 h, administrée en perfusion de 2 h. La Fig. 8 montre clairement que toute posologie unitaire inférieure ou

64

8

0

8

4

2

1

0, 5

0, 25

0, 06 0, 12 5

0 0, 03

0, 00 8 0, 01 5

0

20 16

20

4

40

40

2

20

%T > CMI 51 %T > CMI 36 %T > CMI 26

60

1

40

60

600 mg/12h 400 mg/12h 600 mg/8h

80

0, 00 8 0, 01 5 0, 03 0, 06 0, 12 5 0, 25 0, 5

60

80

SARM SASM

PTA (%ƒT>CMI>60%)

PTA (%)

80

100

Fréquence des CMI (%)

100 100

32

Dans le modèle d’infection expérimentale de la cuisse et du poumon de souris, une activité bactériostatique ou bactéricide (2 log de décroissance bactérienne) est obtenue pour des valeurs de fT > CMI de 21 et 30 % respectivement [30,31]. Le break-point du ceftobiprole est 2 mg/L vis-à-vis de S. aureus. Jusqu’à cette valeur de CMI, la PTA est > 90 % si on prend comme cible le fT > CMI lié à une bactéricidie de 2 log pour S. aureus. Elle reste également > 90 % pour des

 la CMI est effectivement de 2 mg/L, la souche est alors sensible et la PTA est > 90 % ;  elle est inférieure d’une dilution (1 mg/L) et la PTA est a fortiori > 90 % ;  elle est en réalité de 4 mg/L, la souche est résistante mais qualifiée sensible.

CMI (mg/L)

CMI (mg/L)

Figure 6 Probabilité d’obtention de la cible ( probability of target attainment [PTA]) de la ceftaroline pour une cible fixée à 26, 36 ou 51 % de l’intervalle entre deux administration (fT > CMI > 26, 36, 51 %) après simulation de Monte-Carlo chez des patients a fonction rénale normale après administration de ceftaroline fosamil 600 mg/12 h en perfusion d’1 h (d’après [32]).

Figure 7 Comparaison des probabilité d’obtention de la cible ( probability of target attainment [PTA]) de la ceftaroline pour une cible fixée à 60 % de l’intervalle entre deux administration (fT > CMI > 60 %) après simulation de Monte-Carlo chez des patients a fonction rénale normale après administration de ceftaroline fosamil à 600 mg/12 h en perfusion d’1 h (courbe bleue) ou 600 mg/8 h en perfusion de 2 h (courbe rouge) (d’après [27]).

Staphylococcus aureus méticillino-résistants

55

A 100

atteint pour la posologie usuelle du ceftobiprole jusqu’à une CMI de 1 mg/L, (CMI 90 de la ceftaroline vis-à-vis S. aureus [23,24]) aussi bien avec des souches de S. aureus sensibles (SASM) que résistants à la méticilline (SARM), ou des souches intermédiaires (VISA) ou résistantes (VRSA) à la vancomycine. Par comparaison, sur ces dernières souches, la vancomycine n’a exercé qu’une activité bactériostatique. Des analyses de simulation de Monte-Carlo réalisées sur des souches de SARM de réanimation par Salem et al. [36] démontrent que le break-point du ceftobiprole pourraient sans risque se situer à 4 mg/L, et que, par comparaison à la dalbavancine, daptomycine, tigécycline, linézolide et vancomycine, le ceftobiprole et la dalbavancine sont les deux ayant la plus haute probabilité d’atteindre leur prérequis PK/PD aux posologies usuelles. Ils proposent, en revanche, un abaissement du break-point de la vancomycine à 1 mg/L [36].

PTA (%)

80 60% ƒT>CMI 50% ƒT>CMI 40% ƒT>CMI 30% ƒT>CMI

60 40 20

8

4

2

1

0, 5

0, 25

0 CMI (mg/L)

B 100 PTA (%)

80 60% ƒT>CMI 50% ƒT>CMI 40% ƒT>CMI 30% ƒT>CMI

60 40 20

Ceftaroline et Staphylococcus aureus

8

4

2

1

0, 5

0, 25

0 CMI (mg/L) Figure 8 Comparaison des probabilités d’obtention de la cible ( probability of target attainment [PTA]) du ceftobiprole pour différentes valeurs de cible selon qu’il est administré à raison de 500 mg toutes les 8 heures en perfusion de 2 h (haut), ou 500 mg toutes les 12 heures en perfusion de 1 h (bas) (d’après [33]). À 500 mg  3/24 h (IV 2 heures), la cible relative à S. aureus (fT > CMI > 30 %) est atteinte avec une probabilité de quasi 100 % jusqu’à une CMI = 4 mg/L. Tableau 4 Probabilité (%) d’obtention de la cible (fT > CMI) souhaitée ( probability of target attainment [PTA]) du ceftobiprole en fonction de la CMI visée. fT > CMI (%)

PTA (%) en fonction de la CMI 0,5

1

2

4

8

30 40 50 60 70 80 90 100

100 100 100 100 100 100 99,7 99,5

100 100 100 100 99,7 99,5 99,2 98,4

100 100 100 99,5 98,9 98,1 96,4 93,7

100 99,5 98,9 96,7 92 83 75 61,5

96,7 90,1 75 63,5 50,8 33,8 26,6 18,4

La probabilité d’atteindre un fT > CMI > 40 %, est > 90 % jusqu’à une CMI de 8 mg/L. La probabilité d’atteindre un fT > CMI > 60 %, est > 90 % jusqu’à une CMI de 4 mg/L. Le break-point du ceftobiprole vis-à-vis de S. aureus est 2 mg/L (d’après Muller et al. [34]).

durée d’administration plus courte se traduirait par une PTA diminuée à la faveur d’une augmentation des CMI, réduisant ainsi considérablement la sécurité d’utilisation de cette molécule. Zhanel et al. [35], dans un modèle in vitro, démontre qu’une éxigeance de bactéricidie encore plus forte de 3 log est obtenue lorsque le T > CMI > 100 %. Cet objectif est

Dans le modèle d’infection expérimentale de la cuisse et du poumon de souris, une activité bactériostatique ou bactéricide (2 log de décroissance bactérienne) est obtenue pour des valeurs de fT > CMI de 26 et 45 % respectivement [29]. Le break-point de la ceftaroline vis-à-vis de S. aureus est de 1 mg/L. À la posologie usuelle actuelle de la ceftaroline, soit 600 mg  2, en perfusion d’une heure, la PTA est > 90 % pour une CMI de 0,5 mg/L (Fig. 6). Mais contrairement à ce qu’il advient pour le ceftobiprole, pour une CMI égale à 1 mg/L (break-point actuel), la PTA chute à 75 et à 40 % pour 2 mg/L (valeur incluse dans la marge d’erreur d’une CMI mesurée à 1 mg/L). La ceftaroline ne bénéficie donc pas de la marge de sécurité dont bénéficie le ceftobiprole. Néanmoins, actuellement à l’étude, un passage à une posologie de 600 mg toutes les 8 heures administrée en perfusion de 2 heures permet un PTA de 95 % pour une CMI de 2 mg/L (Fig. 7) [27] et replacerait la ceftaroline dans des conditions d’utilisation équivalentes à celles du ceftobiprole sur S. aureus.

Conclusion À travers ses paramètres prédictifs de l’efficacité bactérioclinique et de la capacité de l’antibiotique à prévenir l’émergence de résistance, la pharmacodynamie des antibiotiques joue un rôle important dans l’évaluation des potentialités des nouvelles molécules, mais également des anciennes une fois ré-analysées. Les simulations de Monte-Carlo permettent de calculer les probabilités d’atteindre les cibles requises (PTA) pour les paramètres-clefs (ASC24 h/CMI et fT > CMI) en fonction des CMI visées. Ce point essentiel permet d’appréhender les marges de sécurité caractérisant le break-point en termes de d’efficacité et de tolérance. Il permet également de juger de la pertinence des posologies proposées et de leur éventuelle ré-évaluation. L’augmentation constante des CMI de la vancomycine vis-àvis de S. aureus peut apparaître depuis un certain temps comme un frein à son utilisation puisqu’elle doit s’accompagner d’une augmentation des concentrations sériques (donc des posologies) qui ne sont pas en faveur de la tolérance. Les céphalosporines dites de « 5e génération », très souvent actives sur les SARM, représentent une alternative potentiellement

56 intéressante, pour peu que les posologies soient en adéquation avec les prérequis PK/PD. C’est le cas du ceftobiprole, ce devrait l’être avec la ceftaroline à la faveur d’une augmentation prochaine des posologies et une amélioration de ses modalités d’administration.

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références [1] Ryback MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. Clin Inf Dis 2006;42S:S35—9. [2] Ryback ML, Lomaestro B, Rotchafer JC, Moellering RC, et al. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health System Pharmacists, and the Society of infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis 2009;49:325—8. [3] DeRyke CA, Alexander DP. Optimising vancomycin dosing through pharmacodynamic assessment targeting area under the concentration-time curve/minimum inhibitory concentration. Hosp Pharm 2009;44:741—65. [4] Vandecasteele SJ, DeVriese AS, Taconnelli E. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of vancomycin in clinical practice: evidences and uncertainties. J Antimicrob Chemother 2013;68:743—8. [5] Holmes NE, Turnidge JD, Munckhof WJ, Robinson JO, et al. Vancomycin AUC/MIC ratio and 30—day mortality in patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:1654—63. [6] Alvarez R, Lopez Cortes LE, Molina J, Cisneros JM, et al. Optimizing the clinical use of Vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:2601—9. [7] Rose WE, Knier RM, Hutson PR. Pharmacodynamic effect of clinical vancomycin exposures on cell wall thickness in heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2010;65:2149—54. [8] Zelenitsky S, Rubinstein E, Ariano R, Laccovides H, Dodek P, et al. Vancomycin pharmacodynamics and survival in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus-associated septic shock. Int J Antimicrob Agents 2013;41:255—60. [9] Rose WE, Leonard SN, Rossi KL, Kaatz GW, Rybak MJ. Impact of inoculum size and heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (hVISA) on vancomycin activity and emergence of VISA in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:805—7. [10] Brown J, Brown K, Forrest A. Vancomycin AUC24/MIC ratio in patients with complicated bacteremia and infective endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus and its association with attributable mortality during hospitalization. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:634—8. [11] Rybak MJ, Vidaillac C, Sader HS, Rhomberg PR, et al. Evaluation of vancomycin susceptibility testing for methicillin-resistant Staphylococcus aureus: comparison of Etest and three automated testing method. J Clin Microbiol 2013;51:2077—81. [12] Neely NM, Youn G, Jones B, Jelliffe W, et al. Are vancomycin trough concentrations adequate for optimal dosing? Antimicrob Agents Chemother 2014;51:309—16. [13] Wong-Beranger A, Joo J, Tse E, Beringer P. Vancomycin associated nephrotoxicity: a critical appraisal of risk with high-dose therapy. Int J Antimicrob Agents 2011;37:95—101. [14] Hao JJ, Chen H, Shou JX. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in adult patients: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2016;47:28—35.

F. Jehl et al. [15] Hanrahan T, Whitehouse T, Lipman J, Roberts JA. Vancomycinassociated nephrotoxicity: a meta-analysis of administration by continuous versus intermittent infusion. Int J Antimicrob Agents 2015;46:249—53. [16] Hale CM, Sabury RW, Steele JM, Darko W, Miller CD. Are vancomycin trough concentrations of 15 to 20 mg/L associated with increased attainment of an AUC/MIC > 400 in patients with presumed MRSA infections? J Pharm Pract 2016;30: 329—35. [17] Holmes NE, Turnidge JD, Munckhof WJ, Robinson JO, et al. Antibiotic choice may not explain poorer outcome in patient with Staphylococcus aureus bacteremia and hign vancomycin minimum inhibitory concentration. J Inf Dis 2011;204:340—7. [18] Soriano A, Marco F, Martinez JA, Pisos E, et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in bacteremia. Clin Infect Dis 2008;46:193—200. [19] Lodise TP, Patel M, Lomaestro BM, Rodvold AK, Drusano GL. Relationship between initial vancomycin concentrations—time profile and nephrotoxicity among hospitalized patients. Clin Infec Dis 2009;49:507—14. [20] Stevens V, Onufrak N, Brown K, Brown J. Average 24-hour Area Under the Vancomycin (V) Serum Concentration-Time Curve (AUC). Degree of Nephrotoxicity (NT), and Need for Dialysis. Antimicrob Agents Chemother 2012;52. [abs A 617]. [21] Van Hal DJ, Fowler VG. Is it time to replace vancomycin in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections? Clin Inf Dis 2013;56:1779—88. [22] Karlowsky JA, Adam HJ, DeCorby MR, Lagace-Wiens PRS, Hoban DJ, Zhanel GG. In vitro activity of ceftaroline against grampositive and gram-negative pathogens isolated from patients in Canadian hospitals in 2009. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:2837—928. [23] Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Ceftobiprole Activity against over 60,000 clinical bacterial pathogens isolated in Europe, Turkey, and Israel from 2005 to 2010. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:3882—8. [24] Davies TA, Page MGP, Shang W, et al. Binding of ceftobiprole and comparators to the penicillin- binding protein of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2621—4. [25] Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie. Recommandations V2.0; 2017. [26] HAS, Commission de la transparence, Zinforo 600 mg, 2013 ; Mabellio 500 mg, 2014. [27] Canut A, Isla A, Rodriguez-Gascon A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis to evaluate ceftaroline fosamil regimen for the treatment of community acquired bacterial pneumonia and complicated skin and skin—structure infections in patients with normal and impaired renal function. Int J Antimicrob Agents 2015;45:399—405. [28] Matzneller P, Lackner E, Lagler H, Wulkersdorfer B, Osterreicher Z, Zeitlinger M. Single- and repeated dose pharmacokinetics of ceftaroline in plasma and soft tissues of healthy volunteers for two different dosing regimens of ceftaroline fosamil. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:3617—25. [29] Andes D, Craig WA. Pharmacodynamics of a new cephalosporin, PPI-0903 (TAK-599), active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in murine thigh and lung infection models: identification of an in vivo pharmacokinetic-pharmacodynamic target. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1376—413. [30] Craig WA, Andes DR. In vivo pharmacodynamics of ceftobiprole against multiple bacterial pathogens in murine thigh and lung infection models. Antimicrob Agents Chemother 2008;52: 3492—534. [31] Lodise TP, Pypstra R, Kahn JB, Murth BP, Kimko HC, Bush K, et al. Probability of target attainment for ceftobiprole as

Staphylococcus aureus méticillino-résistants derived from a population pharmacokinetic analysis of 150 Subjects. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2378—87. [32] Van Wart SA, Ambrose PG, Rubino CM, Khariton T, Riccobene TA, Friedland HD, et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic target attainment analyses to evaluate in vitro susceptibility test interpretive criteria for ceftaroline agains Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:885—91. [33] Rodvold KA, Nicolau DP, Lodise TM, Khashab M, Noel GJ, Kahn JB, et al. Identifying exposure targets for treatment of staphylococcal pneumonia with ceftobiprole. Antimicrob gents Chemother 2009;58:3294—301. [34] Muller AE, Schmitt-Hoffmann AH, Punt N, Mouton JW. Monte Carlo simulations based on phase 1 studies predict target attainment of ceftobiprole in nosocomial pneumonia patients:

57 a validation study. Antimicrob Agents Chemother 2013;57: 2047—53. [35] Zhanel GG, Voth D, Nichol K, Karlowsky JA, Noredinn AM, Hoban DJ. Pharmacodynamic activity of ceftobiprole compared with vancomycin versus methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA) and vancomycin- resistant Staphylococcus aureus (VRSA) using an in vitro model. J Antimicrob Chemoter 2009;64:364—9. [36] Salem AH, Zhanel GG, Ibrahim SA, Norredin AM. Monte-Carlo simulation analysis of ceftobiprole, dalbavancin, daptomycin, tigecycline, linezolid and vancomycin pharmacodynamics against intensive care unit-isolated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Exp Pharmacol Physiol 2014;41: 437—43.