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Conséquences écologiques des prescriptions antibiotiques préventives*
Club d’infectiologie
Ann Fr Anesth Réanim 2000 ; 19 : 418–23 © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0750765800002124/FLA
Conséquences écologiques des prescriptions antibiotiques préventives* A.M. Korinek Département d’anesthésie-réanimation chirurgicale, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
RE´SUME´ L’évaluation des conséquences écologiques des prescriptions antibiotiques préventives en milieu hospitalier occupe une place importante dans les stratégies de lutte contre le développement de résistances. À la lumière d’une revue de la littérature, deux situations de prescription sont envisagées sous l’angle exclusif de leurs conséquences sur la flore bactérienne : l’antibioprophylaxie chirurgicale et la décontamination digestive sélective. Les données sont dans l’ensemble convergentes, malgré certaines discordances, liées parfois à des différences méthodologiques. Elles confirment pour l’antibioprophylaxie l’importance du respect strict des schémas thérapeutiques, surtout pour la durée de traitement. Les risques de sélection d’une flore résistante existent pour la décontamination digestive sélective. Ils imposent une surveillance de la flore intestinale au cours du traitement et le respect des indications, qui restent limitées. © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS antibioprophylaxie / décontamination digestive sélective / résistance bactérienne / pression de sélection / écologie bactérienne
ABSTRACT Ecological impact of preventive antibiotherapy. Assessing the ecological impact of preventive antibiotherapy in hospital practice is an important piece in the strategies aiming at circumventing the development of bacterial resistance. In the present review of the literature, two situations will be taken into account : surgical antibioprophylaxis and selective digestive decontamination. Only the consequences of these on bacterial flora will be considered. *Travail présenté au Club d’infectiologie en anesthésie-réanimation, 23 septembre 1999.
Despite some discrepancies, only partially attributable to methodological differences, data as a whole are consistent. For antibioprophylaxis, they confirm the importance of a strict observance of the right therapeutic regimen, especially the duration of treatment. Selective digestive decontamination unquestionably encounters hazards of selecting a resistant flora. Monitoring the intestinal flora under treatment is mandatory. The indications must remain strictly limited. © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS antibioprophylaxis / selective digestive decontamination / bacterial resistance / selective pressure / bacterial ecology
L’évaluation des conséquences écologiques des prescriptions antibiotiques préventives est un sujet particulièrement difficile, pour lequel les données de la littérature sont pauvres et parfois contradictoires. La présente revue se limite à deux indications précises : d’une part l’antibioprophylaxie chirurgicale des infections du site opératoire ; d’autre part la décontamination digestive sélective, destinée à prévenir les infections bronchopulmonaires en réanimation et en chirurgie lourde. La flore résidente chez l’homme est un immense réservoir de germes ; par ailleurs, environ 90 % des infections sont d’origine endogène. C’est dire l’importance du problème posé par les conséquences écologiques de l’antibiothérapie sur cette flore et la nécessité d’une surveillance de ses éventuelles modifications sous traitement. Il ne sera pas question ici des micro-organismes responsables des infections se développant en cas d’échec de cette antibiothérapie préventive (c’est là dessus que les données
Conséquences écologiques des prescriptions antibiotiques préventives
de la littérature sont les plus nombreuses), mais seulement de l’impact de cette dernière sur la flore résidente normale. ANTIBIOPROPHYLAXIE CHIRURGICALE L’antibioprophylaxie chirurgicale représente aux États-Unis la moitié de la consommation annuelle d’antibiotiques ; il est vraisemblable que la situation est similaire en France. Toutefois, malgré l’importance quantitative de ces prescriptions, les conséquences écologiques sur la flore résidente ont été très peu étudiées. IMPACT SUR LA FLORE DIGESTIVE La flore fécale a été étudiée chez 20 patients recevant de la céfoxitine par voie parentérale à la dose de 2 grammes toutes les six heures pendant 48 heures pour une intervention colorectale [1]. Les selles ont été recueillies la veille de l’intervention quotidiennement pendant les cinq premiers jours postopératoires , puis au 14e jour. De profondes modifications de la flore intestinale ont été observées. Durant l’antibioprophylaxie, les bactéries intestinales (Escherichia coli et autres entérobactéries) sensibles à la céfoxitine ont nettement diminué au profit de souches résistantes d’entérocoques, de Pseudomonas et d’Enterobacter. Parmi les micro-organismes anaérobies, Bacteroides fragilis et plusieurs autres bactéries à Gram négatif ont diminué de façon significative. Cependant, la flore avait retrouvé sa composition normale au 14e jour, avec notamment diminution des souches résistantes et réapparition des Bacteroides et des Escherichia coli. Impact sur la flore cutanée La flore cutanée a essentiellement été étudiée en chirurgie dite propre, notamment thoracique. Dans une étude randomisée en double aveugle [2], les conséquences de l’administration pendant 48 heures de céfazoline, de céfamandole ou de vancomycine ont été comparées chez 321 sujets adultes devant subir une intervention thoracique ou vasculaire majeure. Des écouvillonnages de la flore cutanée sternale ont permis de constater dès le troisième jour postopératoire une colonisation de 75 % des patients par des
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staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la méticilline, et ceci quelle que soit la nature de l’antibioprophylaxie. L’importance de la colonisation augmentait au fil du temps et persistait lors de la consultation postopératoire de suivi. Une autre étude de la flore cutanée [3] a comparé trois populations. Le premier groupe de patients a reçu l’association de rifampicine et de nafcilline avant une chirurgie valvulaire. Dans le second groupe de patients, candidats à une angioplastie, la céfazoline seule a été administrée ; le troisième groupe était composé de patients hospitalisés dans la même unité de soins intensifs mais non opérés. Des écouvillonnages des cavités nasales et des régions sternale et périnéale ont été réalisés avant l’intervention puis à j1, j3, j7 et 1 et quatre mois après la sortie de l’hôpital. À j7, une colonisation par des staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la rifampicine a été observée chez 75 % des patients du premier groupe contre 19 % du second (P < 0,001) et aucun dans le groupe témoin. À la même date, la prévalence des colonisations par des staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la méticilline et à la gentamicine était en revanche identique dans les deux groupes ayant reçu des antibiotiques (respectivement 66 et 68 %) et très nettement supérieure à celle du groupe témoin (11 %). La colonisation par les microorganismes résistants persistait quatre mois après la sortie, au moment de la reconvocation des patients. La seule étude comportant une culture quantitative des souches isolées est celle de Kernodle et al. en 1988 [4]. Elle porte sur 29 patients opérés d’un pontage coronarien, ayant reçu 72 heures de céfazoline ou de céfamandole, comparés à dix patients bénéficiant d’une angioplastie sans antibioprophylaxie. Des cultures quantitatives des staphylocoques coagulasenégatifs résistants à la méticilline (SBRM) ont été réalisées sur des écouvillons de fosses nasales, de peau sternale et de peau inguinale avant l’intervention et à j3. L’étude a également comporté un antibiogramme et un profil plasmidique des souches émergentes. Les résultats montrent que 74 % des patients des deux groupes sont porteurs de SBRM avant l’intervention, alors même qu’ils ne sont pas hospitalisés de longue date. Dans le groupe soumis à une antibioprophylaxie, 84 % des sites négatifs en période préopératoire deviennent positifs à j3 et 61 % des sites faiblement colonisés deviennent fortement colonisés. Dans l’autre groupe, seuls 10 % des sites
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négatifs se positivent et tous les sites faiblement colonisés restent au même niveau de colonisation. Les souches émergentes à j3 sont identiques par leur profil plasmidique et par leur antibiogramme aux souches isolées avant l’intervention. L’antibioprophylaxie semble ainsi détruire la flore normale et favoriser la prolifération de souches résistantes préexistantes et non pas acquises. Impact sur la flore oropharyngée Il est important pour les interventions portant sur la tête et le cou de connaître les conséquences de l’antibioprophylaxie sur la flore oropharyngée. La seule étude publiée a été réalisée en milieu neurochirurgical [5]. Il s’agissait d’évaluer l’antibioprophylaxie en cas de fracture de la base du crâne. Dix patients ont reçu de façon randomisée trois jours d’ampicilline ou aucune antibiothérapie. Un écouvillonnage du pharynx a été réalisé à l’admission et renouvelé à j5 et j10. Les résultats montrent que quatre patients sur cinq mis sous antibioprophylaxie sont colonisés au cinquième et au dixième jour par des bacilles à Gram négatif résistants à l’ampicilline. Influence du type et de la durée de l’antibioprophylaxie Plusieurs études apportent des éléments en faveur d’une prophylaxie courte et de spectre étroit. L’analyse rétrospective des 1 824 observations de patients ayant subi au cours d’une période de 14 ans une œsophagectomie subtotale, une gastrectomie ou une exérèse colorectale a été réalisée par des auteurs japonais pour tenter de déterminer les causes d’une épidémie d’infections à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) [6]. Ils ont recherché une corrélation entre les procédures d’antibioprophylaxie appliquées (nature, chronologie, durée) et le taux d’infection du site opératoire par cette bactérie. Ils soulignent que les premiers cas d’infection sont apparus dans les années qui ont suivi l’adoption en 1982 d’une antibioprophylaxie par une céphalosporine de troisième génération. Le nombre de cas a augmenté au fil des ans pour atteindre un maximum entre 1988 et 1990. En 1991, confrontés à des problèmes de résistance, les médecins ont décidé de revenir à des céphalosporines de deuxième, voire de première génération pour l’antibioprophylaxie. Cette mesure a été immédiatement suivie d’une diminution très
significative, en 1991 et 1992, de l’incidence des infections du site opératoire par un SARM, sans augmentation du nombre de ces infections. Il importe toutefois de souligner que, dans cette étude, les durées de l’antibioprophylaxie n’étaient pas conformes aux usages actuels, puisqu’elles pouvaient être supérieures à huit jours. De 1993 à 1995, la diminution graduelle de la durée de l’antibioprophylaxie et son administration péri-opératoire plutôt que postopératoire n’ont pas non plus été suivies d’une augmentation de l’incidence des infections. Les auteurs concluent que l’incidence des infections superficielles et profondes à SARM est d’autant plus grande que la durée de l’antibioprophylaxie est plus importante et que son spectre est plus large. Ils suggèrent d’utiliser une prophylaxie brève par une céphalosporine de première ou de deuxième génération. L’impact de la durée de l’antibioprophylaxie sur le risque de sélection de Clostridium diffıcile a fait l’objet d’une étude rétrospective cas-témoins [7]. Sur 387 patients pour lesquels la recherche de la toxine était positive, 23 n’avaient reçu auparavant qu’une antibioprophylaxie chirurgicale, à l’exclusion de tout autre motif d’antibiothérapie. Ils ont été comparés à 39 témoins négatifs appariés pour l’âge, le sexe et la nature de l’intervention. L’étude montre que la durée de la prophylaxie avait été adéquate chez 56 % des témoins, contre seulement 17 % des cas positifs (odds ratio : 5,1). La durée moyenne de la prophylaxie après l’intervention atteignait 3,1 jours chez les cas positifs, contre 1,7 jour chez les témoins (P < 0,05).
Synthèse
Les données de la littérature montrent que l’antibioprophylaxie chirurgicale, dès lors qu’elle est prolongée plus de 24 heures, modifie la flore résidente et sélectionne des micro-organismes résistants. Sa durée doit par conséquent être la plus courte possible et ne couvrir que la période strictement péri-opératoire. De plus, il est classique de déconseiller l’utilisation d’antibiotiques pour lesquels le taux de mutation est élevé, notamment la rifampicine et les quinolones. Il paraît également justifié d’éviter, autant que faire se peut, les antibiotiques utilisés habituellement pour les traitements curatifs.
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DÉCONTAMINATION DIGESTIVE SÉLECTIVE La méthode de décontamination digestive sélective (DDS) a été proposée il y a plus de 15 ans par Stoutenbeck et al. [8]. L’objectif est de décontaminer « partiellement » l’oropharynx et le tube digestif pour prévenir les infections nosocomiales chez les patients hospitalisés en réanimation, notamment sous ventilation assistée. L’application rigoureuse de la méthode originale implique l’étude des flores colonisantes, même si ce point a trop souvent été négligé par la suite. Le retentissement écologique de la DDS est ainsi depuis l’origine une préoccupation essentielle des prescripteurs comme des auteurs de la méthode. Celle-ci repose sur l’administration d’une antibiothérapie locale mais aussi générale (parfois omise) pendant les premiers jours du séjour en réanimation ou de la ventilation artificielle. Le schéma thérapeutique de référence consiste en une association de colimycine, de tobramycine et d’amphothéricine B par voie oropharyngée et digestive, complétée par une antibiothérapie parentérale de 48 à 72 heures par le céfotaxime. Malgré les très nombreuses publications sur le sujet depuis l’origine, il est encore extrêmement difficile de conclure et les avis continuent d’être partagés, quant à l’innocuité de la méthode. Données en faveur de l’absence de sélection de résistances De nombreux auteurs soutiennent que la DDS n’induit pas de sélection de germes résistants. Stoutenbeck et al. eux-mêmes en 1987 [9], au terme d’une surveillance portant sur 30 mois d’utilisation systématique de leur technique en traumatologie, concluent que le taux de résistance des bacilles à Gram négatif vis-à-vis des trois antibiotiques utilisés est resté stable. De même, Alcock et al., après 52 mois d’utilisation en unité de soins intensifs, concluent à l’utilité de la méthode et à l’absence d’effets à long terme sur la résistance bactérienne [10, 11]. Le travail de Hammond et al. en réanimation médicale et chirurgicale est particulièrement original, car il compare la nature des infections observées un an avant l’introduction de la technique, au cours des deux ans d’utilisation et un an après son abandon [12]. Ils concluent
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eux aussi à l’absence d’effet à long terme sur la résistance bactérienne. Données en faveur de la sélection de germes naturellement résistants aux antibiotiques utilisés Pour certains des détracteurs de la méthode, la DDS favorise la sélection de germes naturellement résistants aux antibiotiques utilisés. Une étude randomisée multicentrique a été réalisée par le Groupe français d’étude de la décontamination sélective du tube digestif chez 445 patients de réanimation médicale recevant soit une DDS, soit un placebo [13]. Le schéma de la DDS différait toutefois de celui de Soutenbeck par l’absence d’utilisation de céfotaxime et de surveillance de la flore intestinale des sujets traités. Seuls les germes responsables d’infection étaient étudiés. Les auteurs concluent à une augmentation des pneumopathies à staphylocoque dans le groupe traité, (mais P = 0,06). Il n’y a pas de différence de survie entre les deux groupes. Une autre étude randomisée en double insu, contre placebo, a été réalisée à Marseille chez 148 sujets polytraumatisés, admis en urgence et placés moins de 24 heures plus tard sous ventilation assistée [14]. Le schéma de l’étude incluait une surveillance de la flore mais pas d’utilisation de céfotaxime. Il n’a pas été observé d’augmentation des germes résistants pendant le traitement. En revanche, après l’arrêt de la DDS, il a été noté une augmentation des colonisations par des staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la méticilline. Celle-ci n’a toutefois pas eu de retentissement sur l’incidence des infections, en particulier à ce germe. Données en faveur de la sélection de résistances acquises aux antibiotiques utilisés Plus préoccupantes sont les données montrant l’acquisition de résistances aux antibiotiques utilisés pour la DDS. C’est le cas notamment de l’étude de Rocha et al. [15]. Dans cet essai randomisé en double aveugle contre placebo, 101 patients de réanimation ont reçu une DDS, appliquée selon le protocole de référence, ou un placebo. L’étude des flores était systématique. Le pourcentage d’isolement de souches résistantes au céfotaxime a été de 15 % dans le groupe placebo contre 38 % chez les sujets traités, et à la tobramycine de 9 % contre 30 % (P < 0,001).
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Cette colonisation n’a cependant pas eu d’incidence clinique en termes d’infections.
nécessitant dans trois cas un remplacement valvulaire et occasionnant un décès.
Nardi et al. [16], qui utilisent un schéma de DDS sans céfotaxime, ont comparé dans une étude avec contrôle historique la composition de la flore bronchique recueillie chez les patients au cours des deux ans d’utilisation de la DDS à celle observée chez les patients hospitalisés l’année précédant l’utilisation de la méthode. Ils concluent à une augmentation des taux de résistance à la tobramycine pour les Pseudomonas (55 versus 21 %) et pour les staphylocoques coagulase-négatifs (92 versus 52 %).
SYNTHÈSE
Certains schémas de DDS sont-ils moins sélectionnants que d’autres ? Pour répondre à cette question, une importante étude randomisée a été menée chez 660 patients consécutifs candidats à une ventilation assistée d’au moins 48 heures [17]. Les patients ont été répartis par tirage au sort en trois groupes : un groupe témoin non traité (A), un groupe recevant une DDS par l’association d’ofloxacine par voie générale pendant 72 heures et d’amphotéricine B locale (B), un troisième groupe traité par le schéma de référence (C). Il a été observé dans le groupe C, par rapport au groupe placebo, une augmentation du taux des entérobactéries résistantes à la tobramycine (48 versus 14 %, P < 0,01) ainsi que des SARM (83 versus 55 %, P < 0,05). Dans le groupe B, le taux de résistance des entérobactéries à l’ofloxacine s’élève à 50 versus 11 % dans le groupe témoin A (P < 0,02). De plus, Pseudomonas et Acinetobacter étaient résistants à l’ofloxacine dans 81 % des cas dans le groupe B contre 52 % dans le groupe témoin (P < 0,02). En outre, l’étude montrait une augmentation des infections documentées dues aux micro-organismes résistants ainsi sélectionnés. Il peut s’agir d’infections graves. Dans une série néerlandaise [18], l’application d’une décontamination sélective par colimycine, norfloxacine, amphothéricine B et céfotaxime pendant 72 heures chez des patients admis en unité de soins intensifs et ventilés a été suivie d’une colonisation par des souches d’Enterococcus faecalis. Il a été observé quatre cas d’infection d’un cathéter veineux central par ce germe d’évolution immédiate favorable. Un décès précoce lié à une endocardite bactérienne à E. faecalis est survenu. Chez quatre autres patients, une endocardite nosocomiale à E. faecalis a été diagnostiquée plusieurs mois après le séjour en réanimation,
Si l’on met en place une DDS, l’association de colimycine, de tobramycine et d’amphotéricine B, avec ou sans céfotaxime, reste le schéma thérapeutique le plus approprié [19]. En revanche, les quinolones ne doivent pas être utilisées – même la norfloxacine –, car il existe une absorption systémique non négligeable et leur pouvoir sélectionnant et mutagène est élevé. Le sucralfate doit également être proscrit, car il diminue l’efficacité des antibiotiques digestifs, donnant lieu à des concentrations subinhibitrices sélectionnantes [20]. Les indications de la DDS doivent de toute évidence être soigneusement sélectionnées et se limiter aux patients chez lesquels un bénéfice a été démontré : polytraumatisés, chirurgie abdominale lourde ou œsophagienne. La surveillance de la flore, telle qu’elle était prévue par le protocole initial, est impérative. L’émergence de germes résistants doit éventuellement conduire à interrompre la DDS. RE´ FE´ RENCES 1 Kager L, Ljungdahl I, Malmborg AS, Nord CE, Pieper R, Dahlgren P. Antibiotic prophylaxis with cefoxitin in colorectal surgery: effect on the colon microflora and septic complications: a clinical model for prediction of the benefit and risks in using a new antibiotic in prophylaxis. Ann Surg 1981 ; 193 : 277-82. 2 Maki DG, Bohn MJ, Stolz SM, Kroncke GM, Acher CW, Myerowitz PD. Comparative study of cefazolin, cefamandole, and vancomycin for surgical prophylaxis in cardiac and vascular operations. A double-blind randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg 1992 ; 104 : 1423-34. 3 Archer GL, Armstrong BC. Alteration of staphylococcal flora in cardiac surgery patients receiving antibiotic prophylaxis. J Infect Dis 1983 ; 147 : 642-9. 4 Kernodle DS, Barg NL, Kaiser AB. Low-level colonization of hospitalized patients with methicillin-resistant coagulasenegative staphylococci and emergence of the organisms during surgical antimicrobial prophylaxis. Antimicrob Agents Chemother 1988 ; 32 : 202-8. 5 Ignelzi RJ, Vanderark GD. Analysis of the treatment of basilar skull fractures with and without antibiotics. J Neurosurg 1975 ; 43 : 721-6. 6 Fukatsu K, Saito H, Matsuda T, Ikeda S, Furukawa S, Muto T. Influences of type and duration of antimicrobial prophylaxis on an outbreak of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and on the incidence of wound infection. Arch Surg 1997 ; 132 : 1320-5. 7 Kreisel D, Savel TG, Silver AL, Cunningham JD. Surgical antibiotic prophylaxis and Clostridium difficile toxin positivity. Arch Surg 1995 ; 130 : 989-93. 8 Stoutenbeek CP, Van Saene HK, Miranda DR, Zandstra DF. A new technique of infection prevention in the intensive care unit by selective decontamination of the digestive tract. Acta Anesthesiol Belg 1983 ; 34 : 209-21.
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ABSTRACT Ecological impact of preventive antibiotherapy. Assessing the ecological impact of preventive antibiotherapy in hospital practice is an important piece in the strategies aiming at circumventing the development of bacterial resistance. In the present review of the literature, two situations will be taken into account : surgical antibioprophylaxis and selective digestive decontamination. Only the consequences of these on bacterial flora will be considered. *Travail présenté au Club d’infectiologie en anesthésie-réanimation, 23 septembre 1999.
Despite some discrepancies, only partially attributable to methodological differences, data as a whole are consistent. For antibioprophylaxis, they confirm the importance of a strict observance of the right therapeutic regimen, especially the duration of treatment. Selective digestive decontamination unquestionably encounters hazards of selecting a resistant flora. Monitoring the intestinal flora under treatment is mandatory. The indications must remain strictly limited. © 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS antibioprophylaxis / selective digestive decontamination / bacterial resistance / selective pressure / bacterial ecology
L’évaluation des conséquences écologiques des prescriptions antibiotiques préventives est un sujet particulièrement difficile, pour lequel les données de la littérature sont pauvres et parfois contradictoires. La présente revue se limite à deux indications précises : d’une part l’antibioprophylaxie chirurgicale des infections du site opératoire ; d’autre part la décontamination digestive sélective, destinée à prévenir les infections bronchopulmonaires en réanimation et en chirurgie lourde. La flore résidente chez l’homme est un immense réservoir de germes ; par ailleurs, environ 90 % des infections sont d’origine endogène. C’est dire l’importance du problème posé par les conséquences écologiques de l’antibiothérapie sur cette flore et la nécessité d’une surveillance de ses éventuelles modifications sous traitement. Il ne sera pas question ici des micro-organismes responsables des infections se développant en cas d’échec de cette antibiothérapie préventive (c’est là dessus que les données
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de la littérature sont les plus nombreuses), mais seulement de l’impact de cette dernière sur la flore résidente normale. ANTIBIOPROPHYLAXIE CHIRURGICALE L’antibioprophylaxie chirurgicale représente aux États-Unis la moitié de la consommation annuelle d’antibiotiques ; il est vraisemblable que la situation est similaire en France. Toutefois, malgré l’importance quantitative de ces prescriptions, les conséquences écologiques sur la flore résidente ont été très peu étudiées. IMPACT SUR LA FLORE DIGESTIVE La flore fécale a été étudiée chez 20 patients recevant de la céfoxitine par voie parentérale à la dose de 2 grammes toutes les six heures pendant 48 heures pour une intervention colorectale [1]. Les selles ont été recueillies la veille de l’intervention quotidiennement pendant les cinq premiers jours postopératoires , puis au 14e jour. De profondes modifications de la flore intestinale ont été observées. Durant l’antibioprophylaxie, les bactéries intestinales (Escherichia coli et autres entérobactéries) sensibles à la céfoxitine ont nettement diminué au profit de souches résistantes d’entérocoques, de Pseudomonas et d’Enterobacter. Parmi les micro-organismes anaérobies, Bacteroides fragilis et plusieurs autres bactéries à Gram négatif ont diminué de façon significative. Cependant, la flore avait retrouvé sa composition normale au 14e jour, avec notamment diminution des souches résistantes et réapparition des Bacteroides et des Escherichia coli. Impact sur la flore cutanée La flore cutanée a essentiellement été étudiée en chirurgie dite propre, notamment thoracique. Dans une étude randomisée en double aveugle [2], les conséquences de l’administration pendant 48 heures de céfazoline, de céfamandole ou de vancomycine ont été comparées chez 321 sujets adultes devant subir une intervention thoracique ou vasculaire majeure. Des écouvillonnages de la flore cutanée sternale ont permis de constater dès le troisième jour postopératoire une colonisation de 75 % des patients par des
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staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la méticilline, et ceci quelle que soit la nature de l’antibioprophylaxie. L’importance de la colonisation augmentait au fil du temps et persistait lors de la consultation postopératoire de suivi. Une autre étude de la flore cutanée [3] a comparé trois populations. Le premier groupe de patients a reçu l’association de rifampicine et de nafcilline avant une chirurgie valvulaire. Dans le second groupe de patients, candidats à une angioplastie, la céfazoline seule a été administrée ; le troisième groupe était composé de patients hospitalisés dans la même unité de soins intensifs mais non opérés. Des écouvillonnages des cavités nasales et des régions sternale et périnéale ont été réalisés avant l’intervention puis à j1, j3, j7 et 1 et quatre mois après la sortie de l’hôpital. À j7, une colonisation par des staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la rifampicine a été observée chez 75 % des patients du premier groupe contre 19 % du second (P < 0,001) et aucun dans le groupe témoin. À la même date, la prévalence des colonisations par des staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la méticilline et à la gentamicine était en revanche identique dans les deux groupes ayant reçu des antibiotiques (respectivement 66 et 68 %) et très nettement supérieure à celle du groupe témoin (11 %). La colonisation par les microorganismes résistants persistait quatre mois après la sortie, au moment de la reconvocation des patients. La seule étude comportant une culture quantitative des souches isolées est celle de Kernodle et al. en 1988 [4]. Elle porte sur 29 patients opérés d’un pontage coronarien, ayant reçu 72 heures de céfazoline ou de céfamandole, comparés à dix patients bénéficiant d’une angioplastie sans antibioprophylaxie. Des cultures quantitatives des staphylocoques coagulasenégatifs résistants à la méticilline (SBRM) ont été réalisées sur des écouvillons de fosses nasales, de peau sternale et de peau inguinale avant l’intervention et à j3. L’étude a également comporté un antibiogramme et un profil plasmidique des souches émergentes. Les résultats montrent que 74 % des patients des deux groupes sont porteurs de SBRM avant l’intervention, alors même qu’ils ne sont pas hospitalisés de longue date. Dans le groupe soumis à une antibioprophylaxie, 84 % des sites négatifs en période préopératoire deviennent positifs à j3 et 61 % des sites faiblement colonisés deviennent fortement colonisés. Dans l’autre groupe, seuls 10 % des sites
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négatifs se positivent et tous les sites faiblement colonisés restent au même niveau de colonisation. Les souches émergentes à j3 sont identiques par leur profil plasmidique et par leur antibiogramme aux souches isolées avant l’intervention. L’antibioprophylaxie semble ainsi détruire la flore normale et favoriser la prolifération de souches résistantes préexistantes et non pas acquises. Impact sur la flore oropharyngée Il est important pour les interventions portant sur la tête et le cou de connaître les conséquences de l’antibioprophylaxie sur la flore oropharyngée. La seule étude publiée a été réalisée en milieu neurochirurgical [5]. Il s’agissait d’évaluer l’antibioprophylaxie en cas de fracture de la base du crâne. Dix patients ont reçu de façon randomisée trois jours d’ampicilline ou aucune antibiothérapie. Un écouvillonnage du pharynx a été réalisé à l’admission et renouvelé à j5 et j10. Les résultats montrent que quatre patients sur cinq mis sous antibioprophylaxie sont colonisés au cinquième et au dixième jour par des bacilles à Gram négatif résistants à l’ampicilline. Influence du type et de la durée de l’antibioprophylaxie Plusieurs études apportent des éléments en faveur d’une prophylaxie courte et de spectre étroit. L’analyse rétrospective des 1 824 observations de patients ayant subi au cours d’une période de 14 ans une œsophagectomie subtotale, une gastrectomie ou une exérèse colorectale a été réalisée par des auteurs japonais pour tenter de déterminer les causes d’une épidémie d’infections à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) [6]. Ils ont recherché une corrélation entre les procédures d’antibioprophylaxie appliquées (nature, chronologie, durée) et le taux d’infection du site opératoire par cette bactérie. Ils soulignent que les premiers cas d’infection sont apparus dans les années qui ont suivi l’adoption en 1982 d’une antibioprophylaxie par une céphalosporine de troisième génération. Le nombre de cas a augmenté au fil des ans pour atteindre un maximum entre 1988 et 1990. En 1991, confrontés à des problèmes de résistance, les médecins ont décidé de revenir à des céphalosporines de deuxième, voire de première génération pour l’antibioprophylaxie. Cette mesure a été immédiatement suivie d’une diminution très
significative, en 1991 et 1992, de l’incidence des infections du site opératoire par un SARM, sans augmentation du nombre de ces infections. Il importe toutefois de souligner que, dans cette étude, les durées de l’antibioprophylaxie n’étaient pas conformes aux usages actuels, puisqu’elles pouvaient être supérieures à huit jours. De 1993 à 1995, la diminution graduelle de la durée de l’antibioprophylaxie et son administration péri-opératoire plutôt que postopératoire n’ont pas non plus été suivies d’une augmentation de l’incidence des infections. Les auteurs concluent que l’incidence des infections superficielles et profondes à SARM est d’autant plus grande que la durée de l’antibioprophylaxie est plus importante et que son spectre est plus large. Ils suggèrent d’utiliser une prophylaxie brève par une céphalosporine de première ou de deuxième génération. L’impact de la durée de l’antibioprophylaxie sur le risque de sélection de Clostridium diffıcile a fait l’objet d’une étude rétrospective cas-témoins [7]. Sur 387 patients pour lesquels la recherche de la toxine était positive, 23 n’avaient reçu auparavant qu’une antibioprophylaxie chirurgicale, à l’exclusion de tout autre motif d’antibiothérapie. Ils ont été comparés à 39 témoins négatifs appariés pour l’âge, le sexe et la nature de l’intervention. L’étude montre que la durée de la prophylaxie avait été adéquate chez 56 % des témoins, contre seulement 17 % des cas positifs (odds ratio : 5,1). La durée moyenne de la prophylaxie après l’intervention atteignait 3,1 jours chez les cas positifs, contre 1,7 jour chez les témoins (P < 0,05).
Synthèse
Les données de la littérature montrent que l’antibioprophylaxie chirurgicale, dès lors qu’elle est prolongée plus de 24 heures, modifie la flore résidente et sélectionne des micro-organismes résistants. Sa durée doit par conséquent être la plus courte possible et ne couvrir que la période strictement péri-opératoire. De plus, il est classique de déconseiller l’utilisation d’antibiotiques pour lesquels le taux de mutation est élevé, notamment la rifampicine et les quinolones. Il paraît également justifié d’éviter, autant que faire se peut, les antibiotiques utilisés habituellement pour les traitements curatifs.
Conséquences écologiques des prescriptions antibiotiques préventives
DÉCONTAMINATION DIGESTIVE SÉLECTIVE La méthode de décontamination digestive sélective (DDS) a été proposée il y a plus de 15 ans par Stoutenbeck et al. [8]. L’objectif est de décontaminer « partiellement » l’oropharynx et le tube digestif pour prévenir les infections nosocomiales chez les patients hospitalisés en réanimation, notamment sous ventilation assistée. L’application rigoureuse de la méthode originale implique l’étude des flores colonisantes, même si ce point a trop souvent été négligé par la suite. Le retentissement écologique de la DDS est ainsi depuis l’origine une préoccupation essentielle des prescripteurs comme des auteurs de la méthode. Celle-ci repose sur l’administration d’une antibiothérapie locale mais aussi générale (parfois omise) pendant les premiers jours du séjour en réanimation ou de la ventilation artificielle. Le schéma thérapeutique de référence consiste en une association de colimycine, de tobramycine et d’amphothéricine B par voie oropharyngée et digestive, complétée par une antibiothérapie parentérale de 48 à 72 heures par le céfotaxime. Malgré les très nombreuses publications sur le sujet depuis l’origine, il est encore extrêmement difficile de conclure et les avis continuent d’être partagés, quant à l’innocuité de la méthode. Données en faveur de l’absence de sélection de résistances De nombreux auteurs soutiennent que la DDS n’induit pas de sélection de germes résistants. Stoutenbeck et al. eux-mêmes en 1987 [9], au terme d’une surveillance portant sur 30 mois d’utilisation systématique de leur technique en traumatologie, concluent que le taux de résistance des bacilles à Gram négatif vis-à-vis des trois antibiotiques utilisés est resté stable. De même, Alcock et al., après 52 mois d’utilisation en unité de soins intensifs, concluent à l’utilité de la méthode et à l’absence d’effets à long terme sur la résistance bactérienne [10, 11]. Le travail de Hammond et al. en réanimation médicale et chirurgicale est particulièrement original, car il compare la nature des infections observées un an avant l’introduction de la technique, au cours des deux ans d’utilisation et un an après son abandon [12]. Ils concluent
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eux aussi à l’absence d’effet à long terme sur la résistance bactérienne. Données en faveur de la sélection de germes naturellement résistants aux antibiotiques utilisés Pour certains des détracteurs de la méthode, la DDS favorise la sélection de germes naturellement résistants aux antibiotiques utilisés. Une étude randomisée multicentrique a été réalisée par le Groupe français d’étude de la décontamination sélective du tube digestif chez 445 patients de réanimation médicale recevant soit une DDS, soit un placebo [13]. Le schéma de la DDS différait toutefois de celui de Soutenbeck par l’absence d’utilisation de céfotaxime et de surveillance de la flore intestinale des sujets traités. Seuls les germes responsables d’infection étaient étudiés. Les auteurs concluent à une augmentation des pneumopathies à staphylocoque dans le groupe traité, (mais P = 0,06). Il n’y a pas de différence de survie entre les deux groupes. Une autre étude randomisée en double insu, contre placebo, a été réalisée à Marseille chez 148 sujets polytraumatisés, admis en urgence et placés moins de 24 heures plus tard sous ventilation assistée [14]. Le schéma de l’étude incluait une surveillance de la flore mais pas d’utilisation de céfotaxime. Il n’a pas été observé d’augmentation des germes résistants pendant le traitement. En revanche, après l’arrêt de la DDS, il a été noté une augmentation des colonisations par des staphylocoques coagulase-négatifs résistants à la méticilline. Celle-ci n’a toutefois pas eu de retentissement sur l’incidence des infections, en particulier à ce germe. Données en faveur de la sélection de résistances acquises aux antibiotiques utilisés Plus préoccupantes sont les données montrant l’acquisition de résistances aux antibiotiques utilisés pour la DDS. C’est le cas notamment de l’étude de Rocha et al. [15]. Dans cet essai randomisé en double aveugle contre placebo, 101 patients de réanimation ont reçu une DDS, appliquée selon le protocole de référence, ou un placebo. L’étude des flores était systématique. Le pourcentage d’isolement de souches résistantes au céfotaxime a été de 15 % dans le groupe placebo contre 38 % chez les sujets traités, et à la tobramycine de 9 % contre 30 % (P < 0,001).
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Cette colonisation n’a cependant pas eu d’incidence clinique en termes d’infections.
nécessitant dans trois cas un remplacement valvulaire et occasionnant un décès.
Nardi et al. [16], qui utilisent un schéma de DDS sans céfotaxime, ont comparé dans une étude avec contrôle historique la composition de la flore bronchique recueillie chez les patients au cours des deux ans d’utilisation de la DDS à celle observée chez les patients hospitalisés l’année précédant l’utilisation de la méthode. Ils concluent à une augmentation des taux de résistance à la tobramycine pour les Pseudomonas (55 versus 21 %) et pour les staphylocoques coagulase-négatifs (92 versus 52 %).
SYNTHÈSE
Certains schémas de DDS sont-ils moins sélectionnants que d’autres ? Pour répondre à cette question, une importante étude randomisée a été menée chez 660 patients consécutifs candidats à une ventilation assistée d’au moins 48 heures [17]. Les patients ont été répartis par tirage au sort en trois groupes : un groupe témoin non traité (A), un groupe recevant une DDS par l’association d’ofloxacine par voie générale pendant 72 heures et d’amphotéricine B locale (B), un troisième groupe traité par le schéma de référence (C). Il a été observé dans le groupe C, par rapport au groupe placebo, une augmentation du taux des entérobactéries résistantes à la tobramycine (48 versus 14 %, P < 0,01) ainsi que des SARM (83 versus 55 %, P < 0,05). Dans le groupe B, le taux de résistance des entérobactéries à l’ofloxacine s’élève à 50 versus 11 % dans le groupe témoin A (P < 0,02). De plus, Pseudomonas et Acinetobacter étaient résistants à l’ofloxacine dans 81 % des cas dans le groupe B contre 52 % dans le groupe témoin (P < 0,02). En outre, l’étude montrait une augmentation des infections documentées dues aux micro-organismes résistants ainsi sélectionnés. Il peut s’agir d’infections graves. Dans une série néerlandaise [18], l’application d’une décontamination sélective par colimycine, norfloxacine, amphothéricine B et céfotaxime pendant 72 heures chez des patients admis en unité de soins intensifs et ventilés a été suivie d’une colonisation par des souches d’Enterococcus faecalis. Il a été observé quatre cas d’infection d’un cathéter veineux central par ce germe d’évolution immédiate favorable. Un décès précoce lié à une endocardite bactérienne à E. faecalis est survenu. Chez quatre autres patients, une endocardite nosocomiale à E. faecalis a été diagnostiquée plusieurs mois après le séjour en réanimation,
Si l’on met en place une DDS, l’association de colimycine, de tobramycine et d’amphotéricine B, avec ou sans céfotaxime, reste le schéma thérapeutique le plus approprié [19]. En revanche, les quinolones ne doivent pas être utilisées – même la norfloxacine –, car il existe une absorption systémique non négligeable et leur pouvoir sélectionnant et mutagène est élevé. Le sucralfate doit également être proscrit, car il diminue l’efficacité des antibiotiques digestifs, donnant lieu à des concentrations subinhibitrices sélectionnantes [20]. Les indications de la DDS doivent de toute évidence être soigneusement sélectionnées et se limiter aux patients chez lesquels un bénéfice a été démontré : polytraumatisés, chirurgie abdominale lourde ou œsophagienne. La surveillance de la flore, telle qu’elle était prévue par le protocole initial, est impérative. L’émergence de germes résistants doit éventuellement conduire à interrompre la DDS. RE´ FE´ RENCES 1 Kager L, Ljungdahl I, Malmborg AS, Nord CE, Pieper R, Dahlgren P. Antibiotic prophylaxis with cefoxitin in colorectal surgery: effect on the colon microflora and septic complications: a clinical model for prediction of the benefit and risks in using a new antibiotic in prophylaxis. Ann Surg 1981 ; 193 : 277-82. 2 Maki DG, Bohn MJ, Stolz SM, Kroncke GM, Acher CW, Myerowitz PD. Comparative study of cefazolin, cefamandole, and vancomycin for surgical prophylaxis in cardiac and vascular operations. A double-blind randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg 1992 ; 104 : 1423-34. 3 Archer GL, Armstrong BC. Alteration of staphylococcal flora in cardiac surgery patients receiving antibiotic prophylaxis. J Infect Dis 1983 ; 147 : 642-9. 4 Kernodle DS, Barg NL, Kaiser AB. Low-level colonization of hospitalized patients with methicillin-resistant coagulasenegative staphylococci and emergence of the organisms during surgical antimicrobial prophylaxis. Antimicrob Agents Chemother 1988 ; 32 : 202-8. 5 Ignelzi RJ, Vanderark GD. Analysis of the treatment of basilar skull fractures with and without antibiotics. J Neurosurg 1975 ; 43 : 721-6. 6 Fukatsu K, Saito H, Matsuda T, Ikeda S, Furukawa S, Muto T. Influences of type and duration of antimicrobial prophylaxis on an outbreak of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and on the incidence of wound infection. Arch Surg 1997 ; 132 : 1320-5. 7 Kreisel D, Savel TG, Silver AL, Cunningham JD. Surgical antibiotic prophylaxis and Clostridium difficile toxin positivity. Arch Surg 1995 ; 130 : 989-93. 8 Stoutenbeek CP, Van Saene HK, Miranda DR, Zandstra DF. A new technique of infection prevention in the intensive care unit by selective decontamination of the digestive tract. Acta Anesthesiol Belg 1983 ; 34 : 209-21.
Conséquences écologiques des prescriptions antibiotiques préventives
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