Contribution de certaines anomalies biologiques au diagnostic du paludisme

0 1999 fiditions

Rapport d’experts

M&d Ma1 Infect 1999 ; 29 SuppI : 302-6 et m&dicales Elsevier SAS. Tous droits rCservCs

scientifiques

Contribution de certaines anomalies biologiques au diagnostic du paludisme A. Chagnon Consultant

en mtdecine

interne,

15, avenue

Colbert,

83000

Toulon,

France

R&urn6

Le diagnostic parasitologique du paludisme a ete complique par les basses parasitemies consecutives aux resistances, les laboratoires de ville et les plus petits hopitaux ne disposant pas toujours des nouvelles techniques de diagnostic. Certains examens de laboratoire pratiques en routine peuvent etre consider-es, du fait de leur prevalence dans I’acces palustre, comme des aides au diagnostic, d’autant plus qu’ils sont regroup& : ainsi en va-t-il d’une thrombopenie, de la presence de lymphocytes actives, d’une hypocholesterolemie et d’une hypo-haptoglobinemie prononcees, d’une elevation de la proteine C reactive et de la lacticodeshydrogenase (LDH). Aucun de ces parametres ne peut evidemment etre considere comme totalement fiable, la demarche diagnostique devant inclure les donnees epidemiologiques, cliniques et si possible parasitologiques, saris induire de retard pour le traitement si la responsabilite de t? falciparum est soupconnee. 0 1999 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS cholest&ol

/ formule

sanguine

Summary

- Taking

into

/ haptoglobine

account

biological

I LDH

/ paludisme

abnormalities

/ thrombop6nie for

the

diagnosis

of malaria.

Resistance-induced low parasitemia has complicated the diagnosis of malaria, especially in general practice or in small hospitals where new diagnostic techniques are unavailable. For a patient coming from an endemic area, routine biochemical and hematological parameters may be helpful for the diagnosis because of their prevalence in acute malaria, especially if several of them are associated: such is the case for thrombopenia, atypical lymphocytes, marked hypocholesterolemia and hypohaptoglobinemia, raised C-reactive protein, and LDH. Nevertheless, none of these parameters can be considered as fully reliable: the diagnostic procedure must include epidemiological as well as clinical data, and hemoparasitic evidence should be obtained, as often as possible, with no further delay in treatment if Plasmodium falciparum is suspected. 0 1999 Editions scientifiques et meditales Elsevier SAS cholesterol

/ blood

count

I haptoglobin

Le diagnostic du paludisme repose habituellement sur la conjonction de donnees epidemiologiques compatibles, dune clinique Cvocatrice oh la fievre garde une place preponderante mais non exclusive et de la demonstration microbiologique de la presence de l’hemoparasite. L’effet incomplet des therapeutiques preventives engendre des tableaux clinicobiologiques abatardis, responsables de retards diagnostiques potentiellement prejudiciables. La prise en compte de donnees biologiques courantes, de routine ou facilement disponibles mais non habituellement utilisees a cette fin, parait

I LDH

I malaria

I thrombocytopenia

alors susceptible de constituer un interessant appoint : soit parce qu’en situation de forte suspicion diagnostique, on ne dispose pas - en pratique de ville, par exemple - de I’acds aux techniques de mise en evidence du pauciparasitisme, et un Clement supplementaire de presomption peut alors conduire a l’epreuve therapeutique ; soit parce que la rencontre quasi fortuite d’un resultat extreme - hypocholesterolemie franche, par exemple - doit amener a mettre le paludisme au rang des options diagnostiques d‘un Ctat pathologique aigu non encore Ctiquete.

Contribution

ANOMALIES

de certaines

anomalies

HI?MATOLOGIQUES

ThrombopCnie

Son origine reste discutee, les m6canismes les plus couramment retenus &ant l’intervention de phknomknes auto-immunitaires [l], la skquestration et/au la destruction par le systkme rkticulo-endothklial hypertrophie des plaquettes fragilisies par ces derniers [2] ou activCes par le relargage d’adknosine diphosphonate cons&utif B la lyse des hCmaties parasitCes [3]. La coagulopathie de consommation est rare mais non exceptionnelle [4] et, en tout &at de cause, le mCcanisme de la thrombopknie n’est probablement pas unique [5]. La thrombopCnie est frequente dans le paludisme, gCn6ralement estimke entre 60 et 85 % des cas [3, 6-91, et la diffirence avec les groupes temoins est toujours largement significative. Dans le but de lui confCrer une valeur d’appoint diagnostique, elle a CtC couplCe avec d’autres paramktres hCmatologiques. Ainsi dans la sdrie de Carme et al. [7], en l’absence d’hyperleucocytose, la valeur predictive positive (VPP) de ces deux paramktres conjoints est de 77 % et la valeur prCdictive nCgative (VPN) de 92 %. Dans un travail pr&entC au 2e Congr&s europ6en de mCdecine tropicale de Liverpool (14-18 septembre 1998) par 1’Cquipe de Delmont, la VPP serait de 100 % si on la couple avec l’hypocholestCrolCmie, mais la sensibilitk est basse, comprise entre 20 et 35 %. IsoEment, dans une zone d’endimie oti la prkvalence est de 18 %, la VPP de la thrombopCnie est de 56 %, la VPN de 95 % [6]. Lencocytes

Une 1eucopCnie modCree est volontiers rapportCe dans le paludisme, attribu6e ?I une augmentation du pool marginal et g une diminution du pool circulant [lo]. L’absence d’hyperleucocytose y est quasi constante [6, 7, 111 et peut avoir valeur d’orientation, dans un &at fCbrile au retour de zone tropitale, vers le paludisme, une salmonellose, une virose tropicale. Plus qu’une 1ymphopCnie (< 1 000/mm3), rapportCe dans 40 % des cas dans deux s6ries de paludisme d’importation [12, 131, c’est l’existence de lymphocytes activCs qu’il faut rechercher de parti pris puisqu’ils seraient prCsents entre 90 % et 100 ‘26 des cas [13, 141 pour peu qu’on ne se contente pas de l’analyse automatique de la formule sanguine [15]. L’bquipe de Delmont lui accorde, en association avec l’hypocholestCrolCmie, les mCmes valeurs prCdictives qu’g la thrombopCnie.

biologiques

au diagnostic

du paludisme

303s

HCmoglobine

Le mCcanisme de 1’anCmie est dominC par l’hCmolyse intravasculaire des hCmaties parasitCes B laquelle peuvent s’ajouter une diminution de l’Crythropoi’&,e, une phagocytose accrue de micanisme auto-immun, une carence en acide folique, etc. [6]. Attendue, elle n’est en fait observCe que dans 25 2 45 % des cas [6, 13, 161, elle reste le plus souvent modCrke et ne peut g&re contribuer B la dkmarche diagnostique. ANOMALIES

BIOCHIMIQUES

CholestCrol et triglyckrides

Les rapports entre infection avec fikvre et hypocholest&oEmie sont identifiCs depuis longtemps puisque, d& 1913, Grigaut en faisait &at dans sa th&se consacrCe aux variations de ce paramktre dans divers Ctats pathologiques [17]. Justin-BesanGon et al. reconsideraient cette notion en 1960 [18], pr6cisant que deux maladies bactkriennes sur trois modifiaient franchement la cholestCrolCmie. D’autres Ctudes ont confirm6 ce rapport entre infection et anomalies lipidiques, y ajoutant la dkmonstration d’une augmentation des triglycbrides, notion dont l’infection par le virus de l’immunod&icience humaine (VIH) fait 1’actualitC. Les auteurs s’accordent gCnCralement pour infCrer surtout la n6cessitC de prise en compte de cette variation pour I’interprCtation d’un bilan mitabolique effectuC dans ces circonstances. Les mCcanismes invoqub dans le paludisme restent B Y&at d’hypoth&se, bien fondCe pour les triglyc&ides pour lesquels il y aurait un dCfaut du compartiment plasmatique et une inhibition de la 1ipoprotCine lipase, notamment sous l’influence du tumor necrosis factor (TNF) lib&C par les monocytes. La situation est moins Claire pour l’abaissement du cholest&ol et de la fraction HDL : reduction du transport du cholest&ol estCrifiC au foie par inhibition de la Ecithine-cholestCrol acyltransfkrase par le parasite ou ses sous-produits [19] ; captation du cholestCro1 et des phospholipides du malade par le parasite ; inhibition de la 1ipoprotCine lipase qui participe B 1’Claboration du HDL cholest&o1 [20] : interleukine-1 et TNF inhibent l’action de la 1ipoprotCine lipase et entravent la lipolyse des particules riches en triglydrides, rCduisant ainsi une source d’HDL cholest&ol non nkgligeable [21], encore que la rapidit de diminution de ce dernier ne soit gu&re en faveur d’une baisse de sa synthkse [20,22]. 11 faut plutbt Cvoquer alors une conjonction de ce ph&om&ne et d’un passage du HDL cholesterol dans le secteur extravasculaire en mtme temps que l’albumine, protCine <
304s

A. Chagnon

aigue de l’inflammation, diminuant dans le paludisme par augmentation de la permeabilite transcapillaire [22]. 11 semble que le paludisme ait la singularite d’abaisser dans un nombre non negligeable de cas la cholesterolernie davantage que la plupart des autres etats infectieux febriles, ce qui pourrait confirer a une telle constatation une valeur d’appoint diagnostique. Ce fait, d’abord signale dans differents travaux experimentaux et au tours de la malariatherapie, est rapporte par Lambrecht et al. [23] puis Vernes et al. [24] qui observent ainsi, a la fin des an&es 1970, des variations importantes du metabolisme lipidique, respectivement dans six cas (disparition du HDL-cholesterol) et neuf cas de paludisme (abaissement du cholesterol, elevation des triglycerides). Nous-memes avons releve ce phenomene, a partir de l’etude dune premiere serie de paludismes d’importation, et souligne l’importance de l’hypocholest&rolCmie [25] sans difference significative entre le taux moyen observe chez les Europeens (3,09 mmol/L, soit 1,19 g/L) et chez les non-Europeens (2,94 mmol/L, soit 1,13 g/L), avec un taux inferieur a 258 mmol/L (1 g/L) dans huit cas sur 30. Dans une serie de 64 cas publiee ulterieurement [12], le cholesterol total etait constamment abaisse et inferieur a 2,58 mmol/L (1 g/L) dans 45 % des cas, les triglycerides superieurs a 2 g/L dans 42,3 % des cas. Dans un autre travail du service [26] concernant les rapports entre hypocholesterolernie et etats infectieux, nous avons confirm6 le caractere significatif (JJ = 0,Ol) de la difference entre impaludes (taux moyen = 1,04 g/L) et autres patients febriles (1,44 g/L), I’abaissement extreme inferieur a 2,58 mmol/L (1 g/L) s’observant le plus souvent, mais pas toujours, dans le paludisme. Ces donnees ont ete retrouvees dans d’autres series numeriquement cornparables publiees depuis [19, 20, 22, 271 et precisees : la baisse du cholesterol se fait principalement - mais pas seulement - aux depens de la fraction HDL [19. 221, jusqu’a voir celle-ci pratiquement disparaitre parfois [20], generalement sans relation avec la gravite de l’acces ni le niveau du parasitisme [19, 271, ni l’espece en cause ; et les memes remarques s’imposent pour l’elevation des triglycerides. L’equipe de Delmont attribuait a l’hypocholesterolemie, dans le travail cite plus haut, une bonne specificite (97,8 %), une forte valeur predictive positive (95 %) mais une faible sensibilite. Par ailleurs, la baisse de l’apolipoproteine A [19] est conforme aux constatations concernant le HDL cholesterol et certains s’interrogent m&me sur un role atherogene de ces modifications [19], concevable si les acds sont multiples et rep&es.

Protkine

C &active

(CRP)

Parmi les proteines de la phase aigue de l’inflammation impliquees dans la reponse de l’organisme aux plasmodies, la proteine C reactive, produite par les hepatocytes stimules par l’interleukine-1, est d’un dosage facile et precis, entre dans la pratique courante de tout laboratoire d’analyses depuis une quinzaine d’annees. Des 1971. Ree [28] en soulignait l’interet dans l’etude de 104 enfants impaludes, identifiant la presence de CRP dans 100 % des cas de paludisme aigu et une relation avec le niveau de parasitemie. L’acces aux techniques quantitatives (Elisa et surtout immuno-nephelometrie) a permis de confirmer ces donnees principalement qualitatives : elevation precoce et notable dans l’acces palustre (57 cas sur 58 [6], 17 cas sur 18 [29]), significative par rapport a un groupe temoin [30], relation avec la parasitemie [29,31], cinetique parallele a l’evolution clinique avec un possible decalage de 24 h par rapport a la fievre [29]. La vitesse de sedimentation, parametre de cinetique plus lente, n’a pas d’interet au moment du diagnostic : elle n’etait ClevCe qu’une fois sur deux dans l’etude d’Eriksson et al. [6]. Enfin, dans notre etude [29]. huit des dix CRP superieures a 100 mg/L correspondaient aux parasitemies les plus Clevees, et des valeurs tres elevees (> 180 mg/L) ont ete observees dans un quart des cas. On a propose son utilisation comme marqueur d’episodes aigus recents pour les etudes Cpidemiologiques sur le paludisme, la definition de la maladie reposant alors sur l’association dune hyperparasitemie et dune fievre ou d’une elevation de la CRP [32]. Le manque de specificite de l’elevation de ce parametre est evident [6,29], mais son absence chez un patient febrile rentrant de zone d’endemie, surtout si la fievre dure depuis quelques jours, a probablement une excellente valeur predictive negative, d’exclusion du diagnostic de paludisme aigu, reorientant l’inventaire vers d’autres hypotheses, virales notamment. Haptoglobine Alpha-2 glycoproteine synthetisee par le foie, elle se combine avec l’hemoglobine libre dont elle exalte l’activite peroxydasique, le complexe ainsi forme subissant ensuite un catabolisme hepatique. Toute hemolyse intravasculaire - et done celle du paludisme - entraine une chute, voire un effondrement de I’haptoglobine, circonstance ne comportant g&r-e d’autre diagnostic differentiel que l’insuffisance hepatocellulaire grave (par defaut de synthese) et les syndromes nephrotiques (par fuite urinaire). Apres avoir ete longtemps consideree comme genetiquement determinee, l’ahaptoglobinemie

Contribution

de certaines

anomalies

couramment observee en Afrique tropicale a CtC rapportee a l’endemicite palustre au niveau de laquelle elle est Ctroitement like [33, 341, ce qui lui confere une valeur d’index epidemiologique. Bien qu’il y ait une forte correlation negative entre le niveau de l’haptoglobine et celui de la parasitemie, Hurt et al. [32] pensent toutefois que l’ahaptoglobinemie est, precisement, davantage un marqueur de la parasitemie que des episodes cliniques aigus et ne se prete pas, en consequence, a la definition du paludisme- maladie. Cette inertie de l’haptoglobine est due au caractere complexe de l’hemolyse du paludisme dans laquelle interviennent des phenomenes immunitaires de l’hypersplenisme aboutissant a la destruction d’hbmaties non parasitees, s’ajoutant a l’hemolyse parasitaire directe et la prorogeant probablement [33]. A notre connaissance, seule notre etude [32] a rapport6 ce parametre dans le paludisme d’importation. L’ahaptoglobinemie ou I’hypo-haptoglobinemie pronon&e a CtC constatee dans 88 % des cas a l’admission. Dans les six observations oti le dosage a CtC effect& au-de18 du sixieme jour (communication non publiee, Montpellier, 1991), le taux restait t&s abaisse alors que les malades etaient consider& comme gueris. Faute de serie temoin, on ne peut aller plus loin qu’avancer le fait que l’absence d’hypo-haptoglobinemie a probablement une bonne valeur predictive negative. On sait que le dosage de l’haptoglobine a pu &tre couple avec celui d’autres proteines et notamment la proteine C reactive dans le cadre de la determination de profils proteiques, technique d’aide au diagnostic qui n’a pas, en regle g&&ale, pleinement convaincu. Toutefois, on remarque que l’association d’une hypo-haptoglobinemie prononcee et d’une elevation de la CRP n’est guere observee, en dehors du paludisme, que dans les hemolyses bacteriennes (devenues rares depuis la forte diminution des septidmies a C. perfringens) et les hematomes multiples qui se situent dans un contexte tout a fait different. LDH

Toute hdmolyse intravasculaire Cl&e la LDH (isoenzyme LDH2 notamment) et c’est probablement le mecanisme principal de son augmentation dans le paludisme. Du fait de la presence de cette enzyme dans de nombreux tissus, ce phenomene est observe dans nombre d’autres situations pathologiques aigues ou chroniques (infarctus myocardique, embolie pulmonaire, maladies musculaires, hepatites, lymphoproliferation, etc.) dont on remarque toutefois que la presentation clinicobiologique ne recoupe generalement pas celle de l’acces palustre.

biologiques

au diagnostic

du paludisme

305s

Dans une petite serie controlee britannique (17 cas) de paludismes observes au retour de zone d’endemie, Klenerman et al. [30] n’observent aucun resultat normal dans le groupe impalude. La difference des taux moyens de LDH avec le groupe temoin est t&s significative (p < 0,001) et l’augmentation de la LDH est consideree par ces auteurs comme hautement sensible (100 %) mais peu specifique (60 %). Une telle elevation est constatee dans 83 % des cas (63 cas sur 76) dune autre serie recente [16]. Autres paramktres

biochimiques

Aucun autre parametre biochimique n’a et6 identifie comme pouvant pretendre contribuer a la demarche diagnostique. Ainsi en va-t-i1 notamment dune elevation des aminotransferases 111, 16, 351, de la bilirubine [ll, 16, 30, 3.51, d’un abaissement de la glycemie. Certains d’entre eux sont, par ailleurs, des criteres internationalement reconnus de gravite du paludisme. CONCLUSION

Un certain nombre d’anomahes biologiques ont une frequence et une precocite suffisantes dans le paludisme aigu pour que leur prise en compte et, surtout, leur combinaison paraissent susceptibles d’etayer le diagnostic. Ainsi en va-t-i1 notamment pour la presence dune thrombopenie et de lymphocytes actives, l’absence d’hyperleucocytose, l’hypocholesterolemie, Ielevation de la proteine C reactive, l’hypo-haptoglobinemie, l’elevation de la LDH. L’ensemble de ces parametres est facilement accessible : tous disponibles dans la journee a l’hopital, seuls les dosages de l’haptoglobine et de la LDH peuvent requerir un delai un peu plus long en pratique de ville ou la prise en compte de I’hemogramme (avec etude de la formule leucocytaire sur lame), de la proteine C reactive, de la cholesterolernie, peut aider la demarche diagnostique du generaliste confronte a une suspicion de paludisme. Consider& isolement, ils ont une bonne sensibilite, une faible specificite et leur regroupement inverse, classiquement, cette tendance. Quoi qu’il en soit, comme le rappelaient Svenson et al. [ll], le calcul des probabilites pour chaque symptome clinique (ou biologique) ou combinaison de symptomes ne s’applique pas necessairement a la prediction individuelle. 11 ne s’agit evidemment pas d’une nouvelle et improbable machine a diagnostic mais d’un argument supplementaire dans une demarche medicale rigoureuse qui doit integrer l’epidemiologie et une evaluation clinique precise et complete.

306s

A. Chagnon

RfiFkRENCES 1 Touze

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