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Cyfra 21-1 et tumeurs épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures
StratQies
d’exploration
fonctio~znelle
et de suirV ththpeutique
Cyfra 21-1 et tumeurs bpidermoi’des abodigestives sup&ewes rtsumt
La cytok&atine (VADS).
atteints
de
I’ensemble
tumeurs des
indbpendante 60
% des
Cyfra
points
2 I- I /
site
ORL
d’&aluation tumeur
(CK
cwons
Cpidermo’ides
Cpidermdides, du
19
Nous
19)
des
une
&de
VADS
et plus
ou
les ORL
les VADS atteint.
est diversement
me&
La concordance
d&finis,
Qpidermolde
nous des
ofin
les tissus
I’intGt
du
(sp&cificit& de
/
dons
partic&rement
observons
VADS
exprimbe d’&aluer
ORL. 98
%).
la cinbtique une
tumeur
du
concordance
Avec
L’&ation marqueur
wins
et tumoraux
Cyfro un
21-1
seuil
du
serique
b 2,5
Cyfro
et de
des voies
ng/mL,
des dans
la
abrodigestives prise
la sensibilitb
21 -1 est corr&e
I’Bvolution
voies
clinique
en
est de
b I’extension est &tudi&e
sup&rieures
charge
des
58 de
chez
ou
59
la tumeur 20
sujets.
patients % pour mais Dans
clinicobiologique.
Bpldermoyde ORL
Introduction Duranr cerre dernitre dtcennie, de nombreux pro+ ont &! effect&s dam la prisr en charge des mmeurs Cpidermo’ides de la r&e et du cou. La survie ZI cinq ans n’a CrP ceprndanc que des r&dives faiblemenr am4iorPe [36]. L a d’ffL ICI ‘I e c I brrction locales e[ regionales au niveau de zones pr&lablement opt&es et/au itradiCes et le friquenr dPveloppemrnr dr seconds pr-imitifs sont les problemes parriculiers renconrres dam 12 suivi des patients porteurs de certe pathologie. Aucun marqurur rumoral sPtique n’a, B ce jour, fait la preuvrde sun intXt dans ce domaine. Le Cyfra 21-1, marqueur confirm6 des rumeurs Cpldermoi’des bronchopulmonaires, allair-il sc r&t?lrr ?cre un outil efficace pour le clinicien dans la prise en charge des cancers de la tCte et du cou ? Si les cytokiratines sonr insolubles, certains fragments lib&r& par la n&rose tissulaire dans le sang circulant sent solubles et accessibles au dosage [17]. Ainsi le couple d’anricorps monoclonaux IgG2 BM 19-21 et KS 19-1, obtenus apr&s de souris par des cellules MCF-7, detecte un immunisarion ensemble de mol&ules immunorCactives, fragments solubles de cyrokkratine 19, que I’on regroupe sous le nom de Cyfra 21-l : cytokerdnfiqnzent / BM 19-21 / KS 19-l. I1 est dtmontre que dans le serum des patients porteurs de wmeurs ipidermo’ides bronchopulmonaires, les mol&ules identifiees sonr essentiellement des htt&otttram&res de CK 19 et de CK 8 [61. Dans lcs sites anatomiques qui nous intkressent, le type d’6pitht5lium et le profil des CK exprimCes varient. Les voies aCriennes supCricures et I’&age sous-glottique du larynx sent recouverts d’un 6pithClium pseudostratifi6 cylindrique, alors que la cavirc5 buccalc ct I’cesophage sont recouverts d’un Cpichtlium pavimenteux stratifiC. L’expression de la CK 19 y est variable. Par exemple, lcs tissus du plancher buccal l’exprimerit, conrrairement B ceux du palais et de la langue [8]. L’expression des CK est conserv&, voire qualitativemenr etiou quantitativement modulCc au tours de la transformarion rnaligne [20, 211. Une des premieres applications de l’idrntification des CK a &t& la rccherche de la nature de cercainrb prolif&ations malignes hiscologiquement indiffirenc&s [ 181, Tous les carcinomes cxpriment des CK, quel que ‘Service France
de biochimle
; %ervice
d’oncologie
m&dicole,
centre
hospitolier
soit leur degre de diffirenciation histologique [ 131. Suo et al rctrouvent, dans la majorire des carcinomes kpidermofdes de la t&z er du cou, une expression des CK 8 et 19 variable en intensitP enrre l&ions primitives et met-astases [31]. Selon Van Dcr Velden et al, le nombre de cellules epithiliales exprimant la CK 19 augmente avec la malignite de la tumeur [33]. Bongers er al relatent une LC&re augmentation d’expression de la CK 19 au niveau de la muqueuse saine de sujets porteurs de cancer [7]. De nombreux marqueurs onr susciri un int&+r WOLFF lc diagnostic er le suivi des tumeurs epidermo’ides de la [Ctr er du cou : SCC, ACE, NSE, hormones (calcitonine, ACTH...), CKBB, LASA, glycoproteines (orosomuco’ide, ~1 anritrypsine...), polyamines... Aucun n’est prescrit courammenr, faute de performances suffisantes. Silverman er al obserwnt, poulles tumeurs de la t&e et du cou, une corrPlation drs laux d’ACE avec le stade de la maladie mais, s’ils exrlurnt les scades les plus avan&, la rgpartition des [aux entre les fclnleurs, les patients porteurs de tumeurs ou les patients rraitPs exempts de
Victor.Dupouy,
69,
rue du
Lieutenant~Colonel-Prudhon,
95 107
Argenteull
cedex,
MP Coulhon
tumeurs. devient identique [28]. Schneider et al et AI Sarraf et al retrouvent des taux Plev& d’ACE chez mains de 50 % des patients &udi& et ne notent aucune corr&tion ni avec I’extension, ni avec Ie site tumoral [l, 271. Ebert et Johnson observent, chez 45 % des sujets porteurs de tumeurs de la t&e et du cou, des taux seriques de SCC supkrieurs a 2,O ng/mL. Le site est un facteur determinant ; en effet, le pourccntagc atteint 83 % pour les l&ions du plancher buccal [12]. Si I’incidence des taux Plevts augmente avec le stade de la maladie, aucune corrtlation n’est retrouvCe avcc lcs indicts N, M, le stade ou le grade histologique. Ebert et Johnson, au seuil de 2 ng/mL, Pvaluent la sensibiliti du SCC g 45 % ct Daver ct al, au seuil de 2,3 ng/mL, I’&aluent, sur uric large population de 150 sujets, B 39 % [9. 121. ACE et SCC dcmcurcnt des outils mediocres pour le diagnostic et le suivi des tumcurs dc la t&c et du cou. L’int&t clinique du Cyfra 2 l-1 dans les localisations <
hude
des
~at~r;els
dil%rents
groupes
et al n
et populations
et mkthodes
Popu/afions I’our certe premic’rc partie dc I‘Ccude, 139 sujets onr it& inclus, d’ocrobre 1993 g juiller 1996. La population remain (T) esr compoaee de 40 sujets : 33 sujers apparemmcnt sains (PS), venus au ccntrc hospiralier d’Argentcuil (CHA) pour un don de sang er sep’ patients porreurs de diverses pathologies benignes (PB). La deuxi&ne population (K), suivir dam le service d’oncologie meditale du CHA, ~c compose dr 93 pacienrs : 34 sujer.< porreurs d’adPnocarcinomes (ADK) de localisacion diverse (s&n, &Ion...) er 65 sujets porreurs dc turncurs Cpidermoi’des (El’]). Le groupe des 65 Cpidermo’ides se @partit en 39 <ec six (I aurre localisarion )>_I ‘tcudr anaromocyroparhologiq~le dcs biopsies a CtC majoritaircmenr effecruCe dans le service du Dr Sabarier (CHA). ichanti//on Les echanrillons de sangsont recueillis avanr la mise cn route d‘un rrairemenc spGcifique ?Xla decouverre de la maladie ou, pourles sujers en recidive (29 % du groupe EPI), a distance de tout traitemenr efficacc. La norm&r& de la crtarinintmir esl conrrbltc pour I’sn~emblc des sujers, I’insufflsance r&ale majorant les Caux de Cyfra 21-1 [24, 251. Dosage
du
Cyfra
2 I- I
Nous avons urilisi une methode immunomerrique j deux sites er en drux tempt ((( tandwich a)) (troussc Emymun-Test, RoehringerMannheirn, Meylan, France). aucomarisCc sur I’ES 300 15, 15, 251. La molCcule a doser esr reconnue par deux anticorps monoclonaux murins de spCc&citP diff&-enre. Lors de la premikre &ape, l’tchantillon et l’ant-icorps liant (KS 19-l), biorinylP en ex&, sonr incubes dans de5 tubes rccouvcns de srrepravidine. Apri-s lavagc, le second anricorps (BM 19.21), marque g la peroxydase de raiforr, esr addirionne. Aprc’s sipararion des complexes anricorps-antig&ne-anticorps marquP des anricorps marqLl& libreg rn e&c, la reaction err r&v&e par transformarion d’un subsrrar chromo&nique (ABTS, azino-di-[ithy-lbenzothiazolinyl sulfonate]). L’absorbance est mesuree b 422 nm et la concentration de Cyfra 21-1 es cakuk en se rPfPranr a la course d’&ralonnagc. Les brandardb urilis& wont dcs fragments solubles dr cytok&acincs 8 et 13, extraites dc cellulcs MCF7 obrenus par digestion chymorvpsique conmY&. La courbe de calibration est en cinq poinrs. Elle est Ptablie une se& fois par lor ; une rrcalihrarion en drux points esL fairs ensuirr pour chaque strie. Les valrurs usurllcs recommandCcs par Ic fabricanr sent infirieures i j,j ng/mL. Sfatistiques Lrs mCthodes statistiques utilisCes sonr les tests non paran+ rriques de comparaison de series de Mann-Withney, KolmogorovSmirnov er Kru
- limite
de dbtection
Nous avons inclus dans notre evaluation clinique un valet analytique afin de contrhler, dans nos conditions opCratoires, la precision et la Iimite de dktection. La precision est &udiCe sur un pool aliquor& et congel de s&urns de patients preparC g partir d’&hantillons de s&othkque s@lectionnCs (moyenne 3,5 ng/mL). La rPp&abilic& est etudiee sur 20 mesures. La rcproductibilitP est r&alisPe en effectuant deux determinations dans 13 series diffkrentes. Les r&ultats obtenus sont en accord avec les donnees de la 1ittCrature [5, 151. La repttabilitt (CV 2,40 %) er la reproductibilit@ (CV 7,35 ?6/0)sont correctes pour uric immunoanalyse semi-automatisCe. La limite de dktection cst &alu&e par dix mesures dans une m?me s&ie
n
Cyfro
2 l-l
et tumeurs
des voies
akodigestives
supirieures
A (0 ng/mL). Elle est calculee en appliquant la du standard formule proposee par le protocole Valtec, soit Ld = md + K Sd (m = moyenne ; Sd = &art-type ; K = 6,55) [34]. Elle est h O,G7 ng/mL. Vuleur-seuil
- Sensibilitk
- S@ificit6
Les valeurs de Cyfra 2 l- 1 obtenues respectivement dans les deux populations et dans les groupes histologiques sont rassembkes dans le tableau I. La figure 1 illustre leur repartition selon la convention (( boites et moustaches ‘). Dans chaque <
statistique
des diffhrentes
populations
concentrations de Cyfra 21-l plus hautes dans Its tumcurs pulmonaires. Les effectifs trop faibles et trop variables ne permettent pas de conformer cette obser-vation ; le test de Kruskal-Wallis n’objective aucune differ-ence signifrcative entre les differences localisations (p = 0,433O). Les valeurs sont significarivemenr plus elevees (Mann-Whitney, p = 0,003) en presence de metastases.
et des
histologiques
La distribution des valeurs n’etant superposable a la loi normale que pour la population temoin, nous utilisons, pour comparer les differentes populations, les tests statistiques non parametriques. Les valeurs du Cyfra 21-l sont significativement plus Clcvees dans la population K que dans la population de reference (I’S + PB) (Mann-Whitney, p < 0,OOOl). Dans la population porteuse de tumeurs malignes, nous n’observons aucune difference significative selon I’histologie (EPI / ADK, Mann-Whitney, p = U,3563). &de
du groupe
kpidermoide
Le tableau III et la figure 3 illustrent les valeurs ohtrnues chez les patients du groupe Cpidermolde selon la localisation de la tumeur et I’extension de la maladie. On observe des
Tableau 1. Valeurs du Cyfra tion et groupe histologique.
2 l-l
Mediane &art I-Q Extr&mes
Tableau Seuil hv’mU
K n = 99
1S
2,o 22 13 3,O 3,3
Z9 3,8
1s 0,9 0,7-3,1
II. Sensibilite
85 66 65 58 49 46
65
99
40
23 3,l l,l-99
0,7-99
et spkificite
du Cyfra
Sensibilite EPI OR1 n = 65 92 71 69 58 48 46
dans choque
EPf
K
PS + PB ”
obtenues
Fig 1. Repartition populations.
des valeurs
du Cyfra
2 l-1
dons
les differentes
poputa-
ADK 34 3,o 5,4 0,7-47
2 l-l.
VADS
n = 39
n = 52
9.5 69 67 59 46 44
92 69 67 58 42 40
Specificit& /‘PS + PB n=40 45 80
88 98 98 100
Fig 2. Courbe ROC comporant des VADS crux temoins.
les patients
porteurs
de tumeurs
MP
Tableau dermdide.
III. Valeurs
du Cyfra
2 l-1 obtenues
Extension NM M
OR1
n
38
23
39
13
MBdiane &art I-Q
2,4 1,7
5,0
2,7 2,0 l,l-13
2,5 -
Extremes
7,6 1,5-99
1,1-40
Tableau IV. Valeurs selon la localisation.
du Cyfra
Pharynx Larynx CavitA buccale
Tableau population
locabotion CEsoDhaae VADS
2,6
1,3-99
2 1~ 1 obtenues
n
MQdiane
20 10
2,a 3,6 2,4
a
l,l-99
L (n = 2) 1,7 / l,l-2,4
du groupe
LE (n = 22) 2,6 / 1,3-13
w
&pi-
Poumon 7 3,5 20,l 1,2-69
dons le groupe
ORL
lJ
Extn+mes 1,3-13 l,l-7,0 1,544
V. MBdiane et extremes (ng/mt) du Cyfra 21-1 dons la ORL en fonction des criteres d’extension de la maladie.
NM (n = 24) 2,5 / l,l-13
et al
i
52
223
ORL (n = 39) 2,7/
Etude
dons le groupe
Coulhon
Fig 3. RBpartition des valeurs kpidermdide selon la localisation.
du Cyfra
21-1
dons
le groupe
1.1-13
M (n = 12)
3,a 1 ‘t ,5-9,4
M(n= 12) 3,8 / 1,5-9,4
OR1
Afin d’evaluer, le plus finement possible, l’int&& clinique du Cyfra 21-1 dans le contexre ORL, naus avons 6tudiC l’influence des critkres suivanrs : localisation, presence de m&astases, classification TNIM. Ces donnies n’Ctant pas connues pour I’ensemble des patients, les effectifs 6tudiPs sent variables. Injluence de 1~2loctllisrrtion La rkpartition des valeurs en fonction des diffirentes localisations ORL est illustrCe par la figure 4 et le tableau IV. Dans notre etude, les localisations sonc, par frkquence dkcroissante : le pharynx (20/38), le larynx (10/38) et la cavitP buccale (8138). Le rest de Kruskal-Wallis n-objective aucune diffkrence significative dans la &partition des valeurs de Cyfra 2 l1 entre les diffkrents sites (p = 0,505O).
Fig 4. Rbpartition selon la localisation.
Injt’uence de I’extension de la m&die Les tableaux V, VI et la figure 5 prCsentent les valeurs du Cyfra 2 1-I en fonction de diffirents criteres d’exrension : classification internationale (TNM et stades), NM/L&l (non m&astasCes ; mCtastastes) et LILEIM (IocalisCes ; localement &tendues ; m&tastaGes). 11 est apparu intiressant de creer ce dernier mode pour distinguer les tumeurs ORL localement Ctendues (Tit, N2 ou X3) des rumeurs m&astasees, que la classification inrernationale regroupe dam le stade IV [2]. L’analyse statistique de la rPparrition des valeurs de Cyfra 2 1-l en fonc-
tion de ces diffkrents criti-res est dtcevance. Aucun test ne met en Cvidence de diffkrence signifcative entre les groupes Tl / T2 / T3 / T4, NO / Nl / N3, NM / M et les stades II / III / IV. Seule la ripartition des patients selon la classification L / LE / M s’accompagne d’une liaison significative (Kendall, p = 0,0313) et positive avec les concentrations de Cyfra 21-1. II n’existe cependant pas de diffkrence significative entre les groupes ainsi d&nis.
des valeurs
du Cyfra
21-1
dons
le groupe
ORL
I
Cyfra
Tableau population
2 l-1
et tumeurs
des voies
abrodigestives
supkrieures
VI. Mbdiane
et extr6mes (ng/mL) du Cyfra 2 1-l dons ICI OR1 en fonction des crithres de classification TNM. n
MQdiane
Tl T2 T3 T4
1 4 6 11
w 22
Ganglions NO Nl N3
4 4 13
Extrt?mes
Jaille de /a tumeur
Stades II III IV
:
4,5 2,3
2,9
7.,1 2,3
2,4
2‘5 27
3,Q
2,0-2,0 1,3-2,5 1,1-1,3 l&-4,5
l,l-5,7 1 J-3,4 1,5-13
2,4-2,P 1,140 1,5-l 3
Discussion Les valeurs observees dans le groupe te’moin (1,50 +_ 0,55 ng/mL) sont proches de celles rapport&es dans la lit&ature [lo, 141. Nous choisissons comme valeur-seuil : <<2,5 ng/mL u. Pour confirmer cette donnee selon la methode ROC et calculer les valeurs predictives positives et nbgarives, il est nbcessaire d’agrandir la taille des populations, d’inclure des sujers atteints de pathologies ORL ou cesophagiennes bknignes et de connairre l’incidence des tumeurs Cpidermoydes des VADS dans notre site d’&ude. La spCciflcite est g 98 %. Les sensibilit& varient peu selon 1es groupes consider& : 58 % pour les cancers, toutes histologies confondues, le groupe epidermoi’de et celui des VADS, et 59 00 pour les tumeurs ORL (tableau II). Ces resultats sont en coh&ence avec ceux rapport& dans la littkrature. Les sensibilites &al&es par Garcia-Talavera et al et Doweck et al sont respectivement, pour des seuils diffkrents, h 59,6 00 c( 2 ng/mL )) et 60 % cc 1,3 ng/mL D [lo, 141. Nos r&ulrats confirment que la sensibilite du Cyfra 2 I- 1 pour les tumeurs e’pidermoldes ORL est plus faible que celles obser&es pour les localisations bronchopulmonaires. La litdrature rapporte pour ces l&ions une sensibilitt entre 50 et 68 % au seuil de 3,3 ng/mL, avec une spCc&citP voisine de 95 % [ 11, 15, 23, 24, 30, 371. Les valeurs observ&es dans les groupes EPI et ADK ne different pas significativement (tableau I, fig 1). I.‘absznce de specificit& histologique du Cyfra 21-1 semble en contradiction avec la litterature. En effet, la majorit& drs trudes faires dans les pathologies tumorales bronchopulmonaires rapportent des concentrations de Cyfra plus PlevPes dans les Ppidrrmo’ides que dans les adtnocarcinomes [24]. Mais notre groupe epidermo’ide est essentiellement compose de sujers porteurs de tumeurs des VADS, localisations oh la sensibilitt du Cyfra 21-l est plus faible. De plus, notre population comPorte 29 % de sujers en recidive et il est rapport& que la fibrose et la baisse du drainage lymphatique consCcutives aux rraitements induisent, chez de tels patients, des taux plus faibles que dans les primitifs [7]. Par ailleurs, les epitheliums glandulaires et les adtnocarcinomes expriment la CK 19, de mCme que les Cpitheliums pavimenteux et les carcinomes Cpidermo’ides Ll91.
1 Fig 5. Rbpartition selon l’extension
des valeurs de la maladie.
du Cyfra
21-1
dons
le groupe
ORL
L’Ctude du groupc EPI confirme la moins bonne sensibilitk du Cyfra 2 l- 1 dans les tumeurs des VADS que dans celles du poumon [fig 3) et qu’il est un marqueur de masse tumorale. En effet, les valeurs sont significativement plus &levies (5,O / 7,6 ng/mL) en prisence de mCtastases qu’en leur absence (2,4 / 1,7 ng/mL) (tableau III). L’Ctude detaillie du sous-groupe ORL est B rapprocher point par point de la litttrature 17, 10, 141. Les valeurs observ&es pour notre effectif de 39 sujets (midiane / EIQ - 2,7 / 2,0 ng/mL) sont proches de celles rapport&s par Doweck et al (2,14 * 1,94 ng/mL, n = 20) et Garcia-Talavera et al (3,2 f 5,5 ng/mL, n = 47). Bangers et al, avec la mCme technique que celle uti1isCe dans notre ttude, se demarquent, avec des concentrations beaucoup plus &levees (lo,21 f 3,03 ng/mL, n = 20). Le fait que la majoritt (14/20) des tumeurs de son groupe soit moyennement ou peu diffirencite peut en partie expliquer ce dtcalage. En effet. Doweck et al observent une corrtlation des taux de Cyfra 21-1 avec le degre de diffkrenciation des tumeurs (1,ll ng/mL I bien diff&enciees ; 2,43 ng/mL / moyennement diffkrenciies ; 4,29 ng/mL I fai, entre les roux de Cyfra blernent dlfferenclees” ) . La corl-tlation 21-l et la localisation ORL esr controversie. Pour Bangers et al, dent la population est essenciellemen~ atceinte de tumeurs de la cavir& buccale (13/l‘)), les taux sent indipendants du site. Pour Doweck et al, Ies concencratinns dam les atteintes laryng&s (1 O/20) wnT plus basses (I,81 2 1,77 ng/mL) que dans Ies autres sires, saris dCgager toutefois de difference significarive ; un drainage lymphatique moins efflcace dans cette zone pourrair en Ctre cause. L’apparition des metastases est d’ailleurs plus tardive dans ces mmeurs. Dans notre Ptude, larynx, pharynx CL cavitC buccale sent indissociables (tableau IV, fig 4). Sur des effectifs qui, bien que supCrieurs B ceux des etudes p&i&es, rrstent fiaihles, il est difficile de dPgager l’inhence de la lacalisation car d’autres paramt-tres tels l‘extension. la diffbrenciarion, e~c influent davantage sur les taux de
MP Coulhon
Cyfra
2 1- 1. L’influence de I’extension dr la tumeur ne fait pas Doweck et al observent une corr&lation avec les indices T, N et le stade. Bongers et al ne la retrouvent pas. Nos r&ultats sent intermediaires (tableaux V et VI). La repartition des tumeurs en trois classes L, LE et M met en evidence une liaison entre I’extension de la tumeur et les taux de Cyfra 211 (mCdianc/extrCmcs, ng/mL) : (L) 1.7 / 1,1-2,4 ; (LE) 2,6 / 1,3-I3 ; (M) 3,8 / 1,5-9,4. Le Cyfra 21-1 est un marqueur de change tumorale. I’unanirnirt.
L’etude longitudinale des marqueurs tumoraux est un exercite obligatoire d’interpritation difficile. En effet, c’est dans le suivi du patient (ivaluation de l’efftcacit& du traitement, diagnostic prtcoce des recidives...) que le dosage des marqueurs, exploration non invasive, dnit apporter au clinicien une aide prkirusr. Rkcemment, I’American Society of Clinical Oncology (ASCO), dans un guide pratique de l’usage des marqueurs tumoraux dans le cancer colorectal ct du sein, constatait quc la concordance entre I’tvolution clinique et la variation du taux sirique Ptait insuffisante [3]. Par- exemple, pour le CA 15-3, considtrant une variation de 25 % du marqueur comme significative, la concordance n’est retrouvee que chez 66 % des patients ripondant au traitement, 73 % des patients stables et 80 % des malades en progression.
VII. Don&es
Tableau Sujet
1 2 3 4 5
6 7
Sexe
H H H
F H H H
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1927 1946 1941 1946 1941 1914 1951
VIII. Don&es
Tableau Sujet
Ann&e naissance
Sexe
Ann& naissonce
F
195 1 1928 1925 1937 1928 1950 1946 1935 1928 1958 1946 1946 1944 1937
H H H H H H H H H t-i H
::
et mBthodes
Populations L’ktudc longitudinale
longitudinale
relatives
aux patients
porteurs
de tumeurs
Extension
Histologic
relatives
aux patients
loca/isofion
Sinus pyriforme Base langue Amygdale Cavitk buccale Cavit& buccale Pharynx Mandibule Pharynx Larynx Amygdale Cavitk buccafe Pharynx Larynx LQrt”“x
T ? N+M, LE M M LE I L
porteurs
cesophagiennes
Circonstances
D&e
Primirif 94 / rkidive Primitif 9A / rkidive Primitif Primitif Primitif
de tumeurs
porre sur 21 sujcrs, rous suivis en oncologic
medic& au centre hospicalier d’Argenteuil : un adenocarcinomc de I’msophage, six carcinomes epidermo’ides de l’cesophage et 14 carcinames epidermoi’des ORL. Elle s’esr d&oul& d’ocrobre 1393 h juillrt 1996. La durk du suivi des patients est variable (de 7,5 B 75 semaines). IT% donn&r relarivrs aux Lrs tableaux VII et VIII rassemblent patients : - extension : les criteres urilisCs sent crux d&is prCcCdsmmcnc ; - circonstances : l&ion primitive ou en r&id& (dam ce cas, la date du diagnostic est mencionnee). Les traitements sont indiques commc suit : chimiothbrapie I C (Its traitemenr successifs sent IC, IIC..., le chiffre arabe qui suit indique I‘ordinal de la cure ICl, ICZ...), radiothgrapie i Rt. Les protocoles utilisPs (5 FU.CDDP, VI, FA.MTX, ELF...) sent des associations des produir\ wivanrs : flunro-5 uracile (5 FU 011F), Pcoposide (V ou E), ifosfamide (I), mt!chutrexatr (MIX), acide foliniqur (L), doxorubicine (A), cisplatine (CDDP)...
in&s
dons I’btude
suivi
Traitement (unt&ieurJ / octuel
Isem) ADK EPI diffkrenck EPI moy. diff&enci& EPI EPI peu diff&en& EPI EPI
22,5 24,s 12 12 31 40 70
Bpidermo’ides
longitudinale.
IC, IIC, IC + Rt, IIC
IC, -)4 (Ch, Rt) / IC IC + Rt IC + Rt, Ch IC, IIC
ORL inclus dans I’btude
Extension
Circonsfances
D&e suivi (sem)
Troitement [ont&ieur) / ache/
T ? N, M. M T2 NO MO T3 N3
Primitif 92/r&idive Primitif Primitif 89/r&idive 92/r&idive 95/rbcidive Primitif Primitif 93/&cidive Primitif Ptimitif 9d/r&idive Primitif
75 21 40 20 62 21 12 7,5 15 59 1685 19,5 27 24
IC, Rt, IIC, WC, IVC (C, Ch,Rt) ,’ IC, IIC
M LE LE LE M M T4 N3 MO M TAN2Ml
n
Van Der Gaast et al. dans une population de sujets atteints de tumeurs bronchopulmonaires, mettent en parallele l’evolution clinique selon les standards de I’OMS et la variation du Cyfra 2 l-1 evaluke selon Bat et al (cf matCricls et m&hodes) [4, 32, 381. C’est cettc approche que’nous allons tenter d’appliqucr B notre population. En parall&le, les taux d’ACE sent &al&s afin de les comparer globalemrnt i ceux du Cyfra 2 l1. MatMels
etude
et al
ICI -5 IC, Rt (Ch,C) / IC, IIC U-4 / JC, -+ 5 ICh, Rt) / IC, -+ 4
ICI -3 (C,Ch,
ICI +5 Rt) / IC, IIC ‘Cl +5 6 +4 0) / 1C IC, Rt
kolution
clinique
Extrgmes Cyfro2J-J bxfhll
RP, PG puis DC ST RM PG puis DC RP puis ST ST, PG puis DC RP, PG, RM, ST
4-43 0,9-2,7 3,4-l 8,s 6,7-21,7 0,9-2,9 l-3,7 0,4-l ,8
longitudinale. &o/ufion
clinique
ExtGmes Cyfra 21-J fv/ml)
RP, ST, PG puis DC ST, PG puis DC RP RP ST RM, PG puis DC ST ST RP, PG ST, PG, RP, PG, DC ST RP puis PG ST, PG puis DC RP, PG puis IX
0,5-3,1 9-2 1 2,4-5,7 2,9-l 3 0,9-3,7 l-3 l&3,2 2,3-3,3 1,54,8 l-2,9
W-48 l&2,5 4,4-21,7 3-7,1
w
Cyfra
2 l-l
et tumeurs
des voies
akodigestives
supbrieures
Concordance clinicobiologique Les rPponses aux traitements en terme d’Cvolution clinique CT de cinktique de Cyfra 2 I-I soot respectivemenr ~valu&s selon le scandard de I’OMS et selon les critkres d&its par Bat (tableau IX) [4, 381. Ce paralkle rntre &rat clinique et taux du marqurur est bast: SW lc fait quc Ir marqueur est It. reflrr en rrois dimensions de la charge rumorale corporellc rotale et que I’tvaluation cliniqur cst bidimrnsionnclle 14. 321. Dosage du Cyfra 2 I- 7 Cf *cEtude des diff&ents
groupes
er populations
)>, partie
Mar&id
et ?nPtboder.
Dosage L‘ACE
de /‘ACE est dos& par une methode
immunofluorimCtrique
(rrousse Pharmacia, Saint-Quentin-en-Yvelines,
(FM)
France). Elle utilise
le principe du (/ sandwich j) ; la mokule Q doser est reconnue par deux anticorps monoclonaux murk. Le premier est fix& j la paroi drs plaques, Ie second est rnarqut! par I’~uropium prt?alablemrnr ch& lark par un d&iv& de I’EDTA. Aprks une incubation de 3 heurcs, une
solution r&Clatrice d’un agent chelatant (naphtoyl trifluoroackonc) lib&-e I‘europium de son premier chblate. Le sel obtcnu Lamer, apr?s excitation j 340 nm, une fluorescence lue i 613 nm. Le domaine de mesure s’knd de 0 ng/mL B 500 ng/mL. Repr&ento~ion graphique 1.a reprisentarion graphiqw
dr l’evolrlrion
clinique
PT des c-oncrn-
trations kriques de 1’ACE et du Cyfra 21-l suit les rtgles suivances : - en abscissc : le trmps en semainrs. L’khellc varie d’un sujct a l’autre mais Its graduations sont isochroncs ; - en ordon& : Its concentrations de I’ACE et du Cyfra 21-1 en ng/mL. L’khelle est variable : avec la meme khelle (axe de gauche) esr report& l’&olution clinique, le nombre la reprkentant au moment de la prise en charge est respectivemenc &gal 2 1 ou 2 selon I’absence ou la prkence de m&stases. Sa mesure esr faire a clinique du par&r; pour lcs wjers 1, 3 cr 9, prCchaque &valrlarion sentant unr force amplitude d‘tlivation des marqueurs, l’tvolution clinique est rrportk avrc une tchelle diffkente cclle utilis& pour les marqueurs atin de permettre graphique harmonieuse.
(axe de droite) une reprkentation
dc
Fig 6. Concentrations de I’ACE (4), du Cyfra 2 l-l (e) et Bvolution clinique (- - -) du sujet 1 - ADK cesophage T ? N + Ml, lo-93 / 03-94.
tielle / deux ; et progression / un. Pour la majorirk des sujets, diffirentes phases se succtdent, prts de la moitik d’entre eux, apt& une phase de progression, d&de (DC). Cas cliniques Nous d&irons quelques cas permetrant de comparer balement les cinktiques du Cyfra 21-1 et de I’ACE. &jet
R&dfCh
Crr
Le nombre moyen de dkterminations Gquentielles effect&es par patient, avant, pendant et aprks traitement, est de 7 (3-I 3). Les figures de 6 B 11 illustrent les suivis de six sujets. Pour les 20 patients porteurs de tumeurs tpidermoi’dcs, 140 dosages onr titt: effect&s. Les wleurs ont une distribution non normale donr les paramktres sonr : (ng/mI.) mt’dianr 2,4, &cart I-Q 1,8 et extremes 0,4-21,7. L’kvolurion clinique est unimodale pour huit sujets : &at stable / cinq ; rkponse par-
Tableau ~“o/ution Progression
IX. Concordance
clinicobiologique Cin6tique
clinique z 25 % (PG)
du Cyfra 2 J-J
kvation significative > 40 % ou dbpassement de la valeur-seuil
Stabilith [+ 25 % w - 50 %] [ST) dont, rhponse minime (RM) [-25%~~50%]
Stobilite
R@onse
Diminution significative z 65 % ov franchissement de la
partielle
> 50 % (RP)
valeur-s&l
[+ 40 % e
glo-
I cf;g c;) hornme
dr
66
ans,
con&l&-~
rn
knission
cornpI&
d’un EPI IaryngC diagnosriquk en 1992, esr hospiralis& en septembre 1993. 11 prksente de volumineuses masses hipatiques. L’ACE est normal (2,6 ng/mL) et le Cyfra 21-1 trPs augment6 (24,9 ng/mL). Aprks une phase de riponse minime (ICl+ 4/ FAMTX) que suit la cinkique du Cyfra 21-1, le marqueur progresse, anticipant l’annonce de l’kchappement thkrapeutique, alors que cliniquement le malade par& s’amkliorer. La seconde ligne de chimiothirapic, commencte i la 17’ semaine (IICl+ 2 / ELF), est sans effet ; le malade d&de. Le raux du Cyfra atteint 43 ng/mL, alors que I’ACE plafonne B 12,5 ng/mL. Cette Ctude longitudinale, la premikre de notre sirie, etait tres encourageante. L’anatomocytopathologie apporte non pas les preuvcs attenducs d’une rcprisc de I’Ppidermoi’de IaryngP mais celles d’un second primitif adCnocarChez aucun des 20 patients inclus cinomareux crsophagien. par la suite, nous ne retrouverons une rellr amplitude d’tlCvation du Cyfra 2 l-l.
- 65 %]
Ce patient de 54 ans est porteur d’une tumeur EPI primitive m&tasras&e de l’aesophage moyennemenr diff&enci&. Une chimiothkapie est instaurbe. Elle esr relativement efficace. Une rkponse clinique minime est constake. ACE et Cyfra 2 I- 1 prksentent des taux superposables ; ils dkcroissent parallklcment.
MP Coulhon
n
et al
r
Fig 7. Concentrations clinique
(- - -) du sujet 3
de I’ACE (+I, du Cyfra 21-1 (0) et Bvolution EPI cesophage M, 07-95 / 1 l-95.
Fig 8. Concentrations de I’ACE (+), du Cyfra 2 l-1 (a) et Qvolution cliniaue I- - -) du suiet 5 - EPI oesoahaae LE. 08-95 / 03-96. III
I
I
”
Sujet 5 (Jig 8) NP en 1941. ce malade atteint d’un cancer urimitif EPI esophagien peu diffkrencii localement ktendu est op&P. Une maladie rksiduelle &ant observke, ii est pris en charge en oncologic pour un protocole associant chimioet radiothtrapie. Alors m6me qu’une rkponse clinique partielle est constatke, ACE et Cyfra 21-1 croissent, puis se normalisent paralkle-
Fig 9. Concentrations clinique
Fig
10.
Bvolution 1 l-95
de I’ACE (+), du Cyfra (- - -) du sujet 9 - EPI langue M, 01-94
2 l-1 (0) et Qvolution / 06-94.
Concentrations de I’ACE (+), du Cyfra clinique (- - -) du sujet 17 - EPI amygdale
21-1 (0) M, 12-94
et /
merit. On peut kvoquer, pour expliquer cette cinktique, un relargage dh g la n&rose tumorale conskcutive au traitement.
&jet 9 fig 9) Cet homme SgP de 56 ans est pris en charge pour une rkdive m&astasCe d’un EPI de la langue antkrieurement trait6 en 1992 (C, Ch, Rt). La maladie progresse rapidement mal-
w
Cyfra
2 l-1
et tumeurs
des voies
akrodigestives
grt les deux lignes successives de chimioth&apie 1 flambe alors que I’ACE stagne.
supkieures
; le Cyfra
2 l-
La concordance clinicobiologique (33/55) des observations.
est retrouvee
dans 60 96,
des discordances Les evaluations discordanres sent r&apirulkes dans le tableau X. Parmi ces 22 discordances, neuf &aluations pourraient Ctre r&valu&es concordantes. Trois cas peuvenr &tre expliquCs par une prCcocit6 du marqueur par rapport ?Jla clinique dans l’annonce de la progression de la maladie. Le temps d’anticiparion est alors de 10, 4,5 et 9 semaines. Dans six cas, on observe une Cvolution des deux crirPres dans le m@me sens mais d’intensitk diffirenre. Parmi les 13 aurres evaluarions discordantes, on note quatre progressions incxpliquCes du marqueur, dont rrois sont transitoires, chez des malades en &at stable, et quatre stagnations du marqueur alors quc la maladie progresse significativement. I’lusieurs hyporhtses peuvent &tre tvoquees pour expliquer uric ClCvation du marqueur indtpendante d’une progression clinique : affection intercurrente (insuffisance &ale transitoirc, maladies benigncs diverses...), n&rose rumorale massive consCcutive aux traitemenrs, s’accompagnant d’une lib&ration importante du marqueur dans la circulation (turnor lysis ~yndram)... La demi-vie extrememenr courfe du marqueur (< 4 jours) devrait nous metrre B l’abri de cette source d’interfirences. Comment expliquer chez le parienr 12, porteur d’une tumeur rCcidivanre stable de la caviri buccale, l’&l&ation transitoire du marqueur (1.4 + 3,7 ng/mL) obser&e g la 3P semaine, 6 mois apres la derniere cure de chimiorhirapie (IIC) ? Sa crtatinintmie est stable ; son dossier ne mentionne aucune affection intercurrente. Les quatre stagnations anormales sont observees chez deux patients porreurs de ptimitif : sujet 6 / cesophage-localis& ; sujer 8 / sinus-pyriforme-m&astasC. Tous deux ont re$u chimiothtrapie et radiothkrapie. Le Cyfra 21-1, m?me au spade final de leur maladie, n’atteindra que des concentrations seriques t&s moderies : 3,7 et 3,l ng/mI.. La majorit& des &valuations discordantes est constarbe chez les sujets oh les taux du marqueur presencenr une faible amplitude d’tlkvation. Anolyse
Ce jeune patient est suivi pendant plus de 1 an. Sa maladie, recidive m&astas&e d’un EPI de I’amygdale, est successivemenr rrairee par chimioradioth&apie puis de nouveau par chimiotherapie. Le Cyfra 21-l suit assez fidklement l’tvolution clinique ; enrre la 25’ er la 42c semaine, I’ACE progresse bruau talemenr alors mCme que le malade repond partiellement traitemenr. Ensuite, l’&ar clinique et le taux de Cyfra 21-l progressent tandis que I’ACE d&roir.
Sujet 19 (jg I I) Ce patient n& en 1946 est porteur d’un cancer primitif du pharynx. localemenr &endu (T4 N3 MO). Durant la chimiotherapie (ICl+ 4), une rCponse partielle est observ&e. L’ACE antirieurement 6levC se normalise randis que le taux de Cyfra 21-1, initialement faible, atteint la valeur-seuil, annon$ant la phase de progression clinique. Concordance c/inicobio/ogique Doure des 20 sujets (60 %) porteurs de tumeurs Cpidermoi’des ont un faux supCrieur B la valeur-seuil au moment de la prise en charge dans le service. Sept des huit autres ont au moins une telle concentration au tours du suivi. Ces cin& tiques ont permis de s&leccionner, sur les 140 dosages de Cyfra aux crititres 21-1 rCalis&, 55 points d’&aluations repondanr suivants : maladie au dessus du seuil de dktection clinique et marqueur au-dessus du seuil (2,5 ng/mL) ou le franchissanc. La comparaison des donntes cliniques et biologiques, selon lcs criteres pr&Pdemment d&rirs, classe les Cvaluations en deux cattgories (t-ableau IX) : - concordantes, n = 33 (les points correspondants sur les courbes de Cyfra 2 l-1 sont auriolis) : - discordantes, IZ = 22 (les valeurs de Cyfra 21-l corwspondanres sonr encadrges).
Discussion Les donnees bibliographiques sur I’intPrCr du Cyfra 21-l dans le suivi des tumeurs des VADS sont rares et peu informatives. Doweck et al exposent quarre cas cliniques ; le Cyfra 21-1 est dose trois ou quarre fois sur une periode de 4 semaines B 6 mois. Les taux suivent globalement I’Pvolution clinique [lo]. Bongers et al cornparent les taux, avant et 3 mois apres traitement, chez des patients sans r&idive ; ils different significativement [7]. L’application de la mCthodologie de Van Der Gaast et al, que nous avons choisie pour &valuer la concordance de la variation des taux de Cyfra 2 1 - 1 et de l’&olution clinique, est
Tableau
I Fig 11. Qvolution
03-96
Concentrations clinique (-
/ 08-96.
de I’ACE (+), du Cyfra -) du sujet 19 - EPI pharynx
2 1-l (0) et T4 N3 MO,
X. R&partition
des kaluations
discordantes
Prkocitt5 du marqueur / clinique. Retard du morqueur / clinique. Progression clinique et stabilitb du morqueur. Stabilitb (4) ou kponse minime (2) clinique et diminution significative du morqueur. Stabilitk clinique et progression du morqueur. RBponse clinique partielle et stabilith du marqueur. RBponse clinique partielle et progression du marquaur.
3 1 5 6 4
2 1
MP Coulhon
delicate. Notre population differe de celle etudite par ces auteurs. Les taux seriqucs analysPs sont plus faibles ; ils sent souvent dans uric zone du domaine de mesure oh la variabiIit6 analytique est au moins de 10 o/o. Au moment de la prise en charge, 40 ‘% dcs patients inclus dans notre Ptude p&entent un taux inf&ieur i 2,5 ng/mL. Leur tumeur est localisee au niveau dcs VADS et un tiers est en recidive, circonstances oh le marqueur a une sensibilite mtdiocre. Dans I’Ctude de Van Der Gaast et al, 100 % des sujets ont un taux initial sup& rieur B 3,3 ng/mL. Leur tumeur est bronct1ollul1~101laire et primitive, circonstances 0L le marqueur a la meilleure sewsibilitt. Les traitements instaurPs sont diff&r-ents. Un tiers des sujets de notre population suit des traitements mixres (chimioradiothtrapie) et/au plusieurs lignes difftrentes de chimiothkrapie. La polychimiothCrapie eht de rkgle. I.es prorocoles utilises chez Van Der Gaast et al sent plus simplrs, voire. pour eel-rains patienrs, rnorlochimiothtrapiques. Malgre rous ces &&Is. no5 rCsultats sont t&s sernblabtr~ i r-eux de Van Der Gaast et at ; une concordance clinirobiologique est observte dans 60 0) des observations. II faut cependant moduler cette impression favorable : 60 % des evaluations clinicobiologiques correspondenr a des periodes de srabilirb clinique et trop de discordances restent d’&iologie inconnue. La cin& tique du Cyfra 21-1 a cependant su, chez trois sujets, anticiper sur le diagnostic clinique de r&idive. II est prbmaturb, i l’issue de cetre &rude, d’affirmer que le Cyfra 21 -I est un outil utile au suivi des parients porteurs de tumeurs Ppidermoldes des VADS. Conclusion II est clair que le contexte anatomique de notre etude, celui des voies aerodigestives sup&ieures, est moins homoghne que le contexte bronchopulmonaire, cadre dans lequel le Cyfra 21-1 fait I’unanimite. Les structures touch&es ne sont pas toutes recouvertes du mPme CpithPlium et les cytokkratines y sont diversement exprimees. Une vascularisation moins riche y est un obstacle au relargage dans le sang circulant des composants cellulaires. II est difficile, sauf par des etudes cliniques multicentriques trPs larges, que le contexte economique ne favorise pas, d’apporter au clinicien les preuves statistiques de I’int&t d’un marqueur tumorat sCrique. Nos observations sont les suivantes. Les valeurs de Cyfra 2 l-l sont signiflcativement plus 6levPes chez les patients porteurs de tumeurs epidermo’ides ou d’adCnocarcinomes, que dans la population de refirence, considCr&e comme saine. Chez les sujets atteints de tumeurs epidermoldes des VADS, la sensibilite au seuil de 2,5 ng/mL est 6valu6e B 58 % ; la sp& cificitC est alors de 38 %. L’PICvation des taux est corr&e positivement j l’exrension de la tumeur. Dans ces localisations, le Cyfra 2 l-l n’est effcace ni en termes de diagnostic, ni en termes d’orientation histologique. Le Cyfra 2 l- 1 pourrait s’averer @tre un outil utile au clinicien pour I’&aluation de t’efflcacit6 des traitements et pour la dCtection pr&oce des ricidives chez les sujets qui presentent, au moment du diagnostic, un taux serique elevt du marqueur. D’autres etudes longitudinales doivent @tre entreprises pour confirmer ou infirmer cette impression. Vu la trits grande variabilite intraindividuelle, toute variation significative doit Ctre confirm&e sur un second dosage. L’int&-@t d’autres tests (TPA,TPS,TPM..) devra &re &al& dans la prise en charge des tumeurs des VADS. Marqueurs de
et al n
cytoktratinrs de sp8cificit6 plus large, ils sont parfois plus efficaces que ie Cyfra 21-1 [13, 22, 26, 29, 351. I1 nous semble important de souligner un dernier point : le dosage s&quentiel des marqueurs tumoraux seriques ne pourra pas ctrr c-onsid&? comme outil incontournable dans le suivi des patients rant qu’une interpr&ation des cinetiques plus structur6e n’est pas adoptee. Une telle approche nCcessite une ttroite collaboration entre clinicien et biologiste. RC?f&ences 1
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JC Jt, Chtrticn : 37 : 2204- I 1
38
d’exploration
fonctio~znelle
et de suirV ththpeutique
Cyfra 21-1 et tumeurs bpidermoi’des abodigestives sup&ewes rtsumt
La cytok&atine (VADS).
atteints
de
I’ensemble
tumeurs des
indbpendante 60
% des
Cyfra
points
2 I- I /
site
ORL
d’&aluation tumeur
(CK
cwons
Cpidermo’ides
Cpidermdides, du
19
Nous
19)
des
une
&de
VADS
et plus
ou
les ORL
les VADS atteint.
est diversement
me&
La concordance
d&finis,
Qpidermolde
nous des
ofin
les tissus
I’intGt
du
(sp&cificit& de
/
dons
partic&rement
observons
VADS
exprimbe d’&aluer
ORL. 98
%).
la cinbtique une
tumeur
du
concordance
Avec
L’&ation marqueur
wins
et tumoraux
Cyfro un
21-1
seuil
du
serique
b 2,5
Cyfro
et de
des voies
ng/mL,
des dans
la
abrodigestives prise
la sensibilitb
21 -1 est corr&e
I’Bvolution
voies
clinique
en
est de
b I’extension est &tudi&e
sup&rieures
charge
des
58 de
chez
ou
59
la tumeur 20
sujets.
patients % pour mais Dans
clinicobiologique.
Bpldermoyde ORL
Introduction Duranr cerre dernitre dtcennie, de nombreux pro+ ont &! effect&s dam la prisr en charge des mmeurs Cpidermo’ides de la r&e et du cou. La survie ZI cinq ans n’a CrP ceprndanc que des r&dives faiblemenr am4iorPe [36]. L a d’ffL ICI ‘I e c I brrction locales e[ regionales au niveau de zones pr&lablement opt&es et/au itradiCes et le friquenr dPveloppemrnr dr seconds pr-imitifs sont les problemes parriculiers renconrres dam 12 suivi des patients porteurs de certe pathologie. Aucun marqurur rumoral sPtique n’a, B ce jour, fait la preuvrde sun intXt dans ce domaine. Le Cyfra 21-1, marqueur confirm6 des rumeurs Cpldermoi’des bronchopulmonaires, allair-il sc r&t?lrr ?cre un outil efficace pour le clinicien dans la prise en charge des cancers de la tCte et du cou ? Si les cytokiratines sonr insolubles, certains fragments lib&r& par la n&rose tissulaire dans le sang circulant sent solubles et accessibles au dosage [17]. Ainsi le couple d’anricorps monoclonaux IgG2 BM 19-21 et KS 19-1, obtenus apr&s de souris par des cellules MCF-7, detecte un immunisarion ensemble de mol&ules immunorCactives, fragments solubles de cyrokkratine 19, que I’on regroupe sous le nom de Cyfra 21-l : cytokerdnfiqnzent / BM 19-21 / KS 19-l. I1 est dtmontre que dans le serum des patients porteurs de wmeurs ipidermo’ides bronchopulmonaires, les mol&ules identifiees sonr essentiellement des htt&otttram&res de CK 19 et de CK 8 [61. Dans lcs sites anatomiques qui nous intkressent, le type d’6pitht5lium et le profil des CK exprimCes varient. Les voies aCriennes supCricures et I’&age sous-glottique du larynx sent recouverts d’un 6pithClium pseudostratifi6 cylindrique, alors que la cavirc5 buccalc ct I’cesophage sont recouverts d’un Cpichtlium pavimenteux stratifiC. L’expression de la CK 19 y est variable. Par exemple, lcs tissus du plancher buccal l’exprimerit, conrrairement B ceux du palais et de la langue [8]. L’expression des CK est conserv&, voire qualitativemenr etiou quantitativement modulCc au tours de la transformarion rnaligne [20, 211. Une des premieres applications de l’idrntification des CK a &t& la rccherche de la nature de cercainrb prolif&ations malignes hiscologiquement indiffirenc&s [ 181, Tous les carcinomes cxpriment des CK, quel que ‘Service France
de biochimle
; %ervice
d’oncologie
m&dicole,
centre
hospitolier
soit leur degre de diffirenciation histologique [ 131. Suo et al rctrouvent, dans la majorire des carcinomes kpidermofdes de la t&z er du cou, une expression des CK 8 et 19 variable en intensitP enrre l&ions primitives et met-astases [31]. Selon Van Dcr Velden et al, le nombre de cellules epithiliales exprimant la CK 19 augmente avec la malignite de la tumeur [33]. Bongers er al relatent une LC&re augmentation d’expression de la CK 19 au niveau de la muqueuse saine de sujets porteurs de cancer [7]. De nombreux marqueurs onr susciri un int&+r WOLFF lc diagnostic er le suivi des tumeurs epidermo’ides de la [Ctr er du cou : SCC, ACE, NSE, hormones (calcitonine, ACTH...), CKBB, LASA, glycoproteines (orosomuco’ide, ~1 anritrypsine...), polyamines... Aucun n’est prescrit courammenr, faute de performances suffisantes. Silverman er al obserwnt, poulles tumeurs de la t&e et du cou, une corrPlation drs laux d’ACE avec le stade de la maladie mais, s’ils exrlurnt les scades les plus avan&, la rgpartition des [aux entre les fclnleurs, les patients porteurs de tumeurs ou les patients rraitPs exempts de
Victor.Dupouy,
69,
rue du
Lieutenant~Colonel-Prudhon,
95 107
Argenteull
cedex,
MP Coulhon
tumeurs. devient identique [28]. Schneider et al et AI Sarraf et al retrouvent des taux Plev& d’ACE chez mains de 50 % des patients &udi& et ne notent aucune corr&tion ni avec I’extension, ni avec Ie site tumoral [l, 271. Ebert et Johnson observent, chez 45 % des sujets porteurs de tumeurs de la t&e et du cou, des taux seriques de SCC supkrieurs a 2,O ng/mL. Le site est un facteur determinant ; en effet, le pourccntagc atteint 83 % pour les l&ions du plancher buccal [12]. Si I’incidence des taux Plevts augmente avec le stade de la maladie, aucune corrtlation n’est retrouvCe avcc lcs indicts N, M, le stade ou le grade histologique. Ebert et Johnson, au seuil de 2 ng/mL, Pvaluent la sensibiliti du SCC g 45 % ct Daver ct al, au seuil de 2,3 ng/mL, I’&aluent, sur uric large population de 150 sujets, B 39 % [9. 121. ACE et SCC dcmcurcnt des outils mediocres pour le diagnostic et le suivi des tumcurs dc la t&c et du cou. L’int&t clinique du Cyfra 2 l-1 dans les localisations <
hude
des
~at~r;els
dil%rents
groupes
et al n
et populations
et mkthodes
Popu/afions I’our certe premic’rc partie dc I‘Ccude, 139 sujets onr it& inclus, d’ocrobre 1993 g juiller 1996. La population remain (T) esr compoaee de 40 sujets : 33 sujers apparemmcnt sains (PS), venus au ccntrc hospiralier d’Argentcuil (CHA) pour un don de sang er sep’ patients porreurs de diverses pathologies benignes (PB). La deuxi&ne population (K), suivir dam le service d’oncologie meditale du CHA, ~c compose dr 93 pacienrs : 34 sujer.< porreurs d’adPnocarcinomes (ADK) de localisacion diverse (s&n, &Ion...) er 65 sujets porreurs dc turncurs Cpidermoi’des (El’]). Le groupe des 65 Cpidermo’ides se @partit en 39 <
du
Cyfra
2 I- I
Nous avons urilisi une methode immunomerrique j deux sites er en drux tempt ((( tandwich a)) (troussc Emymun-Test, RoehringerMannheirn, Meylan, France). aucomarisCc sur I’ES 300 15, 15, 251. La molCcule a doser esr reconnue par deux anticorps monoclonaux murins de spCc&citP diff&-enre. Lors de la premikre &ape, l’tchantillon et l’ant-icorps liant (KS 19-l), biorinylP en ex&, sonr incubes dans de5 tubes rccouvcns de srrepravidine. Apri-s lavagc, le second anricorps (BM 19.21), marque g la peroxydase de raiforr, esr addirionne. Aprc’s sipararion des complexes anricorps-antig&ne-anticorps marquP des anricorps marqLl& libreg rn e&c, la reaction err r&v&e par transformarion d’un subsrrar chromo&nique (ABTS, azino-di-[ithy-lbenzothiazolinyl sulfonate]). L’absorbance est mesuree b 422 nm et la concentration de Cyfra 21-1 es cakuk en se rPfPranr a la course d’&ralonnagc. Les brandardb urilis& wont dcs fragments solubles dr cytok&acincs 8 et 13, extraites dc cellulcs MCF7 obrenus par digestion chymorvpsique conmY&. La courbe de calibration est en cinq poinrs. Elle est Ptablie une se& fois par lor ; une rrcalihrarion en drux points esL fairs ensuirr pour chaque strie. Les valrurs usurllcs recommandCcs par Ic fabricanr sent infirieures i j,j ng/mL. Sfatistiques Lrs mCthodes statistiques utilisCes sonr les tests non paran+ rriques de comparaison de series de Mann-Withney, KolmogorovSmirnov er Kru
- limite
de dbtection
Nous avons inclus dans notre evaluation clinique un valet analytique afin de contrhler, dans nos conditions opCratoires, la precision et la Iimite de dktection. La precision est &udiCe sur un pool aliquor& et congel de s&urns de patients preparC g partir d’&hantillons de s&othkque s@lectionnCs (moyenne 3,5 ng/mL). La rPp&abilic& est etudiee sur 20 mesures. La rcproductibilitP est r&alisPe en effectuant deux determinations dans 13 series diffkrentes. Les r&ultats obtenus sont en accord avec les donnees de la 1ittCrature [5, 151. La repttabilitt (CV 2,40 %) er la reproductibilit@ (CV 7,35 ?6/0)sont correctes pour uric immunoanalyse semi-automatisCe. La limite de dktection cst &alu&e par dix mesures dans une m?me s&ie
n
Cyfro
2 l-l
et tumeurs
des voies
akodigestives
supirieures
A (0 ng/mL). Elle est calculee en appliquant la du standard formule proposee par le protocole Valtec, soit Ld = md + K Sd (m = moyenne ; Sd = &art-type ; K = 6,55) [34]. Elle est h O,G7 ng/mL. Vuleur-seuil
- Sensibilitk
- S@ificit6
Les valeurs de Cyfra 2 l- 1 obtenues respectivement dans les deux populations et dans les groupes histologiques sont rassembkes dans le tableau I. La figure 1 illustre leur repartition selon la convention (( boites et moustaches ‘). Dans chaque <
statistique
des diffhrentes
populations
concentrations de Cyfra 21-l plus hautes dans Its tumcurs pulmonaires. Les effectifs trop faibles et trop variables ne permettent pas de conformer cette obser-vation ; le test de Kruskal-Wallis n’objective aucune differ-ence signifrcative entre les differences localisations (p = 0,433O). Les valeurs sont significarivemenr plus elevees (Mann-Whitney, p = 0,003) en presence de metastases.
et des
histologiques
La distribution des valeurs n’etant superposable a la loi normale que pour la population temoin, nous utilisons, pour comparer les differentes populations, les tests statistiques non parametriques. Les valeurs du Cyfra 21-l sont significativement plus Clcvees dans la population K que dans la population de reference (I’S + PB) (Mann-Whitney, p < 0,OOOl). Dans la population porteuse de tumeurs malignes, nous n’observons aucune difference significative selon I’histologie (EPI / ADK, Mann-Whitney, p = U,3563). &de
du groupe
kpidermoide
Le tableau III et la figure 3 illustrent les valeurs ohtrnues chez les patients du groupe Cpidermolde selon la localisation de la tumeur et I’extension de la maladie. On observe des
Tableau 1. Valeurs du Cyfra tion et groupe histologique.
2 l-l
Mediane &art I-Q Extr&mes
Tableau Seuil hv’mU
K n = 99
1S
2,o 22 13 3,O 3,3
Z9 3,8
1s 0,9 0,7-3,1
II. Sensibilite
85 66 65 58 49 46
65
99
40
23 3,l l,l-99
0,7-99
et spkificite
du Cyfra
Sensibilite EPI OR1 n = 65 92 71 69 58 48 46
dans choque
EPf
K
PS + PB ”
obtenues
Fig 1. Repartition populations.
des valeurs
du Cyfra
2 l-1
dons
les differentes
poputa-
ADK 34 3,o 5,4 0,7-47
2 l-l.
VADS
n = 39
n = 52
9.5 69 67 59 46 44
92 69 67 58 42 40
Specificit& /‘PS + PB n=40 45 80
88 98 98 100
Fig 2. Courbe ROC comporant des VADS crux temoins.
les patients
porteurs
de tumeurs
MP
Tableau dermdide.
III. Valeurs
du Cyfra
2 l-1 obtenues
Extension NM M
OR1
n
38
23
39
13
MBdiane &art I-Q
2,4 1,7
5,0
2,7 2,0 l,l-13
2,5 -
Extremes
7,6 1,5-99
1,1-40
Tableau IV. Valeurs selon la localisation.
du Cyfra
Pharynx Larynx CavitA buccale
Tableau population
locabotion CEsoDhaae VADS
2,6
1,3-99
2 1~ 1 obtenues
n
MQdiane
20 10
2,a 3,6 2,4
a
l,l-99
L (n = 2) 1,7 / l,l-2,4
du groupe
LE (n = 22) 2,6 / 1,3-13
w
&pi-
Poumon 7 3,5 20,l 1,2-69
dons le groupe
ORL
lJ
Extn+mes 1,3-13 l,l-7,0 1,544
V. MBdiane et extremes (ng/mt) du Cyfra 21-1 dons la ORL en fonction des criteres d’extension de la maladie.
NM (n = 24) 2,5 / l,l-13
et al
i
52
223
ORL (n = 39) 2,7/
Etude
dons le groupe
Coulhon
Fig 3. RBpartition des valeurs kpidermdide selon la localisation.
du Cyfra
21-1
dons
le groupe
1.1-13
M (n = 12)
3,a 1 ‘t ,5-9,4
M(n= 12) 3,8 / 1,5-9,4
OR1
Afin d’evaluer, le plus finement possible, l’int&& clinique du Cyfra 21-1 dans le contexre ORL, naus avons 6tudiC l’influence des critkres suivanrs : localisation, presence de m&astases, classification TNIM. Ces donnies n’Ctant pas connues pour I’ensemble des patients, les effectifs 6tudiPs sent variables. Injluence de 1~2loctllisrrtion La rkpartition des valeurs en fonction des diffirentes localisations ORL est illustrCe par la figure 4 et le tableau IV. Dans notre etude, les localisations sonc, par frkquence dkcroissante : le pharynx (20/38), le larynx (10/38) et la cavitP buccale (8138). Le rest de Kruskal-Wallis n-objective aucune diffkrence significative dans la &partition des valeurs de Cyfra 2 l1 entre les diffkrents sites (p = 0,505O).
Fig 4. Rbpartition selon la localisation.
Injt’uence de I’extension de la m&die Les tableaux V, VI et la figure 5 prCsentent les valeurs du Cyfra 2 1-I en fonction de diffirents criteres d’exrension : classification internationale (TNM et stades), NM/L&l (non m&astasCes ; mCtastastes) et LILEIM (IocalisCes ; localement &tendues ; m&tastaGes). 11 est apparu intiressant de creer ce dernier mode pour distinguer les tumeurs ORL localement Ctendues (Tit, N2 ou X3) des rumeurs m&astasees, que la classification inrernationale regroupe dam le stade IV [2]. L’analyse statistique de la rPparrition des valeurs de Cyfra 2 1-l en fonc-
tion de ces diffkrents criti-res est dtcevance. Aucun test ne met en Cvidence de diffkrence signifcative entre les groupes Tl / T2 / T3 / T4, NO / Nl / N3, NM / M et les stades II / III / IV. Seule la ripartition des patients selon la classification L / LE / M s’accompagne d’une liaison significative (Kendall, p = 0,0313) et positive avec les concentrations de Cyfra 21-1. II n’existe cependant pas de diffkrence significative entre les groupes ainsi d&nis.
des valeurs
du Cyfra
21-1
dons
le groupe
ORL
I
Cyfra
Tableau population
2 l-1
et tumeurs
des voies
abrodigestives
supkrieures
VI. Mbdiane
et extr6mes (ng/mL) du Cyfra 2 1-l dons ICI OR1 en fonction des crithres de classification TNM. n
MQdiane
Tl T2 T3 T4
1 4 6 11
w 22
Ganglions NO Nl N3
4 4 13
Extrt?mes
Jaille de /a tumeur
Stades II III IV
:
4,5 2,3
2,9
7.,1 2,3
2,4
2‘5 27
3,Q
2,0-2,0 1,3-2,5 1,1-1,3 l&-4,5
l,l-5,7 1 J-3,4 1,5-13
2,4-2,P 1,140 1,5-l 3
Discussion Les valeurs observees dans le groupe te’moin (1,50 +_ 0,55 ng/mL) sont proches de celles rapport&es dans la lit&ature [lo, 141. Nous choisissons comme valeur-seuil : <<2,5 ng/mL u. Pour confirmer cette donnee selon la methode ROC et calculer les valeurs predictives positives et nbgarives, il est nbcessaire d’agrandir la taille des populations, d’inclure des sujers atteints de pathologies ORL ou cesophagiennes bknignes et de connairre l’incidence des tumeurs Cpidermoydes des VADS dans notre site d’&ude. La spCciflcite est g 98 %. Les sensibilit& varient peu selon 1es groupes consider& : 58 % pour les cancers, toutes histologies confondues, le groupe epidermoi’de et celui des VADS, et 59 00 pour les tumeurs ORL (tableau II). Ces resultats sont en coh&ence avec ceux rapport& dans la littkrature. Les sensibilites &al&es par Garcia-Talavera et al et Doweck et al sont respectivement, pour des seuils diffkrents, h 59,6 00 c( 2 ng/mL )) et 60 % cc 1,3 ng/mL D [lo, 141. Nos r&ulrats confirment que la sensibilite du Cyfra 2 I- 1 pour les tumeurs e’pidermoldes ORL est plus faible que celles obser&es pour les localisations bronchopulmonaires. La litdrature rapporte pour ces l&ions une sensibilitt entre 50 et 68 % au seuil de 3,3 ng/mL, avec une spCc&citP voisine de 95 % [ 11, 15, 23, 24, 30, 371. Les valeurs observ&es dans les groupes EPI et ADK ne different pas significativement (tableau I, fig 1). I.‘absznce de specificit& histologique du Cyfra 21-1 semble en contradiction avec la litterature. En effet, la majorit& drs trudes faires dans les pathologies tumorales bronchopulmonaires rapportent des concentrations de Cyfra plus PlevPes dans les Ppidrrmo’ides que dans les adtnocarcinomes [24]. Mais notre groupe epidermo’ide est essentiellement compose de sujers porteurs de tumeurs des VADS, localisations oh la sensibilitt du Cyfra 21-l est plus faible. De plus, notre population comPorte 29 % de sujers en recidive et il est rapport& que la fibrose et la baisse du drainage lymphatique consCcutives aux rraitements induisent, chez de tels patients, des taux plus faibles que dans les primitifs [7]. Par ailleurs, les epitheliums glandulaires et les adtnocarcinomes expriment la CK 19, de mCme que les Cpitheliums pavimenteux et les carcinomes Cpidermo’ides Ll91.
1 Fig 5. Rbpartition selon l’extension
des valeurs de la maladie.
du Cyfra
21-1
dons
le groupe
ORL
L’Ctude du groupc EPI confirme la moins bonne sensibilitk du Cyfra 2 l- 1 dans les tumeurs des VADS que dans celles du poumon [fig 3) et qu’il est un marqueur de masse tumorale. En effet, les valeurs sont significativement plus &levies (5,O / 7,6 ng/mL) en prisence de mCtastases qu’en leur absence (2,4 / 1,7 ng/mL) (tableau III). L’Ctude detaillie du sous-groupe ORL est B rapprocher point par point de la litttrature 17, 10, 141. Les valeurs observ&es pour notre effectif de 39 sujets (midiane / EIQ - 2,7 / 2,0 ng/mL) sont proches de celles rapport&s par Doweck et al (2,14 * 1,94 ng/mL, n = 20) et Garcia-Talavera et al (3,2 f 5,5 ng/mL, n = 47). Bangers et al, avec la mCme technique que celle uti1isCe dans notre ttude, se demarquent, avec des concentrations beaucoup plus &levees (lo,21 f 3,03 ng/mL, n = 20). Le fait que la majoritt (14/20) des tumeurs de son groupe soit moyennement ou peu diffirencite peut en partie expliquer ce dtcalage. En effet. Doweck et al observent une corrtlation des taux de Cyfra 21-1 avec le degre de diffkrenciation des tumeurs (1,ll ng/mL I bien diff&enciees ; 2,43 ng/mL / moyennement diffkrenciies ; 4,29 ng/mL I fai, entre les roux de Cyfra blernent dlfferenclees” ) . La corl-tlation 21-l et la localisation ORL esr controversie. Pour Bangers et al, dent la population est essenciellemen~ atceinte de tumeurs de la cavir& buccale (13/l‘)), les taux sent indipendants du site. Pour Doweck et al, Ies concencratinns dam les atteintes laryng&s (1 O/20) wnT plus basses (I,81 2 1,77 ng/mL) que dans Ies autres sires, saris dCgager toutefois de difference significarive ; un drainage lymphatique moins efflcace dans cette zone pourrair en Ctre cause. L’apparition des metastases est d’ailleurs plus tardive dans ces mmeurs. Dans notre Ptude, larynx, pharynx CL cavitC buccale sent indissociables (tableau IV, fig 4). Sur des effectifs qui, bien que supCrieurs B ceux des etudes p&i&es, rrstent fiaihles, il est difficile de dPgager l’inhence de la lacalisation car d’autres paramt-tres tels l‘extension. la diffbrenciarion, e~c influent davantage sur les taux de
MP Coulhon
Cyfra
2 1- 1. L’influence de I’extension dr la tumeur ne fait pas Doweck et al observent une corr&lation avec les indices T, N et le stade. Bongers et al ne la retrouvent pas. Nos r&ultats sent intermediaires (tableaux V et VI). La repartition des tumeurs en trois classes L, LE et M met en evidence une liaison entre I’extension de la tumeur et les taux de Cyfra 211 (mCdianc/extrCmcs, ng/mL) : (L) 1.7 / 1,1-2,4 ; (LE) 2,6 / 1,3-I3 ; (M) 3,8 / 1,5-9,4. Le Cyfra 21-1 est un marqueur de change tumorale. I’unanirnirt.
L’etude longitudinale des marqueurs tumoraux est un exercite obligatoire d’interpritation difficile. En effet, c’est dans le suivi du patient (ivaluation de l’efftcacit& du traitement, diagnostic prtcoce des recidives...) que le dosage des marqueurs, exploration non invasive, dnit apporter au clinicien une aide prkirusr. Rkcemment, I’American Society of Clinical Oncology (ASCO), dans un guide pratique de l’usage des marqueurs tumoraux dans le cancer colorectal ct du sein, constatait quc la concordance entre I’tvolution clinique et la variation du taux sirique Ptait insuffisante [3]. Par- exemple, pour le CA 15-3, considtrant une variation de 25 % du marqueur comme significative, la concordance n’est retrouvee que chez 66 % des patients ripondant au traitement, 73 % des patients stables et 80 % des malades en progression.
VII. Don&es
Tableau Sujet
1 2 3 4 5
6 7
Sexe
H H H
F H H H
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1927 1946 1941 1946 1941 1914 1951
VIII. Don&es
Tableau Sujet
Ann&e naissance
Sexe
Ann& naissonce
F
195 1 1928 1925 1937 1928 1950 1946 1935 1928 1958 1946 1946 1944 1937
H H H H H H H H H t-i H
::
et mBthodes
Populations L’ktudc longitudinale
longitudinale
relatives
aux patients
porteurs
de tumeurs
Extension
Histologic
relatives
aux patients
loca/isofion
Sinus pyriforme Base langue Amygdale Cavitk buccale Cavit& buccale Pharynx Mandibule Pharynx Larynx Amygdale Cavitk buccafe Pharynx Larynx LQrt”“x
T ? N+M, LE M M LE I L
porteurs
cesophagiennes
Circonstances
D&e
Primirif 94 / rkidive Primitif 9A / rkidive Primitif Primitif Primitif
de tumeurs
porre sur 21 sujcrs, rous suivis en oncologic
medic& au centre hospicalier d’Argenteuil : un adenocarcinomc de I’msophage, six carcinomes epidermo’ides de l’cesophage et 14 carcinames epidermoi’des ORL. Elle s’esr d&oul& d’ocrobre 1393 h juillrt 1996. La durk du suivi des patients est variable (de 7,5 B 75 semaines). IT% donn&r relarivrs aux Lrs tableaux VII et VIII rassemblent patients : - extension : les criteres urilisCs sent crux d&is prCcCdsmmcnc ; - circonstances : l&ion primitive ou en r&id& (dam ce cas, la date du diagnostic est mencionnee). Les traitements sont indiques commc suit : chimiothbrapie I C (Its traitemenr successifs sent IC, IIC..., le chiffre arabe qui suit indique I‘ordinal de la cure ICl, ICZ...), radiothgrapie i Rt. Les protocoles utilisPs (5 FU.CDDP, VI, FA.MTX, ELF...) sent des associations des produir\ wivanrs : flunro-5 uracile (5 FU 011F), Pcoposide (V ou E), ifosfamide (I), mt!chutrexatr (MIX), acide foliniqur (L), doxorubicine (A), cisplatine (CDDP)...
in&s
dons I’btude
suivi
Traitement (unt&ieurJ / octuel
Isem) ADK EPI diffkrenck EPI moy. diff&enci& EPI EPI peu diff&en& EPI EPI
22,5 24,s 12 12 31 40 70
Bpidermo’ides
longitudinale.
IC, IIC, IC + Rt, IIC
IC, -)4 (Ch, Rt) / IC IC + Rt IC + Rt, Ch IC, IIC
ORL inclus dans I’btude
Extension
Circonsfances
D&e suivi (sem)
Troitement [ont&ieur) / ache/
T ? N, M. M T2 NO MO T3 N3
Primitif 92/r&idive Primitif Primitif 89/r&idive 92/r&idive 95/rbcidive Primitif Primitif 93/&cidive Primitif Ptimitif 9d/r&idive Primitif
75 21 40 20 62 21 12 7,5 15 59 1685 19,5 27 24
IC, Rt, IIC, WC, IVC (C, Ch,Rt) ,’ IC, IIC
M LE LE LE M M T4 N3 MO M TAN2Ml
n
Van Der Gaast et al. dans une population de sujets atteints de tumeurs bronchopulmonaires, mettent en parallele l’evolution clinique selon les standards de I’OMS et la variation du Cyfra 2 l-1 evaluke selon Bat et al (cf matCricls et m&hodes) [4, 32, 381. C’est cettc approche que’nous allons tenter d’appliqucr B notre population. En parall&le, les taux d’ACE sent &al&s afin de les comparer globalemrnt i ceux du Cyfra 2 l1. MatMels
etude
et al
ICI -5 IC, Rt (Ch,C) / IC, IIC U-4 / JC, -+ 5 ICh, Rt) / IC, -+ 4
ICI -3 (C,Ch,
ICI +5 Rt) / IC, IIC ‘Cl +5 6 +4 0) / 1C IC, Rt
kolution
clinique
Extrgmes Cyfro2J-J bxfhll
RP, PG puis DC ST RM PG puis DC RP puis ST ST, PG puis DC RP, PG, RM, ST
4-43 0,9-2,7 3,4-l 8,s 6,7-21,7 0,9-2,9 l-3,7 0,4-l ,8
longitudinale. &o/ufion
clinique
ExtGmes Cyfra 21-J fv/ml)
RP, ST, PG puis DC ST, PG puis DC RP RP ST RM, PG puis DC ST ST RP, PG ST, PG, RP, PG, DC ST RP puis PG ST, PG puis DC RP, PG puis IX
0,5-3,1 9-2 1 2,4-5,7 2,9-l 3 0,9-3,7 l-3 l&3,2 2,3-3,3 1,54,8 l-2,9
W-48 l&2,5 4,4-21,7 3-7,1
w
Cyfra
2 l-l
et tumeurs
des voies
akodigestives
supbrieures
Concordance clinicobiologique Les rPponses aux traitements en terme d’Cvolution clinique CT de cinktique de Cyfra 2 I-I soot respectivemenr ~valu&s selon le scandard de I’OMS et selon les critkres d&its par Bat (tableau IX) [4, 381. Ce paralkle rntre &rat clinique et taux du marqurur est bast: SW lc fait quc Ir marqueur est It. reflrr en rrois dimensions de la charge rumorale corporellc rotale et que I’tvaluation cliniqur cst bidimrnsionnclle 14. 321. Dosage du Cyfra 2 I- 7 Cf *cEtude des diff&ents
groupes
er populations
)>, partie
Mar&id
et ?nPtboder.
Dosage L‘ACE
de /‘ACE est dos& par une methode
immunofluorimCtrique
(rrousse Pharmacia, Saint-Quentin-en-Yvelines,
(FM)
France). Elle utilise
le principe du (/ sandwich j) ; la mokule Q doser est reconnue par deux anticorps monoclonaux murk. Le premier est fix& j la paroi drs plaques, Ie second est rnarqut! par I’~uropium prt?alablemrnr ch& lark par un d&iv& de I’EDTA. Aprks une incubation de 3 heurcs, une
solution r&Clatrice d’un agent chelatant (naphtoyl trifluoroackonc) lib&-e I‘europium de son premier chblate. Le sel obtcnu Lamer, apr?s excitation j 340 nm, une fluorescence lue i 613 nm. Le domaine de mesure s’knd de 0 ng/mL B 500 ng/mL. Repr&ento~ion graphique 1.a reprisentarion graphiqw
dr l’evolrlrion
clinique
PT des c-oncrn-
trations kriques de 1’ACE et du Cyfra 21-l suit les rtgles suivances : - en abscissc : le trmps en semainrs. L’khellc varie d’un sujct a l’autre mais Its graduations sont isochroncs ; - en ordon& : Its concentrations de I’ACE et du Cyfra 21-1 en ng/mL. L’khelle est variable : avec la meme khelle (axe de gauche) esr report& l’&olution clinique, le nombre la reprkentant au moment de la prise en charge est respectivemenc &gal 2 1 ou 2 selon I’absence ou la prkence de m&stases. Sa mesure esr faire a clinique du par&r; pour lcs wjers 1, 3 cr 9, prCchaque &valrlarion sentant unr force amplitude d‘tlivation des marqueurs, l’tvolution clinique est rrportk avrc une tchelle diffkente cclle utilis& pour les marqueurs atin de permettre graphique harmonieuse.
(axe de droite) une reprkentation
dc
Fig 6. Concentrations de I’ACE (4), du Cyfra 2 l-l (e) et Bvolution clinique (- - -) du sujet 1 - ADK cesophage T ? N + Ml, lo-93 / 03-94.
tielle / deux ; et progression / un. Pour la majorirk des sujets, diffirentes phases se succtdent, prts de la moitik d’entre eux, apt& une phase de progression, d&de (DC). Cas cliniques Nous d&irons quelques cas permetrant de comparer balement les cinktiques du Cyfra 21-1 et de I’ACE. &jet
R&dfCh
Crr
Le nombre moyen de dkterminations Gquentielles effect&es par patient, avant, pendant et aprks traitement, est de 7 (3-I 3). Les figures de 6 B 11 illustrent les suivis de six sujets. Pour les 20 patients porteurs de tumeurs tpidermoi’dcs, 140 dosages onr titt: effect&s. Les wleurs ont une distribution non normale donr les paramktres sonr : (ng/mI.) mt’dianr 2,4, &cart I-Q 1,8 et extremes 0,4-21,7. L’kvolurion clinique est unimodale pour huit sujets : &at stable / cinq ; rkponse par-
Tableau ~“o/ution Progression
IX. Concordance
clinicobiologique Cin6tique
clinique z 25 % (PG)
du Cyfra 2 J-J
kvation significative > 40 % ou dbpassement de la valeur-seuil
Stabilith [+ 25 % w - 50 %] [ST) dont, rhponse minime (RM) [-25%~~50%]
Stobilite
R@onse
Diminution significative z 65 % ov franchissement de la
partielle
> 50 % (RP)
valeur-s&l
[+ 40 % e
glo-
I cf;g c;) hornme
dr
66
ans,
con&l&-~
rn
knission
cornpI&
d’un EPI IaryngC diagnosriquk en 1992, esr hospiralis& en septembre 1993. 11 prksente de volumineuses masses hipatiques. L’ACE est normal (2,6 ng/mL) et le Cyfra 21-1 trPs augment6 (24,9 ng/mL). Aprks une phase de riponse minime (ICl+ 4/ FAMTX) que suit la cinkique du Cyfra 21-1, le marqueur progresse, anticipant l’annonce de l’kchappement thkrapeutique, alors que cliniquement le malade par& s’amkliorer. La seconde ligne de chimiothirapic, commencte i la 17’ semaine (IICl+ 2 / ELF), est sans effet ; le malade d&de. Le raux du Cyfra atteint 43 ng/mL, alors que I’ACE plafonne B 12,5 ng/mL. Cette Ctude longitudinale, la premikre de notre sirie, etait tres encourageante. L’anatomocytopathologie apporte non pas les preuvcs attenducs d’une rcprisc de I’Ppidermoi’de IaryngP mais celles d’un second primitif adCnocarChez aucun des 20 patients inclus cinomareux crsophagien. par la suite, nous ne retrouverons une rellr amplitude d’tlCvation du Cyfra 2 l-l.
- 65 %]
Ce patient de 54 ans est porteur d’une tumeur EPI primitive m&tasras&e de l’aesophage moyennemenr diff&enci&. Une chimiothkapie est instaurbe. Elle esr relativement efficace. Une rkponse clinique minime est constake. ACE et Cyfra 2 I- 1 prksentent des taux superposables ; ils dkcroissent parallklcment.
MP Coulhon
n
et al
r
Fig 7. Concentrations clinique
(- - -) du sujet 3
de I’ACE (+I, du Cyfra 21-1 (0) et Bvolution EPI cesophage M, 07-95 / 1 l-95.
Fig 8. Concentrations de I’ACE (+), du Cyfra 2 l-1 (a) et Qvolution cliniaue I- - -) du suiet 5 - EPI oesoahaae LE. 08-95 / 03-96. III
I
I
”
Sujet 5 (Jig 8) NP en 1941. ce malade atteint d’un cancer urimitif EPI esophagien peu diffkrencii localement ktendu est op&P. Une maladie rksiduelle &ant observke, ii est pris en charge en oncologic pour un protocole associant chimioet radiothtrapie. Alors m6me qu’une rkponse clinique partielle est constatke, ACE et Cyfra 21-1 croissent, puis se normalisent paralkle-
Fig 9. Concentrations clinique
Fig
10.
Bvolution 1 l-95
de I’ACE (+), du Cyfra (- - -) du sujet 9 - EPI langue M, 01-94
2 l-1 (0) et Qvolution / 06-94.
Concentrations de I’ACE (+), du Cyfra clinique (- - -) du sujet 17 - EPI amygdale
21-1 (0) M, 12-94
et /
merit. On peut kvoquer, pour expliquer cette cinktique, un relargage dh g la n&rose tumorale conskcutive au traitement.
&jet 9 fig 9) Cet homme SgP de 56 ans est pris en charge pour une rkdive m&astasCe d’un EPI de la langue antkrieurement trait6 en 1992 (C, Ch, Rt). La maladie progresse rapidement mal-
w
Cyfra
2 l-1
et tumeurs
des voies
akrodigestives
grt les deux lignes successives de chimioth&apie 1 flambe alors que I’ACE stagne.
supkieures
; le Cyfra
2 l-
La concordance clinicobiologique (33/55) des observations.
est retrouvee
dans 60 96,
des discordances Les evaluations discordanres sent r&apirulkes dans le tableau X. Parmi ces 22 discordances, neuf &aluations pourraient Ctre r&valu&es concordantes. Trois cas peuvenr &tre expliquCs par une prCcocit6 du marqueur par rapport ?Jla clinique dans l’annonce de la progression de la maladie. Le temps d’anticiparion est alors de 10, 4,5 et 9 semaines. Dans six cas, on observe une Cvolution des deux crirPres dans le m@me sens mais d’intensitk diffirenre. Parmi les 13 aurres evaluarions discordantes, on note quatre progressions incxpliquCes du marqueur, dont rrois sont transitoires, chez des malades en &at stable, et quatre stagnations du marqueur alors quc la maladie progresse significativement. I’lusieurs hyporhtses peuvent &tre tvoquees pour expliquer uric ClCvation du marqueur indtpendante d’une progression clinique : affection intercurrente (insuffisance &ale transitoirc, maladies benigncs diverses...), n&rose rumorale massive consCcutive aux traitemenrs, s’accompagnant d’une lib&ration importante du marqueur dans la circulation (turnor lysis ~yndram)... La demi-vie extrememenr courfe du marqueur (< 4 jours) devrait nous metrre B l’abri de cette source d’interfirences. Comment expliquer chez le parienr 12, porteur d’une tumeur rCcidivanre stable de la caviri buccale, l’&l&ation transitoire du marqueur (1.4 + 3,7 ng/mL) obser&e g la 3P semaine, 6 mois apres la derniere cure de chimiorhirapie (IIC) ? Sa crtatinintmie est stable ; son dossier ne mentionne aucune affection intercurrente. Les quatre stagnations anormales sont observees chez deux patients porreurs de ptimitif : sujet 6 / cesophage-localis& ; sujer 8 / sinus-pyriforme-m&astasC. Tous deux ont re$u chimiothtrapie et radiothkrapie. Le Cyfra 21-1, m?me au spade final de leur maladie, n’atteindra que des concentrations seriques t&s moderies : 3,7 et 3,l ng/mI.. La majorit& des &valuations discordantes est constarbe chez les sujets oh les taux du marqueur presencenr une faible amplitude d’tlkvation. Anolyse
Ce jeune patient est suivi pendant plus de 1 an. Sa maladie, recidive m&astas&e d’un EPI de I’amygdale, est successivemenr rrairee par chimioradioth&apie puis de nouveau par chimiotherapie. Le Cyfra 21-l suit assez fidklement l’tvolution clinique ; enrre la 25’ er la 42c semaine, I’ACE progresse bruau talemenr alors mCme que le malade repond partiellement traitemenr. Ensuite, l’&ar clinique et le taux de Cyfra 21-l progressent tandis que I’ACE d&roir.
Sujet 19 (jg I I) Ce patient n& en 1946 est porteur d’un cancer primitif du pharynx. localemenr &endu (T4 N3 MO). Durant la chimiotherapie (ICl+ 4), une rCponse partielle est observ&e. L’ACE antirieurement 6levC se normalise randis que le taux de Cyfra 21-1, initialement faible, atteint la valeur-seuil, annon$ant la phase de progression clinique. Concordance c/inicobio/ogique Doure des 20 sujets (60 %) porteurs de tumeurs Cpidermoi’des ont un faux supCrieur B la valeur-seuil au moment de la prise en charge dans le service. Sept des huit autres ont au moins une telle concentration au tours du suivi. Ces cin& tiques ont permis de s&leccionner, sur les 140 dosages de Cyfra aux crititres 21-1 rCalis&, 55 points d’&aluations repondanr suivants : maladie au dessus du seuil de dktection clinique et marqueur au-dessus du seuil (2,5 ng/mL) ou le franchissanc. La comparaison des donntes cliniques et biologiques, selon lcs criteres pr&Pdemment d&rirs, classe les Cvaluations en deux cattgories (t-ableau IX) : - concordantes, n = 33 (les points correspondants sur les courbes de Cyfra 2 l-1 sont auriolis) : - discordantes, IZ = 22 (les valeurs de Cyfra 21-l corwspondanres sonr encadrges).
Discussion Les donnees bibliographiques sur I’intPrCr du Cyfra 21-l dans le suivi des tumeurs des VADS sont rares et peu informatives. Doweck et al exposent quarre cas cliniques ; le Cyfra 21-1 est dose trois ou quarre fois sur une periode de 4 semaines B 6 mois. Les taux suivent globalement I’Pvolution clinique [lo]. Bongers et al cornparent les taux, avant et 3 mois apres traitement, chez des patients sans r&idive ; ils different significativement [7]. L’application de la mCthodologie de Van Der Gaast et al, que nous avons choisie pour &valuer la concordance de la variation des taux de Cyfra 2 1 - 1 et de l’&olution clinique, est
Tableau
I Fig 11. Qvolution
03-96
Concentrations clinique (-
/ 08-96.
de I’ACE (+), du Cyfra -) du sujet 19 - EPI pharynx
2 1-l (0) et T4 N3 MO,
X. R&partition
des kaluations
discordantes
Prkocitt5 du marqueur / clinique. Retard du morqueur / clinique. Progression clinique et stabilitb du morqueur. Stabilitb (4) ou kponse minime (2) clinique et diminution significative du morqueur. Stabilitk clinique et progression du morqueur. RBponse clinique partielle et stabilith du marqueur. RBponse clinique partielle et progression du marquaur.
3 1 5 6 4
2 1
MP Coulhon
delicate. Notre population differe de celle etudite par ces auteurs. Les taux seriqucs analysPs sont plus faibles ; ils sent souvent dans uric zone du domaine de mesure oh la variabiIit6 analytique est au moins de 10 o/o. Au moment de la prise en charge, 40 ‘% dcs patients inclus dans notre Ptude p&entent un taux inf&ieur i 2,5 ng/mL. Leur tumeur est localisee au niveau dcs VADS et un tiers est en recidive, circonstances oh le marqueur a une sensibilite mtdiocre. Dans I’Ctude de Van Der Gaast et al, 100 % des sujets ont un taux initial sup& rieur B 3,3 ng/mL. Leur tumeur est bronct1ollul1~101laire et primitive, circonstances 0L le marqueur a la meilleure sewsibilitt. Les traitements instaurPs sont diff&r-ents. Un tiers des sujets de notre population suit des traitements mixres (chimioradiothtrapie) et/au plusieurs lignes difftrentes de chimiothkrapie. La polychimiothCrapie eht de rkgle. I.es prorocoles utilises chez Van Der Gaast et al sent plus simplrs, voire. pour eel-rains patienrs, rnorlochimiothtrapiques. Malgre rous ces &&Is. no5 rCsultats sont t&s sernblabtr~ i r-eux de Van Der Gaast et at ; une concordance clinirobiologique est observte dans 60 0) des observations. II faut cependant moduler cette impression favorable : 60 % des evaluations clinicobiologiques correspondenr a des periodes de srabilirb clinique et trop de discordances restent d’&iologie inconnue. La cin& tique du Cyfra 21-1 a cependant su, chez trois sujets, anticiper sur le diagnostic clinique de r&idive. II est prbmaturb, i l’issue de cetre &rude, d’affirmer que le Cyfra 21 -I est un outil utile au suivi des parients porteurs de tumeurs Ppidermoldes des VADS. Conclusion II est clair que le contexte anatomique de notre etude, celui des voies aerodigestives sup&ieures, est moins homoghne que le contexte bronchopulmonaire, cadre dans lequel le Cyfra 21-1 fait I’unanimite. Les structures touch&es ne sont pas toutes recouvertes du mPme CpithPlium et les cytokkratines y sont diversement exprimees. Une vascularisation moins riche y est un obstacle au relargage dans le sang circulant des composants cellulaires. II est difficile, sauf par des etudes cliniques multicentriques trPs larges, que le contexte economique ne favorise pas, d’apporter au clinicien les preuves statistiques de I’int&t d’un marqueur tumorat sCrique. Nos observations sont les suivantes. Les valeurs de Cyfra 2 l-l sont signiflcativement plus 6levPes chez les patients porteurs de tumeurs epidermo’ides ou d’adCnocarcinomes, que dans la population de refirence, considCr&e comme saine. Chez les sujets atteints de tumeurs epidermoldes des VADS, la sensibilite au seuil de 2,5 ng/mL est 6valu6e B 58 % ; la sp& cificitC est alors de 38 %. L’PICvation des taux est corr&e positivement j l’exrension de la tumeur. Dans ces localisations, le Cyfra 2 l-l n’est effcace ni en termes de diagnostic, ni en termes d’orientation histologique. Le Cyfra 2 l- 1 pourrait s’averer @tre un outil utile au clinicien pour I’&aluation de t’efflcacit6 des traitements et pour la dCtection pr&oce des ricidives chez les sujets qui presentent, au moment du diagnostic, un taux serique elevt du marqueur. D’autres etudes longitudinales doivent @tre entreprises pour confirmer ou infirmer cette impression. Vu la trits grande variabilite intraindividuelle, toute variation significative doit Ctre confirm&e sur un second dosage. L’int&-@t d’autres tests (TPA,TPS,TPM..) devra &re &al& dans la prise en charge des tumeurs des VADS. Marqueurs de
et al n
cytoktratinrs de sp8cificit6 plus large, ils sont parfois plus efficaces que ie Cyfra 21-1 [13, 22, 26, 29, 351. I1 nous semble important de souligner un dernier point : le dosage s&quentiel des marqueurs tumoraux seriques ne pourra pas ctrr c-onsid&? comme outil incontournable dans le suivi des patients rant qu’une interpr&ation des cinetiques plus structur6e n’est pas adoptee. Une telle approche nCcessite une ttroite collaboration entre clinicien et biologiste. RC?f&ences 1
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