Cytokines et infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1): implications physiopathologiques et conséquences diagnostiques et thérapeutiques

Revues g&n&ales

et anatyses

prospectives

Cytokines et infection par le virus de l’immunodb’ficience bumaine (VIH-I) : implications pbysiopathologiques et constfquences diagnostiques et Wrapeutiques (Requ k 16janvier E

r&urn6

Le paradoxe conduisant

fondamentul

dons

&r&ulation

de ce syst&ne

la r6gulation

du

par

dans

le processus

de

base

de strat&gies

d’immunoth6mpie.

par

r6plication

VIH- 1, les con&quences

troubles

h6matologiques

importance cpokines

dans /

I’infection

rtiovirale

r6ponse

syst&ne

I’infection vimle.

vimle, Des

peut

des

du profil

au VIH-1.

le fait Darts

est fortement

sollicit&

inhibiteurs

cytokinique

et k d&it diagnostique

une

hyperactivation

la r&au

modification

du

prohI

des

ainsi

midiateurs

que

dons

des

des

T, ainsi

du que

jouent

cytokines,

8tre

des

la

impliquGs

anti-VIH

sont

6 la

induite

cytokines

wkines

rale de

immunitaire

l’implication des

un

r&sultant

peuvent systime

1% d la &e&n

immunitoire

qui

celluloires

l’hyperactivation

cellules

sys%me

cytokines,

; et les cytokines

clans

ainsi

les

que

leur

discut6s.

/ physiopathologie

/

thhCrapeutique

/

diagnostic

summary

ktiv6tion immunitdm at dishqdibm des cytokines inflamdrus Lescell&s phagocytaires,principalescellulesproductrices de cytokines pro-inflammatoires,jouent un rBle majeurdans la pathogen&se du sida. Au tours de la presentationantigbnique, les interactions multiples, entre les cellulesT et les macrophages, augmententlespossibilitCs de relargage des par-

[Upres

du

des

de la maladie

et pronostique

EA 2070,

Cytokines

and

HIV

Pathophysiology,

Le paradoxe de l’infection rttrovirale r&de dans le fait qu’elle induit une hyperactivation du systtme immunitaire conduisanrg une rCponseimmune inefflcace. Si la rCponse immunitaire spPcifiqueestnCcessaire pour contrer l’infection virale, le VIH-I, lui, n&ssite desmacrophageset deslymphocytesactivts pour serCpliquer. Le rCseaudes cytokines, qui jouent un r6le fondamental dam lesmtcanismesde regulationde la rCponseimmunitaire, est extremement sollicitt par cette activation chronique et participe aux mtcanismesphysiopathologiquesassociba cerminescomplicationsde l’infection. Lesphtnomenesimmunologiqueset virologiques de la phaseaigu~ de l’infection constituent un point dkterminant dans la pathogenbe et la progressionde la maladie.11apparaitclairementque la dysr& gulation du profil cytokinique s’ttablit rapidement, d&sle d&but de l’infection, et pendant la phasede transition entre l’infection primitive et la phasechronique. Lesr&activationsviralessuccessives, souventassociCes &des co-infectionspar desagentsinfectieux opportunistes,favorisent l’apparition de souches de VIH-1 r&istanteset participent a la de+ulation du r&eau cytokinique et aux pht+nomknesd’kchappementaux mtcanismesde dkfenseCtablis.

d’immunologie et biologie des cyiokines 5 1096 Reims cedex 01, France

Une

cytokines

Introduction

Laboratoire Cognac?Jay,

induit

ce contexte,

de cytokines des

1997)

qu’elle

6 la progression

l’implication

Le potential sont

/ infection

dons

inefficace. asso&

anafyse

d’immuno-intervention immunifaire

ti

+okines, revue

sur k d&quilibre lies

r&side

immunituire immunitaire,

Cette

et oncog6nes

les strat6gies

V/H- I / d&if

de 6 une

1997; accept4 le 27fhrkr

therapeutic induces

strategies. a hyper-activation

in an

ineffective

cytokine

from

disruption

progression,

viral

replication. derived

and

anti-viral

therapeutic

analyse

the

immune

hyper-activation, on

and

the

ontogenesis.

resulting

purposes

therapeutic

strategies

H/V

be may

cytokine

inhibitors,

associated be

are

proposed

/n this

review

and

in

several

in immune to

in HIV-induced

consequences and

T-cell

of

H/V

defect

and

haematological

disorders

use of cytokine

and

to

involved

we attempt

cytokines

related

are

can

cytokines

imbalance

Potential

prognostic

the

is highly

the

cytokine

context,

in the regulation

profile

of

of HIV

appearance

in this role

it

resulting

system,

factors

invohement

system

immune

strategies.

infection the

the

is that

in the cytokine by

Cytokines,

based

immune

a key

within

An imbalance

cytokine

disease

plays

and

paradox

response.

which

interactions

challenged

infection

of the

immune

network,

of cellular

cell

The HIV

infection.

diagnosis

insights

in

detection

for

immune-based

discussed.

cytokines / H/V- I / immune deficiency pathophysiology / therapy / diagnosis

/

infecfion

/

ticules virales susceptibles d’infecter les cellules cibles TCD4+. L’activation du syst&mephagocytaireconduit a une stimulation dela production de plusieursmonokines(TNFol, IL-la, IL-lb, IL-b, IL-8, IFNcx) qui peuvent &tre h l’origine de dCsordres pathologiqueset participent a la d&&ulation de l’expressionde la molt?culeCD4 [7, 321.

IFR CNRS-lnserm

n” 531,

centre

des

biomolhhs,

universith

de Reims,

51,

we

M Guenounou

La stimulation de la production de cytokines peut setraduire par deselevationsde leursconcentrationsseriqueset, de facon plus directe, par la miseen evidencede la production et/au deI’expressionde cescytokinesau niveaudes cellulesdu sangcirculant ou desorganeslymphoydes.Lesganglionslymphatiques,qui constituent la localisation prtfirentielle du VIH au tours des differents stadesde la maladie,exptiment fortement cescytokinespro-inflammatoires[5, 221. Certainescytokines, commele TNFa et le TNFB, induisent la replication du VIH-1 dam differents sysdmescellulaires,commeleslymphocytes, lesmonocytesou lescellules dendritiques.L’interaction du TNF avecsesrecepteursinduit l’activation desfacteursde transcription NFkB, conduisanta la replication virale. Lesfacteursde transcription NFkB/Rel sont impliquesdam I’activation d’un grand nombrede genes (cytokine, recepteursde surface,ptottines de la phaseaiguede l’inflammation,...) ainsique le geneLTR du VIH-I [27]. Une hyperptoduction d’IFNypar lescellulesNK et leslymphocytes T participe a l’augmentation de la production de cytokinespro-inflammatoires(TNF, IL- 1, IL-6). Un accroissementdu taux desrecepteurscirculantsdu TNF (sTNFR), qui reflete un telargageanterieurdu TNFa, peut etre observg au tours de la maladie. La moleculeCD30, faisantpartie de la famillede recepteurs pour le TNF, est aussiimpliquee dans la replication du VIH- 1. L’infection par le VIH- 1 augmentel’expressionde CD30, exprime pttfetentiellement sur lesclonesTh2. Cette expressionprecedeet estassociteg la mort cellulaitepar apoptose. Des concentrationsCleveesde CD30 solublepeuvent &tredttecteesdansla circulation de patientsinfect& [20,48]. Destitres Bevesd’anticorpsnaturelsanti-IFNysont misen evidencechez despatients infect&spar le VIH et pourraient contribuer aux mecanismes r@ulateuts du r&au des cytokines. Ces mecanismes compensatoiresfont aussiintervenir descytokines anti-inflammatoitescomme I’IL- 10, produite ptincipalement par les monocytes ou I’IL-IRA, qui agit comme un antagonistecompetitif de l’IL-1. Ces cytokines sont produitesaprts infection par le VIH- 1 et patticipent a la regulation de l’expressiondu virus [22, 281. Les chemokinesproduites par les leucocytesactives sont aussi impliquees dans les mtcanismes inflammatoites. L’infection du monocyte par le VIH- 1 induit l’expressionde MIP- la et de MIP- 1B. Ceschtmokinespeuvent &tter+ultes pat le NO et la NO-synthase dont l’expressionpeut &tre induite pat le VIH-1. Cesmediateursjouent un role majeur dansI’infection pat le VIH-1, aussibien danslesm&anismes de resistance a l’infection quedansleprocessus d’invasioncellulaire [16, 21, 261. Profil

de cytokines

lhl

et lh2

Plusieutssous-populationsde lymphocytes CD4+ (Thl, Th2 ou ThO) peuvent &re catacttriseespat leur profil de cytokines.LescellulesThl (IL-2, IFNy.. .) sont impliqueesprincipalementdansla reponseAmediation cellulaire, alorsque les cellules Th2 (IL-4, IL-IO...) sont tesponsablesde la reponsehumotale. L’explotation par Clerici et Shearerde la production in vitro de cytokines par lescellulesdu sangp&ipherique,au tours de l’infection par le VIH-1, a misen evidenceunediminution de la capacitt?de production de I’IL-2, I’IFN? et I’IL-12, et une augmentationde la production de l’IL-4, de I’IL-6 et de I’IL-10. Le deficit de production deI’IL2 semblepredictif de la diminution du nombre de cellules CD4, de la survenuedu sidaet desaprogression.Cesdon&es ont conduit a l’hypothtse dite dela ((commutation P)Thl vers Th2 [12].

n

S’il estadmisque le VIH-1 sereplique prCf&entiellement danslesclonesTh2 et ThO, le classement en Thl, Th2 ou ThO ne semblepasrefltter totalement lescapacitesteellesdes cellulesT. D’auttes &tatsphysiologiquesau/et pathologiques doivent existerin vivo [30, 361.Selonlesetudes,des rtsultats differents ont ete constates. Chez des sujets setopositifs ad&es, I’analysede la production de cytokines montre souvent une augmentationde la production d’IFNy, associteou non h une diminution dela production de I’IL-4 et a uneaugmentation inconstantede I’IL-10.11 faut noter, en effet, que des cellulesautres que les cellulesCD4+ (NK, cellulesB, mactophages,CD8+...) participent majoritairement a I’ttablissementdu profl cytokinique [35,42]. Nous avonsmisen evidenceune hyperexpressionde cytokines (Thl et Th2) chezdespatientsafricainsinfect& pat le VIH-1. Un deficit important de I’exptessionde I’IL-2 est associe h I’appatition de tuberculosechezcespatients.De fait, une production (( spontaneek~de cytokines (IL-6, TNFa, IL- 10, CD30.. .) estaussiretrouvte chezdestemoinsafricains non infect& par le VIH-I. Cela suggereque les infections endemiquesdartslespaysen developpementpeuvent contribuer au dtsequilibre du rbeau cytokinique constituant un cofacteur majeut, favorisant l’infection par le VIH-I [43]. L’infection par leVIH-1 augmentela frequencedesinfections a mycobacttrieset la reponsein vitro a la tuberculine induit la production de cytokinesTh2 chezlespatients setopositifs developpant une infection a Mycobacterium tuberculosis. La reponsecellulaiteestretabliepar un anticotpsanti-IL- IO [47, 491. L’IL-10 semble,en effet, jouer un role majeur dansle dysfonctionnementdescellulesT auxiliaires[ 141. Chez d’autrespatientsinfect& par le VIH-I , une diminution de la production d’IL- 12 et une expressionconstitutive plus&w!e d’IL-6 et d’IL- 10, ainsiqu’une diminution de l’activitt NK sont misesen evidence.L’addition d’IL- 12, en culture, restautelesfonctions descellulesNK et protegecontre I’apoptose[9, 131. Les cytokines de type Th2, comme cellesde type Thl, pourraientjouer desrolesdifferentsselonlesstadesdela maladie. LescytokinesTh2 peuvent, en effet, inhibet lesfonctions des cell&s Thl, responsables de la r&istance ?tl’infection. L’IL4 et I’IL-13 augmententla penetration du VIH-1 dam les macrophages et favorisent la petsistance du virus. Cependant,lescytokines Th2 peuvent aussiteguler I’activation chronique du systhme immunitaire (action antiinflammatoite de I’IL-10 ou de I’IL-4). L’IL-10 inhibe la production de TNFa, d’IL-I et d’IL-6, cytokinespto-inflammatoirescapablesd’induite la replication virale [38]. Lescytokines de type Th2 tegulent la production desIgE. L’augmentation desIgE sttiques est souvent associee a une diminution du nombre de CD4+ et constitue un indice de progressionde la maladie.Chez lespatientsatteints de sidaet presentantun syndromed’hyper I& desclonesdescellules T CD8+ exprimant CD40L et produisantI’IL-4 peuvent &tte isolb. Celaindique que lescellulesT CD8+ participent aussi a I’ttablissementdu profil cytokinique de type Th2 [35].

Effefs du VIH sur I’himatopoiSse

Lesperturbationshematologiquesd&rites chezlespatients sideensrbultent d’une alteration descapacitesde differenciation et de proliferation descellulessoucheshCmatopoGtiques et du compartiment de cellulesprogenttrices. Les progeniteurs hematopoi’etiques immatures (CD34) exposesau

w

Cytokines

et infection par le VIH-1

VIH-1 (ou aux glycoprot&nes d’enveloppes ) deviennent sujets g la mort cellulaire programmee. L’IL- 13 peut prhenir l’apoptose induite par la GPl20. La proteine rut du VIH-1 induit la production de facteurs solubles, tels que le TGFPI, qui joue un r61e important dans la regulation negative de l’h& matopoi&e. Par ailleurs, le thymus est infect& et al&C cha les patients sideens. Les cellules de l’kpithblium thymique pourraient constituer un rtservoir pour la diffusion du VIH-1, g I’int&ieur du thymus, et contribuer g l’alteration de la rCg& &ration du stock de cellules T [ 10,411. Dysrr4gulation

des celiules

T CD4

Les cellules CD4+ constituent une cible privilCgit+e pour le VIH-1. La caracteristique du sida est I’induction d’un dysfonctionnement irrbversible au niveau des cellules CD4+. Le d&it de la fonction auxiliaire apparait bien avant la dCpl& tion des CD4+. Le gene nefdu VIH-1 est implique dans les dkfauts de signalisation intracellulaire de la cellule CD4. On observe des defauts de transmission des signaux d’activation, ainsi qu’une inhibition de I’expression de l’IL-2 et de 1’IFNy. Les mecanismes biochimiques qui sous-tendent cette dysrtgulation seraient, au moins partiellement, Ii& aux interactions entre la protCine nef du VIH et la tyrosine kinase p56Lck impliquie dans l’activation de la cellule T medite par la molecule CD4 [17]. Le g&ne tat qui joue un rBle essentiel dans la rCgulation de I’expression du VIH-1 peut aussi intervenir dans la modulation de l’expression de cytokines et rtcepteurs (augmentation du TNFP et de l’IL-4R, inhibition de I’IL-2 et de I’IL-12R) par les cellules CD4+ [40]. La dtplktion des cellules CD4+ n’est pas seulement like a l’infection virale, mais aussi B l’apparition de phenomenes d’apoptose au niveau des cellules non infecttes. Ce processus de mort cellulaire programmCe peut etre constcutif 2 une activation cellulaire incompltte ou inappropriCe et depend de la nature du signal delivrt et de la cellule prtsentant l’antigkne. La prodine d’enveloppe GP120 du VIH-1, qui intervient dam la dtrtgulation de l’expression de la molecule CD4 [32], est un inducteur majeur de l’apoptose. Les clones de cellules Thl sont plus sensibles B l’induction d’apoptose que les clones Th2 ou ThO. L’IL-2 et I’IL- 12 empechent la mort des cellules CD4 par apoptose, alors que l’IL-10 l’augmente [3, 15, 24, 251. Cytokines

et r6ie

de8 cehks

T CD8

Les cellules CD8 jouent un rdle majeur dans la rtsistance h l’infection par le VIH-1. Elles sont responsables de l’action cytotoxique vis-g-vis des cellules infectCes et produisent des mCdiateurs susceptibles d’inhiber la rtplication virale. Elles interviennent aussi dans l’ktablissement du profil cytokinique. Les cellules T cytolytiques spdcifiques de VIH, dont la diffirenciation dtpend principalement des cytokines de type TH-1, sont dirigCes contre les macrophages et les cellules CD4+ infectees. Cette reponse est hautement adaptable et suit l’tmergence des nouveaux variants au tours de la maladie. Cependant, cette reponse cytotoxique spCcifique ne parvient fmalement pas & tradiquer les cellules infecdes et 9 contrbler dt%nitivement la rtplication virale. Cela peut rCsulter de la conjonction de plusieurs facteurs, une plus grande vitesse d’apparition des nouveaux variants qui surpasse la mise en place de la reponse sp&ifique, la diminution progressive de-s cellules prtcurseurs et des cellules effectrices, en association avec l’installation du d&it des cellules CD4+ [6].

Les cellules CDS+ peuvent aussi exprimer une activitt? antivirale mtdite par des facteurs solubles produits par les cellules CDS+. Un facteur (CAF) agit sur la transcription virale. Sa production est stimulCe par l’IL-2 et inhibee par I’IL-4 ou I’IL-10 [34]. Plus rCcemment, les chCmokines ont Ctk identifiCes comme des mddiateurs majeurs, produits par les cellules CDS, responsables de la rkponse antivirale [ 161. Cytolcines

et processus

oncoghe

L’infection par le VIH entraPne des anomalies quantitatives et qualitatives des cellules B, comme une prolif&ation spontanee, une sCcrCtion d’Ig et une diminution de la capacitC de rCponse aux nto-antigenes, ainsi qu’aux antigenes de rappel. En outre, la GPl20 exerce une activitC de type superantigkne sur les cellules B humaines, et participe a la stimulation dynamique des lymphocytes B, qui les prtdispose aux transformations malignes secondaires. L’activation des cellules B implique principalement I’IL-6, I’IL-10 et l’IL-13 et intervient dans la rtgulation de la rt?plication viraIe [22, 29, 501. L’implication du g&ne codant pour la commutation des Ig dans les translocations observ&es suggkre que I’erreur g&ttique g l’origine de la get&se de lymphomes survient lors de la commutation isotypique. L’IL-4 et I’IL-13 interviennent dans la regulation de ces m&anismes. Le CD23 est un marqueur de diffkrenciation et d’activation precoce des cellules B, et est implique dans la regulation de la production des IgE. Des taux sCriques significativement blew% de sCD23, sCD27 et d’IgE ont eW observes chez les patients d&eloppant un lymphome non hodgkinien. Ces molecules pourraient constituer des facteurs pronostiques dans la dttection de ces lymphomes [48]. De nombreuses cellules exprimant I’IL-6, ainsi que I’IL-10 et I’IL-13, sont detecttes dans ce type de lymphome. L’expression de I’IL-10 est associh B la prCsence du g&ome de I’EBV [22, 231. Le sarcome de Kaposi, la tumeur la plus frtquente chez les sujets infect& par le VIH, est une affection prolif&ative d’origine vasculaire. Des cytokines pro-inflammatoires (IL- 1, IL-6, TNF&P, IFN$, des facteurs angioginiques et la prot&ne tatdu VIH-1 coop&rent dans le d&eloppement du sarcome. Le FGF est produit par les cellules de Kaposi et sa production est activie par les cytokines inflammatoires. La prot&ne tat est relarguee durant l’infection aigu? des cellules T par le VIH-1. Tatexerce un effet activateur et favorise la prolifbration des cellules tumorales. Les cytokines inflammatoires augmentent, en outre, l’expression des intkgrines servant de r&epteurs d la protgine tat. Les cytokines IL-lfi, IL-G, tout comme les facteurs de croissance (PDGF-A, PDGF-0 et VEGF) et certaines chkmokines comme le MCP-1, sont exprimCes et detecdes sur des sections histologiques de biopsies de Kaposi, suggtrant que ces facteurs peuvent jouer un rBle dans la rkgulation du sarcome [2].

cytokines et per-s Cytokines

et/au

thkapeutiques

antagonistes

Bien que la regulation des cytokines puisse etre impliqute dans le mode d’action de certains antirktroviraux [ZS], I’immunotherapie bask sur l’utilisation de ces mkdiateurs constitue une des approches thkrapeutiques potentielles, en association avec les thdrapeutiques antirCtrovirales disponibles. L’objectif &ant de rktablir l’equilibre du rtseau cytokinique dans un sens, favorisant la rCsistance B l’infection et le d&eloppement d’une rkponse immunitaire ef&ace.

M Guenounou

H

Les approches developpees portent, notamment, sur : l’administration de cytokines (IL-2, IL-12, IFN, CSFs.. .) [ 1, 19, 33, 39,453 ; le traitement par des inhibiteurs du TNF (derives methyl-xanthine, thalidomide...), ou par des immunosuppresseurs. Des rtsultats preliminaires ont montre que le traitement par I’IL-2 peut augmenter le nombre des cellules T CD4+ chez les patients atteints de sida. Afin de limiter les effets secondaires induits par l’adminisrration de l’IL-2 dus, notamment, a la liberation de cytokines inflammatoires (TNFa, IL-l, IL-6), des essais utilisant l’IL-2, a faible dose et par voie souscutanee, sont developp& [45]. L’IL-12 reprbente un des mtdiateurs potentiels majeurs dans le traitement de l’infection rttrovirale. Elle augmente les reponses, dependantes des cellules Thl, vis-a-vis des agents infectieux (batteries, parasites...) responsables des infections opportunistes. Elle pourrait aussi contribuer 1 augmenter la resistance a l’infection et a limiter la replication du VIH-1

de la production d’IL-2 contribue aussiau deficit de l’immunit6 cell&ire. La connaissance desparamttres immunologiqueschez les sujets etcontacts))developpantune rkponseimmunitaire antivirale efftcace permet d’identifier les niveaux de reponseh atteindreou a retablir dam le cadredune vaccinationou dun traitement potentiels[7,31]. Now avonsdanscet exposeprbentt desexemplesd’exploration du reseaudescytokines au tours de l’infection par le VIH-1. Compte tenu du role pleiotropedescytokinesdam les interactionscellulairesau seinde l’organisme,aucunemodification dans la physiologiede cesmediateursne peut Ctre considtreecommesp&ifique de cette infection. Cependant, leur etude rev&t un grand inter& dans la compr&hensiondesm&canismes de deregulationdela reponse immune au tours de l’infection et permet d’identifier des parametresdiagnostiquesetlou pronostiquesdans l’haluation du statut immunologiquedespatients. De faGong&&ale, l’exploration de cesmediateursdansle [9, 461. sang circulant ne rend compte que deselevationsde concenL’interferon-y est une cytokine do&e d’un important trations plasmatiquesde cytokines (TNFa, IL-l& IL-6, potentiel thtrapeutique et constitueun mediateursusceptible d’ameliorer t&s favorablement les infections bacdriennes TNFcz, IL-lo, IL-IRA...) et/au de rtcepteurs solubles opportunistes,en particulier, vis-a-vis de germesmultiresis- CD23s, CD30s, R-TNF. ..) qui ref&ent partiellement les modificationssederoulant au site de l’infection. Certainsde tamsaux antibiotiques[39,44]. ces parametres(TNFa, IL-lo, CD23s, par exemple) sont Parmi les cytokines fortement exprimtes dans les lympropose% en biologiesp&ialisCepour dessuiviscliniques. phomesnon hodgkiniens,l’IL-6 constitueune cible d’inttrkt. L’analyse fonctionnelle descell&s productricesdes cytoLe traitement de patientsVIH+ atteints de lymphomepar un kinesn&essitesouventdesprotocolesexperimentauxplustlaanticorpsanti-IL-6 a conduit, dansune etude de phasesI/II, bores d’activation cellulaire in vitro ou mieux ex vivo. La a une diminution desparametresinflammatoires,lies a l’ILnature dessubstances activatticeset lesmethodesde miseen 6, et a une reduction de la proliferation tumorale [23]. evidencede la production decytokines(dosagede la proteine, expressiond’ARNm.. .) conditionnent les resultats. C’est Cyfokines et thimpie ghique dam cesconditionsquesont ttudites, g&&alement, descytoLa therapie gtnique constitue aussiI’une des voies de kines immunoregulatrices,comme l’IL-2, I’IL-12, I’IFNv, recherchetherapeutiqueen tours d’exploration. A c&e des l’IL-4, L’IL-IO...). approchesciblant directement les genesdu VIH-1 ou la Compte tenu de la multitude des cellulesresponsables de competition avec le VIH-2 [B], cette strategic consiste, l’ttablissementdu profil cytokinique de type ThI ou de type notamment, a induire la production locale de cytokines au Th2, la miseen kridence et la localisationdesmediateurset sitede l’infection. leurs r&epceursau seindesorganesinfect& represententun DescellulesT ou desmonocyteshumainstransfectespar le intCrCt certain. L’exploration de l’equilibre IL-2/IL- 10 ou genede I’IFN, placesousle controle du geneLTR du VIH, IL-12/IL-10 pourrait constituer un parametreutile dam le se sont rCvClts hautement rtsistants h I’infection par le suivi despatients [ 11, 181.Dam ce contexte, les methodes VIH-1. Cette resistance estcorreleehleur capacitedesynthbe rtcentes de cytometric en flux, permettant la localisation intracellulairedescytokines produites,associee a I’identificad’IFN. Ces cellulesco&rent une resistanceau VIH-1, in vivo, cha la sourisSCID. tion immunologiquedes cehles productrices,constituentun Des cellulesCD4 transfecteesanalyseesdam desmodtles outil d’avenir en recherchebioclinique. d’infection du singe macaqueont conduit h des rbultats encourageants permettant l’initiation d’etudescliniques. En clinique, l’action bCn&que de 1’IFNa dam le traiteAgosti JM, Coombs RW, Collier AC, Paradise MA, Benedetti JK, ment du sarcomede Kaposin’estobserveequ’aprb adminisJ&e HS et al. A randomized, double-blind, phase I/II trial of tumor necrosis fictor and Interferon gamma for treatment of AIDS-related tration locale.Danscesconditions,la therapiegeniqueconsticomplex (protocol 025 from the AIDS Clinical Trials Group). AIDS tue un moyen de choix, permettant de ddlivrer localementla Res Hum Rmovhvm 1992 ; 8 : 581-7 cytokine, sansaugmenterlesconcentrationss&iquessuscepAlbini A, Barillari G, Benelli R, Gal10 RC, Ensoli B. Angiogenic tiblesde conduire Bdeseffetssecondaires indesirables[37]. properties of human immunoddiciency virus type 1 Tat prot&yProc Cytokines et

explomth

bidogii

La reponsecytokinique a l’infection par le VIH-1 est t&s heterogeneet evolutive. 11estcertain que le terrain de survenue de l’infection et la nature de la reponseau moment de la reconnaissance de l’antigeneengagentla nature de l’&olution de l’infection. Un deficit de production d’IL-12, associeou non a une forte production d’IL-10 (plus eventuellement IL-4), engagela reponsedam la voie favorisant la production d’anticorps,au detriment de la reponsecellulaire.Un deficit

IVatlAd Sri USA 1995 ; 92 : 4838-42 Ameisen JC. Programmed cell death (apoptosis) and cell survival regulation: relevance to AIDS and cancer. AIDS 1994 ; 198 : 360-5 Arya SK, Gal10 RC. Human immunodeficiency virus (HIV) type 2mediated inhibition of HIV type 1: a new approach to gene therapy of HIV infection. Pmc NatlAcadSti USA 1996 ; 93 : 4486-91 Aukrust P, Liabakk NB, Muller F, Lien E, Espevik T, Froland SS. Serum levels of tumor necrosis factor-a(TNFa) and soluble TNF receptors in human immunodeficiency virus type 1 infection. Correlations to clinical, immunological and virologic parameters. / Injkt Dis 1994 ; 169 : 420-4 Autran B, Haasq G, Hadida F, PI&at U, Hosmahn A, Meyerhans A et al. Adaptation of the HIV specific CTL repertoire with disease

n Cytokines

7

8

9

10 11

12 13

14

15

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19

20

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25

26 27 28

et infection

par

le VIH-1

progression. In: Guenounou M, ed. HZVand qtokines. Paris : Inserm, 1997 (a paraItre) B&c L, Gherardi R, Payan C, Prazuck J, MaIkin JE, Tevi-Benissan C et al. ProinfIammatoty cytokine expression in cervicovaginal secretion of normal and HIV infected women. Cytokinc 1995 ; 7 : 568-74 Butera ST, Roberts BD, Critchfield JW, Fang G, MC Quade T, Gracheck SJ et al. Compounds that target novel cellular components involved in HIV transcription. Mof Mtd 1995 ; 1 : 758-67 Chehimi J, Starr SE, Frank I, D’Andrea A, Ma X MC Gregor RR et aI. Impaired Interleukin 12 production in human immunodeficiency virus-infected patients. / e Mcd 1994 ; 179 : 136 l-6 Chermann JC. HIV regulatory genes and hematopoiesis. In: Guenounou M, ed. HIVandrytokincs. Paris : Inserm, 1997 (a paraltre) Clerici M, BaIotta C, Sllvaggio A, Riva C, Trabattoni D, Pagan0 L et aI. Human immunodeficiency virus (HIV) phenotype and interleukin21 interleukin-10 ratio are associated markers of protection and progression in HIV infection. Blood 1996 ; 88 : 574-9 Clerici M, Shearer GM. A Thl-Th2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol Today 1993 ; 14 : 107-10 Clerici M, Lucey D, Ret&&y JA, Pinto LA, Wynn TA, Blatt SP et aI. Restoration of HIV-specific cell-mediated immune response by interleukin 12 in vitro. S&xc< 1993 ; 262 : 17214 Clerici M, Wynn TA, Berzof&y JA, Blatt SP, Hendrix CW, Sher A et al. Role of intedeukin 10 in T helper cell dysfunction in asymptomatic individuals infected with HIV. / Clin Invest 1994 ; 93 : 768-77 Clerici M, Sarin A, Co&an RL, Wynn TA, Blatt SP, Hendrii CW et aI. Type l/type 2 cytokine modulation of T celi programmed cell death as a model for human immunodeficiency virus pathogenesis. Proc NatIAcadSci USA 1994 ; 91 : 11811-5 Cocchi F, De Vito AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gal10 R. Identification of RANTES, MIP-1 alpha and MIP-1 beta as the major suppressive factors produced by CDS+ T cells. Science 1995 ; 270 : 1811-5 CoIIette Y, Chang HL, Cerdan C, Chambost H, Algarte M, Mawas C et al. Specific Th-1 cytokine down regulation associated with primary clinically derived human immunodeficiency virus type 1 nefgene induced expression. J Immunoll996 ; 156 : 360-S Daftarian MP, Diaz-Mitoma F, Creety WD, Cameron W, Kamur A. DysreguIation of production of interleukin-10 (IL-lo) and IL-12 by peripheral blood lymphocyte-s from human immunodeficiency virusinfected individuals is associated with ahered proliferative response to red antigens. Clin Diagn Lab lmmrrnoi 1995 ; 2 : 712-S Delemarre FGA, Stevenhagen A, Snijders F, Kreoon FP, Van Eer MY, Reiss P et aI. Restoration of toxoplasmastatic activity of monocytes from AIDS patients during in vivo treatment with interferon-gamma. J ZnfrctDis 1993 ; 168 : 516-8 Del Prete G, Maggi E, Pizzolo G, Romagnani S. CD30, Th2 cytokines and HIV infection: a complex and fascinating link. Immunol Todny 1995 ; 16 : 76-80 Deng H, Liu R, EIImeier Wet aI. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-l. Nururc 1996 ; 381 : 661-6 Emilie D, Fior R, Liorente L, Marfaing-Koka A, Peuchmaur M, Devergne 0 et al. Cytokines from lymphoids organs of HIV-infected patients: production and role in the immune disequilibrium of the disease and in the development of B Iymphomas. Immunof Rev 1994 ; 140 : 5-34 Em&e D, Wijdenes J, Gisselbrechr C, Jarrousse B, Billaud E, Blay JY et al. Administration of an anti-interleukin 6 monodonal antibody to patients with acquired immunodeficiency syndrome and lymphoma: effect on lymphoma growth and on B clinical symptoms. Blood 1994 ; 84 : 2472-9 Estaquier J, Idziorek T, Zou W, Em&e D, Farber CM, Bourez JM et al. T helper type l/T helper type 2 cytokines and T-cell death: preventive effect of IL-12 on activation induced and CD95 (FAUAPO-I)-mediated apoptosis of CD4+ T cells from human immunodeficiency virus infected persons. J Exp Med 1995 ; 182 : 1759-67 Estaquier J, Tanaka M, Suda T, Goldstein P, Ameisen JC. FASmediated apoptosis of CD4+ T and CDS+ T cells from human immunodeficiency virus-infected persons: differential in vitro preventive ef&cts of cytokina and protease antagonists. Blood 1996 ; 87 : 4959-66 Friedland JC. Chemokines and human infection. C/in Sri 1995 ; 88 : 400-6 Gaynor R Celhdar transcription factors involved in the regulation of HIV-l gene expression. AIDS 1992 ; 6 : 347-63 Goletti D, Kinter AL, Hardy EC, Poli G, Fauci AS. Modulation of endogenous IL-l beta and IL-1 receptor antagonist results in opposing effects on HIV expression in chronically infected monocytic cells. J Immunoi1996 ; 156 : 3501-S

29

30

31

32

33

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44

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46

47

48

49

50

Gras G, Legendre C, Krzysieck R, Dormont D, Galanaud P, Richard Y. CD40/CIXOL interaction and cytokines regulate HIV replication in B cells in vitro. I&o&y 1996 ; 220 : 309-19 Graziosi C, Pant&o G, Gantt KR, For& JP, Demurest JF, Cohen OJ et al. Lack of evidence for the dichotomy of Thl and Th2 predominance in HIV-infected patients. S&we 1994 ; 265 : 248-52 Haynes BF, PantaIeo G, Fauci AS. Toward understanding of the correlates of protective immunity to HIV infection. Science 1996 ; 271 : 324-8 Karsten V, Gordon S, Kirn A, Herbein G. HIV-l envelope glycoprotein gp 120 down-regulates CD4 expression in primary human macrophages through induction of endogenous tumor necrosis factor. Immuno&gy 1996 ; 88 : 55-60 Kovacs JA, BaseIer M, Dewar RJ, Vogel S, Davey RT, FaUoon J et aI. Increases in CD4 T lymphocytes with intermittent courses of incerleukin-2 in patients with human immunodeficiency virus infection. NE& JMed1995 ; 332 : 567-75 Mackewicz CE, Blackbourn DJ, Levy JA. CD 8+ cells supress HIV replication by inhibiting viral transcription. Proc Natf Acad Sci USA 1997 (a paraltre) Maggi E, Giudizi MG, Biagiotti R, Annunziato F, Manetti R, Piccinni MP et al. Th2 like CDS+ T cells showing B cell helper function and reduced cytolytic activity in HIV type 1 infection. J Exp Mcd 1994 ; 180 : 489-95 Maggi E, Mazetti M, Ravina A, Annunziato F, De Carli M, Piccinni MP et al. Ability of HIV to promote a Th 1 to ThO shift and to replicate preferenciaIIy in Th2 and ThO cells. Science 1994 ; 265 : 244-9 Methali M, Leissner P, Calenda V, Sanhadji K, Marigliano M, Touraine JL. Gene therapy of AIDS: inhibition of viral replication by transfer of HIV-inducible genes. In: Guenounou M, ed. HIVand cytokinrs. Paris : Inserm, 1997 (a partitre) Montaner LJ, Gordon S. TH2 down rcguhion of macrophage HIV-I replication. Science 1995 ; 267 : 538-9 Murray HW, Squires KE, Gassy&Botev E. Interleukin-2 treatment, interferon-gamma induction, and AIDS monocyte activation. Am J Med 1992 ; 93 : 23 Puri S, Aggarwal BB. Constitutive expression of human immunodeficiency virus type 1 tat gene inhibits interleukin 2 and interleukin 2 receptor expression in a human Iymphoid (H9) cell line. AIDSResH~mRenwinues1995;11:3140 Re MC, Furlini G, ZauIi G, La Placa M. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-l) and heamatopoietic progenitors cells. Breif review. Arch vim1 1994 ; 137 : l-23 Romagnani S, Del Prete G, Manetti R, Ravina A, Annunziato F, De Carli M et aI. Role of Thlfl% cytokines in HIV infection. Immunol Rev 1994 ; 140 : 73-92 Smets P, Benbernou N, Kadio A, Bondurand P, Guenounou M. Overexpression of Th-1 and Th-2 Type cytokines in AIDS African patients and depressed IL-2 expression in HIV associated Nbetd0Si.s. In: Guenounou M, ed. HZVand cytokirus. Paris : Inserm, 1997 (a padue) Squires KE, Brown ST, Armstring D, Murphy WF, Murray HW. Interferon-gamma treatment for Mycobucttirm avium intracellular complex baciIIemia in patients with AIDS. J Znfict Dis 1992 ; 166 : 686-7 Teppler H, Kaplan G, Smith KA, Cameron P, Montana A, Meyn P et al. Efficacy of low doses of the Polyethylene Glycol derivative of interleukin 2 in modulating the immune response of patients with human immunoddiciency virus type 1 infection. J Znfict Dir 1993 ; 167 : 291-8 Trinchieri G, Pagani C, Frank I, Chechimi J. Interleukin 12 in the pathogenesis and therapy of HIV. In: Guenounou M, ed. HIVand ryrokines. Paris : Inserm, 1997 (& paraitre) Wesch D, KabeIitz D, Freise K, Pechhold K. Mycobateria-reactive y 6 T cells in HIV-individuak: lack of Vr 9 ceII responsiveness is due to deficiency of antigen-specific CD4 T helper type 1 cells. Eur J Immunoll996 ; 26 : 557-62 Yawetz S, CumberIand WG, Van der Meyden M, Martinez-Maza 0. Elevated serum levels of soluble CD 23 precede the appearance of acquired immunodeficiency syndrome-associated non Hodgkin’s lymphoma. Blood1995 ; 85 : 1843-9 Zhang M, Gong J, Lyer DV, Jones BE, ModIin RL, Barnes PF. T cell cytokine responses in persons with tuberculosis and human immunodeficiency virus infection. J Clin Invest 1994 ; 94 : 2435-42 ZouaIi M. B cell superantigens: implications for selection of human antibody repertoire. Zmmunol To& 1995 ; 16 : 399-405