Cytopathologie des tumeurs malignes épithéliales

CYTO PATH O LO G IE DES TUMEURS MALIGNES

IPITHILIALES

Benedicte Royer a'*, Claude Bigorgne a, Marie-Annick de Maublanc a

R~sumd

Les tumeurs epitheiiales representent 98 % des tumeurs malignes du sein. On distingue les formes communes canalaires les plus fiequentes, Iobulaires, et les formes particulieres dont les aspects cytologiques sont souvent tres caracteristiques. L'interet du diagnostic pretherapeutique de ces formes particulieres se justifie par leur pronostic souvent meilleur. Le diagnostic de malignite peut ~tre affirme sur un examen cytologique. Les difficultes surviennent d'une part Iorsque les atypies sont discretes et d'autre part pour affirmer la variete Iobulaire de la proliferation. Les formes a. developpement in situ peuvent ~tre suggerees mais il est toujours impossible de preciser cytologiquement le caractere in situ ou infiltrant de la proliferation. Le diagnostic des carcinomes de la periode preet post-partum est souvent sans ambiguite ; la difficult6 est de bien connaltre tes modifications physiologiques du sein au cours de cette periode pour ne pas porter & tort un diagnostic de malignit& Chez I'homme le carcinome, essentiellement de variete canalaire, peut prendre tousles aspects cytologiques de cette variete tumorale. La presentation clinique est en general evocatrice de malignite avec ou sans signes inflammatoires cutanes, tres differente d'un simple aspect de gynecomastie. Classification des tumeurs malignes dpitheliales - carcinomes - f o r m e s c o m m u n e s - f o r m e s particulieres - d i a g n o s t i c estoI o g i q u e du cancer du sein,

Summary

Epithelial tumours account for 98 % of all malignant breast tumours. The most frequent are common ductal types, Iobular and particular types which often have very characteristic cytological aspects. The importance of treatment diagnosis for these particular types can be justified by an often better prognosis. Diagnosing malignancy can be confirmed by a cytological examination. Difficulties occur on the one hand when the atypias are discrete, and on the other hand in confirming the Iobular variety of the pro-

a Centre de cytopathologie clinique 87, rue Daguerre 75014 Paris * Correspondance,

article paru dans I'ouvrage intitule Cytopathologie mammaire parponction, coordonn~ par Colette Marsan, collection = Le Pathologiste. dirigee par Jacques Diebold, avec une introduction de Leo G, Koss, Editions Elsevier, Paris, 2001,

#" Elsevier,Paris. RevueFran~aisedes Laboratoires,fevrier2002, N° 340

liferation. The in situ types can be suggered but it is always impossible to be precise about the cytological in situ or infiltrating character the proliferation. Carcinoma diagnosis in the preand post-partum period is often unambiguous ; the difficulty is to know well the physiological changes in the breast during this period so as not to wrongly diagnose marlgnancy. Carcinomas in man, essentially of the ductal type, can show all the cytological aspects of this tumor. The clinical presentation, in general, suggests malignancy with or without inflammatory cutaneous features, very different from the simple aspect of a gynaecomastia. Epithelial tumour classification - carcinoma - common types - special types - cytological breast cancer diagnosis.

1. Introduction L

e cancer du sein est un probleme majeur de Sante publique car il est le plus frequent et le plus meurtrier des cancers de la femme. Le taux brut d'incidence est de 113,8 pour 1 O0 000 et les taux les plus eleves sont observes apres 45 ans. L'incidence des cancers du sein est en augmentation. La decouverte de lesions de plus en plus petites cree des problemes d'interpretation de plus en plus complexes et rend indispensable la connaissance des donnees radio-cliniques. Cet abord diagnostique pretherapeutique des lesions infra-cliniques renforce I'interet des techniques permettant ce diagnostic, particulierement la cytoponction directe ou guidee par echographie ou stereotaxie. Uaugmentation du nombre de ces cas est une des consequences du depistage. C'est la classification histologique internationale des tumeurs du eein OMS 1981 qui sert de reference au cytodiagnostic. La valeur diagnostique de la cytologie fait reference aux tumeurs epitheliales, ou carcinomes, qui representent 98 % des tumeurs malignes primitives du sein. Certains carcinomes metastatiques d'origine cervico-uterine, ovarienne.... peuvent presenter des difficultes de diagnostic differentiel. En pratique diagnostique quotidienne, une bonne experience histocytopathologique permet le ptus souvent un diagnostic dont les consequences therapeutiques doivent 6tre connues du pathologiste. Un diagnostic cytologique rigoureux et formel de malignite presente une valeur decisive imposant le contrele histologique de la totalite de la lesion, avec ou sans examen extemporane, que lee donnees cliniques et mammo-echographiques soient concordantes ou discordantes. La fiabilite du triplet cyto-radio-clinique ,, concordant malin ,, est superieure & 99 %. La cytologie dans un triplet concordant fournit donc un diagnostic de certitude autorisant une decision therapeutique. 39

Dossier scientifique

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Aspect, oriente ,, des cellules avec polar

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Noter la polarit6 s6cr6toire et I'organisation en structure~ glanduliformes acineuses.

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Revue Fran~aise des Laboratoires, f6vrier 2002, N° 340

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Lbsion I ~ n i g n e

de forme commune

1. Non infiltrantes

2. Infiltrantes

a. Carcinome intracanataire A. Avec maladie de Paget b. Carcinome Iobulaire in situ a. Carcinome canalaire infiltrant A. Avec matadie de Paget b. Carcinome canalaire infiltrant avec composante intracanalaire predominante c. Carcinome Iobulaire infiltrant d. Carcinome mucineux e. Carcinome medullaire f. Carcinome papillaire g. Carcinome tubuleux h. Carcinome adend(de kystique i. Carcinome secretant (juvenile) j. Carcinome apocrine k. Carcinorne metaplasique - de type epidermdl'de - de type & cetlules fusiformes - de type chondrdde ou osseux - de type mixte I. Autres - C a r c i n o m e avec cellules g#antes ost#oclastiques - Carcinome avec diff~renciation neuro-endocrine - Carcinome riche en glycog~ne - Carcinome riche en Iipides - Carcinome ~ cellules en bague a chiton

3. Presentations cliniques inhabituelles des earcinomes 3.1. Carcinome inflammatoire 3.2. Carcinome au cours de la grossesse et de I'allaitement 3.3. Carcinome chez I'homme

2. Classification des tumeurs malignes epitheliales • rappels La classification habituellement et tres largement utilisee est celle de I'Organisation mondiale de la sante (OMS) decrite en 1981. Elle avait pour but de definir ,, des criteres hlsto/ogiques apphcab/es a la classification des types de cancers ,, et de proposer ,, I'#tablissement d'une nomenclature normafis~e *~adoptee & I'echelon international. Cette classification reste bien entendu d'actualit& Mais les auteurs se referent maintenant & la proposition de classification de I'Afip qui integre la classification OMS 81 des entites plus recentes (tableau I).

Richesse cellulaire

+4-

Noyaux Anisocaryose Contours Morphologie Nucleoles Chromatine

irreguliers pleomorphisme

Cytoplasmes Fragilite Basophilie Vacuoles

+ ++

Fond Noyaux nus Cellules isolees Necrose

++

+ &++ reguliers

1 ou+

ovalaires ou arrondis inconstant, unique, petit

heterogene

homogene 4-

+

_+taille variable

+ rares, petite taille

- atypiques + &++

+ & ++ reguliers

inconstante

jamais

4-

constitues d'un type cellulaire unique, mais souvent pleomorphe en fonction des atypies cytonucleaires. Celles-ci peuvent etre d'intensite variable, mais il existe toujours une augmentation du rapport nucleocytoplasmique. Les noyaux, parfois deformes par pression reciproque, souvent excentr{)s, ont des contours plus ou moins irreguliers, anguleux. La distribution chromatinienne est het{)rogene avec un ou plusieurs nucleoles plus ou moins nets. Les cytoplasmes, d'abondance variable, sont basophiles, parfois de type metaplasique apocrine, parfois creuses d'une vacuole de secretion, ou fragiles et lyses [aissant echapper des noyaux nus tumoraux. 3.1.2_ Les modes de groupement

IIs sont presentes aux figures 7, 8, 9, 10 et 11. Les groupements ,, glanduliformes ,,, peudo-acineux ou tubuleux, sont des elements diagnostiques du carcinome. Les cellules montrent un aspect de polarite secretoire et s'organisent en structures & bords rigides autour d'une lumiere arrondie ou tubuleuse.

3. Carcinomes de formes c o m m u n e s

L'organisation cellu[aire peut se faire en structures tres denses, prenant pour certaines un aspect ,, en relief ,, tridimensionnel, formant de veritables papilles, ou pour d'autres monocouche mais & bords rigides. Les limites cytoplasmiques tres nettes des cellules et la disposition palissadique des noyaux en peripherie de ces amas soulignent et accentuent les contours de ces groupements cellulaires.

On entend par ,, formes communes ,, [1,2] les carcinomes canalaires et Iobulaires, infiltrants ou in situ, par opposition aux formes dites ,, particulieres ,, qui feront I'objet du paragraphe suivant.

Cependant, le manque de cohesion des amas cellulaires est I'aspect le plus frequemment observe et les massifs de tailles et formes vafiees, irregulierement decoupes, fragiles, laissent echapper des cellules isolees ou en petits groupes.

II importe de reunir tousles criteres morphologiques permettant de porter le diagnostic de carcinome avec un maximum d'exactitude.

Ailleurs, le manque de cohesion est tel que les cellules sont dispersees en nappes.

3 1 Carcinomes canalaires : ~,riteres ~ : y t o l o g i q u e s de m a l i g n i t e

3.1.3. Les ~l~ments d'accompagnement

Le carcinome canalaire est fa variete de carcinome la plus frequemment rencontree, dans environ 70 O/odes cas, et son aspect sert de description princeps de I'adenocarcinome mammaire en cytopathologie (tableau II).

3.1.1. Les anomalies cellulaires Elles sont presentees aux figures 1, 2, 3, 4, 5 et 6. Les etalements du produit de ponction de ces tumeurs sont en general tres riches, 42

L'examen attentif des elements d'accompagnement peut etre d'une grande aide pour affirmer le diagnostic de malignite et/ou la variete tumorale. 3.1.3.1. Ceflules et noyaux nus Les cellules myoepitheliales s'observent soit sous forme de cellules & noyaux sombres surmontant les amas glandulaires, soit sous forme de cellutes dispersees aux noyaux hypertrophiques, mais reguliers, et aux cytoplasmes bien visibles. En fait leur presence ou leur absence

RevueFranoaisedes Laboratoires,fevrier2002, N° 340

Polynucleaires neutrophiles

++ alteres

non

+

non

Lymphocytes

+

__

+

++

Plasmocytes

+

-I-

+

++

Macrophages

+, en amas

rares

+

+

suppuree

non

tumorale, inconstante

non

legeres

marquees

variables

marquees

Necrose Atypies des cellules glandulaires

sur les etalements ne nous paraft pas un critere diagnostique determinant, contrairement & ce que decrivent certains auteurs. Si les noyaux nus sont nombreux, il faut s'assurer qu'ils possedent bien les memes atypies que les cellules tumorales. Quand ils sont de petite taille, reguliers, il convient d'etre tres prudent dans le diagnostic de malignite, ces noyaux nus pouvant alors provenir de cellules myo6pitheliales, conjonctives ou epitheliales.

3.1.3.2. N&crose La necrose (figure 12) est peut-etre le critere le plus interessant mais elle est inconstante, peu frequente dans les lesions pauvres en atypies. Elle se trouve sous forme de plages grumeleuses epaisses basophiles parfois calcifiees, souvent ponctuees de cellules au noyau pycnotique et au cytoplasme retract& Ces cellules necrotiques, isolees ou en trainees, sont alors dispersees entre les cellules tumorales intactes. Le principal diagnostic differentiel de la necrose turnorale est une substance kystique epaisse et prenant fortement le colorant, avec un aspect concrete parfois calcifie. [_'attention dolt alors porter sur I'aspect mammo-echographique de la lesion qui se presente, en cas de kyste & contenu epais, comme une formation hypoechogene arrondie & limites nettes, et sur les elements d'accompagnement (cellules au cytoplasme spumeux, voir metaplasique apocrine, et quelques trainees de cellules epitheliales glandulaires regulieres). La necrose de type inflammatoire est en trainees acidophiles riches en cellules inflammatoires ou predominent les leucocytes polynucleaires. Lorsque des amas glandulaires sent presents, les cellules peuvent 6tre modifiees par des atypies legeres ~t moderees qui ne doivent pas conduire & porter & tort un diagnostic de malignite ou de suspicion.

3.1.3.3. Calcifications

diagnostic de malignite. En effet le contexte inflammatoire peut entralner des atypies, discretes a moderees, des cellules canalaires ou metaplasiques. Lorsque la population inflammatoire est exclusivement composee de lymphocytes et de plasmocytes, il convient de rechercher d'autres criteres cytologiques permettant d'evoquer un diagnostic de carcinome medullaire (voir le paragraphe 4.2. ,, Carcinome

m~dullaire ,,). Les macrophages peuvent etre source de difficultes diagnostiques Iorsqu'ils sont regroupes en areas et que leur cytoplasme n'est ni vacuolise ni pigmente mais au contraire basophile. Certains noyaux peuvent etre impressionnants, mais au sein de ces amas il existe en general des elements qui conservent un noyau reniforme caracteristique des macrophages, le polymorphisme (et la multiplicite) des noyaux etant en lui-meme un facteur rassurant, les contours nucleaires etant reguliers

(figure 15). La notion de carcinome dit ,, inflammatoire ,, est une donnee essentiellement clinique et correspond le plus souvent & une mastite carcinomateuse generalement depourvue de cellules inflammatoires

(voir le paragraphe 5.1. ,, Carcinomes dits inflammatoires ,,). 3.1.3.5. Substances d'accompagnement Les substances d'accompagnement (figures 16, 17) sont variees et plus ou moins bien representees en fonction du type tumoral : il s'agit essentiellement de plages de mucus, d'oedeme ou de fragments conjonctifs cellulaires ou hyalins. En general, la coloration de MGG permet de differencier ces differentes substances. Le mucus se trouve sous forme de plages ou de flaques nuageuses a. bords convolutes, bleues, violacees ou plus grises.

Des calcifications sont parfois observees, soit isolees, soit posees sur les amas glandulaires. Elles peuvent aussi accompagner la n6crose

Ucedeme est, soit en trainees melees aux el6ments du fond, soit en flaques & bords nets ;la basophilie en est variable.

(figure 12).

Les fragments conjonctifs sont de taille tres variable. II s'agit de petites trainees ou de fragments a bords anguleux ou effiloches. IIs sont nettement acidophiles, soit fibrillaires et ponctues de cellules fusiformes, soit hyalins pratiquement acellulaires.

Leur coloration est variable : noire, violette ou transparente ; elles sent mieux visibles en faisant varier la mise au point. Elles existent egalement sans contexte necrotique dans certaines lesions benignes et donc ne constituent pas, & elles seules, un critere de malignit&

3.1.3.4. Elements inflammatoires Ces elements (tableau III) sont en general associes & un carcinome evident, riche en atypies. IIs sont representes par des polynucleaires neutrophiles, des lymphocytes, des plasmocytes et des macrophages isoles ou regroupes, d'aspects morphologiques tres varies (figures 13, 14). Devant une lesion a dominante inflammatoire aigue riche en polynucleaires neutrophiles, la difficulte est d'eviter de porter & tort un RevueFranoaisedes Laboratoires,fevrier2002, N° 340

Lorsque la substance conjonctive est peu dense et se dispose en plages peu colorees, le diagnostic differentiel peut ~tre difficile avec I'oedeme et le mucus (voir le paragraphe 4.1. ,, Carcinome

mucineux ,,). 3 2 . Difficuttes d i a g n o s t i q u e s 3,2.1. Difficultds /ides aux conditions de prdldvement L'existence d'une hemodilution, par effraction capillaire au cours du geste, et le contexte fibrino-hematique creent de frequents artefacts de lecture. Les cellules sont, soit eparpillees, soit regroupees en 43

Dossier sc~entifique

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peripherie de I'etalement ou encore enchassees dans des tra;nees de fibrine. II existe de frequentes superpositions cellulaires rendant I'interpretation difficile. En general I'analyse cytologique fine de la chromatine n'est pas possible : la chromatine est heterogene tantet clarifiee, tantet opacifiee. Le caractere tres fibreux du stroma de certains carcinomes, Iobulaires, et des tumeurs d'evolution ancienne (de type squirrheux) rend I'extraction cellulaire difficile et les etalements sont peu cellulaires ; les noyaux sont souvent mal conserves, eclates. 3.2.2. Carcinomes pauvres en atypies

Architecture Petits amas pluristratifies & bords rigides Structures acineuses et tubuleuses isolees ou adossees Areas tridimensionnels, papillaires, Fond

Propre Noyaux nus peu nombreux Cellules isolees intactes plus ou moins abondantes

Cellules

Petits noyaux & I'anisonucleose discrete mais aux contours anguleux Hyperchromatisme Couronne cytoplasmique bien visible

Lorsque les atypies sont peu marquees [3], il devient difficile de suspecter ou d'affirmer la malignite, a fortiori d'essayer de preciser la variete tumorale.

Penser & chercher des criteres permettant d'evoquer une origine Iobulaire

3.2.2.1. Reconnattre la malignit# C'est d'abord le regroupement des cellules (voir le paragraphe 3.1.2. ,, Les modes de groupement ,,) qui attire I'attention, puis I'examen & fort grandissement permet ensuite d'observer des atypies cytonucleaires, soit indiscutables permettant de porter un diagnostic formel de malignite ; soit discretes et il est alors prudent de porter un diagnostic de suspicion imposant un contrele histologique (figures 18, 19 ; tableau IV). Cette attitude de prudence reflete les difficultes diagnostiques et non I'incapacite du pathologiste a poser a chaque fois un diagnostic precis et definitif. Le fond des etalements peut comporter d'assez nombreux elements isoles qui, du fait de la discretion des atypies, peuvent & faible grandissement 6tre pris & tort pour des noyaux nus. En fait, un examen attentif permet de reconnaftre une couronne cytoplasmique identifiant ainsi ces elements comme autant de cellules glandulaires isolees, et non comme des noyaux nus. Ces difficultes diagnostiques peuvent 6tre illustrees par le cas particulier du carcinome tubuleux. II est defini dans la classification de I'OMS comme un - carcinome infiltrant extr~mement diff~renci~ dont les cel/ules sont r#gulieres et dispos#es en tubules bien structures typiquement faits d'une seule couche cellulaire, et entour~s d'un abondant stroma fibreux ,,. II apparaTt donc que son diagnostic repose essentiellement sur des criteres architecturaux visibles en histopathologie, ce qui explique les difficultes du diagnostic cytopathologique. Les etalements sont moderement cellulaires comportant le plus souvent des cellules en placards cohesifs parfois creuses d'une lumiere glandulaire. La population epitheliale relativement monomorphe est peu atypique, noyaux arrondis avec anisocaryose discrete et anomalies chromatiniennes moderees. Les elements importants pour le diagnostic cytologique du carcinome tubuleux sont la polarite secretoire, des cytoplasmes bien visibles, et I'irregularite de repartition chromatinienne avec apparition de nucleoles. Le principal diagnostic differentiel est represente par I'adenose ou les cellules sont regroupees en multiples structures acineuses dont les lumieres sont classiquement moins rigides, plus deformees.

3.2.2.2. ReconnaTtre un carcinome de vari~t# Iobulaire Classiquement, le carcinome de forme Iobulaire (tableau V) aurait un meilleur pronostic que le carcinome de variete canalaire, mais serait plus frequemment bilateral, recidivant et moins bien limite [4]. Bien que la prise en charge therapeutique soit assez semblable & celle du carcinome canalaire, il peut etre interessant d'en suggerer le diagnostic afin que I'exerese soit suffisamment large pour obtenir des marges saines. Les ponctions sont difficiles en raison du stroma fibreux de cette tumeur. RevueFrangaisedes Laboratoires,fevrier2002, N° 340

Carcinome canalaire

Cardnome Iobulaire

Prelevement

Aise

Souvent difficile

Cellularite

Importante

Faible & moderee

Regroupement

Amas de tallies et de formes variees -I- bien limites

Petits amas fragiles de cellules disposees sans ordre en files ou traTnees

Cellules isolees

+

++

Noyaux

Anisocaryose + & ++

Noyaux petits, deformes refoules en peripherie

Cytoplasme

Basophile -+ vacuolise

Cytoplasme creuse d'une vacuole parfois centree par un debris acidophile.

Pleomorphisme

Marque

Inconstant

Nucleole

Souvent visible

Mal visible

Les etalements, rarement tres riches, comportent quelques cellules dispersees ou regroupees de fagon desorientee, sans aspect de polarite secretoire. Elles sont tantet en areas fragiles et irregulierement decoupes, tantSt en placards dont les contours semblent festonnes. Des aspects dits ,, en file indienne ,, sont classiquement decrits. Les cellules sont de petite taille. Le cytoplasme est bien visible, abondant, & membrane cytoplasmique nette. II est faiblement colore parfois creuse d'une vacuole classiquement centree par un d6bris acidophile. Le noyau est alors refoule & un pSle de la cellule et moule autour de cette vacuole prenant un aspect dit ,, en chapeau de gendarme ,, (figure 20). Le diagnostic de carcinome Iobulaire est evoque mais non affirme, car, d'une part, ces images ne sont pas pathognomoniques et peuvent s'observer au sein d'un carcinome canalaire, et d'autre part il existe des formes mixtes canalaires et Iobulaires. 3.2.3. Carcinemes riches en atypies La principale difficulte est le diagnostic differentiel avec un lymphome malin non hodgkinien Iorsque les cellules tumorales sont dispersees en nappes. En faveur du diagnostic de carcinome, il faut rechercher des ebauches de groupements et un aspect vacuolise ou secretoire du cytoplasme. Les etudes immunocytochimiques peuvent etre d'une grande aide au diagnostic differentiel. 45

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@O.J

t, ~. gauche : amas & bords rigides. ,&. droite • cellules regroupees en structures glanduliformes.

~

•

/ ~e A gauche : 6talement peu cellulaire de cellules dispersees sans disposition organdl'de. ,& droite : petits noyaux deformes et refoules par une vacuole cytoplasmique claire sans orientation secretoire.

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3.2.4. Seins trait~s Pendant ou apres traitement par radiotherapie, chimiotherapie, soit exclusive soit associee a un geste chirurgical, toute lesion peut faire I'objet d'une cytoponction. II peut s'agir de ganglions, d'une anomalie focalisee, palpable ou non, du sein traite ou controlateral, ou de nodules cutanes ou sous-cutanes : nodules de permeation. II existe frequemment des modifications fibreuses cicatricielles qui rendent le prelevement plus difficile. En cas de nodules de permeation I'aiguille doit 6tre placee tangentiellement au plan cutan& La ponction va permettre le diagnostic differentiel entre une recidive tumorale, voire une deuxieme Iocalisation homolaterale, et les sequelles des differentes therapeutiques : fibrose cicatricielle, radiosclerose, oedeme, cytosteatonecrose, pseudo-kyste post-radique, lymphocele. Uinterpretation cytologique de ces lesions post-therapeutiques est patrols delicate et demande une grande experience de cette pathologie. Le diagnostic differentiel entre reaction histiocytaire ou elements tumoraux alteres, souvent vacuolises est la principale difficult& Le diagnostic se fait sur les aspects nucleaires qui varient en fonction du delai entre la fin des traitements et le moment de la ponction. Plus le carcinome est pauvre en atypies, moins il est modifie par les agents physiques ou chimiques et plus la recidive est difficile a. identifier. 3.3. G a r c i n o m e hq situ

3.3. I. Possibilit~s diagnostiques On peut chercher des criteres cytologiques permettant d'evoquer une composante canalaire in situ Le carcinome intracanalaire est par definition confine aux canaux sans stroma reaction et ne se presente donc en general pas comme une masse palpable ou une image nodulaire detectable en echographie. Les circonstances principales ou le diagnostic peut ~tre envisage sont : - la cytoponction sous guidage stereotaxique d'un foyer de microcalcifications, - la cytoponction d'un carcinome infiltrant possedant une participation intracanalaire. Les amas epitheliaux sont souvent volumineux, ramifies, ,, en relief ,,, d'aspect tridimensionnel vegetant avec parfois de veritables formations papillaires (figure 9). Ces amas peuvent etre surmontes de calcifications en bouquets. Les atypies cytonucleaires peuvent etre d'intensite variable, parfois tres discretes, et ce sont les aspects architecturaux qui attirent I'attention. Les cellules isolees et les noyaux nus sont rares. Lorsque le prelevement est constitue en quasi-totalite de ces amas vegetants papillaires et que les atypies restent discretes, il convient de rester prudent.

formels permettant de preciser le caractere infiltrant ou in situ de la proliferation. Tout au plus peut-on suspecter une infiltration Iorsque le prelevement est tres riche avec de nombreuses cellules tumorales isolees ou regroupees en petites structures glandulaires.

3.3,3, Carcinome Iobulaire in situ Le diagnostic cytologique de carcinome Iobulaire in situ est, du fait de la discretion des anomalies, de diagnostic & peu pres impossible sur un examen cytologique. Le piege cytologique est de ne pas interpreter de veritables Iobules mammaires normaux comme une ,, neoplasie Iobulaire ,,. Ce diagnostic reste du domaine de I'histopathologie avec difficultes et discussions.

4. Carcinomes de formes particulieres -1 ~.. CarcilqOrl~( t "

q~eux

Synonymes utilises ; carcinome gelatineux, carcinome colloi"de, carcinome muqueux ou mucdFde. D e f i n i t i o n O M S ' ,, carcinome fiche en mucus epithelial extracellulaire, en quantit6 suffisante pour #tre visible macroscopiquement et se reconnafre au microscope comme extraet intra-ceflulaire ,,. Ces tumeurs (figures 16, 22, 23), Iorsqu'elles sont pures, ne representent pas plus de 2 % des carcinomes mammaires. La definition du carcinome mucineux largement admise retient que 75 % de la tumeur doivent presenter une differenciation mucineuse. Toutefois, une differenciation mucineuse focale peut etre observee dans environ 2 % des autres carcinomes. Cette forme tumorale survient en general chez des femmes plus &gees (&ge median : 60 ans). Elle se presente sous forme d'une masse peu ferme bien limitee, peu suspecte cliniquement correspondant & une image mammoechographique peu dense arrondie, parfois Iobulee, bien circonscrite contours reguliers, le plus souvent depourvue de calcifications. II s'agit d'une presentation rassurante pouvant correspondre a. un adenofibrome ou & un kyste. Les ponctions rencontrent un tissu de peu de consistance, parfois elastique, et permettent de recueillir un materiel tres epais gelatineux translucide, collant et difficile & etaler, pouvant boucher I'aiguille, d'aspect evocateur de ce diagnostic. L'aspect cytologique typique associe : - un fond mucineux abondant, - une population cellulaire abondante monomorphe peu atypique comportant de nombreuses cellules non cohesives.

Dans ce conte×te, il faut savoir rechercher de la necrose qui se presente macroscopiquement comme une substance blanch&tre, epaisse. Apres coloration, cette necrose est basophile, fiche en debris cellulaires lytiques, en noyaux pycnotiques disperses ou en trainees, associee b. de volumineuses calcifications. Les cellules epitheliales d'aspect carcinomateux evident possedent un abondant cytoplasme basophile et un noyau volumineux & I'anisonucleose marquee avec un nucleole bien visible (figures 12, 21). Ces aspects evoquent un carcinome intracanalaire avec necrose de type - comedocarcinome ,,, mais ne permettent jamais d'apprecier le caractere in situ ou infiltrant de la proliferation.

La substance mucineuse (voir le paragraphe 3.1.3.5. , Substances d'accompagnement ,,) est typiquement gris-violace ou bleu-gris, p&le, se disposant en flaques nuageuses & bords convolutes. La population cellulaire s'organise en petits amas, en plages de cellules peu cohesives ou en elements disperses. Ces structures epitheliales se detachent parfois au sein meme des flaques de mucus ou s'arretent & leur contact.

3,3,2. Impossibilit~s diagnostiques

La presence de mucines n'est malgre tout pas pathognomonique du carcinome mucineux. Elle peut egalement se rencontrer dans de nombreuses lesions benignes telles les mucoceles, les papillomes et les adenofibromes qui sont les principaux diagnostics differentiels.

Le geste de cytoponction separe les cellules ¢pitheliales des elements fibroconjonctifs. II n'est donc pas possible d'observer I'infiltration tumorale [7]. II n'existe pas, & I'heure actuelle, de criteres cytologiques RevueFranoaisedes Laboratoires,fevrier2002, N° 340

Les cellules tumorales presentent un cytoplasme abondant et un noyau souvent excentre & contours reguliers, peu augmente de volume. La chromatine est fine et comporte des petits nucleoles. Les mucines peuvent apparaftre sous forme d'une coloration bleu-violace du cytoplasme en coloration standard de MGG.

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Les mucoceles presentent un fond mucineux abondant et une population cellulaire peu abondante et classiquement non atypique, mais la difficulte est qu'elles peuvent etre associees a une hyperplasie epith61ialeatypique. Les papillomes peuvent parfois presenter un fond de type mucineux, mais ce sont les aspects de groupements papillaires qui permettent d'evoquer ce diagnostic different/el. Enfin, certains adenofibromes presentent des remaniements oedemateux ou pseudo-myxo'/des de la composante conjonctive posant aussi un reel probleme diagnostique. Bien que I'aspect radio-clinique soit rassurant, le diagnostic cytologique de malignite est le plus souvent facile. II convient de preciser sur le compte rendu si cette composante mucineuse est dominante ou faiblement representee. Ces lesions sont effectivement importantes b. reconnakre compte-tenu du bon pronostic qui les caracterise. 4.2. C ~ r c i n o m e medulla/re OMS : ,, carcinome bien Iimit~ constitu~ de cellules peu differenci~es dans un stroma peu abondant avec une intense infiltration lymphocytaire ,,. De~finition

Les carcinomes medullaires (figures 24, 25, 26) representent 5 & 7 % des carcinomes mammaires.

peuvent representer un piege cytopathologique Iorsque les remaniements kystiques, inflammatoires, hematiques ou macrophagiques sont dominants. Cette lesion habituellement per/areola/re centrale se presente comme une masse arrondie, bien l/m/tee en mammographie. La cytoponction recueille parfois un materiel liquidien brunb.tre plus ou moins hematique temoin de remaniements kystiques. L'aspect cytologique associe : - des etalements richement cellulaires comportant une architecture vegetante papilla/re predominante, voire exclusive, des cellules au noyau petit et regulier, souvent ovalaire et hyperchromatique, - un fond macrophagique, parfois kystique. Le diagnostic different/el est souvent difficile avec d'autres lesions papillaires : papillomes, hyperplasies canalaires de type papilla/re (voir les chapitres concernant la pathologie benigne). De plus le seul examen cytologique ne permet pas de distinguer les formes intracanalaires ou intra-kystiques des formes invasives du carcinome papillaire, ce diagnostic d'extension appartenant exclusivement & I'analyse histologique.

L'&ge median de survenue est comparable a. celui des formes communes. Cliniquement et radiologiquement, comme le carcinome mucineux, sa presentation est peu suspecte sous forme d'une lesion arrondie, tres bien limitee par rapport aux tissus environnants, reguliere et ferme.

Les problemes diagnostiques au plan cytopathologique ont ete abordes au paragraphe 3.2.2. ,, Carcinomes pauvres en atypies ,,.

Malgre un tableau radio-clinique a priori rassurant, le diagnostic cytologique de malignite est evident associant au sein d'etalements richement cellulaires : des amas epitheliaux irreguliers faits de cellules tumorales malignes tres nettement atypiques, - de nombreux petits lymphocytes et quelques plasmocytes appartenant au stroma.

4 [~, Oarc: !!orl~( ,.u_i(:noEd(~ ky'~,tiq ~<,

Les cellules epitheliales sont non cohesives a. l/mites cytoplasmiques mal visibles, se disposant en quelques areas et en une tres nette dominante de larges plages d'aspect syncytial. Les atypies cytonucleaires sont tres marquees avec anisocytose et anisocaryose majeures, des noyaux monstrueux, polylobes et une ,, hyperpolynucleolation ,,. Le fond comporte de plus de tres nombreux petits lymphocytes et des plasmocytes d'aspect mature reactionnel. Cette variete de carcinome pose cytologiquernent peu de problemes de diagnostic different/el mais son diagnostic repose sur des criteres tr~s precis, exigeant la presence d'elements lymphocytaires et plasmocytaires associes aux cellules tumorales. Ce diagnostic est en revanche & exclure formellement Iorsqu'il s'y ajoute des polynucleaires neutrophiles et/ou des macrophages, elements de nature inflammatoire appartenant & la r6action cellulaire accompagnant les carcinomes a. stroma inflammatoire. Le diagnostic cytologique de carcinome medulla/re ne peut Ctre qu'evoque car les autres criteres le definissant sont histopathologiques. Malgre leurs caract~res tres nettement atypiques, ces tumeurs semblent presenter un pronostic plus favorable que celui des carcinomes canalaires infiltrants. 4.3. Oarcinom(~ papiiJ~'.ir~ Definition O M S : ,, carcinome rare dont /'architecture infiltrante est surtout faite de structures papillaires ,. Environ 1 ~ 2 % des carcinomes mammaires peuvent 6tre classes comme papillaires. Ce type tumoral (figure 27) est le plus souvent une variante de carcinome intracanalaire ; quelques formes invasives sont decrites. Dans leur presentation kystique, les carcinomes papillaires touchent en general des femmes plus &gees (&ge moyen : de 63 a 6'7 ans) et RevueFran9aisedes Laboratoires,fevrier2002, N° 340

: cylindrome. Definition O M S : ,, carcinome infiltrant ayant un aspect cribriforme caract~ristique ,'.

Synonyme

Les carcinomes adenoides kystiques (figure 28) sont extr~mement rares et representent moins de 1 % des carcinomes. Cette lesion peut, comme son homologue plus frequemment decrite dans les glandes salivaires, ~tre sensible Iors du prelevement. Typiquement, les etalements sont richement cellulaires associant une double composante cellulaire et conjonctive. Les elements epitheliaux sont pauvres en atypies, de petite taille, aux cytoplasmes peu abonclants et aux noyaux arrondis & chromatine finement heterogene, parfois centres par un ou deux nucleoles. La composante conjonctive se dispose typiquement en cylindres ou en boules hyalines arrondies de toutes tallies, de coloration metachromatique tres vivement acidophile a la coloration de MGG, centrant les massifs cetlulaires tumoraux. Les boules hyalines se rencontrent egalement dans des lesions benignes telles la spherulose collagene benigne : variete d'hyperplasie epitheliale r6guliere, ou ces globules conjonctifs ne sont pas entoures mais surmontes de cellules epitheliales, voire de noyaux nus. Ce profil cytologique bien defini rend le diagnostic de carcinome adendJde kystique aise et permet d'adapter au mieux la prise en charge ulterieure de cette forme particuliere dont I'evolution clinique est peu agressive et le pronostic bien meilleur que celui des carcinomes canalaires infiltrants. 4.6. O~rc:it~onTo a!:)oc!il7@ D~finiUon O M S : - carcinome essentieliement form~ de cellu/es I'abondant cytoplasme ~osinophile rappelant ce/ui des ceilu/es apocrines m6tapiasiques , Ce type tumoral (figure 29) represente moins de 1 % carcinomes.

des

Les etalements sont riches en cellules volumineuses, au rapport nucleocytoplasmique peu eleve. Les cytoplasmes sont abondants 49

Dossier scientifique

granuleux et basophiles sur MGG. Les noyaux sont volumineux et excentres, comportant une chromatine de repartition heterogene et un nucleole proeminent. Ces cellules sont souvent binucleees. Cette proliferation cellulaire s'associe parfois & un fond necrotique.

Du fait de leur caract4~re exceptionnel, ces formes sont peu decrites et font I'objet de rares publications.

Le diagnostic differentiel peut etre difficile avec des pathologies benignes comportant une hyperplasie des cellules metaplasiques apocrines du sein. Ces cellules se rencontrent en effet dans des liquides de kystes, inflammatoires ou non, dans des lesions liees 9. la maladie fibrokystique, au sein d'hyperplasies epitheliales ou d'adenofibromes. C,es cellules, bien que benignes, peuvent presenter des caracteres cytologiques inquietants, avec augmentation de la taille cellulaire, noyau volumineux avec anisocaryose marquee et un nucleole proeminent. I 'irregularite des contours nucleaires, I'heterogenei'te de repartition chromatinienne, la perte de cohesion cellulaire, la presence de necrose et I'absence de cellules epitheliales glandulaires regulieres et de noyaux nus sont autant d'arguments cytologiques a. rechercher en faveur de la malignite.

4.8.1. Carcinome s~crdtant (juvenile)

II convient de preciser dans le compte rendu si la composante apocrine est dominante ou faiblement representee.

4.8.2. Careinome avec cellules g~antes de type ost~oclastique

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Definition OMS ; ,, divers types de remaniements metaplasiques peuvent s' observer dans des carcinomes par ailleurs identifiables comme carcinomes canalaires infiltrants, a savoir : le type epidermoide, le type cellules fusiformes, le type chondroide et osseux, le type mete contenant une association des elements ci-dessus. ,, Les carcinomes metaplasiques sont peu frequents, moins de 5 0/0 des carcinomes. La composante metaplasique represente souvent moins de 10 0/0 de la lesion, ce qui se traduit en cytologie par une population predominante de cellules tumorales malignes de type canalaire commun. Dans le type epidermdide, le plus frequent et de pronostic pejoratif, des remaniements necrotiques sont presents. II s'y ajoute des cellules de differenciation malpighienne variable, keratinisante ou non, riches en atypies cytonucleaires. Les problemes diagnostiques poses sont ceux d'une part d'un abces, notamment si la lesion est de siege retroareolaire, et d'autre part d'un carcinome epidermdl'de pur, primitif ou secondaire, ce qui implique alors 9. I'examen cytologique une population malpighienne exclusive. En pratique le diagnostic cytologique du carcinome metaplasique requiert une etude minutieuse & la recherche d'au moins deux types cellulaires distincts. 50

Definition O M S : ,, carcinome form~ de cellules peu color~es pr#sentant une intense activit~ secretoire du type observe au cours de la grossesse et de la lactation ,,. Variete rare de carcinome mammaire, elle a initialement et6 decrite chez des jeunes patientes, d'o~ son nora de carcinome juvenile. Cette forme de carcinome associe des groupements celluiaires de type papillaire ou acineux et une abondante substance de secretion p&le, basophile, organisee en flaques, englobee au sein des structures glandulaires ou apparaissant sous forme de vacuoles intracytoplasmiques.

Ces formes peu frequentes (figure 30), qui representent 0,5 9. 1,2 % des carcinomes, ont une presentation dinique et radiologique le plus souvent peu suspecte pouvant correspondre 9. un kyste ou un adenofibrome. Sur le plan cytologique, il existe un aspect typique de earcinome canalaire associ6 9. de nombreuses cellules geantes multinucleees, quelques hemat[es et des elements inflammatoires disperses sur le fond. II n'existe pas de phenomene d'hemophagocytose. Cette composante cellulaire est consideree comme appartenant & la reaction stromale du cancer. 4.8.3. Careinome avee diff~renciation neuro-endoerine Des caracteristiques neuro-endocrines sont retrouvees dans une minorite de carcinomes mammaires et souvent associees 9. une presentation histologique particuliere. Leur diagnostic peut etre suggere sur le plan cytopathologique. Au faible grandissement, les etalements sont richement cellulaires comportant de nombreux agregats cohesifs de taille variable ainsi que des elements isoles disperses sur un fond propre. P, plus fort grandissement, les cellules sont tantet polygonales au sein des amas, tantet de morphologie plasmocytdide 9. noyau excentre quand elles sont isolees. Les noyaux sont arrondis & chromatine finement heterogene. Les cytoplasmes presentent parfois des granules bleutes peripheriques le long de la membrane cellulaire, chromogranine A positifs en immunocytochimie. Les formes neuro-endocrines primitives doivent etre distinguees des metastases neuro-endocrines d'origine notamment digestive. RevueFrangaisedes Laboratoires,fevrier2002, N° 340

La cytologie peut permettre d'identifier ces formes neuro-endocrines exceptionnelles. 4.8.4. Carcinome ~ cellules claires, riches en glycog~ne ou en lipides Formes egalement exceptionnelles de carcinomes, elles peuvent ~tre decrites sur le plan cytopathologique dans un meme paragraphe compte tenu de leur presentation similaire. Les etalements sont richement cellulaires comportant de nombreuses cellules dispersees. Les cytoplasmes sont abondants et spumeux, p&les, souvent fragiles. Les noyaux ont des caracteres identiques b. ceux observes dans tout autre carcinome de forme commune. La cytologie peut suggerer un carcinome & cellules claires sans prejuger de la nature du contenu des vacuoles intra-cytoplasmiques. Des colorations specifiques des lipides et du glycogene peuvent 6tre effectuees si des prelevements ont ete conserves. 4.8.5. Carcinome a cellules en ~ b a g u e ~ chaton ~ Le pathologiste, tres rarement confronte & cette situation diagnostique, retrouve sur les etalements de nombreux amas peu cohesifs ou des cellules isolees dispersees (figure 31). De nombreuses cellules presentent une vacuole unique de secretion intra-cytoplasmique claire, volumineuse, refoulant le noyau & un pSle de la cellule. Ces cellules particulieres doivent etre reconnues et leur abondance signalee : en effet, les auteurs s'accordent a exiger au moins 20 % de cellules ,< en bague a. chaton ,, pour autoriser le diagnostic de carcinome de cette forme. Celui-ci est important & suggerer, car ce type de carcinome semble presenter un pronostic plus pejoratif que les carcinomes de formes communes. Le principal probleme pose est celui de son origine, encore discutee, canalaire ou, plus souvent evoquee, Iobulaire.

Le diagnostic differentiel clinique est celui des mastites infectieuses generalisees ou Iocalisees. Certaines peuvent survenir au cours de I'allaitement par le biais de lesions cutanees de la region areolaire. D'autres sont liees & des lesions de la peau et des annexes cutanees. L'etat inflammatoire est plus Iocalise, souvent & proximite de la region areolaire, et s'accompagne d'un epaississement cutane et d'une diminution de la mobilit& L'examen cytologique redresse le diagnostic montrant des cellules malpighiennes plus ou moins keratinisees cernees de macrophages et d'elements inflammatoires.

et du po.*;t p~]dLlm I 'incidence des carcinomes en pre et post-partum [6] est estimee entre 0,2 et 3,8 % mais ils posent a. chaque fois de difficiles problemes de prise en charge. Les modifications du sein pendant cette periode rendent I'examen clinique souvent difficile, de meme que I'interpretation des images mammographiques en raison de la densite du tissu mammaire. Uechographie, de realisation plus aisee, peut etre d'une grande aide. La difficulte est de reconnaftre les modifications physiologiques (hyperactivite metabolique, aspect plus ou moins secretoire, conjonctif oedemateux) liees a la grossesse en cours ou b. I'allaitement et ne pas les interpreter comme des signes de malignite. Les carcinomes comportent des cellules glandulaires peu cohesives aux atypies cytonucleaires manifestes dont les noyaux sont de morphologie tres variee, nettement nucleoles, avec des images de mitoses. Tousles criteres de malignite doivent imperativement etre reunis pour affirmer ce diagnostic de carcinome. Si ce n'est pas le cas il faut exprimer ses doutes afin de poursuivre les explorations et ne pas prendre de decisions Iourdes de consequences, tant sur le plan therapeutique que sur le devenir de la grossesse. 53. Carcinomes

d e I ' h o m qe

5. Presentations cliniques particulieres des carcinomes

Les cancers du sein de I'homme (figure 8) ne representent pas plus de 1 % de I'ensemble des carcinomes mammaires et moins de 0 , 1 % de morbidite par cancer chez I'homme [5].

5. !. C~'.r'.;inomu'.~ dits ,' inflammat(~ r ~ :

IIs comportent des types histologiques et cytologiques similaires & ceux observes chez la femme, essentiellement de type canalaire.

Les carcinomes inflammatoires (figure 32 ; tableau III) ne constituent pas une entite histologique mais plut6t une entite clinique. Le terme est utilise pour les cancers a type de mastite carcinomateuse dont la presentation clinique comporte oedeme, congestion, sensibilite et augmentation rapide du volume du sein. II s'y associe un erytheme cutane d~ a une lymphangite carcinomateuse massive des lymphatiques du derme.

La frequence des Iocalisations carcinomateuses metastatiques, essentiellement prostatiques chez I'homme, entrafne un diagnostic differentiel parfois difficile. Le diagnostic differentiel avec la gynecomastie ne presente habituellement pas de difficultes.

En I'absence de nodule individualise, les cytoponctions doivent etre realisees de faoon systematique dans chaque quadrant et de fagon etagee, & chaque fois tres tangentiellement, presque parallelement au plan cutane de maniere & explorer le mieux possible les lymphatiques sous-cutanes.

En revanche la presentation clinique des lesions inflammatoires de la peau et de ses annexes peut etre trompeuse d'autant que le parenchyme glandulaire est tres peu represente chez I'homme, I'examen cytologique redresse aisement le diagnostic (voir le paragraphe 5.1. ,, Carcinomes dits inflammatoires ,,).

Les etalements sont assez peu cellulaires comportant, sur un fond propre depourvu de cellules inflammatoires, des elements a. I'evidence carcinomateux isoles ou en trainees, parfois organises en structures morulees.

Cet article est publi# conformement ~ sa pr#c#dente parution avec des figures en noir et blanc, ce qui correspond au B o n a Tirer signe par les auteurs, et ce contrairement aux proc#d~s habituels de I'#diteur dans cette revue.

R .f .rences [1] Briffod M., de Maublanc M.A. Cytopathologie mammaire, difficultes et limites diagnostiques, Arch. Anat. Cytol. Path. Clin. Exp. Path. 46 (1998) 251-256. [2] De Maublanc M.A., Briffod M., Cytodiagnostic en pathologie mammaire, Encycl. Med. Chit. (ParisFrance), ~ Gyn~cetogie, 810 (1989) F10 (7) ? p. RevueFranoaisedes Laboratoires,fevrier2002, N° 340

[3] Fiorella R.M., Kragel P.J., Shariff A., Dubey S., Fine-needle aspiration of well differentiated small-cell duct carcinoma of the breast, Diagn. Cytepathel. 16 (1997) 226-229. [4] Joshi A., Kumar N., Verma K., Diagnostic challenge of Iobular carcinoma on aspiration cytology, Diagn. Cytopathol.. 18 (1998) 17983. [5] Jeshi A., Kapila K., Verma K., Fine needle aspiration cytology in the management of

male breast masses, Acta Cytol. 43 (1999) 334338. [6] Mitre B.K., Kanbour A.I., Mauser N., Fine needle aspiration biopsy of breast carcinoma in pregnancy and lactation, Acta Cytol. 41 (1997) 1121-1130. [7] Shin H.J.C., Sneige N., Is a diagnosis of infiltrating versus in situ ductal carcinoma of the breast possible in fine-needle aspiration specimens ? Cancer, ,, Cancer Cytopathol. * 84 (1998) 186-191. 51