- Email: [email protected]
Czynniki ryzyka, obraz kliniczny oraz profilaktyka i leczenie zakażeń Pneumocystis jirovecii u dzieci z chorobami hemato-onkologicznymi: rekomendacje ECIL
pediatria polska 90 (2015) 121–129
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
Czynniki ryzyka, obraz kliniczny oraz profilaktyka i leczenie zakażeń Pneumocystis jirovecii u dzieci z chorobami hemato-onkologicznymi: rekomendacje ECIL Risk factors, clinical picture, prophylaxis and treatment of Pneumocystis jirovecii infections in children with hemato-oncological diseases: ECIL recommendations Anna Urbańczyk 1,2,*, Monika Pogorzała 1,2, Jan Styczyński 1,2 1
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz, Polska 2 Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. Jurasza, Bydgoszcz, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
In this review we present the current knowledge of Pneumocystis jirovecii Pneumonia (PjP) in
Otrzymano: 30.11.2014
patients with impaired function of immunology system, and focus on children with hema-
Zaakceptowano: 18.12.2014
tologic or oncologic diseases. The typical signs and symptoms of PjP are based on malaise,
Dostępne online: 13.01.2015
fever, cough, dyspnea and chest pain. The risk factors of infection with Pneumocystis jirovecii (Pj) include acute lymphoblastic leukemia, hematopoietic stem cell transplant, and
Słowa kluczowe: zapalenie płuc białaczka popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe
primary immunodeficiencies. Based on ECIL (European Conference on Infection in Leukemia) guidelines, indications and duration for PjP prophylaxis are discussed and recommendations for drugs and their dosage are presented. For the comparison purposes, recommendations for adult patients are also presented. The most frequent symptoms in imaging studies are those of diffuse interstitial pneumonia, and ground glass opacities in highresolution chest CT. Based on experience with adults, the strategy chart for the diagnosis
Keywords: Pneumonia Leukemia Bronchoalveolar lavage
of PjP in children is presented and interpretation of results is being discussed. The key role in the diagnostic procedure is examination of the bronchoalveolar lavage (BAL) fluid, which is regarded to be the most sensitive biological material with good negative predictive value. Current available methods to confirm the presence of Pj include immunofluorescent staining, standard staining and real-time PCR. The article was supplemented with recommendations of treatment of PjP in children and adults based on RedBook 2012, and guidelines were adjusted to Polish conditions with respect to license of drug. © 2015 Published by Elsevier Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
* Autor do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera; Uniwersytet Mikołaja Kopernika; ul. Skłodowskiej-Curie 9; 85-094 Bydgoszcz, Polska. Tel.: +48 52 585 48 71; fax: +48 52 585 48 67. Adres email: [email protected] (A. Urbańczyk). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.12.006 0031-3939/© 2015 Published by Elsevier Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
122
pediatria polska 90 (2015) 121–129
Pneumocystis jirovecii Pneumocystis jirovecii (Pj) jest grzybem z rodziny: Pneumocystidaceae. Przez wiele lat patogen był klasyfikowany jako pierwotniak, głównie z powodu podobieństw morfologicznych oraz skuteczności terapii z udziałem preparatów stosowanych w zakażeniach pierwotniakowych. Dopiero przeprowadzenie analizy DNA pozwoliło ustalić prawidłową pozycję taksonomiczną Pj [1, 2]. Pierwsze przypadki zakażenia tym drobnoustrojem opisał Giese u niedojrzałych, źle odżywionych dzieci po II Wojnie Światowej. W latach 80. XX wieku odnotowano znaczny wzrost liczby zakażeń wśród osób HIV-dodatnich. W kolejnych latach zakażenia Pj coraz częściej obserwuje się u chorych niezakażonych HIV. Pj jest patogenem specyficznym dla ludzi, którego nie udaje się wyhodować in vitro. Zakażenie przenosi się drogą powietrzną, z człowieka na człowieka [3]. O rozpowszechnieniu Pneumocystis jirovecii w populacji świadczy fakt, że do drugiego roku życia większość dzieci wytwarza przeciwciała przeciw Pj. Pierwotne zakażenie w większości przypadków przebiega bezobjawowo lub pod postacią łagodnej samoograniczającej się infekcji górnych dróg oddechowych. U osób z zaburzoną funkcją układu immunologicznego patogen wywołuje pneumocystozowe zapalenie płuc (Pneumocystis jirovecii Pneumonia; PjP). Objawami PjP u pacjentów niezakażonych HIV mogą być: złe samopoczucie, gorączka, kaszel – zazwyczaj nieproduktywny, duszność i ból w klatce piersiowej, w skrajnych sytuacjach może dojść do hipoksji i rozwoju niewydolności oddechowej [4, 5]. U pacjentów leczonych steroidami lub przyjmujących leki o działaniu przeciwgorączkowym w początkowym stadium choroby gorączka może być nieobecna lub słabo nasilona. Objawy ze strony dróg oddechowych mogą być ograniczone do czasu znacznego zaawansowania choroby, podobnie jak wyniki badań radiologicznych klatki piersiowej mogą być prawidłowe przez wiele dni od początku choroby [4, 6, 7]. Rzadko występujące pozapłucne zakażenia Pneumocystis jirovecii, włączając w to rozsianą pneumocystozę pozapłucną, były opisywane prawie wyłącznie u pacjentów z AIDS przed erą badań PCR [8]. Śmiertelność wśród pacjentów onkologicznych z PjP wynosi nawet do 50% [9]. U pacjentów z PjP częste są koinfekcje płucne (28–71%) obejmujące zarówno florę bakteryjną (m.in.: patogeny Gram-ujemne, Staphylococcus aureus), grzybiczą (z reguły Aspergillus spp.) lub wirusową (najczęściej cytomegalowirus – CMV). Wśród pacjentów poddawanych przeszczepieniu allogenicznych komórek krwiotwórczych (HSCT) pneumocystozowe zapalenie płuc w połowie przypadków współwystępowało z zapaleniem płuc o etiologii CMV [9–11]. Celem pracy jest przedstawienie zasad postępowania diagnostycznego, profilaktycznego i terapeutycznego zakażeń Pneumocystis jirovecii u dzieci z chorobami hematoonkologicznymi w oparciu o aktualny stanu wiedzy i rekomendacje międzynarodowej grupy roboczej ECIL.
System rekomendacji W pracy przyjęto system rekomendacji grupy ECIL (European Conference on Infection in Leukemia), według którego rozróżnia
się trzy stopnie rekomendacji oraz trzy rodzaje jakości dowodów. Rekomendacje są określane jako: A – silnie zalecane, B – ogólnie zalecane, C – opcjonalne. Dowody zależnie od jakości dzieli się na: I – oparte na badaniach randomizowanych, II – oparte na badaniach klinicznych nierandomizowanych, III – oparte na badaniach opisowych, doświadczeniach klinicznych oraz opiniach zespołów eksperckich.
Czynniki ryzyka PjP U dzieci z chorobami hemato-onkologicznymi jako czynniki ryzyka rozwoju PjP wymieniane są w literaturze: ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki, przewlekła steroidoterapia, chemioterapia, stosowanie fludarabiny, temozolomidu, alemtuzumabu, przeszczepianie komórek krwiotwórczych, przeszczepianie narządów litych, nabyte lub wrodzone postacie anemii aplastycznej, pierwotne niedobory odporności (ciężki złożony niedobór odporności, zespół Wiskotta i Aldricha, zespół hiper IgM sprzężony z chromosomem X, agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X), terapia anty-TNF (choroby reumatyczne) [5, 12–14]. Uznane przez grupę ECIL wskazania do profilaktyki PjP przedstawiono w tabeli I.
Obrazowanie PjP u pacjentów bez zakażenia HIV Najczęściej spotykane zmiany w klasycznych badaniach obrazowych to: obustronne śródmiąższowe zapalenie płuc (60–80%) oraz zagęszczenia pęcherzykowe (10–20%) lub pęcherzykowo-śródmiąższowe (10–20%). Chociaż rozsiane zmiany śródmiąższowe wysoce sugerują PjP, to jednak brak jest zmian specyficznych dla tego zakażenia. Inne zmiany, takie jak samoistna odma opłucnowa jako powikłanie obecności cyst [15] czy też wysięk w jamie opłucnej, pojawiają się częściej u pacjentów po HSCT [11]. Złotym standardem w obrazowaniu PjP jest wysokorozdzielcza tomografia klatki piersiowej (HRCT), lecz nie jest to badanie wysoce swoiste. Opisywane są: rozległe zmiany o charakterze mlecznej szyby (w 80–90%), u większości chorych o charakterze rozsianym, często dominujące w partii szczytowej płuc lub w formie mozaiki [16, 17]; obszary konsolidacji (w 22–48%), często dobrze odgraniczone i częstsze niż u pacjentów zakażonych HIV [17, 18]; cienkościenne pojedyncze lub mnogie cysty na tle mlecznej szyby (w 10%) [19]; zgrubienia w szczelinach międzypłatowych [20]; lite guzy lub mnogie małe guzki o średnicy <1 cm (w 11– 31%) [16, 18]; powiększenie węzłów chłonnych (w 15%) [20]; objaw ,,odwróconego halo’’ [21, 22]. W nielicznych jak do tej pory badaniach FDG-PET u pacjentów niezakażonych HIV, chorych na PjP obserwowano rozsiany, wzmożony wychwyt znacznika FDG w płucach [23, 24]. Jednak ze względu na koszt i dostępność rutynowe zastosowanie tego badania w diagnostyce PjP jest znikome.
123
pediatria polska 90 (2015) 121–129
Tabela I – Wskazania do profilaktyki PjP u dzieci i u dorosłych Table I – Indications for prophylaxis of PjP in children and adults Wskazania/ Indications
Dzieci/Children Czynnik ryzyka/ Risk factor
zalecane
opcjonalne
Dorośli/Adults
Czas terapii/Duration of treatment
Czynnik ryzyka/ Risk factor
Czas terapii/Duration of treatment
ostra białaczka limfoblastyczna
od indukcji do zakończenia leczenia podtrzymującego
ostra białaczka limfoblastyczna
od indukcji do zakończenia leczenia podtrzymującego
po allo-HSCT
przynajmniej do 6 miesięcy po przeszczepie oraz tak długo, jak trwa leczenie immunosupresyjne
po allo-HSCT
przynajmniej do 6 miesięcy po przeszczepie oraz tak długo, jak trwa leczenie immunosupresyjne
alemtuzumab
nie ustalono
alemtuzumab
przez co najmniej 2 m-ce po podaniu i do wzrostu CD4>200/ml
niedobory odporności: ciężki złożony niedobór odporności, zespół Wiskotta i Aldricha, zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X, agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X, niedobór ekspresji antygenów MHC klasy II
całe życie lub do czasu udanego leczenia przyczynowego
fludarabina/ cyklofosfamid/ rytuksymab
do czasu wzrostu CD4>200/ml
steroidoterapia (>0,4 mg/kg lub >16 mg/24 h prednizonu przez okres przynajmniej 1 miesiąca)
czas trwania terapii i do wzrostu CD4>200/mul
steroidoterapia (>20 mg/ 24 h prednizonu przez 7 tygodni)
czas trwania terapii i do wzrostu CD4>200/ml
ostra białaczka szpikowa
cały okres chemioterapii
chłoniaki leczone wg schematu: R-CHOP lub BEACOPP
czas trwania terapii
guzy lite
cały okres chemioterapii
analogi nukleozydów
do czasu wzrostu CD4>200/ml
auto-HSCT
3–6 miesięcy
auto-HSCT
3–6 miesięcy
Barwienie immunofluorescencyjne
Diagnostyka zakażenia Materiał diagnostyczny Kluczową rolę w diagnostyce PjP odgrywają popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe (bronchoalveolar lavage; BAL). Jest to najbardziej czuły materiał diagnostyczny, który cechuje się również dobrą ujemną wartością predykcyjną (AII). Jeśli wykonanie BAL jest niemożliwe, zaleca się użycie innego dostępnego materiału z dróg oddechowych: plwociny indukowanej lub np. wymazu z nosa (BII). W diagnostyce zakażeń Pj zalecane są metody immunofluorescencyjna (IF) i PCR, a ich uzupełnieniem może być badanie b-D-glukanu i genotypowanie (Tab. II).
Jest najbardziej czułą z metod do mikroskopowego wykrycia Pneumocystis jirovecii (AII). Inne metody barwienia, zalecane do równoległego stosowania, obejmują m.in.: wybarwianie cyst w preparatach rozjaśnionych bielą Calcofluor, preparaty barwione błękitem toluidynowym czy też barwione metodą Gomoriego w modyfikacji Grocotta, a do wykrycia form troficznych – metodą Giemsy. Ze względu na sprzeczność wyników badań brak jest specyficznych rekomendacji dla zastosowania ich w rutynowej diagnostyce. Należy pamiętać, że niezależnie od tego, która z metod zostanie użyta, czułość i swoistość mikroskopii bezpośredniej zależą od jakości, wielkości oraz rodzaju pobranego materiału, jakości mikroskopu oraz
Tabela II – Rekomendacje w diagnostyce Pj Table II – Recommendation of Pj diagnostics Metoda diagnostyczna/ Diagnostics test Immunofluorescencyjna PCR b-D-glukan Badania molekularne
Rekomendacje/ Recommendations
Uwagi/ Considerations
AII AII AII AII
Zalecane stosowanie równolegle z metodą immunofluorescencyjną Wysoki koszt W przypadku nieskutecznej profilaktyki
124
pediatria polska 90 (2015) 121–129
wiedzy specjalistycznej i doświadczenia mikologicznego osoby wykonującej badanie.
Metoda PCR Real-time PCR jest najbardziej czułą metodą służącą do potwierdzenia obecności Pneumocystis jirovecii, jednak nie powinno się rezygnować z wykonywania badań IF i barwienia klasycznego materiału z BAL. Ujemny wynik qPCR w BAL pozwala wykluczyć PjP, a w przypadku ujemnego wyniku w innym materiale z dróg oddechowych należy posiłkować się dodatkowo innymi badaniami. Pomimo tego, że dodatni qPCR daje wysokie prawdopodobieństwo infekcji, nie jest to zawsze skojarzone z PjP, szczególnie w przypadku niskiego miana grzyba i ujemnego b-D-glukanu w surowicy. qPCR jest jedyną metodą PCR spełniającą wymagania stawiane przez MIQE – Minimum Information for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiment (czyli rekomendacje pozwalające ocenić badania z użyciem metody PCR) dla diagnostyki (AII) [25]. Przy stosowaniu tej metody wynik jest podawany w formie ilościowej, np. ilość kopii/ml. Ze względu na brak standaryzacji międzylaboratoryjnej dla tej metody nie można określić progu ilościowego (qPCR) odpowiadającego pozytywnemu wynikowi badania immunofluorescencyjnego. Badanie powinno być wykonywane na każdym etapie w odpowiednim pomieszczeniu z zastosowaniem systemu wewnętrznej kontroli przed zabrudzeniem obcym DNA i systemu zewnętrznej kontroli jakości [26–29].
b-D-glukan Badanie surowicy na obecność tego biomarkera jest rekomendowane w diagnostyce PjP (AII). Nie jest to jednak dobre badanie w monitorowaniu skuteczności leczenia PjP (AII). Wynik negatywny pozwala wykluczyć PjP, natomiast wynik pozytywny może sugerować zakażenie innymi grzybami i wymaga poszerzenia diagnostyki. Brak jest aktualnie danych popierających przydatność oznaczania b-D-glukanu w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych. Powyższe zalecenia dotyczą pacjentów dorosłych. Diagnostyka PjP u dzieci oparta jest na tych samych metodach diagnostycznych i barwieniu jak u dorosłych. W literaturze dostępne są nieliczne dane dotyczące metody PCR u dzieci, co nie pozwala określić specyficznych rekomendacji odnośnie do interpretowania wyników.
Badania molekularne Zalecane jest genotypowanie przy użyciu metody sekwencyjnej MLST (Multi Locus Sequence Typing) w przypadku nieskutecznej profilaktyki (AII). Problemem może jednak być znalezienie wyspecjalizowanego laboratorium.
Rozpoznanie PjP Rozpoznanie PjP można ustalić, jeśli: 1) występują kliniczne i radiologiczne zmiany sugerujące zajęcie płuc (współwystępujące z gorączką lub bez gorączki);
2) stwierdza się obecność cyst lub trofozoitów wybarwionych metodami klasycznymi lub immunofluorescencyjnymi w próbce pobranej z układu oddechowego (BAL, plwocina wywołana, wymaz z nosa, biopsja płuca). Objawy kliniczne i/lub objawy radiologiczne charakterystyczne dla PjP nie powinny być jedyną przesłanką wskazującą na Pneumocystis jirovecii jako czynnik etiologiczny zapalenia płuc, należy brać pod uwagę także inne czynniki, takie jak wirusy lub bakterie. Propozycję algorytmu diagnostycznego w przypadku podejrzenia pneumocystozowego zapalenia płuc na przykładzie pacjentów dorosłych przedstawiono na rycinie 1. Uwagi do diagnostyki: Nie należy opóźniać wykonania BAL, pamiętając, że leczenie pacjenta przez 3 dni TMP-SMX na podstawie klinicznych podejrzeń PjP nie wpływa istotnie na wynik badania mikroskopowego (barwienie i IF) i na czułość qPCR wykonanych w materiale z BAL. Nie powinno być ono usprawiedliwieniem dla odstąpienia od wykonania BAL u pacjenta z grupy ryzyka, z klinicznym podejrzeniem zakażenia. Należy pamiętać, że dodatni wynik qPCR (w przypadku braku rozpoznania PjP) może prognozować późniejszy rozwój PjP u pacjentów z grupy ryzyka i powinien przynajmniej skłonić do zastosowania u tych pacjentów profilaktyki [30].
Profilaktyka Trudno jest ustalić jednoznaczne zalecenia, gdyż brakuje dobrze przeprowadzonych i kontrolowanych badań prospektywnych, a większość dostępnych badań dotyczących stosowanych leków nie jest ze sobą porównywalna. W literaturze medycznej wiele założeń przyjętych było na podstawie populacji zakażonej HIV, jednak wyniki badań dotyczące częstości hospitalizacji, przyjęć do oddziału intensywnej opieki medycznej oraz śmiertelności u chorych niezakażonych HIV są gorsze niż w populacji z HIV, szczególnie u pacjentów z chorobami onkologicznymi [7, 9].
Kotrymoksazol W metaanalizie 12 badań klinicznych, obejmującej łącznie 1245 pacjentów, w tym 610 dzieci, dotyczącej zastosowania kotrymoksazolu (trymetoprym/sulfametoksazol, TMP-SMX) w profilaktyce PjP stwierdzono zmniejszenie o 91% przypadków PjP w grupie otrzymującej TMP-SMX oraz o 83% mniejszą śmiertelność związaną z PjP. Poważne objawy uboczne (leukopenia, trombocytopenia, ciężkie reakcje alergiczne) wymagające przerwania terapii zaobserwowano u 3,1% dorosłych i nie stwierdzono u żadnego dziecka. Najczęściej obserwowanym objawem ubocznym była przedłużona leukopenia. W porównaniu z placebo w grupie otrzymującej TMP-SMX mniej było infekcji bakteryjnych, ale więcej w porównaniu z grupą otrzymującą chinolony. Stosowanie TMP-SMX wiązało się z narastającą opornością na te leki [31]. Prospektywne badanie dotyczące profilaktyki PjP u dzieci pochodzi sprzed prawie 40 lat. Hughes w grupie otrzymującej TMP-SMX nie zanotował żadnych przypadków PjP
ujemny nie można wykonać BAL
BAL
BD-glukan w surowicy
dodatni
tak
PjP może być wykluczone (AII) Inna infekcja grzybicza lub PjP
qPCR i IF nie
Indukowana plwocina qPCR (-) i IF (-)
qPCR (+) i IF (+)
qPCR (+) i IF (-)
qPCR (-) i IF (+)
Materiał z górnych dróg oddechowych tak
PjP (AII)
Wysokie prawdopodobieństwo PjP
Technicznie sprzeczne, rozważyć należy fałszywie dodatni wynik IF i/lub fałszywie ujemny wynik qPCR
UWAGI: Wysokie miano grzyba sugeruje PjP, jednakże próg wartości dodatniej nie został ostatecznie ustalony. Przy niskim mianie grzyba należy rozważyć oznaczenie BD-glukanu w surowicy dla poparcia diagnozy
qPCR i IF
qPCR (-) i IF (-)
qPCR (+) i IF (+)
qPCR (+) i IF (-)
qPCR (-) i IF (+)
PjP nie może być wykluczone (AII)
PjP (AII)
Wysokie prawdopodobieństwo PjP
Technicznie sprzeczne, rozważyć należy fałszywie dodatni wynik IF i/lub fałszywie ujemny wynik qPCR
UWAGI: Wysokie miano grzyba sugeruje PjP, jednakże próg wartości dodatniej nie został ostatecznie ustalony.
pediatria polska 90 (2015) 121–129
PjP może być wykluczone (AII)
Ryc. 1 – Algorytm diagnostyczny w przypadku podejrzenia pneumocystozowego zapalenia płuc Fig. 1 – The strategy chart in case of suspicion of Pneumocystis jirovecii Pneumonia
125
126
pediatria polska 90 (2015) 121–129
w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (17 przypadków). W tym samym badaniu stwierdzono w grupie otrzymującej profilaktykę mniej infekcji m.in.: dotyczących dróg oddechowych, sepsy bakteryjnej [32]. W pracy Levinsen i wsp. [33], w grupie 447 pacjentów w trakcie leczenia ALL, 160 pacjentów otrzymywało profilaktykę 2–7 dni/tydzień TMP-SMX, pozostali byli bez profilaktyki. Stwierdzono 10 przypadków PjP, wszystkie u pacjentów, którzy nie stosowali profilaktyki. W innym badaniu Agrawal i wsp. [34] wykazali dobrą skuteczność TMP-SMX stasowanego 2 dni/tydzień. U żadnego z 87 pacjentów nie stwierdzono PjP, a 4 dzieci przeszło na profilaktykę pentamidyną z powodu toksyczności TMP-SMX względem szpiku kostnego. We Włoszech przeprowadzono badanie obserwacyjne porównujące skuteczność profilaktyki za pomocą TMP-SMX trwającej odpowiednio 1, 2 oraz 3 dni w każdym tygodniu. Wykazano w nim brak różnic w skuteczności profilaktyki w zależności od ilości dni w tygodniu, podczas których się ją stosuje. Dwoje pacjentów, którzy rozwinęli PjP, przerwało profilaktykę [35].
Pentamidyna Lek ten może być podawany wziewnie lub dożylnie, ta ostatnia forma podania jak dotąd ma zastosowanie jedynie u dzieci. Włączana jest do profilaktyki przy nietolerancji lub ciężkich objawach ubocznych TMP-SMX. W badaniu Kim i wsp. [22] wśród 232 pacjentów otrzymujących pentamidynę dożylnie 3 (1,3%) rozwinęło PjP, żaden z pacjentów nie umarł z tego powodu oraz nie obserwowano objawów ubocznych leku. W przypadku pentamidyny podawanej wziewnie obserwuje się u dzieci takie objawy uboczne, jak: skurcz oskrzeli, kaszel, nudności i wymioty. W przypadku pacjentów
z nadreaktywnością oskrzeli przed podaniem pentamidyny można zastosować lek rozszerzający oskrzela [36].
Inne leki W badaniu porównującym skuteczność TMP-SMX, dapsonu, wziewnej oraz dożylnej pentamidyny oraz atowakwonu wystąpiły 4 przypadki PjP: 2 u dzieci stosujących dożylną pentamidynę oraz odpowiednio po 1 w grupach otrzymujących TMP-SMX i dapson. Częstość niepowodzeń terapii w przeliczeniu na osobo-lata była niższa dla TMP-SMX [37]. W badaniu oceniającym skuteczność atowakwonu jako profilaktyki PjP u dzieci z nietolerancją TMP-SMX u 86 dzieci z ALL/AML nie zaobserwowano żadnego przypadku PjP [38]. Wybór oraz dawkowanie leków w profilaktyce zakażeń Pj u dzieci przedstawiono w tabeli III.
Echinokandyny Ta grupa leków przeciwgrzybiczych jest aktywna in vitro w stosunku do Pneumocystis jirovecii. Brak jest danych o zastosowaniu ich w profilaktyce w przypadku pacjentów hematologicznych. Opisano przełamujące przypadki PjP u pacjentów leczonych kaspofunginą [39].
Dostępność w Polsce Kotrymoksazol dostępny jest w Polsce w postaci 2 preparatów, w formie tabletek i syropu. Preparaty penatamidyny oraz dapsonu nie są w Polsce zarejestrowane. Jedyny preparat zawierający atowakwon na polskim rynku to złożony lek (Malarone) stosowany w profilaktyce i leczeniu zakażeń Plasmodium falciparum.
Tabela III – Wybór oraz dawkowanie leków w profilaktyce PjP Table III – Choice and dosage of drugs in prophylaxis of PjP Dzieci/Children Lek/Drug
Siła zaleceń/ Strength of recommendation
Lek I rzutu/drug of first choice TMP-SMX
AI
Dawka/Dose
150/750 mg/m2 powierzchni ciała jeden raz lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę podawane codziennie lub przez okres 2–3 dni w tygodniu – AI lub 150/750 mg/m2 powierzchni ciała 1 raz w tygodniu – BII
Dorośli/Adults Siła zaleceń/ Strength of recommendation AII
Leki II rzutu – jedynie w przypadku nietolerancji lub ciężkich objawów ubocznych TMP-SMX/ Drugs of second choice – only in case of intolerance or serious adverse events due to TMP-SMX CII 2–4 mg/kg/dobę AII Dapson BII 30 mg/kg/dobę Atowakwon BII 45 mg/kg/dobę – dzieci między 4. a 24. miesiącem życia CII 4 mg/kg co 4 tygodnie Brak danych Pentamidyna dożylna BII 300 mg 1 raz na miesiąc Wziewna pentamidyna AII (>5. roku życia)
Dawka/Dose
Pojedyncza dawka: 80/400 mg/dobę lub podwójna dawka 160/800 mg/dobę lub 3 razy w tygodniu – BII
100 mg raz dziennie 1500 mg raz dziennie
– 300 mg 1 raz na miesiąc
127
pediatria polska 90 (2015) 121–129
Tabela IV – Leczenie PjP u dzieci i dorosłych w oparciu o preparaty dostępne w Polsce Table IV – Treatment of PjP in children and adults based on drugs available in Poland Dzieci/Children Lek/Drug
Dorośli/Adults
Dawka/Dose
Lek/Drug
Dawka/Dose
Postać łagodna/umiarkowana/Mild to moderate disease TMP: 15–20 mg/kg/dobę – SMX: 75–100 mg/kg/dobę TMP-SMX p.o. w 3–4 dawek przez 21 dni
TMP-SMX
TMP: 160 mg – SMX: 800 mg p.o. 3 razy dziennie przez 21 dni (2 tabletki)
Postać umiarkowana/ciężka/Moderate to severe disease TMP: 15–20 mg/kg/dobę – SMX: 75–100 mg/kg/dobę p.o. lub i.v. w 3–4 TMP-SMX dawkach przez 21 dni (zmiana na drogę doustną po poprawie klinicznej)
TMP-SMX
TMP: 15–20 mg/kg/dobę – SMX: 75–100 mg/kg/dobę p.o. lub i.v. w 3–4 dawkach przez 21 dni (zmiana na drogę doustną po poprawie klinicznej)
W ciężkiej postaci: gdy przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym: pO2 70 mmHg lub gradient pęcherzykowo-tętniczy 35 mmHg należy podać prednizon lub jego dożylny odpowiednik w dawkach: 1.–5. dnia: 40 mg p.o. 2 x dziennie; 1.–5. dnia: 2 mg/kg/dobę p.o. w 2 dawkach; 6.–10. dnia: 1 mg/kg/dobę p.o. w 2 dawkach; 6.–10. dnia: 40 mg p.o. 1 x dziennie; 11.–21. dnia: 0,5 mg/kg/dobę p.o. 1 x dziennie 11.–21. dnia: 20 mg p.o. 1 x dziennie
Leczenie W leczeniu PjP u dzieci jak i u dorosłych, zgodnie z RedBook 2012 [40], stosuje się: w postaci łagodnej/umiarkowanej: kotrymoksazol, alternatywnie: trymetoprym z dapsonem lub prymachinę z klindamycyną lub atowakwon; w postaci umiarkowanej/ciężkiej: kotrymoksazol, alternatywnie: pentamidynę lub prymachinę z klindamycyną. Możliwości terapeutyczne PjP w oparciu o preparaty dostępne w Polsce oraz zalecenia odnośnie do steroidoterapii przedstawiono w tabeli IV.
Podsumowanie Najważniejsze rekomendacje w zakresie profilaktyki zakażeń Pneumocystis jirovecii u dzieci z chorobami hematoonkologicznymi wg ECIL to: Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju PjP jest pominięcie profilaktyki u pacjentów z grupy ryzyka (AI). Trymetoprym/sulfametoksazol jest lekiem z wyboru w profilaktyce PjP u dzieci z chorobami hemato-onkologicznymi (AI). Rekomendowana dawka TMP-SMX wynosi: 150/750 mg/m2 powierzchni ciała, podane jeden raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę, przez okres od 1 dnia do 3 dni w tygodniu (AII). W przypadku poważnych objawów ubocznych lub nietolerancji TMX-SMP alternatywny wybór w profilaktyce stanowią: pentamidyna wziewna (BII), atowakwon (BII) lub dapson (CII). Dożylna pentamidyna jest dobrze tolerowana, ale mniej skuteczna, włączając w to zwiększone ryzyko wystąpienia PjP (CII). U pacjentów po HSCT profilaktyka PjP jest rekomendowana na czas immunosupresji po przeszczepieniu (BII).
Pacjenci z ciężko upośledzonym układem odpornościowym powinni unikać kontaktu z pacjentami z udokumentowanym PjP. Pacjenci zakażeni powinni być hospitalizowani w pojedynczych pokojach.
Wkład autorów/Authors' contributions AU – zasadniczy wkład w projekt pracy, zebranie danych i interpretacja, zebranie piśmiennictwa, napisanie pracy, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania. MP – krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania. JS – koncepcja i projekt pracy, krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania.
Konflikt interesów/Conflict of interest Jan Styczyński jest jedynym polskim przedstawicielem w grupie i projekcie ECIL (European Conference on Infections in Leukemia) od 2007 roku. Referencje dla wszystkich szczegółowych danych są dostępne na stronie http://www.kobe.fr/ ecil/.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
128
pediatria polska 90 (2015) 121–129
pi smiennictwo/references [19] [1] Stringer JR, Beard CB, Miller RF, Wakefield AE. A New Name for Pneumocystis from Humans and New Perspectives on the Host-Pathogen Relationship. Emerg Infect Dis 2002;8:891–896. [2] Redhead SA, Cushion MT, Frenkel JK, Stringer JR. Pneumocystis and Trypanosoma cruzi: nomenclature and typifications. J Eukaryot Microbiol 2006;53:2–11. [3] Thomas CF, Limper AH. Pneumocystis Pneumonia. N Engl J Med 2004;350:2487–2498. [4] Martin-Garrido I, Carmona EM, Specks U, Limper AH. Pneumocystis Pneumonia in Patients Treated With Rituximab. Chest 2013;144:258–265. [5] Pyrgos V, Shoham S, Roilides E, Walsh TJ. Pneumocystis pneumonia in children. Paediatr Respir Rev 2009;10:192–198. [6] De Castro N, Neuville S, Sarfati C, Ribaud P, Derouin F, Gluckman E, et al. Occurrence of Pneumocystis jiroveci pneumonia after allogeneic stem cell transplantation: a 6year retrospective study. Bone Marrow Transplant 2005;36:879–883. [7] Pagano L, Fianchi L, Mele L, Girmenia C, Offidani M, Ricci P, et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with malignant haematological diseases: 10 years' experience of infection in GIMEMA centres. Br J Haematol 2002;117:379–386. [8] Ng VL, Yajko DM, Hadley WK. Extrapulmonary pneumocystosis. Clin Microbiol Rev 1997;10:401–418. [9] Ewig S, Bauer T, Schneider C, Pickenhain A, Pizzulli L, Loos U, et al. Clinical characteristics and outcome of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected and otherwise immunosuppressed patients. Eur Respir J 1995;8:1548–1553. [10] Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996;71:5–13. [11] Torres HA, Chemaly RF, Storey R, Aguilera EA, Nogueras GM, Safdar A, et al. Influence of type of cancer and hematopoietic stem cell transplantation on clinical presentation of Pneumocystis jiroveci pneumonia in cancer patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:382–388. [12] Kim SY, Dabb AA, Glenn DJ, Snyder KM, Chuk MK, Loeb DM. Intravenous pentamidine is effective as second line Pneumocystis pneumonia prophylaxis in pediatric oncology patients. Pediatr Blood Cancer 2008;50:779–783. [13] Poulsen A, Demeny AK, Bang Plum C, Gjerum Nielsen K, Schmiegelow K. Pneumocystis carinii pneumonia during maintenance treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 2001;37:20–23. [14] Saltzman RW, Albin S, Russo P, Sullivan KE. Clinical conditions associated with PCP in children. Pediatr Pulmonol 2012;47:510–516. [15] Chow C, Templeton PA, White CS. Lung cysts associated with Pneumocystis carinii pneumonia: radiographic characteristics, natural history, and complications. AJR Am J Roentgenol 1993;161:527–531. [16] Hardak E1, Brook O, Yigla M. Radiological features of Pneumocystis jirovecii Pneumonia in immunocompromised patients with and without AIDS. Lung 2010;188:159–163. [17] Kanne JP, Yandow DR, Meyer CA. Pneumocystis jiroveci pneumonia: high-resolution CT findings in patients with and without HIV infection. AJR Am J Roentgenol 2012;198:555–561. [18] Tasaka S, Tokuda H, Sakai F, Fujii T, Tateda K, Johkoh T, et al. Comparison of clinical and radiological features of pneumocystis pneumonia between malignancy cases and
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27] [28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
acquired immunodeficiency syndrome cases: a multicenter study. Intern Med 2010;49:273–281. Ching-Lan L, Chien-Ching H. Reversible Cystic Lesions of Pneumocystis jirovecii Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:7–8. Vogel MN, Brodoefel H, Hierl T, Beck R, Bethge WA, Claussen CD, et al. Differences and similarities of cytomegalovirus and pneumocystis pneumonia in HIVnegative immunocompromised patients thin section CT morphology in the early phase of the disease. Br J Radiol 2007;80:516–523. Otera H, Tada K, Sakurai T, Hashimoto K, Ikeda A. Reversed halo sign in pneumocystis pneumonia: a case report. BMC Medical Imaging 2010;10:26. Godoy MC, Viswanathan C, Marchiori E, Truong MT, Benveniste MF, Rossi S, et al. The reversed halo sign: update and differential diagnosis. Br J Radiol 2012;85:1226–1235. Win Z, Todd J, Al-Nahhas A. FDG-PET imaging in Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Nucl Med 2005;30:690–691. Nakazato T, Mihara A, Sanada Y, Suzuki K, Aisa Y, Iwabuchi M, et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia detected by FDGPET. Ann Hematol 2010;89:839–840. Bustin SA, Benes V, Garson JA, Hellemans J, Huggett J, Kubista M, et al. The MIQE guidelines: minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments. Clin Chem 2009;55:611–622. Bretagne S. Advances and prospects for molecular diagnostics of fungal infections. Curr Infect Dis Rep 2011;12:430–436. Burkardt HJ. Standardization and quality control of PCR analyses. Clin Chem Lab Med 2000;38:87–91. Hoorfar J, Cook N, Malorny B, Wagner M, De Medici D, Abdulmawjood A, et al. Making Internal Amplification Control Mandatory for Diagnostic PCR. J Clin Microbiol 2003;41:5835. Linssen CF, Jacobs JA, Beckers P, Templeton KE, Bakkers J, Kuijper EJ, et al. Inter-laboratory comparison of three different real time PCR assays for the detection of Pneumocysis jirovecii in bronchoalveolar lavage fluid samples. J Med Microbiol 2006;55: 1229–1235. Mori S, Cho I, Sugimoto M. A followup study of asymptomatic carriers of Pneumocystis jiroveci during immunosuppressive therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;36:1600–1605. Green H, Paul M, Vidal L, Leibovici L. Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients. Cochrane Database Syst Rev 2007;18(3):CD005590. Hughes WT, Kuhn S, Chaudhary S, Feldman S, Verzosa M, Rhomes JA, Aur RJA, et al. Successful Chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii Pneumonitis. N Engl J Med 1977;297:1419–1426. Levinsen M, Shabaneh D, Bohnstedt C, Harila-Saari A, Jonsson OG, Kanerva J. Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis during maintenance therapy influences methotrexate/6-mercaptopurine dosing but not event-free survival for childhood acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 2012;88:78–86. Agrawal AK, Chang PP, Feusner J. Twice weekly Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis with trimethoprim-sulfamethoxazole in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:e1–e4. Caselli D, Petris MG, Rondelli R, Carraro F, Colombini A, Muggeo P, et al. Single-day trimethoprim/sulfamethoxazole prophylaxis for Pneumocystis pneumonia in children with cancer. J Pediatr 2014;164:389–392.
pediatria polska 90 (2015) 121–129
[36] O'Sullivan BP, Spaulding R. The use of aerosolized pentamidine for prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia in children with leukemia. Pediatr Pulmonol 1994;18:228–231. [37] Prasad P, Nania JJ, Shankar SM. Pneumocystis pneumonia in children receiving chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 2008;50:896–898. [38] Madden RM, Pui CH, Hughes WT, Flynn PM, Leung W. Prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia with atovaquone in children with leukemia. Cancer 2007;109:1654–1658.
129
[39] Kim T, Hong HL, Lee YM, Sung H, Kim SH, Choi SH, et al. Is caspofungin really an effective treatment for Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromised patients without human immunodeficiency virus infection? Experiences at a single center and a literature review. Scand J Infect Dis 2013;45:484–488. [40] Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, reds. Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29th ed., Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2012.
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Praca poglądowa/Review
Czynniki ryzyka, obraz kliniczny oraz profilaktyka i leczenie zakażeń Pneumocystis jirovecii u dzieci z chorobami hemato-onkologicznymi: rekomendacje ECIL Risk factors, clinical picture, prophylaxis and treatment of Pneumocystis jirovecii infections in children with hemato-oncological diseases: ECIL recommendations Anna Urbańczyk 1,2,*, Monika Pogorzała 1,2, Jan Styczyński 1,2 1
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz, Polska 2 Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. Jurasza, Bydgoszcz, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
In this review we present the current knowledge of Pneumocystis jirovecii Pneumonia (PjP) in
Otrzymano: 30.11.2014
patients with impaired function of immunology system, and focus on children with hema-
Zaakceptowano: 18.12.2014
tologic or oncologic diseases. The typical signs and symptoms of PjP are based on malaise,
Dostępne online: 13.01.2015
fever, cough, dyspnea and chest pain. The risk factors of infection with Pneumocystis jirovecii (Pj) include acute lymphoblastic leukemia, hematopoietic stem cell transplant, and
Słowa kluczowe: zapalenie płuc białaczka popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe
primary immunodeficiencies. Based on ECIL (European Conference on Infection in Leukemia) guidelines, indications and duration for PjP prophylaxis are discussed and recommendations for drugs and their dosage are presented. For the comparison purposes, recommendations for adult patients are also presented. The most frequent symptoms in imaging studies are those of diffuse interstitial pneumonia, and ground glass opacities in highresolution chest CT. Based on experience with adults, the strategy chart for the diagnosis
Keywords: Pneumonia Leukemia Bronchoalveolar lavage
of PjP in children is presented and interpretation of results is being discussed. The key role in the diagnostic procedure is examination of the bronchoalveolar lavage (BAL) fluid, which is regarded to be the most sensitive biological material with good negative predictive value. Current available methods to confirm the presence of Pj include immunofluorescent staining, standard staining and real-time PCR. The article was supplemented with recommendations of treatment of PjP in children and adults based on RedBook 2012, and guidelines were adjusted to Polish conditions with respect to license of drug. © 2015 Published by Elsevier Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
* Autor do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera; Uniwersytet Mikołaja Kopernika; ul. Skłodowskiej-Curie 9; 85-094 Bydgoszcz, Polska. Tel.: +48 52 585 48 71; fax: +48 52 585 48 67. Adres email: [email protected] (A. Urbańczyk). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.12.006 0031-3939/© 2015 Published by Elsevier Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
122
pediatria polska 90 (2015) 121–129
Pneumocystis jirovecii Pneumocystis jirovecii (Pj) jest grzybem z rodziny: Pneumocystidaceae. Przez wiele lat patogen był klasyfikowany jako pierwotniak, głównie z powodu podobieństw morfologicznych oraz skuteczności terapii z udziałem preparatów stosowanych w zakażeniach pierwotniakowych. Dopiero przeprowadzenie analizy DNA pozwoliło ustalić prawidłową pozycję taksonomiczną Pj [1, 2]. Pierwsze przypadki zakażenia tym drobnoustrojem opisał Giese u niedojrzałych, źle odżywionych dzieci po II Wojnie Światowej. W latach 80. XX wieku odnotowano znaczny wzrost liczby zakażeń wśród osób HIV-dodatnich. W kolejnych latach zakażenia Pj coraz częściej obserwuje się u chorych niezakażonych HIV. Pj jest patogenem specyficznym dla ludzi, którego nie udaje się wyhodować in vitro. Zakażenie przenosi się drogą powietrzną, z człowieka na człowieka [3]. O rozpowszechnieniu Pneumocystis jirovecii w populacji świadczy fakt, że do drugiego roku życia większość dzieci wytwarza przeciwciała przeciw Pj. Pierwotne zakażenie w większości przypadków przebiega bezobjawowo lub pod postacią łagodnej samoograniczającej się infekcji górnych dróg oddechowych. U osób z zaburzoną funkcją układu immunologicznego patogen wywołuje pneumocystozowe zapalenie płuc (Pneumocystis jirovecii Pneumonia; PjP). Objawami PjP u pacjentów niezakażonych HIV mogą być: złe samopoczucie, gorączka, kaszel – zazwyczaj nieproduktywny, duszność i ból w klatce piersiowej, w skrajnych sytuacjach może dojść do hipoksji i rozwoju niewydolności oddechowej [4, 5]. U pacjentów leczonych steroidami lub przyjmujących leki o działaniu przeciwgorączkowym w początkowym stadium choroby gorączka może być nieobecna lub słabo nasilona. Objawy ze strony dróg oddechowych mogą być ograniczone do czasu znacznego zaawansowania choroby, podobnie jak wyniki badań radiologicznych klatki piersiowej mogą być prawidłowe przez wiele dni od początku choroby [4, 6, 7]. Rzadko występujące pozapłucne zakażenia Pneumocystis jirovecii, włączając w to rozsianą pneumocystozę pozapłucną, były opisywane prawie wyłącznie u pacjentów z AIDS przed erą badań PCR [8]. Śmiertelność wśród pacjentów onkologicznych z PjP wynosi nawet do 50% [9]. U pacjentów z PjP częste są koinfekcje płucne (28–71%) obejmujące zarówno florę bakteryjną (m.in.: patogeny Gram-ujemne, Staphylococcus aureus), grzybiczą (z reguły Aspergillus spp.) lub wirusową (najczęściej cytomegalowirus – CMV). Wśród pacjentów poddawanych przeszczepieniu allogenicznych komórek krwiotwórczych (HSCT) pneumocystozowe zapalenie płuc w połowie przypadków współwystępowało z zapaleniem płuc o etiologii CMV [9–11]. Celem pracy jest przedstawienie zasad postępowania diagnostycznego, profilaktycznego i terapeutycznego zakażeń Pneumocystis jirovecii u dzieci z chorobami hematoonkologicznymi w oparciu o aktualny stanu wiedzy i rekomendacje międzynarodowej grupy roboczej ECIL.
System rekomendacji W pracy przyjęto system rekomendacji grupy ECIL (European Conference on Infection in Leukemia), według którego rozróżnia
się trzy stopnie rekomendacji oraz trzy rodzaje jakości dowodów. Rekomendacje są określane jako: A – silnie zalecane, B – ogólnie zalecane, C – opcjonalne. Dowody zależnie od jakości dzieli się na: I – oparte na badaniach randomizowanych, II – oparte na badaniach klinicznych nierandomizowanych, III – oparte na badaniach opisowych, doświadczeniach klinicznych oraz opiniach zespołów eksperckich.
Czynniki ryzyka PjP U dzieci z chorobami hemato-onkologicznymi jako czynniki ryzyka rozwoju PjP wymieniane są w literaturze: ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki, przewlekła steroidoterapia, chemioterapia, stosowanie fludarabiny, temozolomidu, alemtuzumabu, przeszczepianie komórek krwiotwórczych, przeszczepianie narządów litych, nabyte lub wrodzone postacie anemii aplastycznej, pierwotne niedobory odporności (ciężki złożony niedobór odporności, zespół Wiskotta i Aldricha, zespół hiper IgM sprzężony z chromosomem X, agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X), terapia anty-TNF (choroby reumatyczne) [5, 12–14]. Uznane przez grupę ECIL wskazania do profilaktyki PjP przedstawiono w tabeli I.
Obrazowanie PjP u pacjentów bez zakażenia HIV Najczęściej spotykane zmiany w klasycznych badaniach obrazowych to: obustronne śródmiąższowe zapalenie płuc (60–80%) oraz zagęszczenia pęcherzykowe (10–20%) lub pęcherzykowo-śródmiąższowe (10–20%). Chociaż rozsiane zmiany śródmiąższowe wysoce sugerują PjP, to jednak brak jest zmian specyficznych dla tego zakażenia. Inne zmiany, takie jak samoistna odma opłucnowa jako powikłanie obecności cyst [15] czy też wysięk w jamie opłucnej, pojawiają się częściej u pacjentów po HSCT [11]. Złotym standardem w obrazowaniu PjP jest wysokorozdzielcza tomografia klatki piersiowej (HRCT), lecz nie jest to badanie wysoce swoiste. Opisywane są: rozległe zmiany o charakterze mlecznej szyby (w 80–90%), u większości chorych o charakterze rozsianym, często dominujące w partii szczytowej płuc lub w formie mozaiki [16, 17]; obszary konsolidacji (w 22–48%), często dobrze odgraniczone i częstsze niż u pacjentów zakażonych HIV [17, 18]; cienkościenne pojedyncze lub mnogie cysty na tle mlecznej szyby (w 10%) [19]; zgrubienia w szczelinach międzypłatowych [20]; lite guzy lub mnogie małe guzki o średnicy <1 cm (w 11– 31%) [16, 18]; powiększenie węzłów chłonnych (w 15%) [20]; objaw ,,odwróconego halo’’ [21, 22]. W nielicznych jak do tej pory badaniach FDG-PET u pacjentów niezakażonych HIV, chorych na PjP obserwowano rozsiany, wzmożony wychwyt znacznika FDG w płucach [23, 24]. Jednak ze względu na koszt i dostępność rutynowe zastosowanie tego badania w diagnostyce PjP jest znikome.
123
pediatria polska 90 (2015) 121–129
Tabela I – Wskazania do profilaktyki PjP u dzieci i u dorosłych Table I – Indications for prophylaxis of PjP in children and adults Wskazania/ Indications
Dzieci/Children Czynnik ryzyka/ Risk factor
zalecane
opcjonalne
Dorośli/Adults
Czas terapii/Duration of treatment
Czynnik ryzyka/ Risk factor
Czas terapii/Duration of treatment
ostra białaczka limfoblastyczna
od indukcji do zakończenia leczenia podtrzymującego
ostra białaczka limfoblastyczna
od indukcji do zakończenia leczenia podtrzymującego
po allo-HSCT
przynajmniej do 6 miesięcy po przeszczepie oraz tak długo, jak trwa leczenie immunosupresyjne
po allo-HSCT
przynajmniej do 6 miesięcy po przeszczepie oraz tak długo, jak trwa leczenie immunosupresyjne
alemtuzumab
nie ustalono
alemtuzumab
przez co najmniej 2 m-ce po podaniu i do wzrostu CD4>200/ml
niedobory odporności: ciężki złożony niedobór odporności, zespół Wiskotta i Aldricha, zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X, agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X, niedobór ekspresji antygenów MHC klasy II
całe życie lub do czasu udanego leczenia przyczynowego
fludarabina/ cyklofosfamid/ rytuksymab
do czasu wzrostu CD4>200/ml
steroidoterapia (>0,4 mg/kg lub >16 mg/24 h prednizonu przez okres przynajmniej 1 miesiąca)
czas trwania terapii i do wzrostu CD4>200/mul
steroidoterapia (>20 mg/ 24 h prednizonu przez 7 tygodni)
czas trwania terapii i do wzrostu CD4>200/ml
ostra białaczka szpikowa
cały okres chemioterapii
chłoniaki leczone wg schematu: R-CHOP lub BEACOPP
czas trwania terapii
guzy lite
cały okres chemioterapii
analogi nukleozydów
do czasu wzrostu CD4>200/ml
auto-HSCT
3–6 miesięcy
auto-HSCT
3–6 miesięcy
Barwienie immunofluorescencyjne
Diagnostyka zakażenia Materiał diagnostyczny Kluczową rolę w diagnostyce PjP odgrywają popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe (bronchoalveolar lavage; BAL). Jest to najbardziej czuły materiał diagnostyczny, który cechuje się również dobrą ujemną wartością predykcyjną (AII). Jeśli wykonanie BAL jest niemożliwe, zaleca się użycie innego dostępnego materiału z dróg oddechowych: plwociny indukowanej lub np. wymazu z nosa (BII). W diagnostyce zakażeń Pj zalecane są metody immunofluorescencyjna (IF) i PCR, a ich uzupełnieniem może być badanie b-D-glukanu i genotypowanie (Tab. II).
Jest najbardziej czułą z metod do mikroskopowego wykrycia Pneumocystis jirovecii (AII). Inne metody barwienia, zalecane do równoległego stosowania, obejmują m.in.: wybarwianie cyst w preparatach rozjaśnionych bielą Calcofluor, preparaty barwione błękitem toluidynowym czy też barwione metodą Gomoriego w modyfikacji Grocotta, a do wykrycia form troficznych – metodą Giemsy. Ze względu na sprzeczność wyników badań brak jest specyficznych rekomendacji dla zastosowania ich w rutynowej diagnostyce. Należy pamiętać, że niezależnie od tego, która z metod zostanie użyta, czułość i swoistość mikroskopii bezpośredniej zależą od jakości, wielkości oraz rodzaju pobranego materiału, jakości mikroskopu oraz
Tabela II – Rekomendacje w diagnostyce Pj Table II – Recommendation of Pj diagnostics Metoda diagnostyczna/ Diagnostics test Immunofluorescencyjna PCR b-D-glukan Badania molekularne
Rekomendacje/ Recommendations
Uwagi/ Considerations
AII AII AII AII
Zalecane stosowanie równolegle z metodą immunofluorescencyjną Wysoki koszt W przypadku nieskutecznej profilaktyki
124
pediatria polska 90 (2015) 121–129
wiedzy specjalistycznej i doświadczenia mikologicznego osoby wykonującej badanie.
Metoda PCR Real-time PCR jest najbardziej czułą metodą służącą do potwierdzenia obecności Pneumocystis jirovecii, jednak nie powinno się rezygnować z wykonywania badań IF i barwienia klasycznego materiału z BAL. Ujemny wynik qPCR w BAL pozwala wykluczyć PjP, a w przypadku ujemnego wyniku w innym materiale z dróg oddechowych należy posiłkować się dodatkowo innymi badaniami. Pomimo tego, że dodatni qPCR daje wysokie prawdopodobieństwo infekcji, nie jest to zawsze skojarzone z PjP, szczególnie w przypadku niskiego miana grzyba i ujemnego b-D-glukanu w surowicy. qPCR jest jedyną metodą PCR spełniającą wymagania stawiane przez MIQE – Minimum Information for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiment (czyli rekomendacje pozwalające ocenić badania z użyciem metody PCR) dla diagnostyki (AII) [25]. Przy stosowaniu tej metody wynik jest podawany w formie ilościowej, np. ilość kopii/ml. Ze względu na brak standaryzacji międzylaboratoryjnej dla tej metody nie można określić progu ilościowego (qPCR) odpowiadającego pozytywnemu wynikowi badania immunofluorescencyjnego. Badanie powinno być wykonywane na każdym etapie w odpowiednim pomieszczeniu z zastosowaniem systemu wewnętrznej kontroli przed zabrudzeniem obcym DNA i systemu zewnętrznej kontroli jakości [26–29].
b-D-glukan Badanie surowicy na obecność tego biomarkera jest rekomendowane w diagnostyce PjP (AII). Nie jest to jednak dobre badanie w monitorowaniu skuteczności leczenia PjP (AII). Wynik negatywny pozwala wykluczyć PjP, natomiast wynik pozytywny może sugerować zakażenie innymi grzybami i wymaga poszerzenia diagnostyki. Brak jest aktualnie danych popierających przydatność oznaczania b-D-glukanu w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych. Powyższe zalecenia dotyczą pacjentów dorosłych. Diagnostyka PjP u dzieci oparta jest na tych samych metodach diagnostycznych i barwieniu jak u dorosłych. W literaturze dostępne są nieliczne dane dotyczące metody PCR u dzieci, co nie pozwala określić specyficznych rekomendacji odnośnie do interpretowania wyników.
Badania molekularne Zalecane jest genotypowanie przy użyciu metody sekwencyjnej MLST (Multi Locus Sequence Typing) w przypadku nieskutecznej profilaktyki (AII). Problemem może jednak być znalezienie wyspecjalizowanego laboratorium.
Rozpoznanie PjP Rozpoznanie PjP można ustalić, jeśli: 1) występują kliniczne i radiologiczne zmiany sugerujące zajęcie płuc (współwystępujące z gorączką lub bez gorączki);
2) stwierdza się obecność cyst lub trofozoitów wybarwionych metodami klasycznymi lub immunofluorescencyjnymi w próbce pobranej z układu oddechowego (BAL, plwocina wywołana, wymaz z nosa, biopsja płuca). Objawy kliniczne i/lub objawy radiologiczne charakterystyczne dla PjP nie powinny być jedyną przesłanką wskazującą na Pneumocystis jirovecii jako czynnik etiologiczny zapalenia płuc, należy brać pod uwagę także inne czynniki, takie jak wirusy lub bakterie. Propozycję algorytmu diagnostycznego w przypadku podejrzenia pneumocystozowego zapalenia płuc na przykładzie pacjentów dorosłych przedstawiono na rycinie 1. Uwagi do diagnostyki: Nie należy opóźniać wykonania BAL, pamiętając, że leczenie pacjenta przez 3 dni TMP-SMX na podstawie klinicznych podejrzeń PjP nie wpływa istotnie na wynik badania mikroskopowego (barwienie i IF) i na czułość qPCR wykonanych w materiale z BAL. Nie powinno być ono usprawiedliwieniem dla odstąpienia od wykonania BAL u pacjenta z grupy ryzyka, z klinicznym podejrzeniem zakażenia. Należy pamiętać, że dodatni wynik qPCR (w przypadku braku rozpoznania PjP) może prognozować późniejszy rozwój PjP u pacjentów z grupy ryzyka i powinien przynajmniej skłonić do zastosowania u tych pacjentów profilaktyki [30].
Profilaktyka Trudno jest ustalić jednoznaczne zalecenia, gdyż brakuje dobrze przeprowadzonych i kontrolowanych badań prospektywnych, a większość dostępnych badań dotyczących stosowanych leków nie jest ze sobą porównywalna. W literaturze medycznej wiele założeń przyjętych było na podstawie populacji zakażonej HIV, jednak wyniki badań dotyczące częstości hospitalizacji, przyjęć do oddziału intensywnej opieki medycznej oraz śmiertelności u chorych niezakażonych HIV są gorsze niż w populacji z HIV, szczególnie u pacjentów z chorobami onkologicznymi [7, 9].
Kotrymoksazol W metaanalizie 12 badań klinicznych, obejmującej łącznie 1245 pacjentów, w tym 610 dzieci, dotyczącej zastosowania kotrymoksazolu (trymetoprym/sulfametoksazol, TMP-SMX) w profilaktyce PjP stwierdzono zmniejszenie o 91% przypadków PjP w grupie otrzymującej TMP-SMX oraz o 83% mniejszą śmiertelność związaną z PjP. Poważne objawy uboczne (leukopenia, trombocytopenia, ciężkie reakcje alergiczne) wymagające przerwania terapii zaobserwowano u 3,1% dorosłych i nie stwierdzono u żadnego dziecka. Najczęściej obserwowanym objawem ubocznym była przedłużona leukopenia. W porównaniu z placebo w grupie otrzymującej TMP-SMX mniej było infekcji bakteryjnych, ale więcej w porównaniu z grupą otrzymującą chinolony. Stosowanie TMP-SMX wiązało się z narastającą opornością na te leki [31]. Prospektywne badanie dotyczące profilaktyki PjP u dzieci pochodzi sprzed prawie 40 lat. Hughes w grupie otrzymującej TMP-SMX nie zanotował żadnych przypadków PjP
ujemny nie można wykonać BAL
BAL
BD-glukan w surowicy
dodatni
tak
PjP może być wykluczone (AII) Inna infekcja grzybicza lub PjP
qPCR i IF nie
Indukowana plwocina qPCR (-) i IF (-)
qPCR (+) i IF (+)
qPCR (+) i IF (-)
qPCR (-) i IF (+)
Materiał z górnych dróg oddechowych tak
PjP (AII)
Wysokie prawdopodobieństwo PjP
Technicznie sprzeczne, rozważyć należy fałszywie dodatni wynik IF i/lub fałszywie ujemny wynik qPCR
UWAGI: Wysokie miano grzyba sugeruje PjP, jednakże próg wartości dodatniej nie został ostatecznie ustalony. Przy niskim mianie grzyba należy rozważyć oznaczenie BD-glukanu w surowicy dla poparcia diagnozy
qPCR i IF
qPCR (-) i IF (-)
qPCR (+) i IF (+)
qPCR (+) i IF (-)
qPCR (-) i IF (+)
PjP nie może być wykluczone (AII)
PjP (AII)
Wysokie prawdopodobieństwo PjP
Technicznie sprzeczne, rozważyć należy fałszywie dodatni wynik IF i/lub fałszywie ujemny wynik qPCR
UWAGI: Wysokie miano grzyba sugeruje PjP, jednakże próg wartości dodatniej nie został ostatecznie ustalony.
pediatria polska 90 (2015) 121–129
PjP może być wykluczone (AII)
Ryc. 1 – Algorytm diagnostyczny w przypadku podejrzenia pneumocystozowego zapalenia płuc Fig. 1 – The strategy chart in case of suspicion of Pneumocystis jirovecii Pneumonia
125
126
pediatria polska 90 (2015) 121–129
w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (17 przypadków). W tym samym badaniu stwierdzono w grupie otrzymującej profilaktykę mniej infekcji m.in.: dotyczących dróg oddechowych, sepsy bakteryjnej [32]. W pracy Levinsen i wsp. [33], w grupie 447 pacjentów w trakcie leczenia ALL, 160 pacjentów otrzymywało profilaktykę 2–7 dni/tydzień TMP-SMX, pozostali byli bez profilaktyki. Stwierdzono 10 przypadków PjP, wszystkie u pacjentów, którzy nie stosowali profilaktyki. W innym badaniu Agrawal i wsp. [34] wykazali dobrą skuteczność TMP-SMX stasowanego 2 dni/tydzień. U żadnego z 87 pacjentów nie stwierdzono PjP, a 4 dzieci przeszło na profilaktykę pentamidyną z powodu toksyczności TMP-SMX względem szpiku kostnego. We Włoszech przeprowadzono badanie obserwacyjne porównujące skuteczność profilaktyki za pomocą TMP-SMX trwającej odpowiednio 1, 2 oraz 3 dni w każdym tygodniu. Wykazano w nim brak różnic w skuteczności profilaktyki w zależności od ilości dni w tygodniu, podczas których się ją stosuje. Dwoje pacjentów, którzy rozwinęli PjP, przerwało profilaktykę [35].
Pentamidyna Lek ten może być podawany wziewnie lub dożylnie, ta ostatnia forma podania jak dotąd ma zastosowanie jedynie u dzieci. Włączana jest do profilaktyki przy nietolerancji lub ciężkich objawach ubocznych TMP-SMX. W badaniu Kim i wsp. [22] wśród 232 pacjentów otrzymujących pentamidynę dożylnie 3 (1,3%) rozwinęło PjP, żaden z pacjentów nie umarł z tego powodu oraz nie obserwowano objawów ubocznych leku. W przypadku pentamidyny podawanej wziewnie obserwuje się u dzieci takie objawy uboczne, jak: skurcz oskrzeli, kaszel, nudności i wymioty. W przypadku pacjentów
z nadreaktywnością oskrzeli przed podaniem pentamidyny można zastosować lek rozszerzający oskrzela [36].
Inne leki W badaniu porównującym skuteczność TMP-SMX, dapsonu, wziewnej oraz dożylnej pentamidyny oraz atowakwonu wystąpiły 4 przypadki PjP: 2 u dzieci stosujących dożylną pentamidynę oraz odpowiednio po 1 w grupach otrzymujących TMP-SMX i dapson. Częstość niepowodzeń terapii w przeliczeniu na osobo-lata była niższa dla TMP-SMX [37]. W badaniu oceniającym skuteczność atowakwonu jako profilaktyki PjP u dzieci z nietolerancją TMP-SMX u 86 dzieci z ALL/AML nie zaobserwowano żadnego przypadku PjP [38]. Wybór oraz dawkowanie leków w profilaktyce zakażeń Pj u dzieci przedstawiono w tabeli III.
Echinokandyny Ta grupa leków przeciwgrzybiczych jest aktywna in vitro w stosunku do Pneumocystis jirovecii. Brak jest danych o zastosowaniu ich w profilaktyce w przypadku pacjentów hematologicznych. Opisano przełamujące przypadki PjP u pacjentów leczonych kaspofunginą [39].
Dostępność w Polsce Kotrymoksazol dostępny jest w Polsce w postaci 2 preparatów, w formie tabletek i syropu. Preparaty penatamidyny oraz dapsonu nie są w Polsce zarejestrowane. Jedyny preparat zawierający atowakwon na polskim rynku to złożony lek (Malarone) stosowany w profilaktyce i leczeniu zakażeń Plasmodium falciparum.
Tabela III – Wybór oraz dawkowanie leków w profilaktyce PjP Table III – Choice and dosage of drugs in prophylaxis of PjP Dzieci/Children Lek/Drug
Siła zaleceń/ Strength of recommendation
Lek I rzutu/drug of first choice TMP-SMX
AI
Dawka/Dose
150/750 mg/m2 powierzchni ciała jeden raz lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę podawane codziennie lub przez okres 2–3 dni w tygodniu – AI lub 150/750 mg/m2 powierzchni ciała 1 raz w tygodniu – BII
Dorośli/Adults Siła zaleceń/ Strength of recommendation AII
Leki II rzutu – jedynie w przypadku nietolerancji lub ciężkich objawów ubocznych TMP-SMX/ Drugs of second choice – only in case of intolerance or serious adverse events due to TMP-SMX CII 2–4 mg/kg/dobę AII Dapson BII 30 mg/kg/dobę Atowakwon BII 45 mg/kg/dobę – dzieci między 4. a 24. miesiącem życia CII 4 mg/kg co 4 tygodnie Brak danych Pentamidyna dożylna BII 300 mg 1 raz na miesiąc Wziewna pentamidyna AII (>5. roku życia)
Dawka/Dose
Pojedyncza dawka: 80/400 mg/dobę lub podwójna dawka 160/800 mg/dobę lub 3 razy w tygodniu – BII
100 mg raz dziennie 1500 mg raz dziennie
– 300 mg 1 raz na miesiąc
127
pediatria polska 90 (2015) 121–129
Tabela IV – Leczenie PjP u dzieci i dorosłych w oparciu o preparaty dostępne w Polsce Table IV – Treatment of PjP in children and adults based on drugs available in Poland Dzieci/Children Lek/Drug
Dorośli/Adults
Dawka/Dose
Lek/Drug
Dawka/Dose
Postać łagodna/umiarkowana/Mild to moderate disease TMP: 15–20 mg/kg/dobę – SMX: 75–100 mg/kg/dobę TMP-SMX p.o. w 3–4 dawek przez 21 dni
TMP-SMX
TMP: 160 mg – SMX: 800 mg p.o. 3 razy dziennie przez 21 dni (2 tabletki)
Postać umiarkowana/ciężka/Moderate to severe disease TMP: 15–20 mg/kg/dobę – SMX: 75–100 mg/kg/dobę p.o. lub i.v. w 3–4 TMP-SMX dawkach przez 21 dni (zmiana na drogę doustną po poprawie klinicznej)
TMP-SMX
TMP: 15–20 mg/kg/dobę – SMX: 75–100 mg/kg/dobę p.o. lub i.v. w 3–4 dawkach przez 21 dni (zmiana na drogę doustną po poprawie klinicznej)
W ciężkiej postaci: gdy przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym: pO2 70 mmHg lub gradient pęcherzykowo-tętniczy 35 mmHg należy podać prednizon lub jego dożylny odpowiednik w dawkach: 1.–5. dnia: 40 mg p.o. 2 x dziennie; 1.–5. dnia: 2 mg/kg/dobę p.o. w 2 dawkach; 6.–10. dnia: 1 mg/kg/dobę p.o. w 2 dawkach; 6.–10. dnia: 40 mg p.o. 1 x dziennie; 11.–21. dnia: 0,5 mg/kg/dobę p.o. 1 x dziennie 11.–21. dnia: 20 mg p.o. 1 x dziennie
Leczenie W leczeniu PjP u dzieci jak i u dorosłych, zgodnie z RedBook 2012 [40], stosuje się: w postaci łagodnej/umiarkowanej: kotrymoksazol, alternatywnie: trymetoprym z dapsonem lub prymachinę z klindamycyną lub atowakwon; w postaci umiarkowanej/ciężkiej: kotrymoksazol, alternatywnie: pentamidynę lub prymachinę z klindamycyną. Możliwości terapeutyczne PjP w oparciu o preparaty dostępne w Polsce oraz zalecenia odnośnie do steroidoterapii przedstawiono w tabeli IV.
Podsumowanie Najważniejsze rekomendacje w zakresie profilaktyki zakażeń Pneumocystis jirovecii u dzieci z chorobami hematoonkologicznymi wg ECIL to: Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju PjP jest pominięcie profilaktyki u pacjentów z grupy ryzyka (AI). Trymetoprym/sulfametoksazol jest lekiem z wyboru w profilaktyce PjP u dzieci z chorobami hemato-onkologicznymi (AI). Rekomendowana dawka TMP-SMX wynosi: 150/750 mg/m2 powierzchni ciała, podane jeden raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę, przez okres od 1 dnia do 3 dni w tygodniu (AII). W przypadku poważnych objawów ubocznych lub nietolerancji TMX-SMP alternatywny wybór w profilaktyce stanowią: pentamidyna wziewna (BII), atowakwon (BII) lub dapson (CII). Dożylna pentamidyna jest dobrze tolerowana, ale mniej skuteczna, włączając w to zwiększone ryzyko wystąpienia PjP (CII). U pacjentów po HSCT profilaktyka PjP jest rekomendowana na czas immunosupresji po przeszczepieniu (BII).
Pacjenci z ciężko upośledzonym układem odpornościowym powinni unikać kontaktu z pacjentami z udokumentowanym PjP. Pacjenci zakażeni powinni być hospitalizowani w pojedynczych pokojach.
Wkład autorów/Authors' contributions AU – zasadniczy wkład w projekt pracy, zebranie danych i interpretacja, zebranie piśmiennictwa, napisanie pracy, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania. MP – krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania. JS – koncepcja i projekt pracy, krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania.
Konflikt interesów/Conflict of interest Jan Styczyński jest jedynym polskim przedstawicielem w grupie i projekcie ECIL (European Conference on Infections in Leukemia) od 2007 roku. Referencje dla wszystkich szczegółowych danych są dostępne na stronie http://www.kobe.fr/ ecil/.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
128
pediatria polska 90 (2015) 121–129
pi smiennictwo/references [19] [1] Stringer JR, Beard CB, Miller RF, Wakefield AE. A New Name for Pneumocystis from Humans and New Perspectives on the Host-Pathogen Relationship. Emerg Infect Dis 2002;8:891–896. [2] Redhead SA, Cushion MT, Frenkel JK, Stringer JR. Pneumocystis and Trypanosoma cruzi: nomenclature and typifications. J Eukaryot Microbiol 2006;53:2–11. [3] Thomas CF, Limper AH. Pneumocystis Pneumonia. N Engl J Med 2004;350:2487–2498. [4] Martin-Garrido I, Carmona EM, Specks U, Limper AH. Pneumocystis Pneumonia in Patients Treated With Rituximab. Chest 2013;144:258–265. [5] Pyrgos V, Shoham S, Roilides E, Walsh TJ. Pneumocystis pneumonia in children. Paediatr Respir Rev 2009;10:192–198. [6] De Castro N, Neuville S, Sarfati C, Ribaud P, Derouin F, Gluckman E, et al. Occurrence of Pneumocystis jiroveci pneumonia after allogeneic stem cell transplantation: a 6year retrospective study. Bone Marrow Transplant 2005;36:879–883. [7] Pagano L, Fianchi L, Mele L, Girmenia C, Offidani M, Ricci P, et al. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with malignant haematological diseases: 10 years' experience of infection in GIMEMA centres. Br J Haematol 2002;117:379–386. [8] Ng VL, Yajko DM, Hadley WK. Extrapulmonary pneumocystosis. Clin Microbiol Rev 1997;10:401–418. [9] Ewig S, Bauer T, Schneider C, Pickenhain A, Pizzulli L, Loos U, et al. Clinical characteristics and outcome of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected and otherwise immunosuppressed patients. Eur Respir J 1995;8:1548–1553. [10] Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996;71:5–13. [11] Torres HA, Chemaly RF, Storey R, Aguilera EA, Nogueras GM, Safdar A, et al. Influence of type of cancer and hematopoietic stem cell transplantation on clinical presentation of Pneumocystis jiroveci pneumonia in cancer patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25:382–388. [12] Kim SY, Dabb AA, Glenn DJ, Snyder KM, Chuk MK, Loeb DM. Intravenous pentamidine is effective as second line Pneumocystis pneumonia prophylaxis in pediatric oncology patients. Pediatr Blood Cancer 2008;50:779–783. [13] Poulsen A, Demeny AK, Bang Plum C, Gjerum Nielsen K, Schmiegelow K. Pneumocystis carinii pneumonia during maintenance treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 2001;37:20–23. [14] Saltzman RW, Albin S, Russo P, Sullivan KE. Clinical conditions associated with PCP in children. Pediatr Pulmonol 2012;47:510–516. [15] Chow C, Templeton PA, White CS. Lung cysts associated with Pneumocystis carinii pneumonia: radiographic characteristics, natural history, and complications. AJR Am J Roentgenol 1993;161:527–531. [16] Hardak E1, Brook O, Yigla M. Radiological features of Pneumocystis jirovecii Pneumonia in immunocompromised patients with and without AIDS. Lung 2010;188:159–163. [17] Kanne JP, Yandow DR, Meyer CA. Pneumocystis jiroveci pneumonia: high-resolution CT findings in patients with and without HIV infection. AJR Am J Roentgenol 2012;198:555–561. [18] Tasaka S, Tokuda H, Sakai F, Fujii T, Tateda K, Johkoh T, et al. Comparison of clinical and radiological features of pneumocystis pneumonia between malignancy cases and
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27] [28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
acquired immunodeficiency syndrome cases: a multicenter study. Intern Med 2010;49:273–281. Ching-Lan L, Chien-Ching H. Reversible Cystic Lesions of Pneumocystis jirovecii Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:7–8. Vogel MN, Brodoefel H, Hierl T, Beck R, Bethge WA, Claussen CD, et al. Differences and similarities of cytomegalovirus and pneumocystis pneumonia in HIVnegative immunocompromised patients thin section CT morphology in the early phase of the disease. Br J Radiol 2007;80:516–523. Otera H, Tada K, Sakurai T, Hashimoto K, Ikeda A. Reversed halo sign in pneumocystis pneumonia: a case report. BMC Medical Imaging 2010;10:26. Godoy MC, Viswanathan C, Marchiori E, Truong MT, Benveniste MF, Rossi S, et al. The reversed halo sign: update and differential diagnosis. Br J Radiol 2012;85:1226–1235. Win Z, Todd J, Al-Nahhas A. FDG-PET imaging in Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Nucl Med 2005;30:690–691. Nakazato T, Mihara A, Sanada Y, Suzuki K, Aisa Y, Iwabuchi M, et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia detected by FDGPET. Ann Hematol 2010;89:839–840. Bustin SA, Benes V, Garson JA, Hellemans J, Huggett J, Kubista M, et al. The MIQE guidelines: minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments. Clin Chem 2009;55:611–622. Bretagne S. Advances and prospects for molecular diagnostics of fungal infections. Curr Infect Dis Rep 2011;12:430–436. Burkardt HJ. Standardization and quality control of PCR analyses. Clin Chem Lab Med 2000;38:87–91. Hoorfar J, Cook N, Malorny B, Wagner M, De Medici D, Abdulmawjood A, et al. Making Internal Amplification Control Mandatory for Diagnostic PCR. J Clin Microbiol 2003;41:5835. Linssen CF, Jacobs JA, Beckers P, Templeton KE, Bakkers J, Kuijper EJ, et al. Inter-laboratory comparison of three different real time PCR assays for the detection of Pneumocysis jirovecii in bronchoalveolar lavage fluid samples. J Med Microbiol 2006;55: 1229–1235. Mori S, Cho I, Sugimoto M. A followup study of asymptomatic carriers of Pneumocystis jiroveci during immunosuppressive therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;36:1600–1605. Green H, Paul M, Vidal L, Leibovici L. Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients. Cochrane Database Syst Rev 2007;18(3):CD005590. Hughes WT, Kuhn S, Chaudhary S, Feldman S, Verzosa M, Rhomes JA, Aur RJA, et al. Successful Chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii Pneumonitis. N Engl J Med 1977;297:1419–1426. Levinsen M, Shabaneh D, Bohnstedt C, Harila-Saari A, Jonsson OG, Kanerva J. Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis during maintenance therapy influences methotrexate/6-mercaptopurine dosing but not event-free survival for childhood acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 2012;88:78–86. Agrawal AK, Chang PP, Feusner J. Twice weekly Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis with trimethoprim-sulfamethoxazole in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:e1–e4. Caselli D, Petris MG, Rondelli R, Carraro F, Colombini A, Muggeo P, et al. Single-day trimethoprim/sulfamethoxazole prophylaxis for Pneumocystis pneumonia in children with cancer. J Pediatr 2014;164:389–392.
pediatria polska 90 (2015) 121–129
[36] O'Sullivan BP, Spaulding R. The use of aerosolized pentamidine for prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia in children with leukemia. Pediatr Pulmonol 1994;18:228–231. [37] Prasad P, Nania JJ, Shankar SM. Pneumocystis pneumonia in children receiving chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 2008;50:896–898. [38] Madden RM, Pui CH, Hughes WT, Flynn PM, Leung W. Prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia with atovaquone in children with leukemia. Cancer 2007;109:1654–1658.
129
[39] Kim T, Hong HL, Lee YM, Sung H, Kim SH, Choi SH, et al. Is caspofungin really an effective treatment for Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromised patients without human immunodeficiency virus infection? Experiences at a single center and a literature review. Scand J Infect Dis 2013;45:484–488. [40] Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, reds. Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29th ed., Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2012.