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De la biologie à la radiothérapie: état des lieux et perspectives d'avenir
Cancer/Radiother 0 Elsevier. Paris
1997;l:
471-2
De la biologie Sila radiothkapie
De la biologie 5 la radiothirapie
: Ctat des lieux et perspectives d’avenir E Lartigau
Dtfpartement de radiotherapie, laboratoire de radiosensibilitt2, radiocarcinogenbe, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif; France
Depuis une dizaine d’annkes, de nombreux parambtres biologiques ont CtC tvaluks afin d’essayer de dkterminer quels pourraient &tre les tests ayant une valeur predictive quant B la rkponse ?Ila radiothkrapie des tumeurs humaines. La mise en evidence d’un test prkdictif a pour but, 2 partir d’un prCl&vement effect& sur une tumeur, de dkfinir un param&tre fiable et reproductible permettant de pridire quel sera le contr6le local d’une tumeur aprks radiothkrapie. Les premiers tests ont CtC fond& sur les connaissances acquises au tours des 40 dem3res an&es vish-vis des principaux paran-ktres de la radiosensibilitk : prolifkration cellulaire, fraction de cellules clonog&es, oxygknation tumorale et enfin capacitt de rtparation tgalement appelte radiosensibilitk intrinsbque. Ces tests ont iZtt plus rkemment complCtCs par des techniques de biologie moltculaire pour rechercher l’expression d’oncogknes, d’antioncogknes ou de protkines associks ?I la rkponse thtrapeutique. Le but de cette session est de faire un Ctat des lieux de l’ensemble de ces param&res et de dCfinir ceux qui doivent &tre considCrt% en 1997 comme utiles pour la prise en charge quotidienne des patients et de dtfinir ce qui doit etre dCvelopp& dans les annCes ti venir, dans le cadre d’ktudes prospectives. BIOLOGIE
CELLULAIRE
Les Ctudes de biologie cellulaire ont essentiellement port6 sur l’kvaluation de l’oxygknation tumorale, de la prolifkration cellulaire, du nombre de cellules souches clonogbnes et de la radiosensibilitk intrins$ue tvaluCe par 1’Ctude de la fraction des cellules survivantes B 2 Gy (SF2). Historiquement, I’oxygCnation tumorale a ttt? le premier paramktre CvaluC. Les premikres ttudes remontent g la fin des arm&s 70 mais c’est seulement
B la fin des annCes 80, avec les ktudes de Gatenby puis avec l’utilisation des polarographes modemes, qu’on a pu montrer une corrklation entre les donnkes et le contr6le local des tumeurs [4]. 11faut souligner ici que les Crudes allemandes de 1’Cquipe de Mainz, portant sur les tumeurs du co1 de l’utkrus, ou les etudes de 1’6quipe danoise [4] ont retrouvk une corrklation entre l’oxygknation tumorale mesurke avant l’irradiation et le contile local des tumeurs traitees. En ce qui conceme les parambtres de prolifkation cellulaire, la mise en evidence de tumeurs posskdant un temps de doublement potentiel (Tpot) extrknemenl. court, de l’ordre de 4 ?I 5 jours en valeur mkdiane, a conforte l’idte de la mise en ceuvre de radiothbapie accC1Crke permettant une diminution de la duke totale du traitement afin d’kviter une repo:pulation en tours de traitement. Des &tudes cliniques ont CtC me&es par des Cquipes anglaises (protocole CHART), europten:nes (EORTC 22851) et danoises (Dahanca 7). Les r<ats de ces Ctudes ont ttk publiks t&s rkemment et mettent en tvidence une amklioration du contrble local pour le protocole danois et le protocole de l’EORTC, mais il est & souligner une augmentation des riactions locales observkes en tours de traitement et au d&ours immkdiat de l’irradiation (&actions aiguks) ainsi qu’une augmentation des effets tardifs pour le protocole de I’EORTC. La critique essenticlle qu’on peut porter B 1’Ctude du temps de doublement potentiel est l’absence de corrklation retrouvke entre la mesure du Tpot et le contr6le local tumoral 1111. Enfin, le demier paramktre a Ctt l’ktude de la fraction de c’ellules survivantes 2 2 Gy (SF2) qui a &tC montrke comme ayant un r61e prkdictif du contIle local des tumeurs dans les Ctudes de L’Cquipe de Manchester [5].
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E Lartigau
Au vu de ces differents resultats, il semblerait extremement interessant de pouvoir mesurer a la fois l’oxygtnation tumorale, les parambtres de proliferation et la fraction de cellules survivantes a 2 Gy chez un meme patient afin de pouvoir adapter l’indication thtrapeutique. Les tentatives men&es par l’equipe danoise ont CtC un kchec et l’etude menee a l’institut Gustave-Roussy a mis en evidence qu’il etait extremement difficile de les mesurer chez un m&me patient du fait du caractere limit6 des prelevements disponibles. L’avenir semble done reposer sur des tests ne necessitant qu’un faible materiel obtenu soit par biopsie, soit au mieux par ponction cytologique. A ce titre, des tests comme le test des combtes, permettant de mesurer des parambtres de reparation et d’oxygenation tout en Ctant realise sur un nombre limit6 de cellules par cytoponction, ont a priori un inter&t en clinique. Les resultats de l’institut Curie portant sur ces techniques sont presentes. BIOLOGIE
MOLkCULAIRE
Les espoirs mis dans la decouverte des oncogbnes ou des antioncogtnes au tours de ces dernibres annees ne se sont pas, pour l’instant, directement traduits par la mise en evidence de tests predictifs de la radiosensibilite tumorale. Les recherches actuelles portent essentiellement sur l’expression de certains antioncogenes (P53) pour lesquels il y a une correlation avec la reponse clinique dans des maladies comme les lymphomes non-hodgkiniens. 11 s’agit pour l’instant de resultats obtenus avec un nombre relativement limit6 de patients. De plus, l’expression de la mutation de P53 n’est retrouvke que darts une minorite de tumeurs epitheliales qui restent les indications majeures de la radiotherapie. Neanmoins, pour les tumeurs exprimant cette mutation, differentes methodologies (strologie P53, immunohistochimie, bio-
logie moleculaire) semblent permettre de retrouver une correlation entre l’absence d’hyperexpression et une amelioration de la survie et du controle local de tumeurs aesophagiennes. Ces rtsultats sont sans doute a rapprocher de ceux obtenus par l’evaluation de l’apoptose radio-induite mais ce dernier parametre semble faire l’objet de resultats encore extremement contradictoires en fonction du type de tumeurs Ctudikes [3]. La encore, comme pour les parametres de biologie cellulaire, il ne semble pas possible de degager un seul parametre qui puisse refleter le devenir des tumeurs aprbs radiotherapie. Ces resultats ne font que rendre encore plus complexe la comprehension des mtcanismes biologiques lies a la reponse therapeutique [2]. L’amelioration du controle local des tumeurs, prises en charge par radiothtrapie, passera a la fois par une amelioration des parametres techniques et balistiques de l’irradiation mais egalement par une meilleure comprehension des facteurs biologiques de la radiosensibilite tumorale. En ce qui conceme ces demiers, le chemin semble encore relativement long avant une application clinique de routine qui permettrait la mise en aeuvre de traitements selectifs. I&F%RENCES Begg AC. The clinical status of Tpot as a predictor? Or why no tempest in the Tpot. Znt J Radiar Oncol Biol Phys 1995;32: 153941 Brown JM, Giaccia AJ. Tumor hypoxia: the picture has changed in the 1990s. In? JRadiat Oncol Biol 1994;65:95-102 Cosset JM. Apoptose et radiothkrapie. Bull Cuncer/Radiorher 19%;83:222-9 Nordsmark M, Overgaard M, Overgaard J. Pretreatment oxygenation predicts radiation response in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiofher Oncol 1996; 41:31-9 West CM. Invited review: intrinsic radiosensitivity as a predictor of patient response to radiotherapy. Br J Radio1 1995;68:827-37
1997;l:
471-2
De la biologie Sila radiothkapie
De la biologie 5 la radiothirapie
: Ctat des lieux et perspectives d’avenir E Lartigau
Dtfpartement de radiotherapie, laboratoire de radiosensibilitt2, radiocarcinogenbe, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif; France
Depuis une dizaine d’annkes, de nombreux parambtres biologiques ont CtC tvaluks afin d’essayer de dkterminer quels pourraient &tre les tests ayant une valeur predictive quant B la rkponse ?Ila radiothkrapie des tumeurs humaines. La mise en evidence d’un test prkdictif a pour but, 2 partir d’un prCl&vement effect& sur une tumeur, de dkfinir un param&tre fiable et reproductible permettant de pridire quel sera le contr6le local d’une tumeur aprks radiothkrapie. Les premiers tests ont CtC fond& sur les connaissances acquises au tours des 40 dem3res an&es vish-vis des principaux paran-ktres de la radiosensibilitk : prolifkration cellulaire, fraction de cellules clonog&es, oxygknation tumorale et enfin capacitt de rtparation tgalement appelte radiosensibilitk intrinsbque. Ces tests ont iZtt plus rkemment complCtCs par des techniques de biologie moltculaire pour rechercher l’expression d’oncogknes, d’antioncogknes ou de protkines associks ?I la rkponse thtrapeutique. Le but de cette session est de faire un Ctat des lieux de l’ensemble de ces param&res et de dCfinir ceux qui doivent &tre considCrt% en 1997 comme utiles pour la prise en charge quotidienne des patients et de dtfinir ce qui doit etre dCvelopp& dans les annCes ti venir, dans le cadre d’ktudes prospectives. BIOLOGIE
CELLULAIRE
Les Ctudes de biologie cellulaire ont essentiellement port6 sur l’kvaluation de l’oxygknation tumorale, de la prolifkration cellulaire, du nombre de cellules souches clonogbnes et de la radiosensibilitk intrins$ue tvaluCe par 1’Ctude de la fraction des cellules survivantes B 2 Gy (SF2). Historiquement, I’oxygCnation tumorale a ttt? le premier paramktre CvaluC. Les premikres ttudes remontent g la fin des arm&s 70 mais c’est seulement
B la fin des annCes 80, avec les ktudes de Gatenby puis avec l’utilisation des polarographes modemes, qu’on a pu montrer une corrklation entre les donnkes et le contr6le local des tumeurs [4]. 11faut souligner ici que les Crudes allemandes de 1’Cquipe de Mainz, portant sur les tumeurs du co1 de l’utkrus, ou les etudes de 1’6quipe danoise [4] ont retrouvk une corrklation entre l’oxygknation tumorale mesurke avant l’irradiation et le contile local des tumeurs traitees. En ce qui conceme les parambtres de prolifkation cellulaire, la mise en evidence de tumeurs posskdant un temps de doublement potentiel (Tpot) extrknemenl. court, de l’ordre de 4 ?I 5 jours en valeur mkdiane, a conforte l’idte de la mise en ceuvre de radiothbapie accC1Crke permettant une diminution de la duke totale du traitement afin d’kviter une repo:pulation en tours de traitement. Des &tudes cliniques ont CtC me&es par des Cquipes anglaises (protocole CHART), europten:nes (EORTC 22851) et danoises (Dahanca 7). Les r<ats de ces Ctudes ont ttk publiks t&s rkemment et mettent en tvidence une amklioration du contrble local pour le protocole danois et le protocole de l’EORTC, mais il est & souligner une augmentation des riactions locales observkes en tours de traitement et au d&ours immkdiat de l’irradiation (&actions aiguks) ainsi qu’une augmentation des effets tardifs pour le protocole de I’EORTC. La critique essenticlle qu’on peut porter B 1’Ctude du temps de doublement potentiel est l’absence de corrklation retrouvke entre la mesure du Tpot et le contr6le local tumoral 1111. Enfin, le demier paramktre a Ctt l’ktude de la fraction de c’ellules survivantes 2 2 Gy (SF2) qui a &tC montrke comme ayant un r61e prkdictif du contIle local des tumeurs dans les Ctudes de L’Cquipe de Manchester [5].
412
E Lartigau
Au vu de ces differents resultats, il semblerait extremement interessant de pouvoir mesurer a la fois l’oxygtnation tumorale, les parambtres de proliferation et la fraction de cellules survivantes a 2 Gy chez un meme patient afin de pouvoir adapter l’indication thtrapeutique. Les tentatives men&es par l’equipe danoise ont CtC un kchec et l’etude menee a l’institut Gustave-Roussy a mis en evidence qu’il etait extremement difficile de les mesurer chez un m&me patient du fait du caractere limit6 des prelevements disponibles. L’avenir semble done reposer sur des tests ne necessitant qu’un faible materiel obtenu soit par biopsie, soit au mieux par ponction cytologique. A ce titre, des tests comme le test des combtes, permettant de mesurer des parambtres de reparation et d’oxygenation tout en Ctant realise sur un nombre limit6 de cellules par cytoponction, ont a priori un inter&t en clinique. Les resultats de l’institut Curie portant sur ces techniques sont presentes. BIOLOGIE
MOLkCULAIRE
Les espoirs mis dans la decouverte des oncogbnes ou des antioncogtnes au tours de ces dernibres annees ne se sont pas, pour l’instant, directement traduits par la mise en evidence de tests predictifs de la radiosensibilite tumorale. Les recherches actuelles portent essentiellement sur l’expression de certains antioncogenes (P53) pour lesquels il y a une correlation avec la reponse clinique dans des maladies comme les lymphomes non-hodgkiniens. 11 s’agit pour l’instant de resultats obtenus avec un nombre relativement limit6 de patients. De plus, l’expression de la mutation de P53 n’est retrouvke que darts une minorite de tumeurs epitheliales qui restent les indications majeures de la radiotherapie. Neanmoins, pour les tumeurs exprimant cette mutation, differentes methodologies (strologie P53, immunohistochimie, bio-
logie moleculaire) semblent permettre de retrouver une correlation entre l’absence d’hyperexpression et une amelioration de la survie et du controle local de tumeurs aesophagiennes. Ces rtsultats sont sans doute a rapprocher de ceux obtenus par l’evaluation de l’apoptose radio-induite mais ce dernier parametre semble faire l’objet de resultats encore extremement contradictoires en fonction du type de tumeurs Ctudikes [3]. La encore, comme pour les parametres de biologie cellulaire, il ne semble pas possible de degager un seul parametre qui puisse refleter le devenir des tumeurs aprbs radiotherapie. Ces resultats ne font que rendre encore plus complexe la comprehension des mtcanismes biologiques lies a la reponse therapeutique [2]. L’amelioration du controle local des tumeurs, prises en charge par radiothtrapie, passera a la fois par une amelioration des parametres techniques et balistiques de l’irradiation mais egalement par une meilleure comprehension des facteurs biologiques de la radiosensibilite tumorale. En ce qui conceme ces demiers, le chemin semble encore relativement long avant une application clinique de routine qui permettrait la mise en aeuvre de traitements selectifs. I&F%RENCES Begg AC. The clinical status of Tpot as a predictor? Or why no tempest in the Tpot. Znt J Radiar Oncol Biol Phys 1995;32: 153941 Brown JM, Giaccia AJ. Tumor hypoxia: the picture has changed in the 1990s. In? JRadiat Oncol Biol 1994;65:95-102 Cosset JM. Apoptose et radiothkrapie. Bull Cuncer/Radiorher 19%;83:222-9 Nordsmark M, Overgaard M, Overgaard J. Pretreatment oxygenation predicts radiation response in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiofher Oncol 1996; 41:31-9 West CM. Invited review: intrinsic radiosensitivity as a predictor of patient response to radiotherapy. Br J Radio1 1995;68:827-37