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Décontamination digestive sélective (DDS) chez les malades de réanimation
lreCONF~'RENCE DE CONSENSUS EUROPEENNE EN REANIMATION, PARIS, 12-13 DECEMBRE 1991
D E C O N T A M I N A T I O N DIGESTIVE Sr=LECTIVE (DDS) CHEZ LES MALADES DE R E A N I M A T I O N L'infection, en particulier l'infection nosocomiale, est u n probl~me fondamental dans les services de r6animation. La d6contamination digestive s61ective (DDS) a 6t6 utilis6e pour la premiere fois dans les unit6s de soins intensifs en 1984 dans l'espoir de r~duire l'incidence des infections nosocomiales par l'administration d'antibiotiques locaux oropharyng~s et gastriques dirig~s contre les microorganismes potentiellement pathog~nes (MPP). Les nombreux travaux r6alis6s jusqu'ici, g6n~ralement non comparatifs ou utilisant des groupes contrSles historiques, n'ont pas permis aux cliniciens d'adopter un comportement univoque concern a n t cette technique. Des attitudes th~rapeutiques tr~s disparates sont utilis6s dans les diff,rents pays europ6ens. Ceci a conduit la ~ Soci6t~ de r~animation de Langue Fran~aise >> et la ~ European Society of Intensive Care Medicine >> organiser c e t t e - p r e m i e r e Conference de Consensus Europ~enne sur ce th~me. Cette C o n f e r e n c e s ' e s t d ~ r o u l 6 e & P a r i s , le 12 et 13 d~cembre 1991. Les cinq questions suivantes ont ~t~ pos~es au J u r y de cette conference.
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Question n ° 1 Quelle est la justification d'une • d~contamination par des antibiotiques Iocaux chez les malades de r6animation ? Quelle est la d~finition de ce qui est habituellement appel6 ~ d6contamination digestive s~lective (DDS))) ?
La plupart des infections observ6es en r6animation proviennent de la flore endog~ne du pharynx ou de l'intestin. Ces infections sont dites primitives lorsque les germes responsables sont pr6sents chez les malades d~s l'admission, et secondaires lorsqu'elles apparaissent apr~s radmission. Les infections apparaissant secondairement, qu'elles soient d'origine endog~ne ou
exog~ne, sont consid~r~es comme nosocomiales. Elles sont dues, en particulier chez les patients ventil~s, ~ des micro-organismes potentiellem e n t pathog~nes (MPP), surtout des bacilles Gram n6gatif (BGN), tels que les ent6robact6ries et les pseudomonas. D'autres germes pathog~nes sont frequents tels que les staphylocoques, les streptocoques ou les Candida. Les infections respiratoires sont plus fr6quentes chez les patients trait6s p a r ventilation m6canique. Elles sont cons6cutives & la colonisation de l'oropharynx p a r des M P P d6jh pr6sents dans l'oropharynx, ou provenant de l'estomac ou de l'environnement. En effet, une contamination de l'arbre trach6obronchique p a r des liquides ou secr6tions oropharyng~s ou gastriques est fr6quente malgr6 le ballonnet des sondes endo-trach6ales. Ceci aboutit h une colonisation des voies respiratoires inf6rieures avec un risque d'infection pulmonaire secondaire. L'infection pulmonaire et les autres infections nosocomiales peuvent entrainer un syndrome septique. De plus, la colonisation du tractus gastro-intestinal et les anomalies de la barri~re m u q u e u s e peuvent aboutir & une translocation des MPP. L'endotoxin6mie, qui en r6sulterait, serait responsable d'un tableau clinique de sepsis et peut ~tre l'origine d'une d6faillance multi-visc6rale (DMV). Le b u t d'une d6contamination digestive est de pr~venir les infections nosocomiales, en particulier respiratoires, p a r l'6radication des M P P de ces sites muqueux. La pr6vention des infections respiratoires et la r~duction de la colonisation intestinale par la d~contamination digestive pourraient ~galement r6duire le risque de DMV et diminuer ainsi la morbidit~ et la mortalit6 des patients ventil6s. Les m~thodes de d6contamination consistent en l'application locale d'une chimioprophylaxie antimicrobienne visant ~ pr6venir la colonisation de la m u q u e u s e oropharyng~e et intestinale par les MPP. La d6contamination digestive s6lective (DDS) est une chimioprophylaxie, utilisant des antibiotiques pour l'essentiel non ab-
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sorbables et dirig6s contre les MPP, appliqu6e localement au niveau du nez, de l'oropharynx et du tractus gastro-intestinal. L'efficacit6 d'une telle technique doit toujours ~tre confirm6e par la mise en 6vidence de l'6radication des M P P des sites trait6s. Dans la conception originelle de la DDS, la pr6servation de l a / l o r e ana6robie locale 6tait u n objectif essentiel. Dans les 6tudes pr61iminaires, la DDS s'est r6v61~e incapable de pr6venir ~elle seule les infections primaires, en particulier li6es aux germes & G r a m positif. De ce fair, de courtes cures de Cefotaxime, administr6 par voie parent6rale, furent bient6t associ6es au t r a i t e m e n t topique dans le but de pr6venir et de traiter ces infections. Depuis son introduction de nombreuses variantes de DDS ont 6t6 propos6es, utilisant diverses associations d'antibiotiques locaux, appliqu6es ~ des sites anatomiques diff6rents et associ6es ou non & des antibiotiques syst6miques. La comparabilit~ des 6tudes est rendue encore plus d61icate par la n6cessit6 de p r e n d r e en compte l ' i n f l u e n c e 6ventuelle de l'6volution de la prise en charge des malades dans les services de r6animation, telle que l'utilisation de nouveaux antibiotiques, de cortico~'des, de nouvelles modalit6s de prophylaxie des ulc~res de stress ou une meilleure prise en charge d'un d~ficit nutritionnel. Enfin, il faut rappeler que le concept de DDS a 6t6 mis au point, pour l'essentiel, ~ partir d%ypoth6ses cliniques et microbiologiques, bas~es sur l'6tude de chacune des 6tapes reliant la colonisation h Finfection respiratoire. On dispose de tr~s peu de donn6es 6pid6miologiques fiables sur la pr6valence e x a c t e et l'importance clinique des infections respiratoires pouvant b6n6ficier d'une pr6vention, dans des populations bien d6finies de malades de r6animation. Les crit6res d'inclusion des 6tudes visant h appr6cier le b6n6fice de la DDS ont 6t6 mal d6finis. Ceci rend tr~s difficile l'interpr6tation d'un r~sultat b6n6fique car les populations sont tr~s h6t6rog~nes en terme de risque d'acquisition d'une infection nosocomiale, en particulier respiratoire.
[] Question n ° 2 Les diverses preparations utilis6es pour la decontamination permettentelles de r6duire la colonisation, les infections nosocomiales ou les deux, chez les patients de reanimation ? Le but de la DDS est de r6duire l'infection. Mors que des d6finitions relativement claires RCan. Urg., 1992,
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d'une bact6ri6mie, du sepsis, de l'infection urinaire ou de l'infection d'une plaie sont unanimem e n t admises par les cliniciens et les chercheurs, u n consensus reste ~ trouver pour la d6finition des infections respiratoires. Les d6finitions op6rationnelles suivantes ont 6t6 utilis6es pour la suite du texte : --micro-organismes potentiellement pathog~nes (MPP) : bact6ries et levures pouvant 6tre responsables d'une infection ; - - colonisation : persistance de micro-organismes sans r6action inflammatoire, ni 16sion tissulaire ; - - infection : r~action inflammatoire due des MPP. Chez les patients dont l'immunit6 est compromise, cette r6action inflammatoire peut 6tre tr~s att6nu6e. Les infections du tractus respiratoire (ITR) peuvent se distinguer en : infections des voles a6riennes proximales (trach6ite et bronchite) ; infections pulmonaires distales (bronchopneumonie et pneumonie). La pneumonie est une infection basse du tractus respiratoire (ITR), avec pr6sence de 16sions parenchymateuses localis6es ou diffuses, associ6es habituellement ~ une intense r6action inflammatoire. La flore normale est rapidement remplac6e chez les malades soumis & une ventilation m6canique (VM) par des MPP, surtout des bacilles A G r a m n6gatif (BGN). Chez ces malades, l'incidence des infections respiratoires et des autres types d'infections, est n e t t e m e n t augment6e. L'incidence des ITR li6es a rusage de la ventilation m6canique est en moyenne de 20 %, allant de 9 % pour l'ensemble des patients de r6animation & 70 % chez les patients a y a n t u n SDRA. I1 est prouv6 que les germes colonisant l'oropharynx et l'estomac sont le plus souvent en cause dans l'apparition d'ITR, par ]'interm6diaire de micro-inhalations ou d'une infection syst6mique. L'infection des voies a6riennes sup6rieures entraine en g6n6ral une r6ponse inflammatoire marqu6e, comme en t6moigne l'abondance des s6cr6tions trach6ales. L'association &l'infection des voies a6riennes sup6rieures d'une infection respiratoire basse est fr6quente, mais absolument pas constante. Le diagnostic clinique de pneumonie repose traditionnellement sur une association de sympt6mes : fi6vre, hyperleucocytose, s6cr6tions purulentes et persistance d'infiltrats d'apparition r6cente sur les clich6s thoraciques. La validit6 de ce diagnostic clinique est contest6e depuis la mise en 6vidence d'un pourcentage 61ev6 de faux positifs et de faux n6gatifs (30 a 50 %) dans les ~tudes utilisant une preuve histologique ou des cultures quantitatives de germes retrouv6s dans le poumon distal par lavage broncho-alv6olaire (LBA) et/ou brosse t616scopique prot6g6e (BTP).
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Chez les patients n ' a y a n t pas re~u de t r a i t e m e n t antibiotique ant6rieur, on a d m e t qu'il existe u n e infection respiratoire basse, quelles que soient la symptomatologie ou les modifications du clich6 pulmonaire, lorsque les cultures donnent p o u r le LBA _> 105 C F U / m l et/ou p o u r la B T P _> 103 CFU/ml. Cependant, la culture de BTP a une incidence de 20 a 30 % de faux n6gatifs et la validit6 des seuils utilis6s pour le diagnostic d'infection respiratoire basse par LBA ou BTP n'est pas d6montr6e chez les patients trait6s par DDS. Chez les malades trait6s, la concentration d'antibiotiques pr6sente dans le tractus respiratoire pourrait en effet modifier le r6sultat des cultures. La grande variabilit6 de l'incidence des infections respiratoires acquises (9 a 85 %) au sein des groupes contrSles des 6tudes publi6es est surprenante. Ceci pourrait 6tre li6 a l'utilisation de crit6res diagnostiques diff6rents, a l'h6t6rog6n6it6 des populations 6tudi6es, a des diff6rences de strat6gie th6rapeutique, voire d'autres biais m6thodologiques. Une m6ta-analyse des 6tudes randomis6es et non randomis6es montre une r6duction significative de la fr6quence, sous DDS, des infections respiratoires acquises (6.3 vs 33 %), des bact6ri6mies (7.8 vs 16 %), des infections urinaires (10 vs 29 %), et des infections de plaie (5.6 vs 14 %). Une m6taanalyse plus r6cente, ne p r e n a n t en compte que les essais randomis6s (1 560 patients), sugg6re 6galement une r6duction d'environ 60 % du risque d'infection pulmonaire Odd ratio (OR) = 0,37, intervalle de confiance (IC) a 95 % : 0,28 0,47). Cependant, l'h6t6rog6n6it6 des 6tudes s'est r6v616e statistiquement significative, ce qui affaiblit consid6rablement ces conclusions puisque de ce fait les r6sultats des 6tudes individuelles peuvent ne pas 6tre comparables. La dim i n u t i o n des infections respiratoires est li6e surtout a une r6duction des infections a BGN. Cependant, le risque d'une augmentation des infections staphylococciques sous DDS est pr6occupant et justifie des 6tudes compl6mentaires. E n r6sum6, la DDS modifie de fa~on significarive la flore bact6rienne de l'axe gastro-oropharyng6, en e n t r a i n a n t une r6duction notable de la colonisation p a r les BGN et les levures. Ces germes sont toutefois remplac6s en grande partie par des cocci a Gram positif dont certains sont potentiellement pathog6nes. Alors que les premi6res 6tudes ont montr6 une r6duction des ITR sous l'effet de la DDS, ce que confirment les m6ta-analyses r6centes, deux des trois derni6res 6tudes randomis6es contre placebo ne m o n t r e n t que peu ou pas d'effet b6n6fique. Cette contradiction pourrait s'expliquer par le biais d'une publication pr6matur6e de r6sultats positifs
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dans les premi6res 6tudes et/ou l'6volution de la prise en charge globale des patients. De plus, la faible proportion d'infections retrouv6e dans les 6tudes r6centes pourrait t6moigner d'une diff6rence de gravit6 des populations 6tudi6es. Enfin, la r6duction apparente sous l'effet de la DDS des infections extra-respiratoires sugg6r6e par la premi6re m6ta-analyse, pourrait 6tre due a l'utilisation de groupes contrSles historiques ou l'administration d'antibiotiques par vole syst6mique. Un certain nombre de questions restent en suspens : - - la DDS ne fait-elle que pr6venir les infections ou constitue-t-elle u n t r a i t e m e n t d'infections respiratoires d6ja pr6sentes ou en t r a i n de se d6velopper ? Cette question est particuli6rem e n t pertinente, lorsqu'un t r a i t e m e n t antibiotique par vole syst6mique vient compl6ter la DDS ; - - la DDS modifie-t-elle la flore ana6robie de raxe gastro-oropharyng6 et dans ce cas quel rSle cela peut-il jouer dans les processus infectieux ? La DDS a-t-elle une influence sur l'incidence ou l'6tiologie des infections respiratoires basses pr6coces (< 3 jours) ? Les seuils usuels de positivit6 des cultures quantitatives, p e r m e t t a n t le diagnostic de pneumopathie, ne sont-ils pas trop 61ev6s lorsqu'on utilise une DDS ? La m6me question peut se poser pour le diagnostic des infections extra-respiratoires. -
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Recommandations pour des ~tudes futures
- - le diagnostic des infections des voies respiratoires basses, en particulier les pneumonies, chez les patients trait6s p a r DDS devrait reposer sur la clinique et des cultures quantitatives devraient ~tre pratiqu6es, dans l'id6al, avant la mise en route du t r a i t e m e n t dans un but prospectif. Des pr61~vements bact6riologiques (LBA et BTP) devraient ~tre pratiqu6s a intervalles fixes, et r6p6t6s si n6cessaire en fonction de l'6tat clinique des patients. Le jugement clinique devrait pr6valoir dans la d6cision de t r a i t e r les patients dont les cultures sont positives en l'absence de sympt6mes d'ITR. Lorsqu'il existe des crit~res cliniques traditionnels de pneumonie, les pr616vements devraient ~tre pratiqu6s avant rinstitution de l'antibioth6rapie ; - - les cultures au niveau de l'oropharynx et de l'estomac devraient ~tre monitor6es de fa~on prospective et interpr6t6es en fonction des infections pr6sentes ; - - malgr6 le t a u x 6lev6 de faux positifs et de faux n6gatifs lorsque le diagnostic de pneumonie est port6 sur des arguments cliniques, il n'y a R6an. Urg., 1992, 1 (3 bis), 475-484
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pas d'autre m~thode diagnostique qui soit accept~e et fiable chez les patients trait~s par DDS. Des ~tudes r~centes sugg~rent la possibilit~ d'utiliser u n e classification diagnostique multiparam~trique. Une telle approche n~cessite des investigations compl~mentaires pour ~valuer l'int~r~t de donn~es physiologiques, en particulier d'index d'oxyg~nation ; les concentrations d'antibiotiques devraient ~tre mesur~es simultan~ment dans le sang et les liquides biologiques afin d'6valuer d'6ventuels effets syst~miques de la DDS, en particulier en cas d'insuffisance r~nale ; il p a r a i t raisonnable de sugg6rer que des ~tudes prospectives bien construites, randomis6es contre placebo, en double aveugle, et a y a n t la puissance statistique requise soient r~alis6es pour ~valuer l'effet de la DDS sur la prevention des ITR. Pour avoir une puissance statistique suffisante, u n essai qui viserait par exemple mettre en ~vidence une r6duction relative de 40 % du risque d'ITR, d i m i n u a n t l'incidence de 20 ~ 12 %, n~cessiterait l'inclusion d'au moins 600 malades. Ces 6tudes devraient concerner ]es malades les plus aptes & tirer b~n~fice d'une DDS, tels que les patients ant~rieurement sains, pr~sentant une pathologie aigu~ (par exemple polytraumatis~s), de s6v~rit~ mod~r~e & grande et dont le pronostic, en l'absence de complication infectieuse, serait a priori favorable.
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Question n ° 3 La DDS r~duit-elle la dur~e de s~jour, la mortalit6 et le col3t chez les malades de reanimation ? Quel est le rapport coOt-efficacit¢ ?
Cette question aborde des domaines assez disparates, ce qui a conduit h traiter s~parSment ses divers aspects : La DDS r~duit-elle la mortalit~ ? La mortalit~ est traditionnellement consid~r6e comme u n crit~re de jugement m a j e u r dans l'~valuation de l'effet d'une th6rapeutique et ne n6cessite pas de d~finition en soi, c'est en effet u n crit~re pertinent, dont l'estimation risque peu d'etre biais6e. Cependant, ce crit~re de jugement, d~nu~ d'ambigu'it4, r~clame des pr~cisions lorsqu'on rutilise comme crit~re principal de r~sultat dans l'~valuation risque - - b6n~fice d'une th~rapeutique qui n'est cens~e agir que sur u n des aspects d'une situation clinique complexe. I1 R~an. Urg., 1992,
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f a u t donc tenir compte de deux ~16ments importants : - - le lien entre ITR et d6c~s chez les patients ventil6s qu'il s'agisse d'ITR h a u t e ou basse ; - - la s6v6rit6 de la pathologie initiale qui pourrait ~tre le d6terminant majeur du devenir des patients, chez qui l'on cherche & pr6venir la mortalit~ li~e aux ITR ; - - on ne peut enfin esp6rer d i m i n u e r fortem e n t la mortalit~ par la DDS, car le t a u x de d~c~s li6 aux ITR n'est qu'une fraction relativem e n t faible de ]a mortalit~ globale. La plupart des probl~mes soulev6s par l'interpr6tation des donn~es concernant la mortalit6 li~e aux ITR se retrouvent lorsqu'il s'agit d'6valuer l'impact de la DDS sur la mortalit6 ; aucune information fiable ne peut ~tre d~duite d'6tudes utilisant des groupes contr61es historiques ; le t a u x b r u t de mortalit6 n'est pas suffisamment explicite : peu de t r a v a u x font m e n t i o n de la mortalit6 hospitali~re ou de suivi plus tardif (par exemple 6 mois) ; la mortalit6 li6e & la pneumopathie varie entre 24 et 70 %, chez les patients ventil6s. Dans une enquire Europ~enne r~cente regroupant des services de r6animation m~dicale et chirurgicale, et incluant 1 078 patients dans 18 pays, 24 % de la totalit~ des d6c~s li6s aux ITR 6talent directement dfis ~ I'ITR. P a r ailleurs, dans une enqu~te cas - - t6moin de patients de r6animation g6n6rale (mortalit6 avec ITR : 33 %) et dans l'enqu~te Europ6enne sur le SDRA (mortalit6 avec ITR : 70 %), le risque de mortalit6 chez les patients avec ITR ~tait approximativement le double de celui des patients indemnes d'ITR. De plus, le t a u x 61ev6 de faux positifs et de faux n6gatifs du diagnostic clinique de pneumonie rend plus difficile encore l'interpr6tation des donn6es concernant la mortalit6 li6e aux ITR ; l'int6r~t d'inclure la d6faillance multivisc6rale dans l'6valuation de la DDS a 6t6 souvent soulign6, mais ceci n'a jamais ~t6 pris en compte sp6cifiquement dans les 6tudes ; aucune des 6tudes publi6es ne poss~de la puissance statistique suffisante pour une estimation liable de l'effet de la DDS sur la mortalit6. La m~ta-analyse de l'ensemble des donn~es disponibles s'est r6v616e particuli~rement fructueuse par la mise en 6vidence de tendances et par l'essai de quantification de l'effet du traitement. Les r~sultats pr61iminaires de cette m6taanalyse sont les suivants : il n'y a pas de preuve s t a t i s t i q u e m e n t significative d'un effet b6n6fique de la DDS sur la mortalit~ ; - - u n b6n6fice tr~s modeste est cependant possible, comme le sugg~re u n OR de 0.88 avec -
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u n intervalle de confiance a 95 % de 0.73 ~ 1.05. Cette t e n d a n c e a p p a r a t t lorsque l'on regroupe les 2 500 p a t i e n t s randomis6s dans 16 6tudes. La pertinence de cette constatation est rerfforc~e p a r le fait que routes les ~tudes d o n n e n t des r6sultats allant dans le m~me sens ; aucune ne sugg~re u n effet n~gatif de la DDS ; - to u te subdivision des ~tudes disponibles ou des populations ~tudi6es introduit des biais et u n e p e r t e de puissance statistique. Les estimations qui suivent doivent ~tre ainsi consid~r6es plus comme des indicateurs grossiers de l'~tat de nos connaissances que comme des donn~es confirm~es. Les r6sultats des ~tudes en double insu sont moins p r o m e t t e u r s (OR 0.97, intervalle de confiance 0.76 - - 1.24) que ceux de l'ensemble des t r a v a u x ; l'analyse des r~sultats co n cer n an t des sous-groupes de patients ne diff~re pas de l'estimation globale (OR : 1.03, intervalle de confiance 0.72 - - 1.47) ; les ~tudes utilis an t seulement un trmtement topique p a r a i s s e n t moins pr om e t t e us es que celles qui associent u n t r a i t e m e n t syst~mique (intervalle de confiance des OR : 0.78 - - 1.36 vs 0.61 - 0.99) ; - - il est clair que la r~duction de mortalit~ qu'on p e u t esp~rer sous l'effet de la DDS dolt ~tre faible, mais qu'elle peut ~tre malgr~ t o u t suffisante pour devoir ~tre consid~r~e sous u n angle de Sant~ Publique vu le gr a nd nom bre de malad es trait~s en r~animation. Cependant, si l'on esp~re u n e r~duction de mortalit6 de 3 6 %; seul u n essai i n c l u a n t environ 1 500 malades a u r a i t la puissance statistique n~cessaire. U n plus p etit nombre serait suffisant si l'on arrive ~ individualiser des groupes de mal ades plus aptes ~ t i r e r b6n6fice de la DDS.
Recommanda tions - des 6tudes prospectives contr6l~es s'av~r e n t indispensables si l'on veut d~montrer de fat o n irr6futable une ~ventuelle r6duction de mortalit6 grace ~ la DDS ; - - l e s p ati e nt s inclus dans ces ~tudes dev r a i e n t ~tre s61ectionn~s de fa~on telle qu'ils soient ~ risque ~lev~ de d~velopper u n e pneumopathie, mais qu'ils ne soient pas, p a r ailleurs, p o r teu r s de pathologies r6put6es pour l eur lourde mortalit6 hospitali~re ou au cours du suiv i ~ six mois ;
- - la taille des ~chantillons dolt ~tre bas6e s u r des estimations r~alistes de l'effet b~n~fique attendu, qui devr a i t d6pendre du pronostic des populations ~tudi6es. Les crit~res de stratification des diverses sous-populations doivent ~tre
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d6finis a priori et la s t r u c t u r e des 6tudes dolt en t e n i r compte ; - - le plus grand soin dolt ~tre apport6 au recueil des donn6es qui dolt p e r m e t t r e d'identifier les 6v~nements responsables de la mortalit6 globale, mais 6galement d'anal yser la cause des d6c~s attribuables ~ des complications infectieuses sp6cifiques ; - - un suivi ext rahospi t al i er d'au moins six mois est imp6ratif pour u n e 6valuation correcte de l'effet du t r a i t e m e n t , en t e r m e de mortalit6 court e t ~ long terme.
Quel est le rapport coEJt-efficacit~ de la DDS ? La prem i ere ~tape i m p o r t a n t e dans un e analyse cofit-efficacit6 est de faire la preuve d'un b6n~fice, ~ p a r t i r de critSres de j u g e m e n t appropri~s. La seconde ~tape consiste en u n e 6valuation ad6quate du cofit, de fa~on a corr61er le cofit ~ l'efficacit6. Si a u c u n b6n6fice ne p e u t ~tre d~montr6, des d6penses a u r o n t 6t~ engag6es en pure perte. Si u n b6n~fice m~me m in im e existe, une analyse cofit/b6n6fice doit ~tre entreprise afin de d 6 t e r m i n e r si le cofit est raisonnable vus les b6n6fices observ6s. De plus, le rapport cofit/efficacit~ dolt ~tre 6valu6 de fa~on pragmatique. E n raison de l'absence d'6tudes sp6cifiques cofit - - efficacit6 au cours de la DDS, seuls les essais randomis6s en double insu ont 6t6 retenus. Dans les deux seules ~tudes disponibles faisant m ent i on des cofits, les d6penses rapport6es sont soit trop globales, soit trop partielles. Le cofit r6el du t r a i t e m e n t n'a pas 6t6 6valu6. Dans d'autres essais cliniques, la dur6e de s6jour (DS) a 6t6 utilis6e pour 6valuer i n d i r e c t e m e n t le co~t. Les valeurs de la DS sont le plus souvent exprim6es en moyenne, alors que la DS n'a pas u n e distribution normale, et les comparaisons n'ont pas fait appel ~ des tests non param6triques. L'effet de la DDS sur la DS, m~me s'il a p p a r a t t une t endance ~ une r~duction d'une journ6e chez les patients trait6s, n'est pas s t a t i s t i q u e m e n t significatif, ce qui ne p e r m e t pas de t i r e r de conclusion.
Recommanda tions Le coflt n'a pas de d~finition univoque. Le contenu de ce concept dolt v a r i e r selon le b u t des 6tudes. Les r e c o m m a n d a t i o n s minimales suivantes devraient ~tre adopt6es : L'effort devrait p o r t e r sur les ressources consomm6es r e l e v a n t de la seule d6cision m6dicale. Les d6penses m o y e n n e s sont de m~diocres R~an. Urg., 1992, 1 (3 bis), 475-484
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indicateurs des ressources r6ellement consomm6es, puisqu'elles incluent les d6penses indirectes qui ne sont pas sous le contrSle des m6decins et impliquent des calculs complexes de transfert de cofit entre les patients. Par consequent, les d~penses moyennes ne devraient pas avoir leur place dans une analyse de cofit. Les cofits devraient ~tre individualis~s pour chaque patient. On dolt disposer de donn~es d~taill6es telles que le nombre d'unit~s d'antibiotiques locaux et d'antibiotiques administr~s par vole g~n~rale, ainsi que la quantit6 de mat6riel jetable, le nombre d'examens bact~riologiques et la charge de travail occasionn~e par l'administration de cette th~rapeutique. Chacune de ces quantit~s devrait ensuite ~tre valoris~e a l'aide d'une unit6 mon6taire commune. La difference de DS entre les deux bras d'un essai th~rapeutique est le param~tre le plus important. Sa valeur devrait ~tre formulae en termes de d~penses m~dicales de routine d'un service de r~animation, mais ne devrait pas inclure les d6penses individuelles d6crites pr6c6demment. La somme de ces divers cofits devrait ~tre compar~e e n t r e les deux bras de l'essai. I1 serait ~galement utile de croiser ces donn6es avec celles que peuvent fournir d'autres indicateurs d'activit~ utilis~s darts les services de r~animation. Ces cofits devraient ~tre corr61~s aux crit~res de jugement choisis, nombre de patients trait6s, nombre de survivants et, si des donn6es concern a n t l'~valuation de la survie & long terme sont disponibles, au nombre d'ann~es de survie. Seule une strat~gie dont le rapport cofit - - efficacit~ serait pertinent pourrait ~tre recommand~e.
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Question n ° 4 Quels sont les effets & court et long terme de la DDS sur la r~sistance microbienne aux antibiotiques dans les services de r6animation et dans les autres services d'hospitalisation ?
Pour aborder le probl~me de la r6sistance microbienne sous DDS, il faut d'abord savoir s'il est correct d'utiliser les seuils conventionnels de sensibilit6 et de r6sistance bact~riennes dans cette situation. Les concentrations d'antibiotiques atteintes dans les sites d'application, sont de loin sup6rieures a celles que l'on obtient lorsque ces m6dicaments sont administr~s par vole orale ou parent6rale : ce sont cependant ces derRCan. Urg., 1992,
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n i t r e s qui sont, par convention, utilis6es pour d6finir les germes sensibles et r~sistants. Ces seuils paraissent par consequent inad6quats pour d6terminer la r~sistance bact~rienne des germes pr~lev6s dans les sites trait~s par DDS. L a meilleure fa~on de r6soudre le probl~me est de d6terminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI), en particulier pour l'analyse des souches caract~ris6es comme r~sistantes d'apr~s les tests de sensibilit~ usuels. Les d6finitions conventionnelles peuvent ~tre conserv6es pour ce qui concerne le t r a i t e m e n t des germes de surinfection. La r6sistance peut ~tre intrins~que ou acquise et peut se d6velopper avant ou apr~s le contact avec les antibiotiques. Les m6canismes de r6sistance sont le plus souvent plasmidiques ou chromosomiques. Dans la mesure o~ l'application des preparations de DDS peut ~tre in,gale d'un site a l'autre de la surface muqueuse, des concentrations sub-inhibitrices peuvent ~tre obtenues ce qui peut contribuer rinduction de r~sistances. La pression de s61ection exerc6e par les divers antibiotiques contenus dans les pr6parations de DDS n'a pas ~t6 d~termin~e. De ce fait, on dolt non seulement essayer de m e t t r e en ~vidence une diminution de sensibilit6 aux antibiotiques, mais aussi pr6ciser le m~canisme de cette r6sistance lorsqu'elle survient. Ceci est particuli~rement important dans le cas des c6phalosporines qui peuvent ~tre l'objet d'une r6sistance enzymatique induite. Un autre probl~me, li6 a l'emploi des m~thodes conventionnelles de mesure de la sensibilit6, est l'importance de l'inoculum bact~rien aux sites m u q u e u x : des cultures pures de germes des concentrations voisines de 105 germes/ml sont utilis~es in vitro, alors que les concentrations de germes aux sites m u q u e u x sont souvent sup6rieures ~ 109/ml et qu'il existe u n m61ange de germes dont la sensibilit6 aux antibiotiques utilis6s est variable. De plus, l'utilisation des seuils classiques de sensibilit6 pour u n antibiotique donn~ ne tient pas compte des effets interactifs (synergie, antagonisme ou indiff6rence) que pourrait entrainer la pr6sence d'un cocktail d'antibiotiques. Dans la litt6rature, la r~sistance bact~rienne ~tudi~e concerne surtout les germes isol6s d a n s les sites d ' a p p l i c a t i o n de la DDS (oropharynx, trach6e et estomac) et dans les foyers infectieux apparus sous traitement. On dispose de peu de donn6es sur la sensibilit~ des germes recueillis dans des sites non directement vis6s par la DDS, tels que le nez, le creux axillaire, le p6rin6e, ou celle de germes recueillis chez des patients non trait6s, dans l'6quipe soignante ou l'environnement. Ces informations ser a i e n t utiles et devraient faire appel ~ des d6ter-
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minations de CMI sur les germes consid6r6s comme r 6 s i s t a n t s d'aprSs les tests classiques, afin de d6tecter de faibles variations de sensibilit6. Dans le cadre d'un travail de recherche, la d6termination des CMI de tous les germes pathog~nes vis6s par la DDS devrait 8tre envisag6e. Le motif invoqu6 pour le choix des antibiotiques e n t r a n t dans la composition des pr6parations de DDS est leur capacit8 d'inhiber s61ectivement les germes potentiellement pathogSnes au niveau des sites muqueux trait6s. La sensibilit6 des germes devrait 8tre 6tudi6e vis-A-vis des divers composants de la DDS et le cas 6ch6ant de l'antibiotique utilis6 par voie syst6mique. Au sein des germes vis~s, il peut exister une population minoritaire de souches moins sensibles, qui pourrait se dSvelopper sous la p r e s s i o n de s61ection induite par les antibiotiques. On ne dispose que de trSs peu de donn6es expSrimentales explorant cette possibilit6. P o u r t a n t les observations publiSes concernant l'Smergence de r6sistances a court e t a long terme devraient faire tenir compte de ce problSme. Les composants de la DDS, polymyxine E et aminosides, ont ~t8 choisis pour le faible risque qu'ils font courir de voir apparattre une rSsistance parmi les principaux germes cibles, les BGN aSrobies (BGNA). Cependant des cas de r6sistance a la polymyxine E, a la Tobramycine ou aux deux ont 6t6 rapport6s par exemple avec Xanthomonas maltophilia rSsistant a ces deux antibiotiques et Pseudomonas species r6sistants au cefotaxime. De plus, certaines infections secondaires survenant sous DDS sont dues a des pseudomonas, des Serratia et des Acinetobacter species. Bien que rare, l'~mergence sous DDS d'une r~sistance de germes prSalablement sensibles aux antibiotiques employSs, a 8t8 rapportSe. La Polymycine E et la Tobramycine ne sont que modSrement actifs contre les cocci a G r a m positifs ce qui rend la DDS incapable d'Sradiquer les staphylocoques (y compris les souches r6sistantes a la mSthicilline) et les entSrocoques. Ceci a 6t6 montr~ par de nombreux auteurs. La DDS favorise-t-elle la proliferation des staphylocoques et des ent~rocoques ? La question n'est pas rSsolue. De fait, des infections respiratoires dues a c e s germes ont 8t8 dScrites chez des patients trait6s par DDS. L'administration de cefotaxime au cours de la DDS pourrait poser des probl~mes particuliers q u a n t a l'Smergence de BGNA r6sistants. L'observation r6cente d'une augmentation de la pr6valence de Klebsiella pneumonice r6sistants a
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des c6phalosporines a large spectre est prSoccupante a ce titre. Les quinolones, dans le cadre d'une DDS, ont une indication restreinte du fair de leur absorption systSmique et du risque d'Smergence rapide de r6sistance parmi des pathogSnes majeurs tels que les staphylocoques dor6s r6sistants a la m6thicilline. I1 y a tr~s peu de donn6es concernant les effets a long terme de la DDS sur l'~cologie et la sensibilit8 microbienne dans les services de r~animation ou dans d'autres services. On ne trouve pas de publication s'int6ressant a la sensibilit6 microbienne au-dela de trois ans. Bien que la litt6rature actuelle ne mentionne pas l'apparition ou l'augmentation de r6sistances, il faut souligner que les m6thodes utilis6es ne p e r m e t t e n t pas de conclure de fagon formelle que la r6sistance microbienne ne pose pas de problSme. Des observations anecdotiques ont rapport6 rabsence de diminution de sensibilit6 des germes apr~s plus de 10 ans d'utilisation de DDS, m a i s il n'y a pas de p u b l i c a t i o n f a i s a n t 6tat d u n e surveillance syst6matique. En revanche, d'autres observations, tout aussi anecdotiques, suggSrent l'augmentation de r6sistances parmi certains germes, tels que staphylococcus epidermidis visa-vis de la Tobramycine. I1 reste a prSciser si la diminution de sensibilit6 de certains germes est la consSquence de l'utilisation de la DDS, et si la DDS est responsable de l'apparition d'infections dues a c e s germes. Les donnSes concernant la sensibilit6 des germes sont trop incomplStes et de qualit6 in6gale et ne p e r m e t t e n t pas de conclusions fermes q u a n t au risque d'apparition de r6sistances. Les CMI sont r a r e m e n t mesur6es, l'identification des germes est souvent peu precise et fait r a r e m e n t appel au typage. De plus, la fr6quence et la technique des pr~lSvem e n t s ont vari6 d ' u n e 6rude a l ' a u t r e . Afin d'aboutir a des conclusions plus pr~cises concern a n t l'apparition de rSsistances bact6riennes sous DDS, des 6tudes bact6riologiques prospectives bien d6finies devraient 8tre effectu6es.
Surveillance microbiologique Quoique la DDS soit une technique qui doive encore faire ses p r e u v e s , elle est d6ja actuellement utilisSe dans certaines unit6s. Dans ces unit6s, des cultures syst6matiques devraient 8tre r6alis6es de fa~on hebdomadaire ou bihebdomadaire sur des 6chantillons prSlev6s dans le p h a r y n x et l'estomac afin de d6tecter les germes a6robies responsables de la colonisation. Compte-tenu de la possibilit6 de colonisation par des staphylocoques dor6s, des pr618vements hebR~an. Urg., 1992, 1 (3 bis), 475-484
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domadaires des voies nasales seraient souhaitables. Quand ils sont n6cessaires au diagnostic, l'examen direct et les cultures de s~cr6tions trach~ales purulentes, du LBA et d'une BTP devraient ~tre pratiqu~s ; des m~thodes standardis~es, p e r m e t t a n t d'~viter la contamination des 6chantillons bact~riologiques p a r les antibiotiques de la DDS au cours des pr~l~vements et de leur manipulation au laboratoire, devraient ~tre mises au p o i n t , darts une optique de recherche, des pr~l~vements devraient 6tre pratiqu~s dans d'autres sites, pour permettre d'~valuer rincidence, l'histoire naturelle et le retentissement clinique des germes r~sistants. Ces sites pourraient ~tre le rectum, le p6rin6e, les cath6ters de perfusion et les sites qui pourraient, dans l'environnement du malade, servir de g~tes potentiels des germes r~sistants ou nosocomiaux , des milieux s~lectifs contenant des concentrations appropri~es d'antibiotiques utilis6s au cours de la DDS devraient ~tre utilis6s. Les souches cultiv~es devraient ~tre conserv~es et typ6es a des fins @id~miologiques.
Utilisation de la DDS pour le contrOle des infections nosocomiales dpid~miques Les @id6mies de germes multir6sistants (BGNA, Staphylocoques) s u r v e n a n t dans les services de r6animation ou d'autres services de l'h6pital peuvent ~te difficiles a contr61er. Les m~thodes traditionnelles de prevention n'obtienn e n t pas toujours des succ~s rapides. Une DDS p u r e m e n t topique a ~t~ utilis6e dans la prise en charge de deux @id~mies dues & Klebsiella species. Bien que les r~sultats en soient encourageants, l'utilisation de la DDS dans le but de limiter les 6pid6mies d'infections nosocomiales en est encore au stade de la recherche clinique et ne peut pas ~tre recommand~e pour l'instant.
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Question n ° 5 Quelles sont les indications de la DDS et quelles recommandations peut-on formuler pour son utilisation en 1992 ?
Dans l'6tat actuel des connaissances la DDS ne trouve pas d'indication formelle : - - aucune preuve ne permet de recommander l'utilisation d'une DDS pour l'ensemble des malades de r6animation, ni m~me pour le sousgroupe des malades trait6s par ventilation m6canique ; - - il n'y a pas d ' a r g u m e n t convaincant qui laisse penser que la DDS ait u n effet b~n~fique sur la mortalitY, la dur~e de s6jour ou les cofits ; RCan. Urg., 1992,
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- - le seul b6n~fice potentiel p a r a i t ~tre une r6duction de la fr6quence des infections respiratoires. Cependant t a n t que ceci n'est pas prouv6 de fa~on correcte dans une population bien d6fiMe et homog~ne de malades soumis & une ventilation m~canique, l'utilisation de la DDS ne peut ~tre recommand~e. Plusieurs questions r e s t e n t en suspens q u a n t au choix des composants de la DDS ou q u a n t A ses modalit~s d'administration. Les recommandations suivantes devraient ~tre appliqu~es dans les ~tudes a venir : le choix des antibiotiques utilis6s devrait ~tre bas6 sur des donn~es 6pid6miologiques concernant les micro-organismes pathog~nes pr6valents. L'6mergence de r6sistance devrait ~tre surveill~e de fa~on pr6cise et syst~matique ; - - l ' a d m i n i s t r a t i o n d'antibiotiques par vole syst~mique au cours d'une DDS, de m~me que l'int6r~t de rapplication d'antibiotiques topiques sur des sites restreints, m6ritent une 6valuation plus rigoureuse ; - - en rabsence de donn6es pr6cises sur les crit~res utilis6s et de d6tails sur les protocoles employ6s, il n'est pas possible de pr6ciser la date & laquelle une DDS doit ~tre entreprise ni celle a laqueUe elle dolt ~tre interrompue. Des a r g u m e n t s de bon sens laissent penser, par exemple chez le malade intub~, que la DDS dolt ~tre d~but~e d~s qu'on peut pr~dire u n e intubation prolong~e et qu'elle devrait ~tre poursuivie au moins rant que le malade est intub6. L'administration d'antibiotiques topiques darts le but de contr6ler des ~pid6mies a germes multir~sistants, tels que les Klebsielles s6cr6trices de ~-lactamase a large spectre, lorsque l'application stricte des m~thodes d'hygi~ne s'av~re insuffisante, parait int6ressante mais n'a pas ~t~ suffisamment ~valu~e. Elle ne peut donc ~tre recommand~e pour l'instant. -
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Recommandations pour les dtudes ultdrieures des 6tudes contr616es prospectives multicentriques, a y a n t la taille requise pour avoir la puissance statistique n6cessaire, sont imp~rarives. Ces 6tudes devraient d'une p a r t concerner une population homog~ne, bien d6finie, & risque de d6veloppement d'infections respiratoires, d'autre part ~tre stratifi6es selon la gravit6 des malades & l'aide d'indices de gravit6. Une population id6ale d'6tudes concernerait des malades atteints d'affections aigu~s, mod6r~es & s6v~res, pr6alablement en bonne sant6, et dont le pronostic serait bon si ron pouvait pr6venir les infections respiratoires. Dans ce cadre, l'int6r~t -
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semble se porter vers des sous groupes sp6cifiques, par exemple : traumatis6s, brfil6s, transplant6s h6patiques ; - - une attention particuli~re dolt ~tre port6e au crit~re de jugement qu'est l'impact sur la mortalit& Une ~valuation ad6quate de cet impact n6cessite d'abord une estimation a priori de la taille n6cessaire des effectifs vu le b~n6fice attendu, mais aussi la possibilit6 d'obtenir un suivi h long terme ; - - la r6duction de la fr6quence des infections respiratoires n'est pas un objectif en sol : l'impact clinique et/ou les cons6quences en terme de sant6 publique doivent ~tre consid6r~s sp6cifiquement. Pour ceci d'autres crit~res de jugement doivent ~tre 'trouv6s et si n6cessaire pris en compte simultan6ment (par exemple impact sur la morbidit6, la dur6e de s6jour, la qualit6 de vie, les cofits). La complexit6 m6thodologique de telles 6tudes justifie que dans leur comit6 d'organisation figurent c6te h c6te des sp6cialistes en @id6miologie, microbiologie, maladies infectieuses, pneumologie, r6animation et 6conomie de la sant&
Liste des ~tudes utilis~es par les membres du jury du consensus F:tudes randomis(~es
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1re conference de consensus europ#enne en r#animation Manuscrits sous presse ~ la date de la conference
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D E C O N T A M I N A T I O N DIGESTIVE Sr=LECTIVE (DDS) CHEZ LES MALADES DE R E A N I M A T I O N L'infection, en particulier l'infection nosocomiale, est u n probl~me fondamental dans les services de r6animation. La d6contamination digestive s61ective (DDS) a 6t6 utilis6e pour la premiere fois dans les unit6s de soins intensifs en 1984 dans l'espoir de r~duire l'incidence des infections nosocomiales par l'administration d'antibiotiques locaux oropharyng~s et gastriques dirig~s contre les microorganismes potentiellement pathog~nes (MPP). Les nombreux travaux r6alis6s jusqu'ici, g6n~ralement non comparatifs ou utilisant des groupes contrSles historiques, n'ont pas permis aux cliniciens d'adopter un comportement univoque concern a n t cette technique. Des attitudes th~rapeutiques tr~s disparates sont utilis6s dans les diff,rents pays europ6ens. Ceci a conduit la ~ Soci6t~ de r~animation de Langue Fran~aise >> et la ~ European Society of Intensive Care Medicine >> organiser c e t t e - p r e m i e r e Conference de Consensus Europ~enne sur ce th~me. Cette C o n f e r e n c e s ' e s t d ~ r o u l 6 e & P a r i s , le 12 et 13 d~cembre 1991. Les cinq questions suivantes ont ~t~ pos~es au J u r y de cette conference.
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Question n ° 1 Quelle est la justification d'une • d~contamination par des antibiotiques Iocaux chez les malades de r6animation ? Quelle est la d~finition de ce qui est habituellement appel6 ~ d6contamination digestive s~lective (DDS))) ?
La plupart des infections observ6es en r6animation proviennent de la flore endog~ne du pharynx ou de l'intestin. Ces infections sont dites primitives lorsque les germes responsables sont pr6sents chez les malades d~s l'admission, et secondaires lorsqu'elles apparaissent apr~s radmission. Les infections apparaissant secondairement, qu'elles soient d'origine endog~ne ou
exog~ne, sont consid~r~es comme nosocomiales. Elles sont dues, en particulier chez les patients ventil~s, ~ des micro-organismes potentiellem e n t pathog~nes (MPP), surtout des bacilles Gram n6gatif (BGN), tels que les ent6robact6ries et les pseudomonas. D'autres germes pathog~nes sont frequents tels que les staphylocoques, les streptocoques ou les Candida. Les infections respiratoires sont plus fr6quentes chez les patients trait6s p a r ventilation m6canique. Elles sont cons6cutives & la colonisation de l'oropharynx p a r des M P P d6jh pr6sents dans l'oropharynx, ou provenant de l'estomac ou de l'environnement. En effet, une contamination de l'arbre trach6obronchique p a r des liquides ou secr6tions oropharyng~s ou gastriques est fr6quente malgr6 le ballonnet des sondes endo-trach6ales. Ceci aboutit h une colonisation des voies respiratoires inf6rieures avec un risque d'infection pulmonaire secondaire. L'infection pulmonaire et les autres infections nosocomiales peuvent entrainer un syndrome septique. De plus, la colonisation du tractus gastro-intestinal et les anomalies de la barri~re m u q u e u s e peuvent aboutir & une translocation des MPP. L'endotoxin6mie, qui en r6sulterait, serait responsable d'un tableau clinique de sepsis et peut ~tre l'origine d'une d6faillance multi-visc6rale (DMV). Le b u t d'une d6contamination digestive est de pr~venir les infections nosocomiales, en particulier respiratoires, p a r l'6radication des M P P de ces sites muqueux. La pr6vention des infections respiratoires et la r~duction de la colonisation intestinale par la d~contamination digestive pourraient ~galement r6duire le risque de DMV et diminuer ainsi la morbidit~ et la mortalit6 des patients ventil6s. Les m~thodes de d6contamination consistent en l'application locale d'une chimioprophylaxie antimicrobienne visant ~ pr6venir la colonisation de la m u q u e u s e oropharyng~e et intestinale par les MPP. La d6contamination digestive s6lective (DDS) est une chimioprophylaxie, utilisant des antibiotiques pour l'essentiel non ab-
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sorbables et dirig6s contre les MPP, appliqu6e localement au niveau du nez, de l'oropharynx et du tractus gastro-intestinal. L'efficacit6 d'une telle technique doit toujours ~tre confirm6e par la mise en 6vidence de l'6radication des M P P des sites trait6s. Dans la conception originelle de la DDS, la pr6servation de l a / l o r e ana6robie locale 6tait u n objectif essentiel. Dans les 6tudes pr61iminaires, la DDS s'est r6v61~e incapable de pr6venir ~elle seule les infections primaires, en particulier li6es aux germes & G r a m positif. De ce fair, de courtes cures de Cefotaxime, administr6 par voie parent6rale, furent bient6t associ6es au t r a i t e m e n t topique dans le but de pr6venir et de traiter ces infections. Depuis son introduction de nombreuses variantes de DDS ont 6t6 propos6es, utilisant diverses associations d'antibiotiques locaux, appliqu6es ~ des sites anatomiques diff6rents et associ6es ou non & des antibiotiques syst6miques. La comparabilit~ des 6tudes est rendue encore plus d61icate par la n6cessit6 de p r e n d r e en compte l ' i n f l u e n c e 6ventuelle de l'6volution de la prise en charge des malades dans les services de r6animation, telle que l'utilisation de nouveaux antibiotiques, de cortico~'des, de nouvelles modalit6s de prophylaxie des ulc~res de stress ou une meilleure prise en charge d'un d~ficit nutritionnel. Enfin, il faut rappeler que le concept de DDS a 6t6 mis au point, pour l'essentiel, ~ partir d%ypoth6ses cliniques et microbiologiques, bas~es sur l'6tude de chacune des 6tapes reliant la colonisation h Finfection respiratoire. On dispose de tr~s peu de donn6es 6pid6miologiques fiables sur la pr6valence e x a c t e et l'importance clinique des infections respiratoires pouvant b6n6ficier d'une pr6vention, dans des populations bien d6finies de malades de r6animation. Les crit6res d'inclusion des 6tudes visant h appr6cier le b6n6fice de la DDS ont 6t6 mal d6finis. Ceci rend tr~s difficile l'interpr6tation d'un r~sultat b6n6fique car les populations sont tr~s h6t6rog~nes en terme de risque d'acquisition d'une infection nosocomiale, en particulier respiratoire.
[] Question n ° 2 Les diverses preparations utilis6es pour la decontamination permettentelles de r6duire la colonisation, les infections nosocomiales ou les deux, chez les patients de reanimation ? Le but de la DDS est de r6duire l'infection. Mors que des d6finitions relativement claires RCan. Urg., 1992,
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d'une bact6ri6mie, du sepsis, de l'infection urinaire ou de l'infection d'une plaie sont unanimem e n t admises par les cliniciens et les chercheurs, u n consensus reste ~ trouver pour la d6finition des infections respiratoires. Les d6finitions op6rationnelles suivantes ont 6t6 utilis6es pour la suite du texte : --micro-organismes potentiellement pathog~nes (MPP) : bact6ries et levures pouvant 6tre responsables d'une infection ; - - colonisation : persistance de micro-organismes sans r6action inflammatoire, ni 16sion tissulaire ; - - infection : r~action inflammatoire due des MPP. Chez les patients dont l'immunit6 est compromise, cette r6action inflammatoire peut 6tre tr~s att6nu6e. Les infections du tractus respiratoire (ITR) peuvent se distinguer en : infections des voles a6riennes proximales (trach6ite et bronchite) ; infections pulmonaires distales (bronchopneumonie et pneumonie). La pneumonie est une infection basse du tractus respiratoire (ITR), avec pr6sence de 16sions parenchymateuses localis6es ou diffuses, associ6es habituellement ~ une intense r6action inflammatoire. La flore normale est rapidement remplac6e chez les malades soumis & une ventilation m6canique (VM) par des MPP, surtout des bacilles A G r a m n6gatif (BGN). Chez ces malades, l'incidence des infections respiratoires et des autres types d'infections, est n e t t e m e n t augment6e. L'incidence des ITR li6es a rusage de la ventilation m6canique est en moyenne de 20 %, allant de 9 % pour l'ensemble des patients de r6animation & 70 % chez les patients a y a n t u n SDRA. I1 est prouv6 que les germes colonisant l'oropharynx et l'estomac sont le plus souvent en cause dans l'apparition d'ITR, par ]'interm6diaire de micro-inhalations ou d'une infection syst6mique. L'infection des voies a6riennes sup6rieures entraine en g6n6ral une r6ponse inflammatoire marqu6e, comme en t6moigne l'abondance des s6cr6tions trach6ales. L'association &l'infection des voies a6riennes sup6rieures d'une infection respiratoire basse est fr6quente, mais absolument pas constante. Le diagnostic clinique de pneumonie repose traditionnellement sur une association de sympt6mes : fi6vre, hyperleucocytose, s6cr6tions purulentes et persistance d'infiltrats d'apparition r6cente sur les clich6s thoraciques. La validit6 de ce diagnostic clinique est contest6e depuis la mise en 6vidence d'un pourcentage 61ev6 de faux positifs et de faux n6gatifs (30 a 50 %) dans les ~tudes utilisant une preuve histologique ou des cultures quantitatives de germes retrouv6s dans le poumon distal par lavage broncho-alv6olaire (LBA) et/ou brosse t616scopique prot6g6e (BTP).
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Chez les patients n ' a y a n t pas re~u de t r a i t e m e n t antibiotique ant6rieur, on a d m e t qu'il existe u n e infection respiratoire basse, quelles que soient la symptomatologie ou les modifications du clich6 pulmonaire, lorsque les cultures donnent p o u r le LBA _> 105 C F U / m l et/ou p o u r la B T P _> 103 CFU/ml. Cependant, la culture de BTP a une incidence de 20 a 30 % de faux n6gatifs et la validit6 des seuils utilis6s pour le diagnostic d'infection respiratoire basse par LBA ou BTP n'est pas d6montr6e chez les patients trait6s par DDS. Chez les malades trait6s, la concentration d'antibiotiques pr6sente dans le tractus respiratoire pourrait en effet modifier le r6sultat des cultures. La grande variabilit6 de l'incidence des infections respiratoires acquises (9 a 85 %) au sein des groupes contrSles des 6tudes publi6es est surprenante. Ceci pourrait 6tre li6 a l'utilisation de crit6res diagnostiques diff6rents, a l'h6t6rog6n6it6 des populations 6tudi6es, a des diff6rences de strat6gie th6rapeutique, voire d'autres biais m6thodologiques. Une m6ta-analyse des 6tudes randomis6es et non randomis6es montre une r6duction significative de la fr6quence, sous DDS, des infections respiratoires acquises (6.3 vs 33 %), des bact6ri6mies (7.8 vs 16 %), des infections urinaires (10 vs 29 %), et des infections de plaie (5.6 vs 14 %). Une m6taanalyse plus r6cente, ne p r e n a n t en compte que les essais randomis6s (1 560 patients), sugg6re 6galement une r6duction d'environ 60 % du risque d'infection pulmonaire Odd ratio (OR) = 0,37, intervalle de confiance (IC) a 95 % : 0,28 0,47). Cependant, l'h6t6rog6n6it6 des 6tudes s'est r6v616e statistiquement significative, ce qui affaiblit consid6rablement ces conclusions puisque de ce fait les r6sultats des 6tudes individuelles peuvent ne pas 6tre comparables. La dim i n u t i o n des infections respiratoires est li6e surtout a une r6duction des infections a BGN. Cependant, le risque d'une augmentation des infections staphylococciques sous DDS est pr6occupant et justifie des 6tudes compl6mentaires. E n r6sum6, la DDS modifie de fa~on significarive la flore bact6rienne de l'axe gastro-oropharyng6, en e n t r a i n a n t une r6duction notable de la colonisation p a r les BGN et les levures. Ces germes sont toutefois remplac6s en grande partie par des cocci a Gram positif dont certains sont potentiellement pathog6nes. Alors que les premi6res 6tudes ont montr6 une r6duction des ITR sous l'effet de la DDS, ce que confirment les m6ta-analyses r6centes, deux des trois derni6res 6tudes randomis6es contre placebo ne m o n t r e n t que peu ou pas d'effet b6n6fique. Cette contradiction pourrait s'expliquer par le biais d'une publication pr6matur6e de r6sultats positifs
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dans les premi6res 6tudes et/ou l'6volution de la prise en charge globale des patients. De plus, la faible proportion d'infections retrouv6e dans les 6tudes r6centes pourrait t6moigner d'une diff6rence de gravit6 des populations 6tudi6es. Enfin, la r6duction apparente sous l'effet de la DDS des infections extra-respiratoires sugg6r6e par la premi6re m6ta-analyse, pourrait 6tre due a l'utilisation de groupes contrSles historiques ou l'administration d'antibiotiques par vole syst6mique. Un certain nombre de questions restent en suspens : - - la DDS ne fait-elle que pr6venir les infections ou constitue-t-elle u n t r a i t e m e n t d'infections respiratoires d6ja pr6sentes ou en t r a i n de se d6velopper ? Cette question est particuli6rem e n t pertinente, lorsqu'un t r a i t e m e n t antibiotique par vole syst6mique vient compl6ter la DDS ; - - la DDS modifie-t-elle la flore ana6robie de raxe gastro-oropharyng6 et dans ce cas quel rSle cela peut-il jouer dans les processus infectieux ? La DDS a-t-elle une influence sur l'incidence ou l'6tiologie des infections respiratoires basses pr6coces (< 3 jours) ? Les seuils usuels de positivit6 des cultures quantitatives, p e r m e t t a n t le diagnostic de pneumopathie, ne sont-ils pas trop 61ev6s lorsqu'on utilise une DDS ? La m6me question peut se poser pour le diagnostic des infections extra-respiratoires. -
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Recommandations pour des ~tudes futures
- - le diagnostic des infections des voies respiratoires basses, en particulier les pneumonies, chez les patients trait6s p a r DDS devrait reposer sur la clinique et des cultures quantitatives devraient ~tre pratiqu6es, dans l'id6al, avant la mise en route du t r a i t e m e n t dans un but prospectif. Des pr61~vements bact6riologiques (LBA et BTP) devraient ~tre pratiqu6s a intervalles fixes, et r6p6t6s si n6cessaire en fonction de l'6tat clinique des patients. Le jugement clinique devrait pr6valoir dans la d6cision de t r a i t e r les patients dont les cultures sont positives en l'absence de sympt6mes d'ITR. Lorsqu'il existe des crit~res cliniques traditionnels de pneumonie, les pr616vements devraient ~tre pratiqu6s avant rinstitution de l'antibioth6rapie ; - - les cultures au niveau de l'oropharynx et de l'estomac devraient ~tre monitor6es de fa~on prospective et interpr6t6es en fonction des infections pr6sentes ; - - malgr6 le t a u x 6lev6 de faux positifs et de faux n6gatifs lorsque le diagnostic de pneumonie est port6 sur des arguments cliniques, il n'y a R6an. Urg., 1992, 1 (3 bis), 475-484
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pas d'autre m~thode diagnostique qui soit accept~e et fiable chez les patients trait~s par DDS. Des ~tudes r~centes sugg~rent la possibilit~ d'utiliser u n e classification diagnostique multiparam~trique. Une telle approche n~cessite des investigations compl~mentaires pour ~valuer l'int~r~t de donn~es physiologiques, en particulier d'index d'oxyg~nation ; les concentrations d'antibiotiques devraient ~tre mesur~es simultan~ment dans le sang et les liquides biologiques afin d'6valuer d'6ventuels effets syst~miques de la DDS, en particulier en cas d'insuffisance r~nale ; il p a r a i t raisonnable de sugg6rer que des ~tudes prospectives bien construites, randomis6es contre placebo, en double aveugle, et a y a n t la puissance statistique requise soient r~alis6es pour ~valuer l'effet de la DDS sur la prevention des ITR. Pour avoir une puissance statistique suffisante, u n essai qui viserait par exemple mettre en ~vidence une r6duction relative de 40 % du risque d'ITR, d i m i n u a n t l'incidence de 20 ~ 12 %, n~cessiterait l'inclusion d'au moins 600 malades. Ces 6tudes devraient concerner ]es malades les plus aptes & tirer b~n~fice d'une DDS, tels que les patients ant~rieurement sains, pr~sentant une pathologie aigu~ (par exemple polytraumatis~s), de s6v~rit~ mod~r~e & grande et dont le pronostic, en l'absence de complication infectieuse, serait a priori favorable.
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Question n ° 3 La DDS r~duit-elle la dur~e de s~jour, la mortalit6 et le col3t chez les malades de reanimation ? Quel est le rapport coOt-efficacit¢ ?
Cette question aborde des domaines assez disparates, ce qui a conduit h traiter s~parSment ses divers aspects : La DDS r~duit-elle la mortalit~ ? La mortalit~ est traditionnellement consid~r6e comme u n crit~re de jugement m a j e u r dans l'~valuation de l'effet d'une th6rapeutique et ne n6cessite pas de d~finition en soi, c'est en effet u n crit~re pertinent, dont l'estimation risque peu d'etre biais6e. Cependant, ce crit~re de jugement, d~nu~ d'ambigu'it4, r~clame des pr~cisions lorsqu'on rutilise comme crit~re principal de r~sultat dans l'~valuation risque - - b6n~fice d'une th~rapeutique qui n'est cens~e agir que sur u n des aspects d'une situation clinique complexe. I1 R~an. Urg., 1992,
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f a u t donc tenir compte de deux ~16ments importants : - - le lien entre ITR et d6c~s chez les patients ventil6s qu'il s'agisse d'ITR h a u t e ou basse ; - - la s6v6rit6 de la pathologie initiale qui pourrait ~tre le d6terminant majeur du devenir des patients, chez qui l'on cherche & pr6venir la mortalit~ li~e aux ITR ; - - on ne peut enfin esp6rer d i m i n u e r fortem e n t la mortalit~ par la DDS, car le t a u x de d~c~s li6 aux ITR n'est qu'une fraction relativem e n t faible de ]a mortalit~ globale. La plupart des probl~mes soulev6s par l'interpr6tation des donn~es concernant la mortalit6 li~e aux ITR se retrouvent lorsqu'il s'agit d'6valuer l'impact de la DDS sur la mortalit6 ; aucune information fiable ne peut ~tre d~duite d'6tudes utilisant des groupes contr61es historiques ; le t a u x b r u t de mortalit6 n'est pas suffisamment explicite : peu de t r a v a u x font m e n t i o n de la mortalit6 hospitali~re ou de suivi plus tardif (par exemple 6 mois) ; la mortalit6 li6e & la pneumopathie varie entre 24 et 70 %, chez les patients ventil6s. Dans une enquire Europ~enne r~cente regroupant des services de r6animation m~dicale et chirurgicale, et incluant 1 078 patients dans 18 pays, 24 % de la totalit~ des d6c~s li6s aux ITR 6talent directement dfis ~ I'ITR. P a r ailleurs, dans une enqu~te cas - - t6moin de patients de r6animation g6n6rale (mortalit6 avec ITR : 33 %) et dans l'enqu~te Europ6enne sur le SDRA (mortalit6 avec ITR : 70 %), le risque de mortalit6 chez les patients avec ITR ~tait approximativement le double de celui des patients indemnes d'ITR. De plus, le t a u x 61ev6 de faux positifs et de faux n6gatifs du diagnostic clinique de pneumonie rend plus difficile encore l'interpr6tation des donn6es concernant la mortalit6 li6e aux ITR ; l'int6r~t d'inclure la d6faillance multivisc6rale dans l'6valuation de la DDS a 6t6 souvent soulign6, mais ceci n'a jamais ~t6 pris en compte sp6cifiquement dans les 6tudes ; aucune des 6tudes publi6es ne poss~de la puissance statistique suffisante pour une estimation liable de l'effet de la DDS sur la mortalit6. La m~ta-analyse de l'ensemble des donn~es disponibles s'est r6v616e particuli~rement fructueuse par la mise en 6vidence de tendances et par l'essai de quantification de l'effet du traitement. Les r~sultats pr61iminaires de cette m6taanalyse sont les suivants : il n'y a pas de preuve s t a t i s t i q u e m e n t significative d'un effet b6n6fique de la DDS sur la mortalit~ ; - - u n b6n6fice tr~s modeste est cependant possible, comme le sugg~re u n OR de 0.88 avec -
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u n intervalle de confiance a 95 % de 0.73 ~ 1.05. Cette t e n d a n c e a p p a r a t t lorsque l'on regroupe les 2 500 p a t i e n t s randomis6s dans 16 6tudes. La pertinence de cette constatation est rerfforc~e p a r le fait que routes les ~tudes d o n n e n t des r6sultats allant dans le m~me sens ; aucune ne sugg~re u n effet n~gatif de la DDS ; - to u te subdivision des ~tudes disponibles ou des populations ~tudi6es introduit des biais et u n e p e r t e de puissance statistique. Les estimations qui suivent doivent ~tre ainsi consid~r6es plus comme des indicateurs grossiers de l'~tat de nos connaissances que comme des donn~es confirm~es. Les r6sultats des ~tudes en double insu sont moins p r o m e t t e u r s (OR 0.97, intervalle de confiance 0.76 - - 1.24) que ceux de l'ensemble des t r a v a u x ; l'analyse des r~sultats co n cer n an t des sous-groupes de patients ne diff~re pas de l'estimation globale (OR : 1.03, intervalle de confiance 0.72 - - 1.47) ; les ~tudes utilis an t seulement un trmtement topique p a r a i s s e n t moins pr om e t t e us es que celles qui associent u n t r a i t e m e n t syst~mique (intervalle de confiance des OR : 0.78 - - 1.36 vs 0.61 - 0.99) ; - - il est clair que la r~duction de mortalit~ qu'on p e u t esp~rer sous l'effet de la DDS dolt ~tre faible, mais qu'elle peut ~tre malgr~ t o u t suffisante pour devoir ~tre consid~r~e sous u n angle de Sant~ Publique vu le gr a nd nom bre de malad es trait~s en r~animation. Cependant, si l'on esp~re u n e r~duction de mortalit6 de 3 6 %; seul u n essai i n c l u a n t environ 1 500 malades a u r a i t la puissance statistique n~cessaire. U n plus p etit nombre serait suffisant si l'on arrive ~ individualiser des groupes de mal ades plus aptes ~ t i r e r b6n6fice de la DDS.
Recommanda tions - des 6tudes prospectives contr6l~es s'av~r e n t indispensables si l'on veut d~montrer de fat o n irr6futable une ~ventuelle r6duction de mortalit6 grace ~ la DDS ; - - l e s p ati e nt s inclus dans ces ~tudes dev r a i e n t ~tre s61ectionn~s de fa~on telle qu'ils soient ~ risque ~lev~ de d~velopper u n e pneumopathie, mais qu'ils ne soient pas, p a r ailleurs, p o r teu r s de pathologies r6put6es pour l eur lourde mortalit6 hospitali~re ou au cours du suiv i ~ six mois ;
- - la taille des ~chantillons dolt ~tre bas6e s u r des estimations r~alistes de l'effet b~n~fique attendu, qui devr a i t d6pendre du pronostic des populations ~tudi6es. Les crit~res de stratification des diverses sous-populations doivent ~tre
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d6finis a priori et la s t r u c t u r e des 6tudes dolt en t e n i r compte ; - - le plus grand soin dolt ~tre apport6 au recueil des donn6es qui dolt p e r m e t t r e d'identifier les 6v~nements responsables de la mortalit6 globale, mais 6galement d'anal yser la cause des d6c~s attribuables ~ des complications infectieuses sp6cifiques ; - - un suivi ext rahospi t al i er d'au moins six mois est imp6ratif pour u n e 6valuation correcte de l'effet du t r a i t e m e n t , en t e r m e de mortalit6 court e t ~ long terme.
Quel est le rapport coEJt-efficacit~ de la DDS ? La prem i ere ~tape i m p o r t a n t e dans un e analyse cofit-efficacit6 est de faire la preuve d'un b6n~fice, ~ p a r t i r de critSres de j u g e m e n t appropri~s. La seconde ~tape consiste en u n e 6valuation ad6quate du cofit, de fa~on a corr61er le cofit ~ l'efficacit6. Si a u c u n b6n6fice ne p e u t ~tre d~montr6, des d6penses a u r o n t 6t~ engag6es en pure perte. Si u n b6n~fice m~me m in im e existe, une analyse cofit/b6n6fice doit ~tre entreprise afin de d 6 t e r m i n e r si le cofit est raisonnable vus les b6n6fices observ6s. De plus, le rapport cofit/efficacit~ dolt ~tre 6valu6 de fa~on pragmatique. E n raison de l'absence d'6tudes sp6cifiques cofit - - efficacit6 au cours de la DDS, seuls les essais randomis6s en double insu ont 6t6 retenus. Dans les deux seules ~tudes disponibles faisant m ent i on des cofits, les d6penses rapport6es sont soit trop globales, soit trop partielles. Le cofit r6el du t r a i t e m e n t n'a pas 6t6 6valu6. Dans d'autres essais cliniques, la dur6e de s6jour (DS) a 6t6 utilis6e pour 6valuer i n d i r e c t e m e n t le co~t. Les valeurs de la DS sont le plus souvent exprim6es en moyenne, alors que la DS n'a pas u n e distribution normale, et les comparaisons n'ont pas fait appel ~ des tests non param6triques. L'effet de la DDS sur la DS, m~me s'il a p p a r a t t une t endance ~ une r~duction d'une journ6e chez les patients trait6s, n'est pas s t a t i s t i q u e m e n t significatif, ce qui ne p e r m e t pas de t i r e r de conclusion.
Recommanda tions Le coflt n'a pas de d~finition univoque. Le contenu de ce concept dolt v a r i e r selon le b u t des 6tudes. Les r e c o m m a n d a t i o n s minimales suivantes devraient ~tre adopt6es : L'effort devrait p o r t e r sur les ressources consomm6es r e l e v a n t de la seule d6cision m6dicale. Les d6penses m o y e n n e s sont de m~diocres R~an. Urg., 1992, 1 (3 bis), 475-484
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indicateurs des ressources r6ellement consomm6es, puisqu'elles incluent les d6penses indirectes qui ne sont pas sous le contrSle des m6decins et impliquent des calculs complexes de transfert de cofit entre les patients. Par consequent, les d~penses moyennes ne devraient pas avoir leur place dans une analyse de cofit. Les cofits devraient ~tre individualis~s pour chaque patient. On dolt disposer de donn~es d~taill6es telles que le nombre d'unit~s d'antibiotiques locaux et d'antibiotiques administr~s par vole g~n~rale, ainsi que la quantit6 de mat6riel jetable, le nombre d'examens bact~riologiques et la charge de travail occasionn~e par l'administration de cette th~rapeutique. Chacune de ces quantit~s devrait ensuite ~tre valoris~e a l'aide d'une unit6 mon6taire commune. La difference de DS entre les deux bras d'un essai th~rapeutique est le param~tre le plus important. Sa valeur devrait ~tre formulae en termes de d~penses m~dicales de routine d'un service de r~animation, mais ne devrait pas inclure les d6penses individuelles d6crites pr6c6demment. La somme de ces divers cofits devrait ~tre compar~e e n t r e les deux bras de l'essai. I1 serait ~galement utile de croiser ces donn6es avec celles que peuvent fournir d'autres indicateurs d'activit~ utilis~s darts les services de r~animation. Ces cofits devraient ~tre corr61~s aux crit~res de jugement choisis, nombre de patients trait6s, nombre de survivants et, si des donn6es concern a n t l'~valuation de la survie & long terme sont disponibles, au nombre d'ann~es de survie. Seule une strat~gie dont le rapport cofit - - efficacit~ serait pertinent pourrait ~tre recommand~e.
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Question n ° 4 Quels sont les effets & court et long terme de la DDS sur la r~sistance microbienne aux antibiotiques dans les services de r6animation et dans les autres services d'hospitalisation ?
Pour aborder le probl~me de la r6sistance microbienne sous DDS, il faut d'abord savoir s'il est correct d'utiliser les seuils conventionnels de sensibilit6 et de r6sistance bact~riennes dans cette situation. Les concentrations d'antibiotiques atteintes dans les sites d'application, sont de loin sup6rieures a celles que l'on obtient lorsque ces m6dicaments sont administr~s par vole orale ou parent6rale : ce sont cependant ces derRCan. Urg., 1992,
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n i t r e s qui sont, par convention, utilis6es pour d6finir les germes sensibles et r~sistants. Ces seuils paraissent par consequent inad6quats pour d6terminer la r~sistance bact~rienne des germes pr~lev6s dans les sites trait~s par DDS. L a meilleure fa~on de r6soudre le probl~me est de d6terminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI), en particulier pour l'analyse des souches caract~ris6es comme r~sistantes d'apr~s les tests de sensibilit~ usuels. Les d6finitions conventionnelles peuvent ~tre conserv6es pour ce qui concerne le t r a i t e m e n t des germes de surinfection. La r6sistance peut ~tre intrins~que ou acquise et peut se d6velopper avant ou apr~s le contact avec les antibiotiques. Les m6canismes de r6sistance sont le plus souvent plasmidiques ou chromosomiques. Dans la mesure o~ l'application des preparations de DDS peut ~tre in,gale d'un site a l'autre de la surface muqueuse, des concentrations sub-inhibitrices peuvent ~tre obtenues ce qui peut contribuer rinduction de r~sistances. La pression de s61ection exerc6e par les divers antibiotiques contenus dans les pr6parations de DDS n'a pas ~t6 d~termin~e. De ce fait, on dolt non seulement essayer de m e t t r e en ~vidence une diminution de sensibilit6 aux antibiotiques, mais aussi pr6ciser le m~canisme de cette r6sistance lorsqu'elle survient. Ceci est particuli~rement important dans le cas des c6phalosporines qui peuvent ~tre l'objet d'une r6sistance enzymatique induite. Un autre probl~me, li6 a l'emploi des m~thodes conventionnelles de mesure de la sensibilit6, est l'importance de l'inoculum bact~rien aux sites m u q u e u x : des cultures pures de germes des concentrations voisines de 105 germes/ml sont utilis~es in vitro, alors que les concentrations de germes aux sites m u q u e u x sont souvent sup6rieures ~ 109/ml et qu'il existe u n m61ange de germes dont la sensibilit6 aux antibiotiques utilis6s est variable. De plus, l'utilisation des seuils classiques de sensibilit6 pour u n antibiotique donn~ ne tient pas compte des effets interactifs (synergie, antagonisme ou indiff6rence) que pourrait entrainer la pr6sence d'un cocktail d'antibiotiques. Dans la litt6rature, la r~sistance bact~rienne ~tudi~e concerne surtout les germes isol6s d a n s les sites d ' a p p l i c a t i o n de la DDS (oropharynx, trach6e et estomac) et dans les foyers infectieux apparus sous traitement. On dispose de peu de donn6es sur la sensibilit~ des germes recueillis dans des sites non directement vis6s par la DDS, tels que le nez, le creux axillaire, le p6rin6e, ou celle de germes recueillis chez des patients non trait6s, dans l'6quipe soignante ou l'environnement. Ces informations ser a i e n t utiles et devraient faire appel ~ des d6ter-
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minations de CMI sur les germes consid6r6s comme r 6 s i s t a n t s d'aprSs les tests classiques, afin de d6tecter de faibles variations de sensibilit6. Dans le cadre d'un travail de recherche, la d6termination des CMI de tous les germes pathog~nes vis6s par la DDS devrait 8tre envisag6e. Le motif invoqu6 pour le choix des antibiotiques e n t r a n t dans la composition des pr6parations de DDS est leur capacit8 d'inhiber s61ectivement les germes potentiellement pathogSnes au niveau des sites muqueux trait6s. La sensibilit6 des germes devrait 8tre 6tudi6e vis-A-vis des divers composants de la DDS et le cas 6ch6ant de l'antibiotique utilis6 par voie syst6mique. Au sein des germes vis~s, il peut exister une population minoritaire de souches moins sensibles, qui pourrait se dSvelopper sous la p r e s s i o n de s61ection induite par les antibiotiques. On ne dispose que de trSs peu de donn6es expSrimentales explorant cette possibilit6. P o u r t a n t les observations publiSes concernant l'Smergence de r6sistances a court e t a long terme devraient faire tenir compte de ce problSme. Les composants de la DDS, polymyxine E et aminosides, ont ~t8 choisis pour le faible risque qu'ils font courir de voir apparattre une rSsistance parmi les principaux germes cibles, les BGN aSrobies (BGNA). Cependant des cas de r6sistance a la polymyxine E, a la Tobramycine ou aux deux ont 6t6 rapport6s par exemple avec Xanthomonas maltophilia rSsistant a ces deux antibiotiques et Pseudomonas species r6sistants au cefotaxime. De plus, certaines infections secondaires survenant sous DDS sont dues a des pseudomonas, des Serratia et des Acinetobacter species. Bien que rare, l'~mergence sous DDS d'une r~sistance de germes prSalablement sensibles aux antibiotiques employSs, a 8t8 rapportSe. La Polymycine E et la Tobramycine ne sont que modSrement actifs contre les cocci a G r a m positifs ce qui rend la DDS incapable d'Sradiquer les staphylocoques (y compris les souches r6sistantes a la mSthicilline) et les entSrocoques. Ceci a 6t6 montr~ par de nombreux auteurs. La DDS favorise-t-elle la proliferation des staphylocoques et des ent~rocoques ? La question n'est pas rSsolue. De fait, des infections respiratoires dues a c e s germes ont 8t8 dScrites chez des patients trait6s par DDS. L'administration de cefotaxime au cours de la DDS pourrait poser des probl~mes particuliers q u a n t a l'Smergence de BGNA r6sistants. L'observation r6cente d'une augmentation de la pr6valence de Klebsiella pneumonice r6sistants a
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des c6phalosporines a large spectre est prSoccupante a ce titre. Les quinolones, dans le cadre d'une DDS, ont une indication restreinte du fair de leur absorption systSmique et du risque d'Smergence rapide de r6sistance parmi des pathogSnes majeurs tels que les staphylocoques dor6s r6sistants a la m6thicilline. I1 y a tr~s peu de donn6es concernant les effets a long terme de la DDS sur l'~cologie et la sensibilit8 microbienne dans les services de r~animation ou dans d'autres services. On ne trouve pas de publication s'int6ressant a la sensibilit6 microbienne au-dela de trois ans. Bien que la litt6rature actuelle ne mentionne pas l'apparition ou l'augmentation de r6sistances, il faut souligner que les m6thodes utilis6es ne p e r m e t t e n t pas de conclure de fagon formelle que la r6sistance microbienne ne pose pas de problSme. Des observations anecdotiques ont rapport6 rabsence de diminution de sensibilit6 des germes apr~s plus de 10 ans d'utilisation de DDS, m a i s il n'y a pas de p u b l i c a t i o n f a i s a n t 6tat d u n e surveillance syst6matique. En revanche, d'autres observations, tout aussi anecdotiques, suggSrent l'augmentation de r6sistances parmi certains germes, tels que staphylococcus epidermidis visa-vis de la Tobramycine. I1 reste a prSciser si la diminution de sensibilit6 de certains germes est la consSquence de l'utilisation de la DDS, et si la DDS est responsable de l'apparition d'infections dues a c e s germes. Les donnSes concernant la sensibilit6 des germes sont trop incomplStes et de qualit6 in6gale et ne p e r m e t t e n t pas de conclusions fermes q u a n t au risque d'apparition de r6sistances. Les CMI sont r a r e m e n t mesur6es, l'identification des germes est souvent peu precise et fait r a r e m e n t appel au typage. De plus, la fr6quence et la technique des pr~lSvem e n t s ont vari6 d ' u n e 6rude a l ' a u t r e . Afin d'aboutir a des conclusions plus pr~cises concern a n t l'apparition de rSsistances bact6riennes sous DDS, des 6tudes bact6riologiques prospectives bien d6finies devraient 8tre effectu6es.
Surveillance microbiologique Quoique la DDS soit une technique qui doive encore faire ses p r e u v e s , elle est d6ja actuellement utilisSe dans certaines unit6s. Dans ces unit6s, des cultures syst6matiques devraient 8tre r6alis6es de fa~on hebdomadaire ou bihebdomadaire sur des 6chantillons prSlev6s dans le p h a r y n x et l'estomac afin de d6tecter les germes a6robies responsables de la colonisation. Compte-tenu de la possibilit6 de colonisation par des staphylocoques dor6s, des pr618vements hebR~an. Urg., 1992, 1 (3 bis), 475-484
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domadaires des voies nasales seraient souhaitables. Quand ils sont n6cessaires au diagnostic, l'examen direct et les cultures de s~cr6tions trach~ales purulentes, du LBA et d'une BTP devraient ~tre pratiqu~s ; des m~thodes standardis~es, p e r m e t t a n t d'~viter la contamination des 6chantillons bact~riologiques p a r les antibiotiques de la DDS au cours des pr~l~vements et de leur manipulation au laboratoire, devraient ~tre mises au p o i n t , darts une optique de recherche, des pr~l~vements devraient 6tre pratiqu~s dans d'autres sites, pour permettre d'~valuer rincidence, l'histoire naturelle et le retentissement clinique des germes r~sistants. Ces sites pourraient ~tre le rectum, le p6rin6e, les cath6ters de perfusion et les sites qui pourraient, dans l'environnement du malade, servir de g~tes potentiels des germes r~sistants ou nosocomiaux , des milieux s~lectifs contenant des concentrations appropri~es d'antibiotiques utilis6s au cours de la DDS devraient ~tre utilis6s. Les souches cultiv~es devraient ~tre conserv~es et typ6es a des fins @id~miologiques.
Utilisation de la DDS pour le contrOle des infections nosocomiales dpid~miques Les @id6mies de germes multir6sistants (BGNA, Staphylocoques) s u r v e n a n t dans les services de r6animation ou d'autres services de l'h6pital peuvent ~te difficiles a contr61er. Les m~thodes traditionnelles de prevention n'obtienn e n t pas toujours des succ~s rapides. Une DDS p u r e m e n t topique a ~t~ utilis6e dans la prise en charge de deux @id~mies dues & Klebsiella species. Bien que les r~sultats en soient encourageants, l'utilisation de la DDS dans le but de limiter les 6pid6mies d'infections nosocomiales en est encore au stade de la recherche clinique et ne peut pas ~tre recommand~e pour l'instant.
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Question n ° 5 Quelles sont les indications de la DDS et quelles recommandations peut-on formuler pour son utilisation en 1992 ?
Dans l'6tat actuel des connaissances la DDS ne trouve pas d'indication formelle : - - aucune preuve ne permet de recommander l'utilisation d'une DDS pour l'ensemble des malades de r6animation, ni m~me pour le sousgroupe des malades trait6s par ventilation m6canique ; - - il n'y a pas d ' a r g u m e n t convaincant qui laisse penser que la DDS ait u n effet b~n~fique sur la mortalitY, la dur~e de s6jour ou les cofits ; RCan. Urg., 1992,
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- - le seul b6n~fice potentiel p a r a i t ~tre une r6duction de la fr6quence des infections respiratoires. Cependant t a n t que ceci n'est pas prouv6 de fa~on correcte dans une population bien d6fiMe et homog~ne de malades soumis & une ventilation m~canique, l'utilisation de la DDS ne peut ~tre recommand~e. Plusieurs questions r e s t e n t en suspens q u a n t au choix des composants de la DDS ou q u a n t A ses modalit~s d'administration. Les recommandations suivantes devraient ~tre appliqu~es dans les ~tudes a venir : le choix des antibiotiques utilis6s devrait ~tre bas6 sur des donn~es 6pid6miologiques concernant les micro-organismes pathog~nes pr6valents. L'6mergence de r6sistance devrait ~tre surveill~e de fa~on pr6cise et syst~matique ; - - l ' a d m i n i s t r a t i o n d'antibiotiques par vole syst~mique au cours d'une DDS, de m~me que l'int6r~t de rapplication d'antibiotiques topiques sur des sites restreints, m6ritent une 6valuation plus rigoureuse ; - - en rabsence de donn6es pr6cises sur les crit~res utilis6s et de d6tails sur les protocoles employ6s, il n'est pas possible de pr6ciser la date & laquelle une DDS doit ~tre entreprise ni celle a laqueUe elle dolt ~tre interrompue. Des a r g u m e n t s de bon sens laissent penser, par exemple chez le malade intub~, que la DDS dolt ~tre d~but~e d~s qu'on peut pr~dire u n e intubation prolong~e et qu'elle devrait ~tre poursuivie au moins rant que le malade est intub6. L'administration d'antibiotiques topiques darts le but de contr6ler des ~pid6mies a germes multir~sistants, tels que les Klebsielles s6cr6trices de ~-lactamase a large spectre, lorsque l'application stricte des m~thodes d'hygi~ne s'av~re insuffisante, parait int6ressante mais n'a pas ~t~ suffisamment ~valu~e. Elle ne peut donc ~tre recommand~e pour l'instant. -
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Recommandations pour les dtudes ultdrieures des 6tudes contr616es prospectives multicentriques, a y a n t la taille requise pour avoir la puissance statistique n6cessaire, sont imp~rarives. Ces 6tudes devraient d'une p a r t concerner une population homog~ne, bien d6finie, & risque de d6veloppement d'infections respiratoires, d'autre part ~tre stratifi6es selon la gravit6 des malades & l'aide d'indices de gravit6. Une population id6ale d'6tudes concernerait des malades atteints d'affections aigu~s, mod6r~es & s6v~res, pr6alablement en bonne sant6, et dont le pronostic serait bon si ron pouvait pr6venir les infections respiratoires. Dans ce cadre, l'int6r~t -
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semble se porter vers des sous groupes sp6cifiques, par exemple : traumatis6s, brfil6s, transplant6s h6patiques ; - - une attention particuli~re dolt ~tre port6e au crit~re de jugement qu'est l'impact sur la mortalit& Une ~valuation ad6quate de cet impact n6cessite d'abord une estimation a priori de la taille n6cessaire des effectifs vu le b~n6fice attendu, mais aussi la possibilit6 d'obtenir un suivi h long terme ; - - la r6duction de la fr6quence des infections respiratoires n'est pas un objectif en sol : l'impact clinique et/ou les cons6quences en terme de sant6 publique doivent ~tre consid6r~s sp6cifiquement. Pour ceci d'autres crit~res de jugement doivent ~tre 'trouv6s et si n6cessaire pris en compte simultan6ment (par exemple impact sur la morbidit6, la dur6e de s6jour, la qualit6 de vie, les cofits). La complexit6 m6thodologique de telles 6tudes justifie que dans leur comit6 d'organisation figurent c6te h c6te des sp6cialistes en @id6miologie, microbiologie, maladies infectieuses, pneumologie, r6animation et 6conomie de la sant&
Liste des ~tudes utilis~es par les membres du jury du consensus F:tudes randomis(~es
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