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Déficit congénital en facteur XIII de la coagulation dans le sud tunisien
Pathologie Biologie 54 (2006) 349–352 http://france.elsevier.com/direct/PATBIO/
Note brève
Déficit congénital en facteur XIII de la coagulation dans le sud tunisien Congenital factor XIII deficiency in the south of Tunisia M. Medhaffar a,*, M. Elloumi a, S. Guermazi b, C. Kallel c, S. Mseddi a, H. Bellaaj a, F. Makni c, T. Souissi a a
Service d’hématologie, hôpital Hédi-Chaker, route El-Ain 3029, Sfax, Tunisie b Laboratoire d’hématologie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie c Laboratoire d’hématologie, hôpital Habib-Bourguiba, Sfax, Tunisie Reçu le 1er février 2005 ; accepté le 27 janvier 2006 Disponible sur internet le 10 mars 2006
Résumé Le déficit congénital en facteur XIII de la coagulation est une affection rare de l’hémostase à transmission autosomique récessive, s’exprimant à l’état homozygote par un taux de facteur XIII plasmatique inférieur à 1 % et l’apparition d’hémorragie dès le jeune âge. Nous rapportons une étude de dix patients atteints de déficit congénital en facteur XIII appartenant à sept familles du sud tunisien, sept sont de sexe féminin. Tous les patients ont présenté un saignement ombilical. Deux patients ont eu un saignement intracrânien. Le bilan d’hémostase standard est normal. L’activité du facteur XIII est inférieure à 1 % chez tous les patients. Les dosages du facteur XIII ont conclu à un déficit portant uniquement sur la sous-unité A chez les dix patients, les faisant classer en type II. En dehors du contexte hémorragique, cinq patients reçoivent des transfusions prophylactiques régulières en plasma frais congelé. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Factor XIII deficiency is a rare autosomal recessive congenital disorder of haemostasis characterised by a plasmatic factor XIII level less than 1% in homozygote and bleeding as of the youth. We report a study about ten patients with congenital factor XIII deficiency from seven southTunisian families, there are seven females. Umbilical bleeding was common and only two patients had intracranial bleeding. The standard screening tests are normal. Factor XIII activity was less than 1% in all patients. A sub-unit A deficit was detected for the ten patients. Out hemorrhagic context, five patients receive regular prophylactic transfusion with fresh frozen plasma. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Facteur XIII ; Coagulation ; Déficit ; Congénital ; Plasma frais congelé Keywords: Factor XIII; Coagulation; Deficiency; Congenital; Fresh frozen plasma
1. Introduction Le déficit congénital en facteur XIII de la coagulation (facteur stabilisant de la fibrine), découvert par Duckert et al. en 1960 [1], est une affection autosomique récessive s’exprimant à l’état homozygote ou double hétérozygote par un taux de * Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Medhaffar).
0369-8114/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.patbio.2006.01.010
facteur XIII inférieur à 1 % dans le plasma et l’apparition d’hémorragie dès le jeune âge. L’hémorragie ombilicale est la plus évocatrice alors que les saignements intracrâniens sont les plus graves. Au syndrome hémorragique s’associent des troubles de la cicatrisation [2], et chez les femmes enceintes, des avortements à répétition [3]. Le facteur XIII plasmatique est un zymogène composé de deux polypeptides différents, les sous-unités A et B, associés de façon non covalente pour former un complexe tétramérique
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A2B2 [4]. La thrombine scinde une liaison Arg–Gly à la partie N-terminale [5]. Sous l’action du calcium et du fibrinogène le polypeptide B2 est libéré et l’enzyme active (A’2 ou XIIIa) apparaît. Cette enzyme porte le site actif cystéine–thiol [6], douée d’une activité transglutaminase calcium dépendante, elle établie des liaisons peptidiques ξ–lisyl–γ–glutamyl entre les chaînes γ de deux monomères de fibrine voisins (dimérisation) et entre les chaînes α de plusieurs monomères de fibrines (polymérisation) [7] rendant la fibrine insoluble. Le facteur XIII joue aussi un rôle dans la cicatrisation des plaies [8] et dans la nidation de l’ovule fécondé [9].
Tableau 2 Les différentes manifestations hémorragiques rencontrées chez les dix patients Signes hémorragiques Hémorragie du cordon ombilical Ecchymose Hématome sous-cutané Hématome intramusculaire Hémarthrose Ménorragie Gingivorragie–épistaxis Hémoptysie Hématurie Hémorragie intrapéritonéale Hémorragie intracrânienne
Nombre 10/10 9/10 6/10 3/10 3/10 2/4 2/10 1/10 1/10 1/10 2/10
2. Patients et méthodes Huit cas de déficit majeur en facteur XIII, appartenant à sept familles du sud tunisien, ont été colligés au service d’hématologie de Sfax durant la période allant de 1985 à 2000. Nous avons rassemblé les différentes données épidémiologiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques et nous avons procédé à une enquête familiale à la recherche de cas similaires. L’étude biologique a comporté en plus du bilan standard de l’hémostase (chiffre des plaquettes, temps de saignement, temps de quick, temps de céphaline et activateur, et taux du fibrinogène) un dosage de l’activité enzymatique du facteur XIII par méthode de dilution réalisée au laboratoire d’hématologie de Sfax et un dosage immunologique des deux sous-unités A et B, par méthode de Laurell, effectué au laboratoire d’hématologie de l’institut Pasteur à Tunis. 3. Résultats Au total dix patients sont porteurs de déficit majeur en facteur XIII dont huit déjà suivis et deux nouveaux cas découverts lors de l’enquête familiale. Ces patients appartiennent à sept familles du sud tunisien réparties comme suit : une famille de Sfax, trois familles de Sidi Bouzid et trois familles de Gafsa. L’âge de début des symptômes a été comparé à l’âge au moment du diagnostic dans le Tableau 1. Le diagnostic est fait après un délai considérable d’autant plus que tous les patients ont saigné à la période néonatale. Trois patients sont de sexe masculin et sept de sexe féminin. La consanguinité est retrouvée dans cinq des sept familles. Elle est de troisième degré dans quatre familles. La notion de saignement à la chute du cordon ombilical a été retrouvée chez les dix patients. Deux patients ont présenté un saignement intracrânien : hématome cérébelleux et hématome extradural. Les différentes manifestations hémorragiques Tableau 1 Âge de début des symptômes comparé à l’âge au moment du diagnostic
Tableau 3 Étude du facteur XIII : activité et sous-unités chez les dix patients no patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Activité facteur XIII (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Sous-unité A (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Sous-unité B (%) 38 32 32 45 30 38 50 50 47 50
sont résumées dans le Tableau 2. Quatre filles sont pubères dont deux ont présenté des ménorragies. Une seule est mariée, elle a eu cinq avortements précoces, aucune grossesse n’a été menée à terme. Un seul homme porteur du déficit majeur est marié, il est père de deux enfants. Un trouble de la cicatrisation des plaies a été noté chez trois patientes. Tous les patients avaient un bilan de l’hémostase standard normal. L’activité enzymatique du facteur XIII était inférieure à 1 % pour les dix patients. Le dosage immunologique a montré une absence complète de la sous-unité A chez les dix patients alors que le taux de la sous-unité B variait de 30 à 50 % : Tableau 3. Neuf patients ont reçu des transfusions curatives en plasma frais congelé (PFC) pour des épisodes hémorragiques. Cinq seulement reçoivent des transfusions en PFC prophylactiques et régulières tous les deux mois avec des doses variant de 3 à 10 ml/kg de poids. Trois patientes ont été opérées : hématome extradural, hématome intrapéritonéal et hématome sous-cutané compressif. Cette chirurgie a été réalisée sous couverture de PFC en pré- et postopératoire. Tous les patients sont vivants, les cinq patients suivis régulièrement présentent une diminution notable des épisodes hémorragiques ainsi que leur sévérité.
Nombre de patients Âge du début des symptômes Période néonatale Âge au moment du diagnostic Inférieur à un an Un à dix ans 11 à 20 ans Plus de 20 ans
10 1 4 4 1
4. Discussion Le déficit congénital en facteur XIII est une maladie génétique très rare. Sa fréquence dans le monde est estimée à un cas pour deux millions d’habitants [10]. Actuellement plus de 200 cas sont rapportés dans le monde : en Europe [11], en Asie
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[12], en Afrique [13] et en Amérique [14]. En se référant au recensement national de 1994 concernant le sud tunisien et le gouvernement de Sidi-Bouzid, la fréquence de la maladie dans ces régions serait estimée à quatre cas pour un million d’habitant. Tous nos patients ont présenté un saignement du cordon ombilical à la naissance. Cependant le diagnostic a été porté le plus souvent après un délai important voir même à un âge adulte. Le diagnostic a été fait à la période néonatale pour un seul patient. Cela s’explique par le retard de consultation des patients généralement issus de milieux à conditions socioéconomiques défavorables et à faible niveau de médicalisation. Ces patients sont originaires du sud tunisien en particulier Gafsa (six cas) et Sidi-Bouzid (trois cas). Le saignement au cours du déficit en facteur XIII survient uniquement à l’état homozygote, les hétérozygotes sont cependant asymptomatiques [15]. Un saignement du cordon ombilical noté chez tous nos patients reste la manifestation la plus précoce, la plus fréquente et la plus caractéristique de la maladie, constaté dans 87 % des cas de la littérature [16]. Si les hématomes sous-cutanés, les hématomes intramusculaires et les ménorragies sont des manifestations habituelles [16] (notés dans 30 à 90 % dans notre série), d’autres saignements à savoir : épistaxis, gingivorragie, hémoptysie, hématurie… sont beaucoup plus rares (moins de 20 % chez nos patients) et non spécifiques [16]. Les hémorragies intracrâniennes, assez fréquentes et souvent post-traumatiques, sont graves et affectent le pronostic vital [16]. Deux de nos patients ont présenté un saignement intracrânien, ils ont été sauvés grâce au traitement substitutif dans les deux cas et associé à la chirurgie dans un cas. En plus des manifestations hémorragiques cette maladie est caractérisée par une anomalie de la cicatrisation des plaies [17], cette particularité a été notée dans 30 % des cas de notre série. Les femmes porteuses du déficit majeur sont incapables de mener à terme une grossesse [18,3], le cas d’une de nos patientes, en l’absence d’un traitement substitutif régulier [19]. Une anomalie de la nidation de l’ovule fécondé est à l’origine de ces avortements. Le diagnostic du déficit congénital du facteur XIII est suspecté devant l’absence d’anomalie au bilan standard de l’hémostase [20] et devant la dissolution rapide du caillot de fibrine dans l’urée 5M ou dans l’acide monochloroacétique [1, 16,21]. Le diagnostic est confirmé en détectant une activité enzymatique du facteur XIII inférieure à 1 %. Le dosage des sous-unités A et B permettait, en plus du diagnostic, de classer le type du déficit : Type I si le déficit porte sur la sous-unité B, Type II si le déficit porte sur la sous-unité A et Type III si le déficit porte en même temps sur les deux sous-unités A et B [22]. Nos dix patients appartiennent au type II, type le plus fréquent selon la littérature. Les sujets hétérozygotes sont conducteurs de la tare, ils sont cliniquement indemnes et ont un taux en facteur XIII d’environ 50 % [17]. Du fait qu’un faible taux en facteur XIII (environ 2 à 3 %) dans le plasma est suffisant pour contrôler un saignement et que la demi-vie du facteur XIII in vivo est de 12 jours [23], une simple transfusion prophylactique en PFC de 10 ml/kg de
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poids assure une hémostase effective pendant quatre à cinq semaines [24]. Ce traitement prophylactique est souvent indiqué devant la répétition des saignements ou un saignement grave tel que les hémorragies intracrâniennes. Cette prophylaxie a permis, chez les cinq patients de notre série suivie régulièrement, la diminution de la fréquence et de la gravité des manifestations hémorragiques et à les aider à mener une vie meilleure. Les concentrés en facteur XIII préparées à partir du placenta humain : Fibrogamine®, sont disponibles, ils ont l’avantage d’un usage facile et d’avoir plus de sécurité vis-à-vis des transmissions virales post-transfusionnelles [25,23]. Les gènes des sous-unités A et B sont situés respectivement sur les chromosomes 6 et 1 [26]. Les premières mutations du gène de la sous-unité A ont été rapportées par Board et Kamura en 1992 [27,28], et depuis, plusieurs autres anomalies ont étés découvertes [29]. L’identification d’une anomalie génétique dans une famille atteinte du déficit en facteur XIII permettrait un diagnostic anténatal grâce aux méthodes de biologie moléculaire [30]. En dehors de ce contexte, le conseil génétique reste le seul moyen pour diminuer le risque de transmission de la maladie en s’aidant aux arbres généalogiques et en évitant les mariages consanguins. Références [1] Duckert F, Jung E, Shmerling DH. A hierto undescribed congenital haemorrhagic diathesis probably due to fibrin stabilizing factor deficiency. Thromb Diath Haemat 1960;5:179–86. [2] Denninger MH, Huisse MG. Affections hémorragiques par anomalies congénitales ou acquises de la coagulation (en dehors de l’hémophilie et de la maladie de Willebrand). Encycl. Med. Chir. Paris, Sang 1985; 13021:C11. [3] Kobayashi T, Terao T, Kojima T, et al. Congenital factor XIII deficiency with treatment of factor XIII concentrate and normal vaginal delivery. Gynecol Obstet Invest 1990;29:235–8. [4] Katona E, Haramura G, Karpati L, et al. A simple, quick one-step ELISA assay for the determination of complex plasma factor XIII. Thromb Haemost 2000;83:268–73. [5] Crepin-Boetsch C. À propos d’un nouveau cas de déficit congénital en facteur XIII. Essai d’un traitement prophylactique. Thèse de doctorat en médecine, faculté de médecine et de pharmacie de Besançon, 1985. [6] Jude B. Déficit constitutionnel en facteur XIII (facteur stabilisant de la fibrine). Encycl. Med. Chir. Paris, Sang 1992;13022:B50. [7] Hevessy Z, Haramura G, Boda Z, et al. Promotion of the cross linking of fibrin and α2-antiplasmin by platelets. Thrombosis and Haemostasis 1996;75:161–7. [8] Claes L, Burri C, Gerngross H, et al. Bone healing stimulated by plasma factor XIII. Acta Orthp Scand 1985;56:57–62. [9] Asahina T, Kobayashi T, Okada Y, et al. Maternal blood coagulation factor XIII is associated with the development of cytothrophoblastic shell. Placenta 2000;21:388–93. [10] Mikkola H, Muszbek L, Laiho E, et al. Molecular mechanism of a mild phenotype in coagulation factor XIII (FXIII) deficiency: a splicing mutation permitting partial correct splicing of FXIII A-Subunit mRNA. Blood 1997;89:1279–87. [11] Seitz R, Duckert F, Lopaciuk S, et al. ETRO working party on factor XIII questionnaire on congenital factor XIII deficiency on Europe: status and perspectives. Semin Thromb Hemost 1996;22:415–6. [12] Lak M, Peyvandi F, Ali Sharifian A, et al. Pattern of symptoms in 93 Iranian patients with severe factor XIII deficiency. J Thromb Haemost 2003;1(8):1852–3. [13] Woodfield DG, Eastman A. Factor XIII deficiency in two Melanesian families from Papua new Guinea. Aust N Z J Med 1975;5:373–5.
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Déficit congénital en facteur XIII de la coagulation dans le sud tunisien Congenital factor XIII deficiency in the south of Tunisia M. Medhaffar a,*, M. Elloumi a, S. Guermazi b, C. Kallel c, S. Mseddi a, H. Bellaaj a, F. Makni c, T. Souissi a a
Service d’hématologie, hôpital Hédi-Chaker, route El-Ain 3029, Sfax, Tunisie b Laboratoire d’hématologie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie c Laboratoire d’hématologie, hôpital Habib-Bourguiba, Sfax, Tunisie Reçu le 1er février 2005 ; accepté le 27 janvier 2006 Disponible sur internet le 10 mars 2006
Résumé Le déficit congénital en facteur XIII de la coagulation est une affection rare de l’hémostase à transmission autosomique récessive, s’exprimant à l’état homozygote par un taux de facteur XIII plasmatique inférieur à 1 % et l’apparition d’hémorragie dès le jeune âge. Nous rapportons une étude de dix patients atteints de déficit congénital en facteur XIII appartenant à sept familles du sud tunisien, sept sont de sexe féminin. Tous les patients ont présenté un saignement ombilical. Deux patients ont eu un saignement intracrânien. Le bilan d’hémostase standard est normal. L’activité du facteur XIII est inférieure à 1 % chez tous les patients. Les dosages du facteur XIII ont conclu à un déficit portant uniquement sur la sous-unité A chez les dix patients, les faisant classer en type II. En dehors du contexte hémorragique, cinq patients reçoivent des transfusions prophylactiques régulières en plasma frais congelé. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Factor XIII deficiency is a rare autosomal recessive congenital disorder of haemostasis characterised by a plasmatic factor XIII level less than 1% in homozygote and bleeding as of the youth. We report a study about ten patients with congenital factor XIII deficiency from seven southTunisian families, there are seven females. Umbilical bleeding was common and only two patients had intracranial bleeding. The standard screening tests are normal. Factor XIII activity was less than 1% in all patients. A sub-unit A deficit was detected for the ten patients. Out hemorrhagic context, five patients receive regular prophylactic transfusion with fresh frozen plasma. © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Facteur XIII ; Coagulation ; Déficit ; Congénital ; Plasma frais congelé Keywords: Factor XIII; Coagulation; Deficiency; Congenital; Fresh frozen plasma
1. Introduction Le déficit congénital en facteur XIII de la coagulation (facteur stabilisant de la fibrine), découvert par Duckert et al. en 1960 [1], est une affection autosomique récessive s’exprimant à l’état homozygote ou double hétérozygote par un taux de * Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Medhaffar).
0369-8114/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.patbio.2006.01.010
facteur XIII inférieur à 1 % dans le plasma et l’apparition d’hémorragie dès le jeune âge. L’hémorragie ombilicale est la plus évocatrice alors que les saignements intracrâniens sont les plus graves. Au syndrome hémorragique s’associent des troubles de la cicatrisation [2], et chez les femmes enceintes, des avortements à répétition [3]. Le facteur XIII plasmatique est un zymogène composé de deux polypeptides différents, les sous-unités A et B, associés de façon non covalente pour former un complexe tétramérique
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M. Medhaffar et al. / Pathologie Biologie 54 (2006) 349–352
A2B2 [4]. La thrombine scinde une liaison Arg–Gly à la partie N-terminale [5]. Sous l’action du calcium et du fibrinogène le polypeptide B2 est libéré et l’enzyme active (A’2 ou XIIIa) apparaît. Cette enzyme porte le site actif cystéine–thiol [6], douée d’une activité transglutaminase calcium dépendante, elle établie des liaisons peptidiques ξ–lisyl–γ–glutamyl entre les chaînes γ de deux monomères de fibrine voisins (dimérisation) et entre les chaînes α de plusieurs monomères de fibrines (polymérisation) [7] rendant la fibrine insoluble. Le facteur XIII joue aussi un rôle dans la cicatrisation des plaies [8] et dans la nidation de l’ovule fécondé [9].
Tableau 2 Les différentes manifestations hémorragiques rencontrées chez les dix patients Signes hémorragiques Hémorragie du cordon ombilical Ecchymose Hématome sous-cutané Hématome intramusculaire Hémarthrose Ménorragie Gingivorragie–épistaxis Hémoptysie Hématurie Hémorragie intrapéritonéale Hémorragie intracrânienne
Nombre 10/10 9/10 6/10 3/10 3/10 2/4 2/10 1/10 1/10 1/10 2/10
2. Patients et méthodes Huit cas de déficit majeur en facteur XIII, appartenant à sept familles du sud tunisien, ont été colligés au service d’hématologie de Sfax durant la période allant de 1985 à 2000. Nous avons rassemblé les différentes données épidémiologiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques et nous avons procédé à une enquête familiale à la recherche de cas similaires. L’étude biologique a comporté en plus du bilan standard de l’hémostase (chiffre des plaquettes, temps de saignement, temps de quick, temps de céphaline et activateur, et taux du fibrinogène) un dosage de l’activité enzymatique du facteur XIII par méthode de dilution réalisée au laboratoire d’hématologie de Sfax et un dosage immunologique des deux sous-unités A et B, par méthode de Laurell, effectué au laboratoire d’hématologie de l’institut Pasteur à Tunis. 3. Résultats Au total dix patients sont porteurs de déficit majeur en facteur XIII dont huit déjà suivis et deux nouveaux cas découverts lors de l’enquête familiale. Ces patients appartiennent à sept familles du sud tunisien réparties comme suit : une famille de Sfax, trois familles de Sidi Bouzid et trois familles de Gafsa. L’âge de début des symptômes a été comparé à l’âge au moment du diagnostic dans le Tableau 1. Le diagnostic est fait après un délai considérable d’autant plus que tous les patients ont saigné à la période néonatale. Trois patients sont de sexe masculin et sept de sexe féminin. La consanguinité est retrouvée dans cinq des sept familles. Elle est de troisième degré dans quatre familles. La notion de saignement à la chute du cordon ombilical a été retrouvée chez les dix patients. Deux patients ont présenté un saignement intracrânien : hématome cérébelleux et hématome extradural. Les différentes manifestations hémorragiques Tableau 1 Âge de début des symptômes comparé à l’âge au moment du diagnostic
Tableau 3 Étude du facteur XIII : activité et sous-unités chez les dix patients no patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Activité facteur XIII (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Sous-unité A (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Sous-unité B (%) 38 32 32 45 30 38 50 50 47 50
sont résumées dans le Tableau 2. Quatre filles sont pubères dont deux ont présenté des ménorragies. Une seule est mariée, elle a eu cinq avortements précoces, aucune grossesse n’a été menée à terme. Un seul homme porteur du déficit majeur est marié, il est père de deux enfants. Un trouble de la cicatrisation des plaies a été noté chez trois patientes. Tous les patients avaient un bilan de l’hémostase standard normal. L’activité enzymatique du facteur XIII était inférieure à 1 % pour les dix patients. Le dosage immunologique a montré une absence complète de la sous-unité A chez les dix patients alors que le taux de la sous-unité B variait de 30 à 50 % : Tableau 3. Neuf patients ont reçu des transfusions curatives en plasma frais congelé (PFC) pour des épisodes hémorragiques. Cinq seulement reçoivent des transfusions en PFC prophylactiques et régulières tous les deux mois avec des doses variant de 3 à 10 ml/kg de poids. Trois patientes ont été opérées : hématome extradural, hématome intrapéritonéal et hématome sous-cutané compressif. Cette chirurgie a été réalisée sous couverture de PFC en pré- et postopératoire. Tous les patients sont vivants, les cinq patients suivis régulièrement présentent une diminution notable des épisodes hémorragiques ainsi que leur sévérité.
Nombre de patients Âge du début des symptômes Période néonatale Âge au moment du diagnostic Inférieur à un an Un à dix ans 11 à 20 ans Plus de 20 ans
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4. Discussion Le déficit congénital en facteur XIII est une maladie génétique très rare. Sa fréquence dans le monde est estimée à un cas pour deux millions d’habitants [10]. Actuellement plus de 200 cas sont rapportés dans le monde : en Europe [11], en Asie
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[12], en Afrique [13] et en Amérique [14]. En se référant au recensement national de 1994 concernant le sud tunisien et le gouvernement de Sidi-Bouzid, la fréquence de la maladie dans ces régions serait estimée à quatre cas pour un million d’habitant. Tous nos patients ont présenté un saignement du cordon ombilical à la naissance. Cependant le diagnostic a été porté le plus souvent après un délai important voir même à un âge adulte. Le diagnostic a été fait à la période néonatale pour un seul patient. Cela s’explique par le retard de consultation des patients généralement issus de milieux à conditions socioéconomiques défavorables et à faible niveau de médicalisation. Ces patients sont originaires du sud tunisien en particulier Gafsa (six cas) et Sidi-Bouzid (trois cas). Le saignement au cours du déficit en facteur XIII survient uniquement à l’état homozygote, les hétérozygotes sont cependant asymptomatiques [15]. Un saignement du cordon ombilical noté chez tous nos patients reste la manifestation la plus précoce, la plus fréquente et la plus caractéristique de la maladie, constaté dans 87 % des cas de la littérature [16]. Si les hématomes sous-cutanés, les hématomes intramusculaires et les ménorragies sont des manifestations habituelles [16] (notés dans 30 à 90 % dans notre série), d’autres saignements à savoir : épistaxis, gingivorragie, hémoptysie, hématurie… sont beaucoup plus rares (moins de 20 % chez nos patients) et non spécifiques [16]. Les hémorragies intracrâniennes, assez fréquentes et souvent post-traumatiques, sont graves et affectent le pronostic vital [16]. Deux de nos patients ont présenté un saignement intracrânien, ils ont été sauvés grâce au traitement substitutif dans les deux cas et associé à la chirurgie dans un cas. En plus des manifestations hémorragiques cette maladie est caractérisée par une anomalie de la cicatrisation des plaies [17], cette particularité a été notée dans 30 % des cas de notre série. Les femmes porteuses du déficit majeur sont incapables de mener à terme une grossesse [18,3], le cas d’une de nos patientes, en l’absence d’un traitement substitutif régulier [19]. Une anomalie de la nidation de l’ovule fécondé est à l’origine de ces avortements. Le diagnostic du déficit congénital du facteur XIII est suspecté devant l’absence d’anomalie au bilan standard de l’hémostase [20] et devant la dissolution rapide du caillot de fibrine dans l’urée 5M ou dans l’acide monochloroacétique [1, 16,21]. Le diagnostic est confirmé en détectant une activité enzymatique du facteur XIII inférieure à 1 %. Le dosage des sous-unités A et B permettait, en plus du diagnostic, de classer le type du déficit : Type I si le déficit porte sur la sous-unité B, Type II si le déficit porte sur la sous-unité A et Type III si le déficit porte en même temps sur les deux sous-unités A et B [22]. Nos dix patients appartiennent au type II, type le plus fréquent selon la littérature. Les sujets hétérozygotes sont conducteurs de la tare, ils sont cliniquement indemnes et ont un taux en facteur XIII d’environ 50 % [17]. Du fait qu’un faible taux en facteur XIII (environ 2 à 3 %) dans le plasma est suffisant pour contrôler un saignement et que la demi-vie du facteur XIII in vivo est de 12 jours [23], une simple transfusion prophylactique en PFC de 10 ml/kg de
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poids assure une hémostase effective pendant quatre à cinq semaines [24]. Ce traitement prophylactique est souvent indiqué devant la répétition des saignements ou un saignement grave tel que les hémorragies intracrâniennes. Cette prophylaxie a permis, chez les cinq patients de notre série suivie régulièrement, la diminution de la fréquence et de la gravité des manifestations hémorragiques et à les aider à mener une vie meilleure. Les concentrés en facteur XIII préparées à partir du placenta humain : Fibrogamine®, sont disponibles, ils ont l’avantage d’un usage facile et d’avoir plus de sécurité vis-à-vis des transmissions virales post-transfusionnelles [25,23]. Les gènes des sous-unités A et B sont situés respectivement sur les chromosomes 6 et 1 [26]. Les premières mutations du gène de la sous-unité A ont été rapportées par Board et Kamura en 1992 [27,28], et depuis, plusieurs autres anomalies ont étés découvertes [29]. L’identification d’une anomalie génétique dans une famille atteinte du déficit en facteur XIII permettrait un diagnostic anténatal grâce aux méthodes de biologie moléculaire [30]. En dehors de ce contexte, le conseil génétique reste le seul moyen pour diminuer le risque de transmission de la maladie en s’aidant aux arbres généalogiques et en évitant les mariages consanguins. Références [1] Duckert F, Jung E, Shmerling DH. A hierto undescribed congenital haemorrhagic diathesis probably due to fibrin stabilizing factor deficiency. Thromb Diath Haemat 1960;5:179–86. [2] Denninger MH, Huisse MG. Affections hémorragiques par anomalies congénitales ou acquises de la coagulation (en dehors de l’hémophilie et de la maladie de Willebrand). Encycl. Med. Chir. Paris, Sang 1985; 13021:C11. [3] Kobayashi T, Terao T, Kojima T, et al. Congenital factor XIII deficiency with treatment of factor XIII concentrate and normal vaginal delivery. Gynecol Obstet Invest 1990;29:235–8. [4] Katona E, Haramura G, Karpati L, et al. A simple, quick one-step ELISA assay for the determination of complex plasma factor XIII. Thromb Haemost 2000;83:268–73. [5] Crepin-Boetsch C. À propos d’un nouveau cas de déficit congénital en facteur XIII. Essai d’un traitement prophylactique. Thèse de doctorat en médecine, faculté de médecine et de pharmacie de Besançon, 1985. [6] Jude B. Déficit constitutionnel en facteur XIII (facteur stabilisant de la fibrine). Encycl. Med. Chir. Paris, Sang 1992;13022:B50. [7] Hevessy Z, Haramura G, Boda Z, et al. Promotion of the cross linking of fibrin and α2-antiplasmin by platelets. Thrombosis and Haemostasis 1996;75:161–7. [8] Claes L, Burri C, Gerngross H, et al. Bone healing stimulated by plasma factor XIII. Acta Orthp Scand 1985;56:57–62. [9] Asahina T, Kobayashi T, Okada Y, et al. Maternal blood coagulation factor XIII is associated with the development of cytothrophoblastic shell. Placenta 2000;21:388–93. [10] Mikkola H, Muszbek L, Laiho E, et al. Molecular mechanism of a mild phenotype in coagulation factor XIII (FXIII) deficiency: a splicing mutation permitting partial correct splicing of FXIII A-Subunit mRNA. Blood 1997;89:1279–87. [11] Seitz R, Duckert F, Lopaciuk S, et al. ETRO working party on factor XIII questionnaire on congenital factor XIII deficiency on Europe: status and perspectives. Semin Thromb Hemost 1996;22:415–6. [12] Lak M, Peyvandi F, Ali Sharifian A, et al. Pattern of symptoms in 93 Iranian patients with severe factor XIII deficiency. J Thromb Haemost 2003;1(8):1852–3. [13] Woodfield DG, Eastman A. Factor XIII deficiency in two Melanesian families from Papua new Guinea. Aust N Z J Med 1975;5:373–5.
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