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Dépressions sévères : neuro-anatomie fonctionnelle
L’Encéphale (2009) Supplément 7, S301–S305
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
Dépressions sévères : neuro-anatomie fonctionnelle Severe depression : functional neuroanatomy F. Jollant Hôpital Lapeyronie, Service de Psychologie Médicale et Psychiatrie (Pr. Ph. Courtet), 371 av. Doyen G. Giraud 34295 Montpellier cedex 5 Université Montpellier, Inserm U888
Mots clés Dépression sévère ; Vulnérabilité ; Neuro-imagerie ; Cortex préfrontal ; Amygdale
KEYWORDS Severe depression ; Vulnerability ; Neuroimaging ; Prefrontal cortex ; Amygdala
Résumé La dépression est une pathologie sévère à laquelle certains sujets sont particulièrement vulnérables. L’étude des bases neurocognitives de la vulnérabilité à la dépression est essentielle. Quelques travaux de neuro-imagerie, menés chez des sujets en rémission, ont mis en évidence l’existence de dysfonctionnements cérébraux sous-tendant la vulnérabilité à la dépression. Sur le plan neuroanatomique, les principales régions impliquées sont l’amygdale, les régions ventrales, médianes et dorsolatérales du cortex préfrontal et le cingulum antérieur, l’hippocampe et les noyaux de la base, ainsi que leurs connexions. Le dysfonctionnement de ces régions a été associé à l’atteinte de processus émotionnels et cognitifs incluant la sensibilité à certains stimuli environnementaux, des atteintes de la régulation émotionnelle ou des troubles de la mémoire de travail et des capacités d’inhibition. Par ailleurs, d’autres travaux suggèrent que les dysfonctionnements retrouvés doivent être distingués de ceux associés à la vulnérabilité aux conduites suicidaires qui est dès lors envisagée comme une entité pathologique spécifique. Enfin, plusieurs études préliminaires ont montré la modulation génétique des activations cérébrales ainsi que leur lien avec les événements traumatiques précoces, soulignant ainsi le caractère développemental de ces altérations. Ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles. Abstract Depression is a severe disorder to which some individuals are more vulnerable than others. The study of the neurocognitive basis of the vulnerability to depression is, therefore, of major importance. Several neuroimaging studies have shown the persistence of brain dysfunctions in remitted patients. At the neuroanatomic level, alterations of the amygdala, ventral, medial and dorsolateral prefrontal cortices, cingulate gyrus, hippocampus and basal nuclei, and their connections, have been reported. These impairments have been linked to altered cognitive and emotional processes including a higher sensitivity to specific environmental stimuli, impairment in emotional regulation and diminished working memory or inhibition. Moreover, other studies suggest that these dysfunctions should be distinguished from those related to the vulnerability to suicidal behavior, which should be considered as a specific pathological entity. Finally, preliminary studies have underlined the genetic modulation and the influence of early traumatic events on brain activations, which underscore the developmental features of these alterations. These findings open the door to new treatments.
* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] L’auteur n’a pas signalé de conflits d’intérêts. © L’Encéphale, Paris, 2009. Tous droits réservés.
S302
Introduction La neuro-imagerie fonctionnelle a permis au cours des dernières années d’élargir le champ de la connaissance des maladies mentales. Elle apporte des informations mesurables in vivo, à la fois sur les régions cérébrales impliquées dans la physiopathologie de ces troubles, mais également sur les processus dynamiques, cognitifs et émotionnels, dysfonctionnels. Il est donc nécessaire de toujours interpréter ces résultats au regard des conditions expérimentales dans lesquelles ils ont été acquis, conditions qui vont tenter, en les simplifiant, de reproduire l’environnement du sujet : situation de prise de décision, de mémorisation, de perception des signaux sociaux… Les mesures d’activation cérébrale, sous-tendues par des systèmes biochimiques complexes, se situent ainsi à l’interface de la génétique et des phénotypes complexes cliniquement observés, en interaction avec l’environnement. La dépression est une pathologie sévère, entre autres en raison de son caractère récidivant lié à une vulnérabilité particulière dont sont porteurs certaines personnes. La vulnérabilité à la dépression a fait l’objet d’assez peu d’études de neuroimagerie jusqu’à présent, la grande majorité des données publiées dans le domaine des troubles de l’humeur portant sur les états aigus, épisodes dépressifs essentiellement. Trois types de population peuvent être étudiés dans cette perspective : 1) Les personnes ayant reçu un diagnostic de trouble de l’humeur à la suite d’un épisode thymique, et actuellement en rémission clinique. Cette population présente l’avantage d’avoir une vulnérabilité évidente mais l’égal inconvénient de prendre souvent des traitements pharmacologiques, de présenter des symptômes résiduels ou une comorbidité. En outre, les résultats peuvent être associés à la vulnérabilité mais aussi aux effets neurotoxiques des épisodes dépressifs antérieurs. Les études de neuro-imagerie fonctionnelle ont essentiellement porté sur cette population. 2) Les apparentés (le plus souvent de premier degré) de patients souffrant d’un trouble de l’humeur mais ne souffrant pas eux-mêmes de ce trouble. Il n’existe pas ici d’interférence des traitements. Néanmoins, les résultats peuvent être interprétés comme des marqueurs de vulnérabilité ou de protection, et doivent donc être lus au regard des résultats chez le sujet malade. 3) Les enfants de patients souffrant d’un trouble de l’humeur mais n’ayant jamais exprimé ce trouble jusqu’alors. Cette population est intéressante quand elle peut être suivie prospectivement, permettant alors de distinguer les marqueurs de vulnérabilité et de protection. La compréhension de la vulnérabilité dépressive passera donc par la réplication d’études méthodologiquement bien conduites et explorant des aspects divers d’un phénotype complexe.
Vulnérabilité à la dépression Les études de neuro-imagerie fonctionnelle suggèrent que la dépression soit schématiquement sous-tendue par trois types de dysfonctionnements : 1) une réponse anormale
F. Jollant aux stimuli émotionnels ; 2) une altération des processus cognitifs ; 3) un défaut de couplage cortico-sous-cortical [19]. Sur le plan neuroanatomique, les principales régions impliquées sont l’amygdale, les régions ventrales, médianes et dorsolatérales du cortex préfrontal et le cingulum antérieur, l’hippocampe et les noyaux de la base. Ces dysfonctionnements, et les régions qui les sous-tendent, sont en partie retrouvés lors de l’étude de patients en rémission. Nous donnerons ici quelques exemples. Une étude [9] a comparé les réponses cérébrales en IRM fonctionnelle à des critiques ou des compliments émis par les mères de patientes en rémission d’un trouble dépressif majeur (et sans symptômes résiduels) vs. des témoins sains. Lors des critiques, les patientes présentaient une augmentation significativement plus importante de l’activité de l’amygdale. Une diminution de l’activité du cingulum antérieur et du cortex préfrontal dorsolatéral était également retrouvée chez les patientes, mais quelque soit la condition. Ces résultats suggèrent que la vulnérabilité dépressive soit associée à une sensibilité persistante à certains événements sociaux comme la critique, facteur classique de rechute dépressive. Il est à noter qu’une hyperactivation de l’amygdale est également retrouvée en phase dépressive [19]. Une autre étude [15] a comparé les réponses cérébrales mesurées par Tomographie par Émission de Positons (PET) chez des femmes en rémission depuis plus de 6 mois, des femmes actuellement déprimées et non traitées et des témoins sains. Les participantes ont été soumises à un test d’induction émotionnelle à l’aide d’un script autobiographique rapportant un épisode triste. La génération d’un état transitoire de tristesse est associée à une diminution d’activation du cortex orbitofrontal médian dans les 2 groupes de patientes mais pas chez les témoins sains, et à une augmentation d’activité du cingulum sub-géniculé chez les témoins sains mais pas chez les patientes. Certaines anomalies du cortex préfrontal médian semblent donc être retrouvées en période aiguë dépressive comme en phase de rémission et pourraient représenter des marqueurs d’un déficit persistant de régulation des processus émotionnels. Il est intéressant de noter qu’une étude de PET [13] chez des patients bipolaires euthymiques traités par valproate de sodium ou sels de lithium a également montré une diminution d’activité du cortex préfrontal médian en réponse à un test émotionnel alors qu’aucun effet n’était retrouvé chez des sujets sains sans antécédents familiaux bipolaires. Par ailleurs, il était constaté une augmentation d’activité de cette région chez des apparentés sains de patients bipolaires suggérant dans ce dernier cas un processus actif de protection. L’utilisation de tests cognitifs plutôt qu’émotionnels a plus rarement été réalisée dans le cadre de l’étude de la vulnérabilité dépressive, et a souvent porté sur le trouble bipolaire. Dans une étude utilisant la tâche de Stroop, test classique d’inhibition, Blumberg et coll. [2] retrouvent une diminution d’activation du cortex ventromédian gauche chez les patients bipolaires quel que soit leur état thymique, en comparaison de sujets sains. Dans la même étude, la dépression et la manie étaient associées à des réponses
Dépressions sévères : neuro-anatomie fonctionnelle différentes d’autres régions préfrontales ventrales. Une autre étude utilisant une tâche de mémoire de travail rapporte également un défaut d’activation de plusieurs régions préfrontales chez des patients bipolaires euthymiques vs. des sujets sains [14]. Le dysfonctionnement de plusieurs régions préfrontales semble donc sous-tendre l’existence de déficits cognitifs persistants, précédemment mis en évidence chez des patients en rémission. C’est notamment le cas du trouble bipolaire (trouble de l’attention, de la mémoire verbale, de la prise de décision). Enfin, plusieurs travaux soulignent l’existence d’anomalies des voies de conduction. Houenou et coll. [10] rapportent ainsi une augmentation de la fraction d’anisotropie entre le cingulum sub-géniculé et l’amygdale à gauche (mais pas à droite) chez des bipolaires normothymiques. Des différences significatives ont également été retrouvées pour d’autres voies [20, 22]. Ces dysfonctionnements fonctionnels sont sous-tendus par des dysfonctionnements biochimiques. Par exemple, une étude de PET pharmacologique a montré une diminution diffuse des récepteurs 5-HT1A chez des patients non traités en rémission de dépression [1]. Il faut noter que les souris KO pour le récepteur 5-HT1A présentent un phénotype anxieux et que, chez des sujets sains, la liaison à ce récepteur dans les noyaux du raphé est inversement corrélée à la réponse de l’amygdale à des visages exprimant des émotions négatives [6]. La persistance d’anomalies biochimique en rémission a également été rapportée pour le cortisol ou le GABA. Au total, la neuro-imagerie fonctionnelle met donc en évidence l’existence de réponses cérébrales anormales aux sollicitations environnementales, notamment émotionnelles. La persistance de ces anomalies en phase de rémission clinique représente un facteur de vulnérabilité, à travers le risque de réponse émotionnelle exagérée et non régulée à l’environnement [18]. Toutefois, ces études ne permettent pas de trancher sur la possibilité que ces anomalies aient pré-existé, ou représentent des « cicatrices » d’un épisode dépressif.
Vulnérabilité aux conduites suicidaires La dépression étant la principale pathologie mentale associée au suicide, il est intéressant de dire un mot ici de la neuro-imagerie des conduites suicidaires. Une large littérature scientifique, non relayée par les nosographies ou les pratiques thérapeutiques, a clairement montré l’existence d’une neurobiologie propre à la vulnérabilité suicidaire, distincte de la vulnérabilité à la dépression [5]. Les deux vulnérabilités doivent donc être traitées séparément. Les études post-mortem [16] ont mis en évidence des différences de liaison à plusieurs marqueurs sérotoninergiques, notamment le transporteur de la sérotonine, entre sujets déprimés décédés de suicide et sujets déprimés morts d’une autre cause et n’ayant pas d’histoire de conduite suicidaire. Ces différences portaient essentiellement sur les régions ventrales du cortex préfrontal. Sur la base d’autres études notamment biochimiques, l’hypo-
S303 thèse formulée est que les sujets ayant une vulnérabilité aux conduites suicidaires présenteraient un défaut de régulation par le système sérotoninergique des régions ventrales du cortex préfrontal et des fonctions qui leur sont dévolues. Une étude d’IRM fonctionnelle a récemment été réalisée chez des hommes normothymiques ayant une histoire de dépression unipolaire [12]. Il a été présenté à ces sujets des visages exprimant la colère ou la joie, et des visages neutres. En comparaison des patients sans histoire de conduite suicidaire, ceux avec une histoire personnelle d’acte suicidaire montraient une activation significativement plus importante du cortex orbitofrontal latéral droit lors de la présentation de la colère, mais pas de la joie. Ces patients, même en phase normothymique, auraient ainsi une sensibilité particulière à ce type de signaux exprimant le rejet et la désapprobation sociale. En outre, dans les mêmes conditions, il est retrouvé une activation significativement moindre d’une région préfrontale médiane prémotrice suggérant, chez les suicidants, un déficit persistant du contrôle moteur en condition émotionnelle négative. Lors de la même étude, les patients ont réalisé une tâche de prise de décision, l’Iowa Gambling Task. Une étude précédente avait en effet révélé l’existence d’une prise de décision désavantageuse chez des suicidants normothymiques en comparaison de patients non suicidants et de sujets sains [11]. L’étude des activations cérébrales a mis en évidence un défaut d’activation du cortex orbitofrontal latéral gauche lors des choix risqués chez les suicidants vs. les patients non suicidants (Jollant et coll. soumis). Ces données soulignent le rôle primordial du cortex orbitofrontal dans la vulnérabilité suicidaire et suggèrent l’incapacité des suicidants à attribuer une valeur correcte aux événements : ici un défaut de valeur de « risque » aux options désavantageux à long terme, précédemment un excès de valeur aux visages exprimant la colère. Ces résultats préliminaires ouvrent la voie à une compréhension des mécanismes neurocognitifs en jeu dans la vulnérabilité suicidaire et confirme la distinction des vulnérabilités dépressive et suicidaire. Il est toutefois trop tôt pour définir précisément les processus communs et spécifiques aux vulnérabilités dépressives et suicidaires. Néanmoins, ces résultats suggèrent, qu’à l’avenir, la prise en charge des patients avec histoire de conduite suicidaire pourrait répondre à des spécificités thérapeutiques.
L’effet des gènes Les dysfonctionnements cognitifs et émotionnels présentés ci-dessus, liés à des réponses et couplages anormaux d’un ensemble de régions cérébrales, sont mis en évidence dans des conditions expérimentales d’environnement particulier, comme dans le cas de la critique familiale. Cette réponse cérébrale à l’environnement est en partie soustendue par des facteurs génétiques intervenant dans le développement de ces réseaux neuronaux et dans leur fonctionnement, représentant ainsi le socle d’une interaction gènes – environnement décrit dans la dépression [3].
S304 Une littérature grandissante a mis en évidence la modulation génétique du fonctionnement cérébral, notamment en condition de stimulation émotionnelle. Ainsi, un fameux polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine influence la réponse de l’amygdale [8] et de la connectivité amygdale-cingulum [17] lors de la présentation de visages exprimant la peur. Il est ainsi fait l’hypothèse que les personnes présentant certains polymorphismes génétiques soient plus à risque de dépression via une sensibilité particulière, modulée génétiquement, des régions cérébrales sous-tendant la perception et la régulation des processus émotionnels.
L’effet d’un environnement précoce stressant Un second facteur classique de risque de dépression à l’âge adulte est l’existence d’une histoire personnelle d’événement traumatisant dans l’enfance. Les études animales soulignent la persistance d’altérations neurobiologiques consécutives à des expériences de traumatismes précoces (par exemple, nouveau-né primate élevé par sa mère vs. ses pairs). Plusieurs études chez l’humain ont mis en évidence l’existence de modification du volume de certaines régions cérébrales, notamment au niveau de l’hippocampe [21] et du cingulum antérieur [4] chez des adultes ayant une histoire de maltraitances dans l’enfance. L’augmentation du risque de problèmes émotionnels et comportementaux à l’âge adulte chez les victimes de trauma infantiles pourrait ainsi refléter l’altération développementale du fonctionnement de régions cérébrales, certaines impliquées dans la régulation des expériences émotionnelles.
Perspectives Même si des différences méthodologiques entre les études (effet du sexe, de l’âge, du type de trouble de l’humeur, des traitements, de la durée de la maladie) et le faible nombre d’études publiées ne permettent pas pour le moment de dresser un tableau précis des anomalies neuroanatomiques et fonctionnelles, ces résultats offrent des perspectives tant cliniques que thérapeutiques et confortent certaines de nos pratiques. Ainsi, alors même que le tableau clinique suggère une rémission du trouble de l’humeur, la persistance de dysfonctionnements émotionnels a minima, mesurables en IRM fonctionnelle et facteurs de rechute, incite à la recherche de modalités de traitement visant spécifiquement l’amélioration de ces altérations fonctionnelles. Ces résultats préliminaires doivent de fait inciter le clinicien à informer le patient normothymique des risques de récidive et à envisager avec lui des stratégies thérapeutiques ciblant, par exemple, l’amélioration des relations interpersonnelles durant la rémission. Quelques travaux suggèrent des effets communs mais aussi différents des traitements médicamenteux et psychothérapeutiques à visée antidépressive sur les modifications d’activation cérébrales. Ainsi, Goldapple et coll. [7] mon-
F. Jollant trent que 15 à 20 sessions de thérapie cognitive et comportementale (TCC) ayant conduit à une rémission symptomatique s’accompagne de modifications d’activité cérébrale de repos dont certaines sont communes mais d’autres spécifiques à une rémission induite par paroxétine : cortex préfrontal ventrolatéral (diminution d’activité commune), cingulum antérieur (augmentation par TCC uniquement), préfrontal médian et orbital et cingulum postérieur (diminution par TCC), tronc cérébral et cervelet (augmentation par paroxétine), cingulum sub-géniculé, insula antérieure et thalamus (diminution par paroxétine). Ces données confirment, sur le plan physiopathologique, l’intérêt de la combinaison des approches thérapeutiques. Ils ouvrent aussi la voie à la possibilité future de proposer des traitements ciblés et individualisés.
Références [1] Bhagwagar Z, Rabiner EA, Sargent PA et al. Persistent reduction in brain serotonin1A receptor binding in recovered depressed men measured by positron emission tomography with [11C]WAY-100635. Mol Psychiatry 2004 ; 9 : 386-92. [2] Blumberg HP, Leung HC, Skudlarski P et al. A functional magnetic resonance imaging study of bipolar disorder : stateand trait-related dysfunction in ventral prefrontal cortices. Arch Gen Psychiatry 2003 ; 60 : 601-9. [3] Caspi A, Sugden K, Moffitt TE et al. Influence of life stress on depression : moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003 ; 301 : 386-9. [4] Cohen RA, Grieve S, Hoth KF et al. Early life stress and morphometry of the adult anterior cingulate cortex and caudate nuclei. Biol Psychiatry 2006 ; 59 : 975-82. [5] Courtet P, Jollant F, Castelnau D et al. Suicidal behavior : Relationship between phenotype and serotonergic genotype. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005 ; 133C : 25-33. [6] Fisher PM, Meltzer CC, Ziolko SK et al. Capacity for 5-HT1Amediated autoregulation predicts amygdala reactivity. Nat Neurosci 2006 ; 9 : 1362-3. [7] Goldapple K, Segal Z, Garson C et al. Modulation of corticallimbic pathways in major depression : treatment-specific effects of cognitive behavior therapy. Arch Gen Psychiatry 2004 ; 61 : 34-41. [8] Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A et al. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science 2002 ; 297 : 400-3. [9] Hooley JM, Gruber SA, Parker HA et al. Cortico-limbic response to personally challenging emotional stimuli after complete recovery from depression. Psychiatry Res 2009 ; 172 : 83-91. [10] Houenou J, Wessa M, Douaud G et al. Increased white matter connectivity in euthymic bipolar patients : diffusion tensor tractography between the subgenual cingulate and the amygdalo-hippocampal complex. Mol Psychiatry 2007 ; 12 : 1001-10. [11] Jollant F, Bellivier F, Leboyer M et al. Impaired decision making in suicide attempters. Am J Psychiatry 2005 ; 162 : 304-10. [12] Jollant F, Lawrence NS, Giampietro V et al. Orbitofrontal cortex response to angry faces in men with histories of suicide attempts. Am J Psychiatry 2008 ; 165 : 740-8. [13] Kruger S, Alda M, Young LT et al. Risk and resilience markers in bipolar disorder : brain responses to emotional challenge in bipolar patients and their healthy siblings. Am J Psychiatry 2006 ; 163 : 257-64. [14] Lagopoulos J, Ivanovski BMalhi GS. An event-related functional MRI study of working memory in euthymic bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci 2007 ; 32 : 174-84.
Dépressions sévères : neuro-anatomie fonctionnelle [15] Liotti M, Mayberg HS, McGinnis S et al. Unmasking diseasespecific cerebral blood flow abnormalities : mood challenge in patients with remitted unipolar depression. Am J Psychiatry 2002 ; 159 : 1830-40. [16] Mann JJ, Huang YY, Underwood MD et al. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide. Arch Gen Psychiatry 2000 ; 57 : 729-38. [17] Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM et al. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions : a genetic susceptibility mechanism for depression. Nat Neurosci 2005 ; 8 : 828-34. [18] Phillips ML, Ladouceur CD, Drevets WC. Neural systems underlying voluntary and automatic emotion regulation : toward a neural model of bipolar disorder. Mol Psychiatry 2008 ; 13 : 829.
S305 [19] Siegle GJ, Thompson W, Carter CS et al. Increased amygdala and decreased dorsolateral prefrontal BOLD responses in unipolar depression : related and independent features. Biol Psychiatry 2007 ; 61 : 198-209. [20] Versace A, Almeida JR, Hassel S et al. Elevated left and reduced right orbitomedial prefrontal fractional anisotropy in adults with bipolar disorder revealed by tract-based spatial statistics. Arch Gen Psychiatry 2008 ; 65 : 1041-52. [21] Vythilingam M, Heim C, Newport J et al. Childhood trauma associated with smaller hippocampal volume in women with major depression. Am J Psychiatry 2002 ; 159 : 2072-80. [22] Wessa M, Houenou J, Leboyer M et al. Microstructural white matter changes in euthymic bipolar patients : a whole-brain diffusion tensor imaging study. Bipolar Disord 2009 ; 11 : 504-14.
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Dépressions sévères : neuro-anatomie fonctionnelle Severe depression : functional neuroanatomy F. Jollant Hôpital Lapeyronie, Service de Psychologie Médicale et Psychiatrie (Pr. Ph. Courtet), 371 av. Doyen G. Giraud 34295 Montpellier cedex 5 Université Montpellier, Inserm U888
Mots clés Dépression sévère ; Vulnérabilité ; Neuro-imagerie ; Cortex préfrontal ; Amygdale
KEYWORDS Severe depression ; Vulnerability ; Neuroimaging ; Prefrontal cortex ; Amygdala
Résumé La dépression est une pathologie sévère à laquelle certains sujets sont particulièrement vulnérables. L’étude des bases neurocognitives de la vulnérabilité à la dépression est essentielle. Quelques travaux de neuro-imagerie, menés chez des sujets en rémission, ont mis en évidence l’existence de dysfonctionnements cérébraux sous-tendant la vulnérabilité à la dépression. Sur le plan neuroanatomique, les principales régions impliquées sont l’amygdale, les régions ventrales, médianes et dorsolatérales du cortex préfrontal et le cingulum antérieur, l’hippocampe et les noyaux de la base, ainsi que leurs connexions. Le dysfonctionnement de ces régions a été associé à l’atteinte de processus émotionnels et cognitifs incluant la sensibilité à certains stimuli environnementaux, des atteintes de la régulation émotionnelle ou des troubles de la mémoire de travail et des capacités d’inhibition. Par ailleurs, d’autres travaux suggèrent que les dysfonctionnements retrouvés doivent être distingués de ceux associés à la vulnérabilité aux conduites suicidaires qui est dès lors envisagée comme une entité pathologique spécifique. Enfin, plusieurs études préliminaires ont montré la modulation génétique des activations cérébrales ainsi que leur lien avec les événements traumatiques précoces, soulignant ainsi le caractère développemental de ces altérations. Ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles. Abstract Depression is a severe disorder to which some individuals are more vulnerable than others. The study of the neurocognitive basis of the vulnerability to depression is, therefore, of major importance. Several neuroimaging studies have shown the persistence of brain dysfunctions in remitted patients. At the neuroanatomic level, alterations of the amygdala, ventral, medial and dorsolateral prefrontal cortices, cingulate gyrus, hippocampus and basal nuclei, and their connections, have been reported. These impairments have been linked to altered cognitive and emotional processes including a higher sensitivity to specific environmental stimuli, impairment in emotional regulation and diminished working memory or inhibition. Moreover, other studies suggest that these dysfunctions should be distinguished from those related to the vulnerability to suicidal behavior, which should be considered as a specific pathological entity. Finally, preliminary studies have underlined the genetic modulation and the influence of early traumatic events on brain activations, which underscore the developmental features of these alterations. These findings open the door to new treatments.
* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] L’auteur n’a pas signalé de conflits d’intérêts. © L’Encéphale, Paris, 2009. Tous droits réservés.
S302
Introduction La neuro-imagerie fonctionnelle a permis au cours des dernières années d’élargir le champ de la connaissance des maladies mentales. Elle apporte des informations mesurables in vivo, à la fois sur les régions cérébrales impliquées dans la physiopathologie de ces troubles, mais également sur les processus dynamiques, cognitifs et émotionnels, dysfonctionnels. Il est donc nécessaire de toujours interpréter ces résultats au regard des conditions expérimentales dans lesquelles ils ont été acquis, conditions qui vont tenter, en les simplifiant, de reproduire l’environnement du sujet : situation de prise de décision, de mémorisation, de perception des signaux sociaux… Les mesures d’activation cérébrale, sous-tendues par des systèmes biochimiques complexes, se situent ainsi à l’interface de la génétique et des phénotypes complexes cliniquement observés, en interaction avec l’environnement. La dépression est une pathologie sévère, entre autres en raison de son caractère récidivant lié à une vulnérabilité particulière dont sont porteurs certaines personnes. La vulnérabilité à la dépression a fait l’objet d’assez peu d’études de neuroimagerie jusqu’à présent, la grande majorité des données publiées dans le domaine des troubles de l’humeur portant sur les états aigus, épisodes dépressifs essentiellement. Trois types de population peuvent être étudiés dans cette perspective : 1) Les personnes ayant reçu un diagnostic de trouble de l’humeur à la suite d’un épisode thymique, et actuellement en rémission clinique. Cette population présente l’avantage d’avoir une vulnérabilité évidente mais l’égal inconvénient de prendre souvent des traitements pharmacologiques, de présenter des symptômes résiduels ou une comorbidité. En outre, les résultats peuvent être associés à la vulnérabilité mais aussi aux effets neurotoxiques des épisodes dépressifs antérieurs. Les études de neuro-imagerie fonctionnelle ont essentiellement porté sur cette population. 2) Les apparentés (le plus souvent de premier degré) de patients souffrant d’un trouble de l’humeur mais ne souffrant pas eux-mêmes de ce trouble. Il n’existe pas ici d’interférence des traitements. Néanmoins, les résultats peuvent être interprétés comme des marqueurs de vulnérabilité ou de protection, et doivent donc être lus au regard des résultats chez le sujet malade. 3) Les enfants de patients souffrant d’un trouble de l’humeur mais n’ayant jamais exprimé ce trouble jusqu’alors. Cette population est intéressante quand elle peut être suivie prospectivement, permettant alors de distinguer les marqueurs de vulnérabilité et de protection. La compréhension de la vulnérabilité dépressive passera donc par la réplication d’études méthodologiquement bien conduites et explorant des aspects divers d’un phénotype complexe.
Vulnérabilité à la dépression Les études de neuro-imagerie fonctionnelle suggèrent que la dépression soit schématiquement sous-tendue par trois types de dysfonctionnements : 1) une réponse anormale
F. Jollant aux stimuli émotionnels ; 2) une altération des processus cognitifs ; 3) un défaut de couplage cortico-sous-cortical [19]. Sur le plan neuroanatomique, les principales régions impliquées sont l’amygdale, les régions ventrales, médianes et dorsolatérales du cortex préfrontal et le cingulum antérieur, l’hippocampe et les noyaux de la base. Ces dysfonctionnements, et les régions qui les sous-tendent, sont en partie retrouvés lors de l’étude de patients en rémission. Nous donnerons ici quelques exemples. Une étude [9] a comparé les réponses cérébrales en IRM fonctionnelle à des critiques ou des compliments émis par les mères de patientes en rémission d’un trouble dépressif majeur (et sans symptômes résiduels) vs. des témoins sains. Lors des critiques, les patientes présentaient une augmentation significativement plus importante de l’activité de l’amygdale. Une diminution de l’activité du cingulum antérieur et du cortex préfrontal dorsolatéral était également retrouvée chez les patientes, mais quelque soit la condition. Ces résultats suggèrent que la vulnérabilité dépressive soit associée à une sensibilité persistante à certains événements sociaux comme la critique, facteur classique de rechute dépressive. Il est à noter qu’une hyperactivation de l’amygdale est également retrouvée en phase dépressive [19]. Une autre étude [15] a comparé les réponses cérébrales mesurées par Tomographie par Émission de Positons (PET) chez des femmes en rémission depuis plus de 6 mois, des femmes actuellement déprimées et non traitées et des témoins sains. Les participantes ont été soumises à un test d’induction émotionnelle à l’aide d’un script autobiographique rapportant un épisode triste. La génération d’un état transitoire de tristesse est associée à une diminution d’activation du cortex orbitofrontal médian dans les 2 groupes de patientes mais pas chez les témoins sains, et à une augmentation d’activité du cingulum sub-géniculé chez les témoins sains mais pas chez les patientes. Certaines anomalies du cortex préfrontal médian semblent donc être retrouvées en période aiguë dépressive comme en phase de rémission et pourraient représenter des marqueurs d’un déficit persistant de régulation des processus émotionnels. Il est intéressant de noter qu’une étude de PET [13] chez des patients bipolaires euthymiques traités par valproate de sodium ou sels de lithium a également montré une diminution d’activité du cortex préfrontal médian en réponse à un test émotionnel alors qu’aucun effet n’était retrouvé chez des sujets sains sans antécédents familiaux bipolaires. Par ailleurs, il était constaté une augmentation d’activité de cette région chez des apparentés sains de patients bipolaires suggérant dans ce dernier cas un processus actif de protection. L’utilisation de tests cognitifs plutôt qu’émotionnels a plus rarement été réalisée dans le cadre de l’étude de la vulnérabilité dépressive, et a souvent porté sur le trouble bipolaire. Dans une étude utilisant la tâche de Stroop, test classique d’inhibition, Blumberg et coll. [2] retrouvent une diminution d’activation du cortex ventromédian gauche chez les patients bipolaires quel que soit leur état thymique, en comparaison de sujets sains. Dans la même étude, la dépression et la manie étaient associées à des réponses
Dépressions sévères : neuro-anatomie fonctionnelle différentes d’autres régions préfrontales ventrales. Une autre étude utilisant une tâche de mémoire de travail rapporte également un défaut d’activation de plusieurs régions préfrontales chez des patients bipolaires euthymiques vs. des sujets sains [14]. Le dysfonctionnement de plusieurs régions préfrontales semble donc sous-tendre l’existence de déficits cognitifs persistants, précédemment mis en évidence chez des patients en rémission. C’est notamment le cas du trouble bipolaire (trouble de l’attention, de la mémoire verbale, de la prise de décision). Enfin, plusieurs travaux soulignent l’existence d’anomalies des voies de conduction. Houenou et coll. [10] rapportent ainsi une augmentation de la fraction d’anisotropie entre le cingulum sub-géniculé et l’amygdale à gauche (mais pas à droite) chez des bipolaires normothymiques. Des différences significatives ont également été retrouvées pour d’autres voies [20, 22]. Ces dysfonctionnements fonctionnels sont sous-tendus par des dysfonctionnements biochimiques. Par exemple, une étude de PET pharmacologique a montré une diminution diffuse des récepteurs 5-HT1A chez des patients non traités en rémission de dépression [1]. Il faut noter que les souris KO pour le récepteur 5-HT1A présentent un phénotype anxieux et que, chez des sujets sains, la liaison à ce récepteur dans les noyaux du raphé est inversement corrélée à la réponse de l’amygdale à des visages exprimant des émotions négatives [6]. La persistance d’anomalies biochimique en rémission a également été rapportée pour le cortisol ou le GABA. Au total, la neuro-imagerie fonctionnelle met donc en évidence l’existence de réponses cérébrales anormales aux sollicitations environnementales, notamment émotionnelles. La persistance de ces anomalies en phase de rémission clinique représente un facteur de vulnérabilité, à travers le risque de réponse émotionnelle exagérée et non régulée à l’environnement [18]. Toutefois, ces études ne permettent pas de trancher sur la possibilité que ces anomalies aient pré-existé, ou représentent des « cicatrices » d’un épisode dépressif.
Vulnérabilité aux conduites suicidaires La dépression étant la principale pathologie mentale associée au suicide, il est intéressant de dire un mot ici de la neuro-imagerie des conduites suicidaires. Une large littérature scientifique, non relayée par les nosographies ou les pratiques thérapeutiques, a clairement montré l’existence d’une neurobiologie propre à la vulnérabilité suicidaire, distincte de la vulnérabilité à la dépression [5]. Les deux vulnérabilités doivent donc être traitées séparément. Les études post-mortem [16] ont mis en évidence des différences de liaison à plusieurs marqueurs sérotoninergiques, notamment le transporteur de la sérotonine, entre sujets déprimés décédés de suicide et sujets déprimés morts d’une autre cause et n’ayant pas d’histoire de conduite suicidaire. Ces différences portaient essentiellement sur les régions ventrales du cortex préfrontal. Sur la base d’autres études notamment biochimiques, l’hypo-
S303 thèse formulée est que les sujets ayant une vulnérabilité aux conduites suicidaires présenteraient un défaut de régulation par le système sérotoninergique des régions ventrales du cortex préfrontal et des fonctions qui leur sont dévolues. Une étude d’IRM fonctionnelle a récemment été réalisée chez des hommes normothymiques ayant une histoire de dépression unipolaire [12]. Il a été présenté à ces sujets des visages exprimant la colère ou la joie, et des visages neutres. En comparaison des patients sans histoire de conduite suicidaire, ceux avec une histoire personnelle d’acte suicidaire montraient une activation significativement plus importante du cortex orbitofrontal latéral droit lors de la présentation de la colère, mais pas de la joie. Ces patients, même en phase normothymique, auraient ainsi une sensibilité particulière à ce type de signaux exprimant le rejet et la désapprobation sociale. En outre, dans les mêmes conditions, il est retrouvé une activation significativement moindre d’une région préfrontale médiane prémotrice suggérant, chez les suicidants, un déficit persistant du contrôle moteur en condition émotionnelle négative. Lors de la même étude, les patients ont réalisé une tâche de prise de décision, l’Iowa Gambling Task. Une étude précédente avait en effet révélé l’existence d’une prise de décision désavantageuse chez des suicidants normothymiques en comparaison de patients non suicidants et de sujets sains [11]. L’étude des activations cérébrales a mis en évidence un défaut d’activation du cortex orbitofrontal latéral gauche lors des choix risqués chez les suicidants vs. les patients non suicidants (Jollant et coll. soumis). Ces données soulignent le rôle primordial du cortex orbitofrontal dans la vulnérabilité suicidaire et suggèrent l’incapacité des suicidants à attribuer une valeur correcte aux événements : ici un défaut de valeur de « risque » aux options désavantageux à long terme, précédemment un excès de valeur aux visages exprimant la colère. Ces résultats préliminaires ouvrent la voie à une compréhension des mécanismes neurocognitifs en jeu dans la vulnérabilité suicidaire et confirme la distinction des vulnérabilités dépressive et suicidaire. Il est toutefois trop tôt pour définir précisément les processus communs et spécifiques aux vulnérabilités dépressives et suicidaires. Néanmoins, ces résultats suggèrent, qu’à l’avenir, la prise en charge des patients avec histoire de conduite suicidaire pourrait répondre à des spécificités thérapeutiques.
L’effet des gènes Les dysfonctionnements cognitifs et émotionnels présentés ci-dessus, liés à des réponses et couplages anormaux d’un ensemble de régions cérébrales, sont mis en évidence dans des conditions expérimentales d’environnement particulier, comme dans le cas de la critique familiale. Cette réponse cérébrale à l’environnement est en partie soustendue par des facteurs génétiques intervenant dans le développement de ces réseaux neuronaux et dans leur fonctionnement, représentant ainsi le socle d’une interaction gènes – environnement décrit dans la dépression [3].
S304 Une littérature grandissante a mis en évidence la modulation génétique du fonctionnement cérébral, notamment en condition de stimulation émotionnelle. Ainsi, un fameux polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine influence la réponse de l’amygdale [8] et de la connectivité amygdale-cingulum [17] lors de la présentation de visages exprimant la peur. Il est ainsi fait l’hypothèse que les personnes présentant certains polymorphismes génétiques soient plus à risque de dépression via une sensibilité particulière, modulée génétiquement, des régions cérébrales sous-tendant la perception et la régulation des processus émotionnels.
L’effet d’un environnement précoce stressant Un second facteur classique de risque de dépression à l’âge adulte est l’existence d’une histoire personnelle d’événement traumatisant dans l’enfance. Les études animales soulignent la persistance d’altérations neurobiologiques consécutives à des expériences de traumatismes précoces (par exemple, nouveau-né primate élevé par sa mère vs. ses pairs). Plusieurs études chez l’humain ont mis en évidence l’existence de modification du volume de certaines régions cérébrales, notamment au niveau de l’hippocampe [21] et du cingulum antérieur [4] chez des adultes ayant une histoire de maltraitances dans l’enfance. L’augmentation du risque de problèmes émotionnels et comportementaux à l’âge adulte chez les victimes de trauma infantiles pourrait ainsi refléter l’altération développementale du fonctionnement de régions cérébrales, certaines impliquées dans la régulation des expériences émotionnelles.
Perspectives Même si des différences méthodologiques entre les études (effet du sexe, de l’âge, du type de trouble de l’humeur, des traitements, de la durée de la maladie) et le faible nombre d’études publiées ne permettent pas pour le moment de dresser un tableau précis des anomalies neuroanatomiques et fonctionnelles, ces résultats offrent des perspectives tant cliniques que thérapeutiques et confortent certaines de nos pratiques. Ainsi, alors même que le tableau clinique suggère une rémission du trouble de l’humeur, la persistance de dysfonctionnements émotionnels a minima, mesurables en IRM fonctionnelle et facteurs de rechute, incite à la recherche de modalités de traitement visant spécifiquement l’amélioration de ces altérations fonctionnelles. Ces résultats préliminaires doivent de fait inciter le clinicien à informer le patient normothymique des risques de récidive et à envisager avec lui des stratégies thérapeutiques ciblant, par exemple, l’amélioration des relations interpersonnelles durant la rémission. Quelques travaux suggèrent des effets communs mais aussi différents des traitements médicamenteux et psychothérapeutiques à visée antidépressive sur les modifications d’activation cérébrales. Ainsi, Goldapple et coll. [7] mon-
F. Jollant trent que 15 à 20 sessions de thérapie cognitive et comportementale (TCC) ayant conduit à une rémission symptomatique s’accompagne de modifications d’activité cérébrale de repos dont certaines sont communes mais d’autres spécifiques à une rémission induite par paroxétine : cortex préfrontal ventrolatéral (diminution d’activité commune), cingulum antérieur (augmentation par TCC uniquement), préfrontal médian et orbital et cingulum postérieur (diminution par TCC), tronc cérébral et cervelet (augmentation par paroxétine), cingulum sub-géniculé, insula antérieure et thalamus (diminution par paroxétine). Ces données confirment, sur le plan physiopathologique, l’intérêt de la combinaison des approches thérapeutiques. Ils ouvrent aussi la voie à la possibilité future de proposer des traitements ciblés et individualisés.
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