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Dermatose neutrophilique associée à des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) après prise de benzylthiouracile
Annales de dermatologie et de vénéréologie (2009) 136, 422—426
CAS CLINIQUE
Dermatose neutrophilique associée à des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) après prise de benzylthiouracile Neutrophilic dermatosis associated with anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA) after benzylthiouracil therapy M. Frigui a,∗, A. Masmoudi b, N. Kaddour a, R. Jlidi c, H. Turki b, Z. Bahloul a a
Service de médecine interne, CHU Hédi Chaker, route Ain Km 0,5, 3029 Sfax, Tunisie Service de dermatologie et de vénéréologie, CHU Hédi Chaker, Sfax, Tunisie c Laboratoire d’anatomie pathologique, cité des Jardins, Sfax, Tunisie b
Rec ¸u le 3 mars 2008 ; accepté le 25 septembre 2008 Disponible sur Internet le 9 mars 2009
MOTS CLÉS Dermatose neutrophilique ; Benzylthiouracile ; ANCA ; Maladie de Basedow
∗
Résumé Introduction. — Nous rapportons le cas d’une patiente qui a développé, au cours d’un traitement par benzylthiouracile, une dermatose neutrophilique polymorphe associée à la présence d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles à fluorescence périnucléaire (pANCA). Observation. — Une femme de 41 ans était traitée par benzylthiouracile pour une maladie de Basedow. Vingt-et-un mois après le début du traitement, elle présentait des lésions cutanées avec fièvre évoquant deux aspects cliniques de dermatose neutrophilique : un pyoderma gangrenosum dans sa forme ulcéreuse des membres inférieurs et un syndrome de Sweet des avant-bras et du visage. L’examen histologique confirmait le diagnostic de dermatose neutrophilique. En plus de l’infiltrat dermo-hypodermique par des polynucléaires neutrophiles, la biopsie d’une lésion de pyoderma gangrenosum montrait une vascularite leucocytoclasique. Les tests biologiques objectivaient un syndrome inflammatoire, une polynucléose à neutrophiles et la présence de p-ANCA de type anti-myéloperoxydase. L’échographie abdominale découvrait des microabcès spléniques. Le myélogramme, la gastroscopie et la colonoscopie étaient normaux. Après arrêt du benzylthiouracile, une corticothérapie par voie générale était débutée, suivie d’une amélioration clinique spectaculaire.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Frigui).
0151-9638/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annder.2008.09.022
Dermatose neutrophilique associée à des ANCA
423
Discussion. — Différents aspects cliniques de dermatose neutrophilique ont été observés dans notre cas, ce qui confirme le concept de continuum des dermatoses neutrophiliques. L’apparition d’une dermatose neutrophilique et de p-ANCA sous benzylthiouracile suggère la responsabilité du médicament et l’existence d’un mécanisme physiopathologique commun impliquant les polynucléaires neutrophiles. Cependant, notre observation est unique et cette hypothèse doit être confortée par d’autres cas similaires. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Neutrophilic dermatosis; Benzylthiouracil; ANCA; Basedow’s disease
Summary Background. — We report the case of a female patient who developed polymorphic expressions of neutrophilic dermatosis associated with p-ANCA while receiving benzylthiouracil for hyperthyroidism. Case report. — A 41-year-old-woman was treated with benzylthiouracil for Basedow’s disease. After 21 months of therapy, she developed fever with different expressions of neutrophilic dermatosis: pyoderma gangrenosum of feet, Sweet’s syndrome of the forearms and the face. Biopsies confirmed the diagnosis of neutrophilic dermatosis. The histological examination of a skin specimen taken from the developing border of a foot lesion showed polynuclear neutrophilic infiltration with leucocytoclastic vasculitis and the presence of anti-myeloperoxydase p-ANCA. Abdominal ultrasound showed multiple splenic microabscesses. The myelogram, gastroscopy and colonoscopy findings were normal. Benzylthiouracil was stopped and systemic corticosteroid therapy resulted in regression of the skin lesions and splenic microabscesses. Discussion. — Different types of neutrophilic dermatosis were described in our case, confirming the notion of neutrophilic dermatosis continuum. The occurrence of neutrophilic dermatosis and p-ANCA after benzylthiouracil therapy suggests the involvement of polynuclear neutrophils in a common pathogenic mechanism. However, to date there have been no other reports analogous to ours, and inclusion of neutrophilic dermatosis as a benzylthiouracil-induced adverse effect would require confirmation by other instances of such associations. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Les dermatoses neutrophiliques sont caractérisées par un infiltrat cutané de polynucléaires neutrophiles normaux, sans cause infectieuse. Elles surviennent soit de fac ¸on isolée, soit en association avec une autre maladie, généralement hématologique, digestive ou articulaire [1]. Rarement, des dermatoses neutrophiliques ont été signalées chez des sujets ayant une hyperthyroïdie traitée par propylthiouracile [2]. Nous rapportons un cas de dermatose neutrophilique associée à des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) chez une femme traitée par benzylthiouracile pour une maladie de Basedow.
œdémateuses des paupières (Fig. 2). Le reste de l’examen somatique était sans anomalie. Les examens biologiques montraient : • une polynucléose neutrophile à 10 100 éléments/mm3 ; • un syndrome inflammatoire avec une vitesse de sédimentation à 110 mm à la première heure ; • une protéine C réactive à 90 mg/L ; • une anémie inflammatoire à 10,5 g/dL d’hémoglobine ; • une hypergammaglobulinémie polyclonale à 18 g/L.
Observation Une femme de 41 ans, atteinte d’une maladie de Basedow, était traitée depuis janvier 2005 par benzylthiouracile (Basdène® ) à la posologie de 100 mg/j, et propranolol à la posologie de 80 mg/j. En septembre 2006 survenaient une fièvre, des arthralgies inflammatoires des grosses articulations et une éruption cutanée. L’examen clinique trouvait un état général altéré et une fièvre oscillante, avec des pics à 40 ◦ C. Aux membres inférieurs, il existait des ulcérations ovalaires, de 1 à 4 cm de grand axe, avec un bourrelet périphérique rouge violine et une surface granuleuse, rouge, recouverte d’un enduit purulent (Fig. 1). On notait la présence des plaques érythémateuses surélevées, bien limitées de 0,5 à 2 cm de diamètre, siégeant aux avantbras. Au visage, on observait des plaques érythémateuses
Figure 1. Lésion ulcéreuse de pyoderma gangrenosum de la face dorsale du pied.
424
Figure 2. Plaques érythémateuses œdémateuses des paupières supérieures évoquant un syndrome de Sweet.
Les transaminases, les phosphatases alcalines et les ␥glutamyltransférases étaient normales. La fonction rénale était correcte et il n’existait pas de trouble du sédiment urinaire. Les hémocultures, les sérologies des hépatites virales B et C et la sérologie du VIH étaient négatives. La radiographie pulmonaire et l’échographie cardiaque par voie transœsophagienne étaient normales. Les prélèvements à l’écouvillon d’une ulcération cutanée ne montraient pas de germes ni d’éléments mycosiques. L’examen histologique de la biopsie d’une ulcération cutanée du pied droit mettait en évidence un infiltrat dermo-hypodermique massif par des polynucléaires neutrophiles, avec des foyers de suppuration et de micro-abcès. Cet infiltrat neutrophilique périvasculaire était associé à une vascularite leucocytoclasique avec des thromboses intraluminales (Fig. 3). La biopsie d’une plaque érythémateuse de
Figure 3. Biopsie d’une ulcération cutanée des pieds (coloration HES × 200). A. Infiltrat dermique de polynucléaires neutrophiles. B. Vascularite leucocytoclasique avec une nécrose fibrinoïde de la paroi vasculaire.
M. Frigui et al. l’avant-bras montrait un œdème et un infiltrat neutrophilique du derme superficiel. L’échographie abdominopelvienne montrait une rate mesurant 15 cm de grand axe, siège de multiples formations liquidiennes de taille variant entre 12 et 30 mm ; les plus volumineuses étaient cloisonnées, évoquant des microabcès. Le myélogramme, la gastroscopie et la colonoscopie étaient normaux. L’immunoélectrophorèse des protéines sanguines et urinaires était normale. Les recherches d’anticorps antinucléaires, d’une cryoglobuline et d’un facteur rhumatoïde étaient négatives. Les p-ANCA étaient positifs, de spécificité anti-myéloperoxydase (anti-MPO). Le benzylthiouracile était arrêté et la patiente recevait une dose thérapeutique de 10 mCi d’iode radioactif ainsi que des bolus de méthylprednisolone de 1 g/j pendant trois jours successifs, suivis d’une dose orale quotidienne de 60 mg de prednisone. Ce traitement était suivi d’une amélioration clinique spectaculaire, avec apyrexie rapide et régression des arthralgies et des signes généraux. La régression progressive des lésions cutanées était obtenue après deux mois d’une corticothérapie associée à des soins locaux. Le syndrome inflammatoire disparaissait en deux semaines et les microabcès spléniques régressaient en deux mois. Les p-ANCA disparaissaient un an après l’arrêt du benzylthiouracile.
Discussion Chez notre malade, la confrontation anatomoclinique a permis de retenir les diagnostics de syndrome de Sweet sur les avant-bras et le visage et de pyoderma gangrenosum, avec des aspects contingents de vascularite sur les membres inférieurs. Cette observation décrit donc la survenue de deux types de dermatose neutrophilique chez une patiente traitée par benzylthiouracile pour une maladie de Basedow. La coexistence de différents types de lésions cutanées est concordante avec le concept de continuum des dermatoses neutrophiliques proposé par Wallach [1]. En effet, un même malade peut présenter, simultanément ou successivement, plusieurs types de dermatoses neutrophiliques, les principales entités étant : • le syndrome de Sweet ; • le pyoderma gangrenosum ; • l’hidradénite eccrine neutrophilique ; • l’erythema elevatum diutinum ; • la pustulose sous-cornée de Sneddon-Wilkinson [1]. Toutes ces affections cutanées sont caractérisées par un riche infiltrat dermique de polynucléaires neutrophiles matures en l’absence de tout foyer infectieux. La possibilité de localisations viscérales aseptiques est un point commun des dermatoses neutrophiliques [3]. La localisation splénique a été rapportée dans la littérature [1]. Chez notre patiente, la régression des micro-abcès spléniques sous corticothérapie est en faveur de l’origine neutrophilique aseptique de ces lésions extracutanées. Les ANCA sont des auto-anticorps dirigés contre les constituants antigéniques présents dans les granules primaires azurophiles des polynucléaires neutrophiles et dans les lysosomes des monocytes. Ils sont classiquement associés à la maladie de Wegener, à la polyangéite microscopique et au syndrome de Churg et Strauss. Selon leur localisation
Dermatose neutrophilique associée à des ANCA cellulaire en immunofluorescence, on distingue des p-ANCA (fluorescence périnucléaire) et des c-ANCA (fluorescence cytoplasmique). Certains médicaments, notamment les antithyroïdiens de synthèse, l’hydralazine, l’allopurinol, la sulfasalazine, la D-pénicillamine et la minocycline, sont susceptibles d’induire des ANCA, qui sont le plus souvent des p-ANCA [4,5]. Les différents antithyroïdiens de synthèse ont été incriminés dans l’induction d’ANCA et de vascularites cutanéoviscérales associées à la présence d’ANCA [6—12]. Gunton et al. [13] ont montré que des ANCA apparaissaient chez 26,7 % des patients traités par propylthiouracile et chez 10 % des patients traités par carbimazole, et qu’ils disparaissaient à l’arrêt du traitement. De manière similaire, Sato et al. [14] ont montré que des p-ANCA de spécificité anti-MPO étaient présents chez 64 % des enfants atteints de maladie de Basedow traités par propylthiouracile, alors qu’ils n’étaient présents que chez 6,7 % avant traitement. Le benzylthiouracile, qui a des similitudes chimiques avec le propylthiouracile, partage donc probablement le même risque d’induction des ANCA. La probabilité d’apparition d’ANCA sous benzylthiouracile n’a pas été étudiée, mais six cas de vascularites à ANCA induites par cet antithyroïdien de synthèse ont été rapportés par la littérature [7—12]. Le mécanisme d’induction des ANCA par les antithyroïdiens de synthèse reste hypothétique ; il pourrait incriminer l’accumulation de métabolites du thiouracile dans les polynucléaires neutrophiles [6,15]. Les dermatoses neutrophiliques surviennent soit de fac ¸on isolée, soit en association avec une autre maladie, généralement hématologique, digestive ou articulaire [1]. Rarement, elles peuvent être associées aux dysthyroïdies : il s’agit essentiellement de syndromes de Sweet associés à des thyroïdites de Hashimoto [16] ou à des thyroïdites subaiguës [17]. Nous n’avons trouvé qu’un cas de pustulose souscornée associée à une maladie de Basedow [18]. Une origine médicamenteuse des dermatoses neutrophiliques a aussi été notée par certains auteurs. L’iode, le brome et des facteurs de stimulation clonale des granulocytes sont les plus incriminés [19]. De rares cas de dermatoses neutrophiliques ont été observés chez des malades ayant des ANCA induits par le propylthiouracile. Il s’agissait d’un syndrome de Sweet dans sa forme bulleuse dans deux cas [20,21], d’un pyoderma gangrenosum isolé dans trois cas [22—24] et d’un pyoderma gangrenosum associé à une pustulose sous-cornée de Sneddon-Wilkinson chez un autre malade [2]. Le recueil de nouvelles observations est nécessaire pour confirmer la responsabilité possible du benzylthiouracile dans la survenue de dermatoses neutrophiliques. Néanmoins, notre observation est à rapprocher des autres cas de dermatoses neutrophiliques survenues chez des malades qui avaient développé des ANCA sous traitement antithyroïdien. Le long délai entre l’introduction du médicament et l’apparition de la dermatose suggère que les ANCA induits pourraient jouer un rôle dans la survenue de cette dernière, au même titre que dans les vascularites qui ont été signalées dans le même contexte.
Références [1] Wallach D. Les dermatoses neutrophiliques. Rev Med Interne 2005;26:41—53.
425 [2] Boulenger-Vazel A, Kupfer-Bessaguet I, Gouedard C, Leberre R, Leroy JP, Sonnet E, et al. Dermatose neutrophilique associée à des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (p-ANCA) induits par le propylthiouracile. Ann Dermatol Venereol 2005;132:27—31. [3] Rodot S, Lacour JP, Van Elslande L, Cognard C, Castanet J, Ortonne JP. Manifestations extracutanées des dermatoses neutrophiliques. Ann Dermatol Venereol 1996;123:129— 34. [4] Choi HK, Merkel PA, Tervaert JW, Black RM, McCluskey RT, Niles JL. Alternating antineutrophil cytoplasmic antibody specificity: drug-induced vasculitis in a patient with Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 1999;42:384—8. [5] Schaffer JV, Davidson DM, McNiff JM, Bolognia JL. Perinuclear antineutrophilic cytoplasmic antibody-positive cutaneous polyarteritis nodosa associated with minocycline therapy for acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2001;44:198—206. [6] Dolman KM, Gans RO, Vervaat TJ, Zevenbergen G, Maingay D, Nikkels RE, et al. Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic auto-antibodies associated with propylthiouracil therapy. Lancet 1993;342:651—2. [7] Hachicha M, Kammoun T, Ben Romdhane W, Ben Abdallah R, Mahfoudh A, Kammoun K, et al. Vascularite avec atteinte rénale et anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) après prise de benzylthiouracile chez l’enfant. Nephrol Ther 2007;3:147—51. [8] Jarraya F, Abid M, Jlidi R, Mkaouar K, Mnif M, Kharrat M, et al. Myeloperoxydase—antineutrophil cytoplasmic antibody-positive crescentic glomerulonephritis associated with benzylthiouracil therapy: report of the first case. Nephrol Dial Transplant 2003;18:2421—3. [9] Kaaroud H, Khiari K, Ben Moussa F, Barbouch S, Boussema E, Ben Maiz H. Une vascularite associant une atteinte rénale et pulmonaire au cours d’une maladie de Basedow traitée par le benzylthiouracile. Rev Med Interne 2002;23:857— 61. [10] Braham A, Houmam MH, Rais L, Ben Ghorbel I, Lamloum M, Miled M. Vascularite à anticorps anticytoplasme de polynucléaires neutrophiles induite par le benzylthiouracile. Presse Med 2004;33:1331—3. [11] Tieulie N, Huong DL, Andreu M, Wechsler B, Mercadal L, Beaufils H, et al. Glomérulonéphrite associée aux ANCA secondaire au benzylthiouracile. Rev Med Interne 2002;23: 853—6. [12] Thabet F, Sghiri R, Tabarki B, Ghedira I, Yakoub M, Essoussi AS. ANCA-associated diffuse alveolar hemorrhage due to benzylthiouracil. Eur J Pediatr 2006;165:435—6. [13] Gunton JE, Stiel J, Clifton-Bligh P, Wilmshurst E, McElduff A. Prevalence of positive anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) in patients receiving anti-thyroid medication. Eur J Endocrinol 2000;142:587. [14] Sato H, Hattori M, Fujieda M, Sugihara S, Inomata H, Hoshi M, et al. High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves’ disease treated with propylthiouracil. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 4270—3. [15] Lam DCC, Lindsay RH. Accumulation of 2-(14C) propylthiouracil in human polymorphonuclear leukocytes. Biochem Pharmacol 1979;28:2289—96. [16] Nakayama H, Shimao S, Hamamoto T, Munemura C, Nakai A. Neutrophilic dermatosis of the face associated with aortitis and Hashimoto’s thyroiditis. Acta Derm Venereol 1993;73:380—1. [17] Kalmus Y, Kovatz S, Shilo L, Ganem G, Shenkman L. Sweet’s syndrome and subacute thyroiditis. Postgrad Med J 2000;76:229—30. [18] Taniguchi S, Tsuruta D, Kutsuna H, Hamada T. Subcorneal pustular dermatosis in a patient with hyperthyroidism. Dermatology 1995;190:64—6.
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CAS CLINIQUE
Dermatose neutrophilique associée à des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) après prise de benzylthiouracile Neutrophilic dermatosis associated with anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA) after benzylthiouracil therapy M. Frigui a,∗, A. Masmoudi b, N. Kaddour a, R. Jlidi c, H. Turki b, Z. Bahloul a a
Service de médecine interne, CHU Hédi Chaker, route Ain Km 0,5, 3029 Sfax, Tunisie Service de dermatologie et de vénéréologie, CHU Hédi Chaker, Sfax, Tunisie c Laboratoire d’anatomie pathologique, cité des Jardins, Sfax, Tunisie b
Rec ¸u le 3 mars 2008 ; accepté le 25 septembre 2008 Disponible sur Internet le 9 mars 2009
MOTS CLÉS Dermatose neutrophilique ; Benzylthiouracile ; ANCA ; Maladie de Basedow
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Résumé Introduction. — Nous rapportons le cas d’une patiente qui a développé, au cours d’un traitement par benzylthiouracile, une dermatose neutrophilique polymorphe associée à la présence d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles à fluorescence périnucléaire (pANCA). Observation. — Une femme de 41 ans était traitée par benzylthiouracile pour une maladie de Basedow. Vingt-et-un mois après le début du traitement, elle présentait des lésions cutanées avec fièvre évoquant deux aspects cliniques de dermatose neutrophilique : un pyoderma gangrenosum dans sa forme ulcéreuse des membres inférieurs et un syndrome de Sweet des avant-bras et du visage. L’examen histologique confirmait le diagnostic de dermatose neutrophilique. En plus de l’infiltrat dermo-hypodermique par des polynucléaires neutrophiles, la biopsie d’une lésion de pyoderma gangrenosum montrait une vascularite leucocytoclasique. Les tests biologiques objectivaient un syndrome inflammatoire, une polynucléose à neutrophiles et la présence de p-ANCA de type anti-myéloperoxydase. L’échographie abdominale découvrait des microabcès spléniques. Le myélogramme, la gastroscopie et la colonoscopie étaient normaux. Après arrêt du benzylthiouracile, une corticothérapie par voie générale était débutée, suivie d’une amélioration clinique spectaculaire.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Frigui).
0151-9638/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annder.2008.09.022
Dermatose neutrophilique associée à des ANCA
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Discussion. — Différents aspects cliniques de dermatose neutrophilique ont été observés dans notre cas, ce qui confirme le concept de continuum des dermatoses neutrophiliques. L’apparition d’une dermatose neutrophilique et de p-ANCA sous benzylthiouracile suggère la responsabilité du médicament et l’existence d’un mécanisme physiopathologique commun impliquant les polynucléaires neutrophiles. Cependant, notre observation est unique et cette hypothèse doit être confortée par d’autres cas similaires. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Neutrophilic dermatosis; Benzylthiouracil; ANCA; Basedow’s disease
Summary Background. — We report the case of a female patient who developed polymorphic expressions of neutrophilic dermatosis associated with p-ANCA while receiving benzylthiouracil for hyperthyroidism. Case report. — A 41-year-old-woman was treated with benzylthiouracil for Basedow’s disease. After 21 months of therapy, she developed fever with different expressions of neutrophilic dermatosis: pyoderma gangrenosum of feet, Sweet’s syndrome of the forearms and the face. Biopsies confirmed the diagnosis of neutrophilic dermatosis. The histological examination of a skin specimen taken from the developing border of a foot lesion showed polynuclear neutrophilic infiltration with leucocytoclastic vasculitis and the presence of anti-myeloperoxydase p-ANCA. Abdominal ultrasound showed multiple splenic microabscesses. The myelogram, gastroscopy and colonoscopy findings were normal. Benzylthiouracil was stopped and systemic corticosteroid therapy resulted in regression of the skin lesions and splenic microabscesses. Discussion. — Different types of neutrophilic dermatosis were described in our case, confirming the notion of neutrophilic dermatosis continuum. The occurrence of neutrophilic dermatosis and p-ANCA after benzylthiouracil therapy suggests the involvement of polynuclear neutrophils in a common pathogenic mechanism. However, to date there have been no other reports analogous to ours, and inclusion of neutrophilic dermatosis as a benzylthiouracil-induced adverse effect would require confirmation by other instances of such associations. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Les dermatoses neutrophiliques sont caractérisées par un infiltrat cutané de polynucléaires neutrophiles normaux, sans cause infectieuse. Elles surviennent soit de fac ¸on isolée, soit en association avec une autre maladie, généralement hématologique, digestive ou articulaire [1]. Rarement, des dermatoses neutrophiliques ont été signalées chez des sujets ayant une hyperthyroïdie traitée par propylthiouracile [2]. Nous rapportons un cas de dermatose neutrophilique associée à des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) chez une femme traitée par benzylthiouracile pour une maladie de Basedow.
œdémateuses des paupières (Fig. 2). Le reste de l’examen somatique était sans anomalie. Les examens biologiques montraient : • une polynucléose neutrophile à 10 100 éléments/mm3 ; • un syndrome inflammatoire avec une vitesse de sédimentation à 110 mm à la première heure ; • une protéine C réactive à 90 mg/L ; • une anémie inflammatoire à 10,5 g/dL d’hémoglobine ; • une hypergammaglobulinémie polyclonale à 18 g/L.
Observation Une femme de 41 ans, atteinte d’une maladie de Basedow, était traitée depuis janvier 2005 par benzylthiouracile (Basdène® ) à la posologie de 100 mg/j, et propranolol à la posologie de 80 mg/j. En septembre 2006 survenaient une fièvre, des arthralgies inflammatoires des grosses articulations et une éruption cutanée. L’examen clinique trouvait un état général altéré et une fièvre oscillante, avec des pics à 40 ◦ C. Aux membres inférieurs, il existait des ulcérations ovalaires, de 1 à 4 cm de grand axe, avec un bourrelet périphérique rouge violine et une surface granuleuse, rouge, recouverte d’un enduit purulent (Fig. 1). On notait la présence des plaques érythémateuses surélevées, bien limitées de 0,5 à 2 cm de diamètre, siégeant aux avantbras. Au visage, on observait des plaques érythémateuses
Figure 1. Lésion ulcéreuse de pyoderma gangrenosum de la face dorsale du pied.
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Figure 2. Plaques érythémateuses œdémateuses des paupières supérieures évoquant un syndrome de Sweet.
Les transaminases, les phosphatases alcalines et les ␥glutamyltransférases étaient normales. La fonction rénale était correcte et il n’existait pas de trouble du sédiment urinaire. Les hémocultures, les sérologies des hépatites virales B et C et la sérologie du VIH étaient négatives. La radiographie pulmonaire et l’échographie cardiaque par voie transœsophagienne étaient normales. Les prélèvements à l’écouvillon d’une ulcération cutanée ne montraient pas de germes ni d’éléments mycosiques. L’examen histologique de la biopsie d’une ulcération cutanée du pied droit mettait en évidence un infiltrat dermo-hypodermique massif par des polynucléaires neutrophiles, avec des foyers de suppuration et de micro-abcès. Cet infiltrat neutrophilique périvasculaire était associé à une vascularite leucocytoclasique avec des thromboses intraluminales (Fig. 3). La biopsie d’une plaque érythémateuse de
Figure 3. Biopsie d’une ulcération cutanée des pieds (coloration HES × 200). A. Infiltrat dermique de polynucléaires neutrophiles. B. Vascularite leucocytoclasique avec une nécrose fibrinoïde de la paroi vasculaire.
M. Frigui et al. l’avant-bras montrait un œdème et un infiltrat neutrophilique du derme superficiel. L’échographie abdominopelvienne montrait une rate mesurant 15 cm de grand axe, siège de multiples formations liquidiennes de taille variant entre 12 et 30 mm ; les plus volumineuses étaient cloisonnées, évoquant des microabcès. Le myélogramme, la gastroscopie et la colonoscopie étaient normaux. L’immunoélectrophorèse des protéines sanguines et urinaires était normale. Les recherches d’anticorps antinucléaires, d’une cryoglobuline et d’un facteur rhumatoïde étaient négatives. Les p-ANCA étaient positifs, de spécificité anti-myéloperoxydase (anti-MPO). Le benzylthiouracile était arrêté et la patiente recevait une dose thérapeutique de 10 mCi d’iode radioactif ainsi que des bolus de méthylprednisolone de 1 g/j pendant trois jours successifs, suivis d’une dose orale quotidienne de 60 mg de prednisone. Ce traitement était suivi d’une amélioration clinique spectaculaire, avec apyrexie rapide et régression des arthralgies et des signes généraux. La régression progressive des lésions cutanées était obtenue après deux mois d’une corticothérapie associée à des soins locaux. Le syndrome inflammatoire disparaissait en deux semaines et les microabcès spléniques régressaient en deux mois. Les p-ANCA disparaissaient un an après l’arrêt du benzylthiouracile.
Discussion Chez notre malade, la confrontation anatomoclinique a permis de retenir les diagnostics de syndrome de Sweet sur les avant-bras et le visage et de pyoderma gangrenosum, avec des aspects contingents de vascularite sur les membres inférieurs. Cette observation décrit donc la survenue de deux types de dermatose neutrophilique chez une patiente traitée par benzylthiouracile pour une maladie de Basedow. La coexistence de différents types de lésions cutanées est concordante avec le concept de continuum des dermatoses neutrophiliques proposé par Wallach [1]. En effet, un même malade peut présenter, simultanément ou successivement, plusieurs types de dermatoses neutrophiliques, les principales entités étant : • le syndrome de Sweet ; • le pyoderma gangrenosum ; • l’hidradénite eccrine neutrophilique ; • l’erythema elevatum diutinum ; • la pustulose sous-cornée de Sneddon-Wilkinson [1]. Toutes ces affections cutanées sont caractérisées par un riche infiltrat dermique de polynucléaires neutrophiles matures en l’absence de tout foyer infectieux. La possibilité de localisations viscérales aseptiques est un point commun des dermatoses neutrophiliques [3]. La localisation splénique a été rapportée dans la littérature [1]. Chez notre patiente, la régression des micro-abcès spléniques sous corticothérapie est en faveur de l’origine neutrophilique aseptique de ces lésions extracutanées. Les ANCA sont des auto-anticorps dirigés contre les constituants antigéniques présents dans les granules primaires azurophiles des polynucléaires neutrophiles et dans les lysosomes des monocytes. Ils sont classiquement associés à la maladie de Wegener, à la polyangéite microscopique et au syndrome de Churg et Strauss. Selon leur localisation
Dermatose neutrophilique associée à des ANCA cellulaire en immunofluorescence, on distingue des p-ANCA (fluorescence périnucléaire) et des c-ANCA (fluorescence cytoplasmique). Certains médicaments, notamment les antithyroïdiens de synthèse, l’hydralazine, l’allopurinol, la sulfasalazine, la D-pénicillamine et la minocycline, sont susceptibles d’induire des ANCA, qui sont le plus souvent des p-ANCA [4,5]. Les différents antithyroïdiens de synthèse ont été incriminés dans l’induction d’ANCA et de vascularites cutanéoviscérales associées à la présence d’ANCA [6—12]. Gunton et al. [13] ont montré que des ANCA apparaissaient chez 26,7 % des patients traités par propylthiouracile et chez 10 % des patients traités par carbimazole, et qu’ils disparaissaient à l’arrêt du traitement. De manière similaire, Sato et al. [14] ont montré que des p-ANCA de spécificité anti-MPO étaient présents chez 64 % des enfants atteints de maladie de Basedow traités par propylthiouracile, alors qu’ils n’étaient présents que chez 6,7 % avant traitement. Le benzylthiouracile, qui a des similitudes chimiques avec le propylthiouracile, partage donc probablement le même risque d’induction des ANCA. La probabilité d’apparition d’ANCA sous benzylthiouracile n’a pas été étudiée, mais six cas de vascularites à ANCA induites par cet antithyroïdien de synthèse ont été rapportés par la littérature [7—12]. Le mécanisme d’induction des ANCA par les antithyroïdiens de synthèse reste hypothétique ; il pourrait incriminer l’accumulation de métabolites du thiouracile dans les polynucléaires neutrophiles [6,15]. Les dermatoses neutrophiliques surviennent soit de fac ¸on isolée, soit en association avec une autre maladie, généralement hématologique, digestive ou articulaire [1]. Rarement, elles peuvent être associées aux dysthyroïdies : il s’agit essentiellement de syndromes de Sweet associés à des thyroïdites de Hashimoto [16] ou à des thyroïdites subaiguës [17]. Nous n’avons trouvé qu’un cas de pustulose souscornée associée à une maladie de Basedow [18]. Une origine médicamenteuse des dermatoses neutrophiliques a aussi été notée par certains auteurs. L’iode, le brome et des facteurs de stimulation clonale des granulocytes sont les plus incriminés [19]. De rares cas de dermatoses neutrophiliques ont été observés chez des malades ayant des ANCA induits par le propylthiouracile. Il s’agissait d’un syndrome de Sweet dans sa forme bulleuse dans deux cas [20,21], d’un pyoderma gangrenosum isolé dans trois cas [22—24] et d’un pyoderma gangrenosum associé à une pustulose sous-cornée de Sneddon-Wilkinson chez un autre malade [2]. Le recueil de nouvelles observations est nécessaire pour confirmer la responsabilité possible du benzylthiouracile dans la survenue de dermatoses neutrophiliques. Néanmoins, notre observation est à rapprocher des autres cas de dermatoses neutrophiliques survenues chez des malades qui avaient développé des ANCA sous traitement antithyroïdien. Le long délai entre l’introduction du médicament et l’apparition de la dermatose suggère que les ANCA induits pourraient jouer un rôle dans la survenue de cette dernière, au même titre que dans les vascularites qui ont été signalées dans le même contexte.
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