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Maintien de la rémission des vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Quel traitement d’entretien ?
Bull Acad Natl Med (2020) 204, 48—52
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
REVUE GÉNÉRALE
Maintien de la rémission des vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Quel traitement d’entretien ?夽 Maintenance treatment for antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitides
L. Guillevin Groupe franc¸ais d’étude des vascularites, Académie nationale de médecine, université Paris Descartes, hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France Rec ¸u le 6 mai 2019 ; accepté le 15 octobre 2019 Disponible sur Internet le 16 novembre 2019
MOTS CLÉS Vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des neutrophiles ; Immunosuppresseurs ; Rituximab
夽
Résumé La plupart des vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) sont contrôlées lorsque le traitement comprend une induction de la rémission suivie d’une phase d’entretien. Le traitement d’entretien comprend classiquement des immunosuppresseurs comme l’azathioprine ou le méthotrexate, mais de nouvelles approches thérapeutiques ont été proposées. Le rituximab, un anticorps monoclonal IgG1 chimérique souris-homme ciblant les lymphocytes B CD20+ a un effet prolongé qui autorise certains auteurs à ne pas proposer de traitement d’entretien, une fois la rémission obtenue et ne traitent que les rechutes. Le traitement d’entretien, dont la finalité est de prévenir la survenue de rechute(s) ne l’est pas. Si le rituximab est prescrit en traitement d’induction, l’absence de différence entre les taux de rechutes selon qu’il y ait ou non un traitement d’entretien pourrait inciter certains à ne traiter les rechutes lorsqu’elles surviennent et à ne pas chercher à les prévenir. Cependant, en raison du taux élevé de rechutes, la majorité des médecins spécialistes recommande une prévention par un traitement immunosuppresseur ou une biothérapie. Notre approche, fondée sur des études prospectives, randomisées propose de maintenir la rémission grâce à des perfusions séquentielles de rituximab. La durée optimale du traitement n’est pas établie, mais
Séance du 8 octobre 2019. Adresse e-mail : [email protected]
https://doi.org/10.1016/j.banm.2019.10.018 0001-4079/© 2019 l’Acad´ emie nationale de m´ edecine. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Maintien des vascularites associées aux ANCA
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pourrait être orientée par des paramètres cliniques (rechutes précédentes), le type d’ANCA et leur persistance dans le temps. Le rôle des corticoïdes pour prévenir les rechutes est discuté. Nous décrivons dans cet article les différentes stratégies thérapeutiques d’entretien et le moyen de surveiller l’efficacité les traitements. © 2019 l’Acad´ emie nationale de m´ edecine. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
KEYWORDS Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis; Immunosuppressive agents; Rituximab
Summary Most antineutrophil cytoplasm antibody (ANCA)-associated vasculitides are controlled, when they are adequately treated with a combined induction-remission phase followed by maintenance therapy. The latter classically consisted of immunosuppressants, such as azathioprine or methotrexate, but new therapeutic approaches deserve consideration. Because rituximab, a chimeric murine-human monoclonal IgG1 antibody directed against CD20 expressed on B lymphocytes, has a prolonged effect after inducing remission, some authors do not propose maintenance treatment and treat only relapses. Our approach, based on randomizedcontrolled trials, proposes maintaining remission with rituximab. Treatment duration has not yet been clearly established and could probably be based on clinical parameters (previous relapses), the ANCA subtypes and their persistence over time. The role of corticosteroids to prevent relapse(s) occurrence is a matter of discussion. We are describing herein the different therapeutic strategies proposed for maintenance and comment on future options for monitoring and treatments. © 2019 l’Acad´ emie nationale de m´ edecine. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Dans les années 70, le pronostic des vascularites était particulièrement mauvais avec un taux de survie à 5 ans d’environ 10 % sans traitement [1], 50 % sous corticoïdes [2] et ce ne fut qu’après l’introduction du cyclophosphamide, en association avec la corticothérapie que le pronostic s’est amélioré [2]. Aujourd’hui, les options thérapeutiques pour l’induction de la rémission sont bien codifiées, efficaces et permettent d’obtenir un taux de survie à 10 ans qui dépasse les 90 % [3,4]. Le traitement d’induction repose essentiellement sur l’association de corticoïdes et d’immunosuppresseurs (incluant le rituximab), mais également sur une meilleure utilisation de la corticothérapie seule dans les formes de la maladie sans facteur de mauvais pronostic [5]. À l’inverse, les rechutes restent fréquentes lorsque les traitements d’entretien conventionnels sont prescrits, reposant essentiellement sur un immunosuppresseur induisant moins d’effets secondaires que le cyclophosphamide : azathioprine, méthotrexate avec ou sans corticothérapie associée [6,7]. L’introduction récente d’anticorps monoclonaux, comme le rituximab [8] ou le mépolizumab [9], a réduit significativement le taux de rechute et doit conduire à revoir les pratiques. Dans cet article, après avoir revu brièvement le traitement d’induction des vascularites associées aux ANCA, nous traiterons du maintien de la rémission et de la prévention des rechutes.
Traitements d’induction de la rémission Corticoïdes et immunosuppresseurs La rémission est habituellement obtenue par les corticoïdes, débutés à la dose de 1 mg/kg/j prescrits pendant environ deux semaines. Ensuite, il est possible de les décroître rapidement, pour une durée totale sur laquelle nous reviendrons. On peut y associer, dans les formes les
plus sévères, des bolus de méthylprednisolone à la dose de 7,5 à 15 mg/kg/j pendant un à trois jours. Le traitement immunosuppresseur, habituellement le cyclophosphamide, est proposé chez les malades ayant des facteurs de mauvais pronostic de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (syndrome de Churg-Strauss) et de la polyangéite microscopique [10,11]. Il est systématiquement prescrit au cours de la granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener). Le cyclophosphamide est aujourd’hui prescrit par perfusion à la dose initiale de 0,6 g/m2 , à j0, j14, j28, puis tous les 21 jours. Six perfusions sont suffisantes, dans la plupart des cas, pour obtenir une rémission. La dose des 3 dernières perfusions est habituellement de 0,7 g/m2 . Lorsqu’il n’y a pas de facteur de mauvais pronostic la rémission peut être obtenue par une corticothérapie seule. Chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal et les sujets dénutris et/ou exposés à un risque infectieux majeur, la dose de cyclophosphamide par bolus peut être diminuée à 0,5 g/m2 ou à 500 mg (dose fixe). Cette stratégie a montré son efficacité dans certaines vascularites nécrosantes du sujet âgé [12]. Dans les formes les plus sévères et notamment celles avec une atteinte rénale due à une glomérulonéphrite extracapillaire, on peut associer des échanges plasmatiques pendant deux semaines environ, si la réponse à la corticothérapie injectable à forte dose est insuffisante. Nous y reviendrons. Certaines formes non rénales de la granulomatose avec polyangéite peuvent être traitées par des corticoïdes associés au méthotrexate [13].
Modulateurs de l’immunité et biothérapies Divers médicaments ont été utilisés avec plus ou moins de succès.
50 Dans certaines formes réfractaires ou répondant mal au traitement corticoïde et immunosuppresseur, les immunoglobulines, par voie intraveineuse, peuvent être prescrites en association avec les traitements précédents [14]. Elles sont contre-indiquées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Leurs indications sont aujourd’hui plus limitées qu’auparavant, car elles sont supplantées par le rituximab.
Échanges plasmatiques thérapeutiques Des échanges plasmatiques sont souvent prescrits en phase initiale d’une vascularite systémique grave. Ils n’améliorent pas la survie des patients [15], mais dans un essai randomisé [16], ils ont démontré, vs méthylprednisolone en bolus, qu’ils pouvaient améliorer la fonction rénale des patients présentant une créatininémie > 500 moles. Un nouvel essai thérapeutique évaluant les échanges plasmatiques, après échec de la corticothérapie en bolus, parait moins convaincant, car ils ne semblent pas dégager de bénéfice fonctionnel ou vital (non publié). Cependant, chez les patients dont la fonction rénale ne s’améliore pas sous bolus de méthylprednisolone, corticothérapie orale et immunosuppresseurs, les échanges plasmatiques peuvent améliorer les symptômes viscéraux et notamment l’insuffisance rénale ou l’hémorragie alvéolaire grave [17].
Les anti-TNF alpha Les anticorps anti-TNF n’ont plus que des indications anecdotiques dans la prise en charge des vascularites associées aux ANCA.
Anti-CD 20 Le rituximab, seul anti-CD 20 ayant aujourd’hui l’AMM dans le traitement des vascularites associées aux ANCA, a montré, dans un essai contrôlé, randomisé, qu’il n’était pas inférieur au cyclophosphamide [18]. Son profil de tolérance conduit donc à l’utiliser plus largement que le cyclophosphamide, notamment chez les enfants et les femmes en période d’activité génitale.
Traitement d’entretien Un taux de rechute élevé caractérise les vascularites associées aux ANCA. Au bout de cinq ans de suivi, un quart des polyangéites microscopiques et des patients présentant une granulomatose éosinophilique avec polyangéite ont rechuté. Ce taux est encore plus élevé dans la granulomatose avec polyangéite où il dépasse 50 % [19].
Traitements immunosuppresseurs conventionnels Jusqu’à présent, le traitement utilisé pour prévenir la survenue de rechutes était soit l’azathioprine, soit le méthotrexate. Nous avons démontré que ces molécules étaient équivalentes en termes d’efficacité et de tolérance [7]. Cependant, quelle que soit la molécule choisie, le taux de rechute reste élevé. L’immunosuppresseur doit être prescrit
L. Guillevin longtemps, souvent plusieurs années et la durée optimale du traitement n’est pas définie. Une étude contrôlée a montré qu’un traitement par l’azathioprine durant 48 mois était plus efficace pour prévenir les rechutes qu’un traitement de 24 mois [20]. Un autre immunosuppresseur, le mycophénolate mofétil, a été comparé à l’azathioprine en traitement d’entretien. Cette étude a montré que l’efficacité du mycophénolate mofétil était inférieure à celle de l’azathioprine pour prévenir les rechutes [21]. Il n’est donc pas utilisé en première ligne de maintien de la rémission.
Rituximab Lorsque le rituximab a été prescrit pour obtenir la rémission, les quatre perfusions initiales permettaient de maintenir la rémission, sans traitement de complément, au moins 18 mois. Ce résultat était équivalent à celui obtenu lorsque 3 à 6 mois de cyclophosphamide per os étaient prescrits, suivis d’azathioprine [22]. Cette absence de différence entre les deux stratégies thérapeutiques pourrait donner à penser qu’il n’est pas utile de prescrire un traitement d’entretien dans une vascularite associée aux ANCA. Toutefois, dans cette étude [22], au bout de 18 mois, 40 % des malades environ avaient rechuté, quel que soit le bras de traitement. Nous avons considéré que ce chiffre était trop élevé, d’autant que le nombre de rechutes augmente encore les années suivantes. C’est pourquoi nous avons proposé, chez les malades dont la rémission avait été obtenue par le cyclophosphamide par voie intraveineuse, de comparer un traitement d’entretien par l’azathioprine au rituximab [8]. Après randomisation, les patients recevaient dans un bras une injection de 500 mg de rituximab 2 semaines après la fin du traitement d’induction, puis tous les 6 mois, durant 18 mois et dans l’autre bras de l’azathioprine durant 22 mois. Cette étude a montré la franche supériorité du rituximab pour prévenir les rechutes, avec un taux de rechute de 28 % à vingt-huit mois dans le groupe traité par l’azathioprine et de 5 % dans le groupe traité par le rituximab (p < 0,001). À notre avis, les résultats de cette étude impliquent de ne plus proposer de traitement d’entretien par les immunosuppresseurs conventionnels et de leur préférer le rituximab [23]. D’autres questions émergent cependant. Faut-il prescrire un traitement d’entretien chez tous les malades ayant une vascularite associée aux ANCA ? Pour quelle durée ? Y a-til des marqueurs prédictifs des rechutes qui inciteraient à traiter plus longtemps ces malades ? Les éléments de réponse à ces questions sont les suivants : • la durée optimale de traitement n’est pas définie, mais il est probable que tous les malades doivent recevoir un traitement plus ou moins long, dont la durée pourrait être choisie en fonction de paramètres cliniques et immunologiques qu’il conviendrait de préciser [4]. Certains malades pourraient peut-être être dispensés du traitement d’entretien alors que d’autres devraient être traités pendant des années, voire à vie. Toutefois les critères de sélection de ces malades ne sont pas suffisamment précis aujourd’hui pour imposer une durée de traitement.
Maintien des vascularites associées aux ANCA Cependant, les études avancent et nous ne sommes pas loin du traitement d’entretien « sur mesure », même si les recommandations faites pour des groupes de patients ne s’appliquent pas toujours au niveau individuel ; • marqueurs de rechute. Un certain nombre de marqueurs, dont les ANCA, permettent de définir les groupes de malades qui ont un risque élevé de rechute. On distingue deux types d’ANCA et plusieurs profils évolutifs sous traitement. Les ANCA sont en Elisa des anti-PR3 (antiprotéinase 3) ou des anti-MPO (anti-myéloperoxydase). Les patients n’ayant pas d’ANCA au diagnostic (bien qu’appartenant au groupe des vascularites associées aux ANCA) et ceux présentant des anti-MPO avant traitement et qui disparaissent sous traitement, rechutent peu. À l’inverse, les patients porteurs d’anti-PR3 sont à haut risque de rechute, surtout si l’anticorps persiste malgré le traitement [4,22]. Les études génétiques réalisées dans les vascularites associées aux ANCA ont permis d’identifier des gènes associés à la production d’anticorps anti-PR3 ou anti-MPO [24]. Ces marqueurs génétiques pourraient dans le futur être utilisés pour définir les groupes de patients devant recevoir un traitement d’entretien ; • la corticothérapie. Dans certains pays, comme la France, l’habitude est de maintenir une faible dose de corticoïdes, de l’ordre de 5 mg/j, pendant la deuxième année de traitement d’entretien [7]. La diminution de la corticothérapie est très lente et son arrêt tardif. À l’inverse, certaines équipes étrangères, notamment Américaines, arrêtent brutalement la corticothérapie, habituellement au bout de 6 mois [22]. Une étude a montré que la poursuite d’une faible corticothérapie prévenait les rechutes [25]. Toutefois, il s’agissait d’une méta-analyse, fondée sur les résultats d’essais prospectifs internationaux ou de cohortes et comportant donc des biais d’analyse. Des études prospectives sont en cours pour déterminer la durée optimale des corticoïdes.
Faut-il moduler l’administration des perfusions de rituximab en fonction du titre des ANCA et du taux de CD19 circulants ? Les cliniciens mesurent régulièrement un certain nombre de marqueurs sous rituximab, notamment le titre des ANCA et le taux de CD19. Malheureusement, leur intérêt dans la prise de décision thérapeutique n’est pas toujours évalué rigoureusement. C’est pourquoi, nous avons comparé deux schémas thérapeutiques visant à moduler le traitement en fonction du titre des ANCA et des CD19 [26]. Après randomisation, dans un bras, les malades recevaient systématiquement une perfusion de rituximab de 500 mg tous les six mois pendant 18 mois. Dans l’autre bras, l’adaptation était fonction du titre des ANCA et de l’émergence ou non des CD 19. Les patients dont le titre des ANCA augmentait lors du contrôle trimestriel ou chez qui les CD19 apparaissaient, recevaient une perfusion de rituximab, alors qu’une perfusion était faite systématiquement, tous les 6 mois dans l’autre bras. Cette étude a permis de démontrer, d’une part, qu’il était possible de diminuer la dose totale de rituximab pour prévenir la survenue de rechute : 3 perfusions de 500 mg dans le bras « à la demande » vs 5 perfusions de 500 mg dans le bras « dose fixe ». D’autre part, nous
51 avons montré que le titre des ANCA (contrairement à leur présence) n’était pas un marqueur pertinent pour adapter le traitement d’entretien. Les CD19 circulants n’étaient pas non plus un bon marqueur d’adaptation thérapeutique, mais il faut savoir que le taux des CD19 circulants ne reflète qu’imparfaitement la présence de CD19 mémoire.
Cas particulier de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) La GEPA fait partie du groupe des vascularites associées aux ANCA, mais présente des caractéristiques cliniques et pathogéniques qui en font une entité à part. D’une part, la maladie survient chez des patients asthmatiques qui le demeurent une fois la vascularite guérie et d’autre part, la pathogénie de la maladie est hétérogène. D’autre part, si certains patients ont une maladie associée aux ANCA (moins de 30 % des malades) [27], les autres ont une affection liée à d’autres mécanismes essentiellement médiés par les éosinophiles. Le traitement d’entretien de la GEPA n’est pas codifié. Nous savons que le traitement par azathioprine ne prévient pas efficacement les rechutes de GEPA sans facteur de mauvais pronostic, lorsqu’il est comparé à un placebo et que le risque de rechute reste élevé dans les deux groupes [28]. Le rituximab a été évalué rétrospectivement dans la GEPA et parait prometteur [29]. Une étude prospective est en cours, comparant rituximab et azathioprine. Elle permettra de savoir si le traitement d’entretien par rituximab est efficace dans toutes les formes de la maladie ou seulement chez les patients ayant des ANCA. Le mécanisme de la GEPA étant dans la plupart des cas lié à l’IL5, cytokine stimulant la production des éosinophiles, une thérapie ciblant cette cytokine a été proposée. Elle a montré son efficacité dans l’asthme et plus récemment dans la prévention des rechutes de GEPA [9]. Le mépolizumab a également permis de diminuer la dose de corticoïdes chez les patients prenant ce traitement au long cours. La dose de 100 mg/mois est recommandée en traitement de l’asthme, celle de 300 mg/mois en prévention de la GEPA. La famille des anti-IL5 comprend aujourd’hui le mepolizumab et le reslizumab [30], anticorps monoclonaux qui se lient et inactivent l’IL5 circulante et le benralizumab, un anticorps monoclonal ciblant le récepteur ␣ de l’IL5. Seul le mépolizumab a fait l’objet d’un essai dans la granulomatose éosinophilique avec polyangéite.
Conclusion Le maintien de la rémission et la prévention des rechutes sont aujourd’hui des enjeux thérapeutiques majeurs des vascularites associées aux ANCA. Les biomédicaments sont plus efficaces que les immunosuppresseurs conventionnels. La stratégie thérapeutique d’entretien se précise au fil des essais et devrait permettre de définir la durée optimale du traitement selon les maladies et leur profil immunologique ou génétique.
Déclaration de liens d’intérêts Roche a fourni le rituximab pour les essais MAINRITSAN. L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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MOTS CLÉS Vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des neutrophiles ; Immunosuppresseurs ; Rituximab
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Résumé La plupart des vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) sont contrôlées lorsque le traitement comprend une induction de la rémission suivie d’une phase d’entretien. Le traitement d’entretien comprend classiquement des immunosuppresseurs comme l’azathioprine ou le méthotrexate, mais de nouvelles approches thérapeutiques ont été proposées. Le rituximab, un anticorps monoclonal IgG1 chimérique souris-homme ciblant les lymphocytes B CD20+ a un effet prolongé qui autorise certains auteurs à ne pas proposer de traitement d’entretien, une fois la rémission obtenue et ne traitent que les rechutes. Le traitement d’entretien, dont la finalité est de prévenir la survenue de rechute(s) ne l’est pas. Si le rituximab est prescrit en traitement d’induction, l’absence de différence entre les taux de rechutes selon qu’il y ait ou non un traitement d’entretien pourrait inciter certains à ne traiter les rechutes lorsqu’elles surviennent et à ne pas chercher à les prévenir. Cependant, en raison du taux élevé de rechutes, la majorité des médecins spécialistes recommande une prévention par un traitement immunosuppresseur ou une biothérapie. Notre approche, fondée sur des études prospectives, randomisées propose de maintenir la rémission grâce à des perfusions séquentielles de rituximab. La durée optimale du traitement n’est pas établie, mais
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pourrait être orientée par des paramètres cliniques (rechutes précédentes), le type d’ANCA et leur persistance dans le temps. Le rôle des corticoïdes pour prévenir les rechutes est discuté. Nous décrivons dans cet article les différentes stratégies thérapeutiques d’entretien et le moyen de surveiller l’efficacité les traitements. © 2019 l’Acad´ emie nationale de m´ edecine. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
KEYWORDS Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis; Immunosuppressive agents; Rituximab
Summary Most antineutrophil cytoplasm antibody (ANCA)-associated vasculitides are controlled, when they are adequately treated with a combined induction-remission phase followed by maintenance therapy. The latter classically consisted of immunosuppressants, such as azathioprine or methotrexate, but new therapeutic approaches deserve consideration. Because rituximab, a chimeric murine-human monoclonal IgG1 antibody directed against CD20 expressed on B lymphocytes, has a prolonged effect after inducing remission, some authors do not propose maintenance treatment and treat only relapses. Our approach, based on randomizedcontrolled trials, proposes maintaining remission with rituximab. Treatment duration has not yet been clearly established and could probably be based on clinical parameters (previous relapses), the ANCA subtypes and their persistence over time. The role of corticosteroids to prevent relapse(s) occurrence is a matter of discussion. We are describing herein the different therapeutic strategies proposed for maintenance and comment on future options for monitoring and treatments. © 2019 l’Acad´ emie nationale de m´ edecine. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Dans les années 70, le pronostic des vascularites était particulièrement mauvais avec un taux de survie à 5 ans d’environ 10 % sans traitement [1], 50 % sous corticoïdes [2] et ce ne fut qu’après l’introduction du cyclophosphamide, en association avec la corticothérapie que le pronostic s’est amélioré [2]. Aujourd’hui, les options thérapeutiques pour l’induction de la rémission sont bien codifiées, efficaces et permettent d’obtenir un taux de survie à 10 ans qui dépasse les 90 % [3,4]. Le traitement d’induction repose essentiellement sur l’association de corticoïdes et d’immunosuppresseurs (incluant le rituximab), mais également sur une meilleure utilisation de la corticothérapie seule dans les formes de la maladie sans facteur de mauvais pronostic [5]. À l’inverse, les rechutes restent fréquentes lorsque les traitements d’entretien conventionnels sont prescrits, reposant essentiellement sur un immunosuppresseur induisant moins d’effets secondaires que le cyclophosphamide : azathioprine, méthotrexate avec ou sans corticothérapie associée [6,7]. L’introduction récente d’anticorps monoclonaux, comme le rituximab [8] ou le mépolizumab [9], a réduit significativement le taux de rechute et doit conduire à revoir les pratiques. Dans cet article, après avoir revu brièvement le traitement d’induction des vascularites associées aux ANCA, nous traiterons du maintien de la rémission et de la prévention des rechutes.
Traitements d’induction de la rémission Corticoïdes et immunosuppresseurs La rémission est habituellement obtenue par les corticoïdes, débutés à la dose de 1 mg/kg/j prescrits pendant environ deux semaines. Ensuite, il est possible de les décroître rapidement, pour une durée totale sur laquelle nous reviendrons. On peut y associer, dans les formes les
plus sévères, des bolus de méthylprednisolone à la dose de 7,5 à 15 mg/kg/j pendant un à trois jours. Le traitement immunosuppresseur, habituellement le cyclophosphamide, est proposé chez les malades ayant des facteurs de mauvais pronostic de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (syndrome de Churg-Strauss) et de la polyangéite microscopique [10,11]. Il est systématiquement prescrit au cours de la granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener). Le cyclophosphamide est aujourd’hui prescrit par perfusion à la dose initiale de 0,6 g/m2 , à j0, j14, j28, puis tous les 21 jours. Six perfusions sont suffisantes, dans la plupart des cas, pour obtenir une rémission. La dose des 3 dernières perfusions est habituellement de 0,7 g/m2 . Lorsqu’il n’y a pas de facteur de mauvais pronostic la rémission peut être obtenue par une corticothérapie seule. Chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal et les sujets dénutris et/ou exposés à un risque infectieux majeur, la dose de cyclophosphamide par bolus peut être diminuée à 0,5 g/m2 ou à 500 mg (dose fixe). Cette stratégie a montré son efficacité dans certaines vascularites nécrosantes du sujet âgé [12]. Dans les formes les plus sévères et notamment celles avec une atteinte rénale due à une glomérulonéphrite extracapillaire, on peut associer des échanges plasmatiques pendant deux semaines environ, si la réponse à la corticothérapie injectable à forte dose est insuffisante. Nous y reviendrons. Certaines formes non rénales de la granulomatose avec polyangéite peuvent être traitées par des corticoïdes associés au méthotrexate [13].
Modulateurs de l’immunité et biothérapies Divers médicaments ont été utilisés avec plus ou moins de succès.
50 Dans certaines formes réfractaires ou répondant mal au traitement corticoïde et immunosuppresseur, les immunoglobulines, par voie intraveineuse, peuvent être prescrites en association avec les traitements précédents [14]. Elles sont contre-indiquées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Leurs indications sont aujourd’hui plus limitées qu’auparavant, car elles sont supplantées par le rituximab.
Échanges plasmatiques thérapeutiques Des échanges plasmatiques sont souvent prescrits en phase initiale d’une vascularite systémique grave. Ils n’améliorent pas la survie des patients [15], mais dans un essai randomisé [16], ils ont démontré, vs méthylprednisolone en bolus, qu’ils pouvaient améliorer la fonction rénale des patients présentant une créatininémie > 500 moles. Un nouvel essai thérapeutique évaluant les échanges plasmatiques, après échec de la corticothérapie en bolus, parait moins convaincant, car ils ne semblent pas dégager de bénéfice fonctionnel ou vital (non publié). Cependant, chez les patients dont la fonction rénale ne s’améliore pas sous bolus de méthylprednisolone, corticothérapie orale et immunosuppresseurs, les échanges plasmatiques peuvent améliorer les symptômes viscéraux et notamment l’insuffisance rénale ou l’hémorragie alvéolaire grave [17].
Les anti-TNF alpha Les anticorps anti-TNF n’ont plus que des indications anecdotiques dans la prise en charge des vascularites associées aux ANCA.
Anti-CD 20 Le rituximab, seul anti-CD 20 ayant aujourd’hui l’AMM dans le traitement des vascularites associées aux ANCA, a montré, dans un essai contrôlé, randomisé, qu’il n’était pas inférieur au cyclophosphamide [18]. Son profil de tolérance conduit donc à l’utiliser plus largement que le cyclophosphamide, notamment chez les enfants et les femmes en période d’activité génitale.
Traitement d’entretien Un taux de rechute élevé caractérise les vascularites associées aux ANCA. Au bout de cinq ans de suivi, un quart des polyangéites microscopiques et des patients présentant une granulomatose éosinophilique avec polyangéite ont rechuté. Ce taux est encore plus élevé dans la granulomatose avec polyangéite où il dépasse 50 % [19].
Traitements immunosuppresseurs conventionnels Jusqu’à présent, le traitement utilisé pour prévenir la survenue de rechutes était soit l’azathioprine, soit le méthotrexate. Nous avons démontré que ces molécules étaient équivalentes en termes d’efficacité et de tolérance [7]. Cependant, quelle que soit la molécule choisie, le taux de rechute reste élevé. L’immunosuppresseur doit être prescrit
L. Guillevin longtemps, souvent plusieurs années et la durée optimale du traitement n’est pas définie. Une étude contrôlée a montré qu’un traitement par l’azathioprine durant 48 mois était plus efficace pour prévenir les rechutes qu’un traitement de 24 mois [20]. Un autre immunosuppresseur, le mycophénolate mofétil, a été comparé à l’azathioprine en traitement d’entretien. Cette étude a montré que l’efficacité du mycophénolate mofétil était inférieure à celle de l’azathioprine pour prévenir les rechutes [21]. Il n’est donc pas utilisé en première ligne de maintien de la rémission.
Rituximab Lorsque le rituximab a été prescrit pour obtenir la rémission, les quatre perfusions initiales permettaient de maintenir la rémission, sans traitement de complément, au moins 18 mois. Ce résultat était équivalent à celui obtenu lorsque 3 à 6 mois de cyclophosphamide per os étaient prescrits, suivis d’azathioprine [22]. Cette absence de différence entre les deux stratégies thérapeutiques pourrait donner à penser qu’il n’est pas utile de prescrire un traitement d’entretien dans une vascularite associée aux ANCA. Toutefois, dans cette étude [22], au bout de 18 mois, 40 % des malades environ avaient rechuté, quel que soit le bras de traitement. Nous avons considéré que ce chiffre était trop élevé, d’autant que le nombre de rechutes augmente encore les années suivantes. C’est pourquoi nous avons proposé, chez les malades dont la rémission avait été obtenue par le cyclophosphamide par voie intraveineuse, de comparer un traitement d’entretien par l’azathioprine au rituximab [8]. Après randomisation, les patients recevaient dans un bras une injection de 500 mg de rituximab 2 semaines après la fin du traitement d’induction, puis tous les 6 mois, durant 18 mois et dans l’autre bras de l’azathioprine durant 22 mois. Cette étude a montré la franche supériorité du rituximab pour prévenir les rechutes, avec un taux de rechute de 28 % à vingt-huit mois dans le groupe traité par l’azathioprine et de 5 % dans le groupe traité par le rituximab (p < 0,001). À notre avis, les résultats de cette étude impliquent de ne plus proposer de traitement d’entretien par les immunosuppresseurs conventionnels et de leur préférer le rituximab [23]. D’autres questions émergent cependant. Faut-il prescrire un traitement d’entretien chez tous les malades ayant une vascularite associée aux ANCA ? Pour quelle durée ? Y a-til des marqueurs prédictifs des rechutes qui inciteraient à traiter plus longtemps ces malades ? Les éléments de réponse à ces questions sont les suivants : • la durée optimale de traitement n’est pas définie, mais il est probable que tous les malades doivent recevoir un traitement plus ou moins long, dont la durée pourrait être choisie en fonction de paramètres cliniques et immunologiques qu’il conviendrait de préciser [4]. Certains malades pourraient peut-être être dispensés du traitement d’entretien alors que d’autres devraient être traités pendant des années, voire à vie. Toutefois les critères de sélection de ces malades ne sont pas suffisamment précis aujourd’hui pour imposer une durée de traitement.
Maintien des vascularites associées aux ANCA Cependant, les études avancent et nous ne sommes pas loin du traitement d’entretien « sur mesure », même si les recommandations faites pour des groupes de patients ne s’appliquent pas toujours au niveau individuel ; • marqueurs de rechute. Un certain nombre de marqueurs, dont les ANCA, permettent de définir les groupes de malades qui ont un risque élevé de rechute. On distingue deux types d’ANCA et plusieurs profils évolutifs sous traitement. Les ANCA sont en Elisa des anti-PR3 (antiprotéinase 3) ou des anti-MPO (anti-myéloperoxydase). Les patients n’ayant pas d’ANCA au diagnostic (bien qu’appartenant au groupe des vascularites associées aux ANCA) et ceux présentant des anti-MPO avant traitement et qui disparaissent sous traitement, rechutent peu. À l’inverse, les patients porteurs d’anti-PR3 sont à haut risque de rechute, surtout si l’anticorps persiste malgré le traitement [4,22]. Les études génétiques réalisées dans les vascularites associées aux ANCA ont permis d’identifier des gènes associés à la production d’anticorps anti-PR3 ou anti-MPO [24]. Ces marqueurs génétiques pourraient dans le futur être utilisés pour définir les groupes de patients devant recevoir un traitement d’entretien ; • la corticothérapie. Dans certains pays, comme la France, l’habitude est de maintenir une faible dose de corticoïdes, de l’ordre de 5 mg/j, pendant la deuxième année de traitement d’entretien [7]. La diminution de la corticothérapie est très lente et son arrêt tardif. À l’inverse, certaines équipes étrangères, notamment Américaines, arrêtent brutalement la corticothérapie, habituellement au bout de 6 mois [22]. Une étude a montré que la poursuite d’une faible corticothérapie prévenait les rechutes [25]. Toutefois, il s’agissait d’une méta-analyse, fondée sur les résultats d’essais prospectifs internationaux ou de cohortes et comportant donc des biais d’analyse. Des études prospectives sont en cours pour déterminer la durée optimale des corticoïdes.
Faut-il moduler l’administration des perfusions de rituximab en fonction du titre des ANCA et du taux de CD19 circulants ? Les cliniciens mesurent régulièrement un certain nombre de marqueurs sous rituximab, notamment le titre des ANCA et le taux de CD19. Malheureusement, leur intérêt dans la prise de décision thérapeutique n’est pas toujours évalué rigoureusement. C’est pourquoi, nous avons comparé deux schémas thérapeutiques visant à moduler le traitement en fonction du titre des ANCA et des CD19 [26]. Après randomisation, dans un bras, les malades recevaient systématiquement une perfusion de rituximab de 500 mg tous les six mois pendant 18 mois. Dans l’autre bras, l’adaptation était fonction du titre des ANCA et de l’émergence ou non des CD 19. Les patients dont le titre des ANCA augmentait lors du contrôle trimestriel ou chez qui les CD19 apparaissaient, recevaient une perfusion de rituximab, alors qu’une perfusion était faite systématiquement, tous les 6 mois dans l’autre bras. Cette étude a permis de démontrer, d’une part, qu’il était possible de diminuer la dose totale de rituximab pour prévenir la survenue de rechute : 3 perfusions de 500 mg dans le bras « à la demande » vs 5 perfusions de 500 mg dans le bras « dose fixe ». D’autre part, nous
51 avons montré que le titre des ANCA (contrairement à leur présence) n’était pas un marqueur pertinent pour adapter le traitement d’entretien. Les CD19 circulants n’étaient pas non plus un bon marqueur d’adaptation thérapeutique, mais il faut savoir que le taux des CD19 circulants ne reflète qu’imparfaitement la présence de CD19 mémoire.
Cas particulier de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) La GEPA fait partie du groupe des vascularites associées aux ANCA, mais présente des caractéristiques cliniques et pathogéniques qui en font une entité à part. D’une part, la maladie survient chez des patients asthmatiques qui le demeurent une fois la vascularite guérie et d’autre part, la pathogénie de la maladie est hétérogène. D’autre part, si certains patients ont une maladie associée aux ANCA (moins de 30 % des malades) [27], les autres ont une affection liée à d’autres mécanismes essentiellement médiés par les éosinophiles. Le traitement d’entretien de la GEPA n’est pas codifié. Nous savons que le traitement par azathioprine ne prévient pas efficacement les rechutes de GEPA sans facteur de mauvais pronostic, lorsqu’il est comparé à un placebo et que le risque de rechute reste élevé dans les deux groupes [28]. Le rituximab a été évalué rétrospectivement dans la GEPA et parait prometteur [29]. Une étude prospective est en cours, comparant rituximab et azathioprine. Elle permettra de savoir si le traitement d’entretien par rituximab est efficace dans toutes les formes de la maladie ou seulement chez les patients ayant des ANCA. Le mécanisme de la GEPA étant dans la plupart des cas lié à l’IL5, cytokine stimulant la production des éosinophiles, une thérapie ciblant cette cytokine a été proposée. Elle a montré son efficacité dans l’asthme et plus récemment dans la prévention des rechutes de GEPA [9]. Le mépolizumab a également permis de diminuer la dose de corticoïdes chez les patients prenant ce traitement au long cours. La dose de 100 mg/mois est recommandée en traitement de l’asthme, celle de 300 mg/mois en prévention de la GEPA. La famille des anti-IL5 comprend aujourd’hui le mepolizumab et le reslizumab [30], anticorps monoclonaux qui se lient et inactivent l’IL5 circulante et le benralizumab, un anticorps monoclonal ciblant le récepteur ␣ de l’IL5. Seul le mépolizumab a fait l’objet d’un essai dans la granulomatose éosinophilique avec polyangéite.
Conclusion Le maintien de la rémission et la prévention des rechutes sont aujourd’hui des enjeux thérapeutiques majeurs des vascularites associées aux ANCA. Les biomédicaments sont plus efficaces que les immunosuppresseurs conventionnels. La stratégie thérapeutique d’entretien se précise au fil des essais et devrait permettre de définir la durée optimale du traitement selon les maladies et leur profil immunologique ou génétique.
Déclaration de liens d’intérêts Roche a fourni le rituximab pour les essais MAINRITSAN. L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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