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Deux impératifs contre le VIH : traiter plus vite et toujours puissamment
Actualités pharmaceutiques Ř n° 485 Ř Mai 2009
formation dossier
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Deux impératifs contre le VIH : traiter plus vite et toujours puissamment Le Rapport du groupe d’experts 2008 sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le virus d’immunodéficience humaine (VIH), dirigé par le professeur Patrick Yeni (Hôpital Bichat, Paris, 75), actualise les connaissances concernant la prise en charge des personnes infectées par le VIH, dans une perspective très large, embrassant aussi bien les questions proprement thérapeutiques que sociales. e Rapport Yeni1 répond à des interrogations incontournables dont les données sont en constante évolution. La recommandation essentielle de la version 2008 de ce rapport d’experts sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le virus d’immunodéficience humaine (VIH) régulièrement édité est que les trithérapies antirétrovirales hautement actives2, 3 doivent être mises en œuvre plus précocement qu’elles ne l’étaient jusqu’alors, dès que la population de lymphocytes CD4 chute sous les 500/mm3.
L
Quand commencer un traitement antirétroviral ? Par rapport aux stratégies antérieures et au vu des résultats de divers essais dont la ART Cohort Collaboration qui a inclus plus de 20 000 patients, le Rapport Yeni souligne l’intérêt d’une prise en charge thérapeutique plus précoce de l’infection par le VIH. Celle-ci est aujourd’hui facilitée, du moins dans les pays développés, par la commercialisation de traitements plus aisés à utiliser, bénéficiant d’une meilleure tolérance et plus actifs sur les souches résistantes. Le risque de décès à 5 ans diminue significativement lorsque les patients sont traités alors que la population de lymphocytes est encore comprise entre 250 et 350/mm3, en regard du risque encouru si le traitement n’est entrepris que lorsque ce taux a chuté sous 200/mm3. Les experts recommandent désormais d’adopter l’une des trois stratégies suivantes, selon le taux de lymphocytes. Ř3DWLHQWVV\PSWRPDWLTXHVHWSDWLHQWVDV\PSWRPDWLTXHV O\PSKRF\WHV&' PP) Débuter, sauf situation particulière, le traitement antirétroviral rapidement (dans les deux semaines au maximum devant des symptômes cliniques de sida : asthénie intense, fièvre prolongée, myalgies, infection opportuniste, etc.). Si le taux de CD4 est < 200/mL, ce traitement doit être associé à une prophylaxie des infections opportunistes. Ř3DWLHQWVDV\PSWRPDWLTXHV O\PSKRF\WHV&'HQWUH HWPP) Opter préférentiellement pour l’instauration du traitement lorsque la charge virale est supérieure à
100 000 copies/mL, lorsque la chute des CD4 est rapide ou lorsque le pourcentage de CD4 est inférieur à 15 % en cas de co-infection par le virus de l’hépatite C (VHC) ou le virus de l’hépatite B (VHB), en cas de néphropathie liée au VIH, chez un sujet âgé de plus de 50 ans et/ou présentant des risques cardiovasculaires. Ř3DWLHQWVDV\PSWRPDWLTXHV O\PSKRF\WHV&'!PP) Il n’y a pas d’intérêt démontré, dans l’attente des résultats de l’essai International START, à instaurer un traitement dans cette situation. Toutefois, la prescription de médicaments antirétroviraux permet alors probablement de réduire plus encore le risque de transmission sexuelle du virus.
Quels médicaments privilégier en première intention ? La prescription initiale doit viser à rendre la charge virale indétectable (< 50 copies/mL) en six mois au maximum. Elle est réalisée après typage génomique de la souche virale afin d’en connaître les résistances, mais aussi de déterminer le sous-type du virus infectant. La règle est de prescrire une trithérapie reposant sur le même schéma global depuis plusieurs années. L’induction du traitement par une quadrithérapie, suivie d’une maintenance par une trithérapie, n’a pas fait montre d’une efficacité supérieure à une trithérapie, mais elle expose à une iatrogénie accrue. Les bithérapies ne doivent plus, quant à elles, être prescrites dans le cadre d’un premier traitement antirétroviral. ŘSix classes d’antirétroviraux sont aujourd’hui commercialisées : – inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) ; – inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ; – inhibiteurs de la protéase virale (IP) ; – inhibiteurs de fusion (IF) ; – inhibiteurs d’intégrase (II) ; – inhibiteurs du CCR5.
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formation dossier Tableau 1 : Avantages et inconvénients des deux trithérapies recommandées en première ligne pour l’initiation d’un traitement antirétroviral
Les antirétroviraux des deux dernières classes (raltégravir, maraviroc), encore en cours d’évaluation chez des patients naïfs, ne peuvent être actuellement préconisés en première ligne. Le nombre de combinaisons d’antirétroviraux possible et l’absence de comparaisons rigoureuses entre elles ne permettent guère que de proposer des arguments de choix ponctuels (tableau 1). Plusieurs questions se posent. ŘFaut-il privilégier un INNTI plutôt qu’un autre ? Seuls l’éfavirenz (Sustiva®) et la névirapine (Viramune®) bénéficient d’une indication en première intention chez un patient naïf. S’agissant de ces deux molécules, il faut peser les avantages et inconvénients de chaque option : le risque d’éruptions cutanées est supérieur sous névirapine et l’éfavirenz expose, quant à lui, à des effets neurosensoriels et psychiques transitoires mais susceptibles également de remettre en cause l’observance du traitement. Le Rapport Yeni fait de la névirapine une alternative à l’éfavirenz. Ř4XHO,3FKRLVLU" L’IP ne peut être prescrit que boosté par l’administration de ritonavir (noté alors “/r”) à faible dose (100 à 200 mg/jour) qui, en en augmentant l’aire sous la courbe, permet de réduire la posologie ou la fréquence d’administration de l’IP d’intérêt antirétroviral. Pour faire simple : – il faut privilégier le recours au lopinavir (Kalétra®), qui bénéficie d’une bonne diffusion neuroméningée (IP neuroactif, cf. infra “Infection par le VIH et troubles neurologiques”), y compris en une prise quotidienne (800/200 mg), au fosamprénavir (Telzir® + Norvir®), à l’atazanavir (Reyataz® + Norvir®) qui a obtenu une extension d’autorisation de mise sur le marché (AMM) chez les patients naïfs (2008)4 ; – l’indinavir (Crixivan® + Norvir®) présente un intérêt particulier en cas d’encéphalite à VIH (bonne diffusion cérébrale pour cet IP neuro-actif) ; – le saquinavir (Invirase® + Norvir®) est proposé comme une alternative car peu de données sont disponibles ; – le tipranavir (Aptivus®) ne doit pas être utilisé dans ce contexte en raison d’une efficacité moindre que celle du lopinavir ;
Trithérapie avec INNTI
Trithérapie avec IP
Avantages Observance facilitée (faible nombre de comprimés et de prises) Moins d’effets métaboliques qu’avec les IP Barrière génétique forte (moins de résistances avec le temps)
Inconvénients Barrière génétique faible Résistance croisée à l’ensemble des INNTI Risque de toxidermie et d’hépatotoxicité Risque d’interactions médicamenteuses (induction enzymatique au niveau des cytochromes CYP3A4) Effets iatrogènes métaboliques Risque d’interactions médicamenteuses (inhibition enzymatique au niveau des CYP3A4)
IP : inhibiteurs de la protéase virale. INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Source : Launay O. Thérapeutiques antirétrovirales : principe du traitement de l’infection par le VIH. Presse Médicale 2008 ; 37 : 1 022-32.
– le darunavir (Prezista®) présente, quant à lui, un profil intéressant en première ligne avec une tolérance satisfaisante, mais ne bénéficie pas encore d’une AMM dans ce contexte. ŘQuels INTI choisir ? Parmi les diverses combinaisons possibles, il faut en évoquer trois : – l’association zidovudine + lamivudine (Combivir®) bénéficie d’un recul important, la zidovudine étant le premier antirétroviral commercialisé (1986), mais elle doit être administrée à raison de deux prises quotidiennes et expose à un risque non négligeable de toxicité mitochondriale ; – l’association ténofovir + lamivudine ou emtricitabine s’administre quant à elle à raison d’une prise chaque jour ; l’association ténofovir + emtricitabine est formulée en un comprimé unique (Truvada®), plus efficace et mieux tolérée que l’association zidovudine + lamivudine (Combivir®) ; – l’association abacavir + lamivudine (Kivexa®, 1 comprimé/jour) est aussi efficace que la précédente (le risque, rare, d’hypersensibilité à l’abacavir est contourné si l’on prend la précaution de rechercher chez le patient l’allèle HLA-B57*01 contre-indiquant cette molécule).
La primoprescription peut-elle évoluer ? Une fois obtenu un succès virologique (nombre de copies virales < 50/mL depuis six mois au minimum), il est possible de modifier la prescription de façon à supprimer l’administration d’IP. Cette stratégie diminue l’incidence de lipodystrophies, des effets indésirables cardiovasculaires et, souvent, la complexité globale du plan de prise. Toutefois, la tolérance des IP de nouvelle génération étant meilleure que celle des premiers médicaments de cette classe commercialisés, et leur cinétique autorisant
Deux choix en première intention Le Rapport Yeni préconise deux stratégies valides lors de l’instauration d’un traitement antirétroviral : deux INTI + un IP boosté par le ritonavir (IP/r) ou deux INTI + un INNTI (éfavirenz ou névirapine)
zidovudine + lamivudine + abacavir (association fixe triple, Trizivir®) ne peut plus être recommandée en première ligne comme elle le fut antérieurement car elle est moins efficace qu’une trithérapie incluant l’éfavirenz (Sustiva®). Les autres
Plus précisément, il fait observer que : – aucun argument ne permet de recommander l’une de ces stratégies plutôt que l’autre ; – la trithérapie d’inhibiteurs nucléosidiques/ nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)
trithérapies d’INTI n’ont jamais été préconisées en première ligne ; – les trithérapies incluant trois classes (INTI + inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse + inhibiteurs de la protéase virale/r) n’apportent pas de bénéfices cliniques ou
virologiques, mais exposent à plus d’effets indésirables ; – certaines situations préoccupantes (patient à un stade très évolué de la maladie lors du diagnostic, ce qui constitue encore un cas fréquent) peuvent justifier des protocoles d’induction spécifiques type trithérapie + enfurvitide ou trithérapie + raltégravir ou maraviroc, qui font actuellement l’objet d’essais cliniques et ne sont pas validées par les autorisations de mise sur le marché.
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Tableau 2 : Principaux antirétroviraux (avril 2009) DCI Spécialités Présentations Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Abacavir = ABC Ziagen® Comprimé 300 mg Solution buvable 20mg/mL Didanosine = ddI Videx® Comprimé pour suspension buvable 25, 50, 100, 150 et 200 mg Gélule 125, 200, 250 et 400 mg Poudre pour solution buvable préparée extemporanément à 10 ou 5 mg/mL Emtricitabine = FTC Emtriva® Gélule 200 mg Solution buvable 10 mg/mL Lamivudine = 3TC Epivir® Comprimé sécable 150 mg Comprimé 300 mg Soluté buvable 1 g/100 mL Stavudine = d4T Zérit® Gélule 20, 30 et 40 mg Poudre pour solution buvable 1 mg/mL Ténofovir = TNF Viréad® Comprimé 245 mg Zidovudine = AZT Rétrovir® Comprimé 300 mg Gélule 100 et 250 mg Solution buvable 10 mg/mL Solution injectable 200 mg Associations fixes comportant au moins deux INTI ® Lamivudine + zidovudine Combivir Comprimé : 3TC 150 mg et AZT 300 mg Lamivudine + abacavir Kivexa® Comprimé : ABC 600 mg et 3TC 300 mg Lamivudine + zidovudine Trizivir® Comprimé : 3TC 150 mg, AZT 300 mg et ABC 300 mg + abacavir ® Emtricitabine + ténofovir Truvada Comprimé : FTC 200 mg et TNF 245 mg Emtricitabine + ténofovir Atripla® Comprimé : FTC 200 mg, TNF 300 mg et DMP 600 mg + éfavirenz Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Éfavirenz = DMP Sustiva® Gélule 50 et 200 mg Comprimé 600 mg Suspension buvable 30 mg/mL Étravirine = TMC 125 Intelence® Comprimé 100 mg Névirapine = NVP Viramune® Comprimé 200 mg Suspension buvable 50 mg/5 mL Inhibiteurs des protéases (IP) Atazanavir Reyataz® Gélule 150, 200 et 300 mg Darunavir Prezista® Comprimé 300 mg Fosamprénavir Telzir® Comprimé 700 mg Solution buvable 50 mg/mL Indinavir Crixivan® Gélule 100, 200 et 400 mg Lopinavir + ritonavir Kalétra® Capsule molle : lopinavir 133,8 mg et ritonavir 33,3 mg Capsule molle : lopinavir 200 mg et ritonavir 50 mg Comprimé : lopinavir 100 mg et ritonavir 25 mg Sirop : lopinavir 400 mg et ritonavir 100 mg/5 mL (contient de l’alcool) Nelfinavir Viracept® Comprimé 250 mg Poudre orale 50 mg/mesure Ritonavir Norvir® Gélule 100 mg Soluté buvable 80 mg/mL Saquinavir Invirase® Gélule 200 mg Comprimé 500 mg Tipranavir Aptivus® Capsule molle 250 mg Inhibiteurs de l’intégrase Raltégravir Isentress® Comprimé 400 mg Inhibiteurs de la fusion Enfurvitide = T20 Fuzéon® Poudre pour solution injectable 90 mg/mL Inhibiteurs du CCR5 ® Maraviroc = MVC Celsentri Comprimé 150 et 300 mg NB : Molécules, présentations et dosages : liste non exhaustive. Sources : Dictionnaire Vidal 2009, Rapport Yeni 2008, documentation industrie pharmaceutique, revue Prescrire.
À savoir sur l’interruption du traitement Ř Les traitements intermittents (“fenêtres thérapeutiques”), jadis considérés comme envisageables, voire souhaitables dans certaines situations, ne sont plus d’actualité quelles que soient les modalités de leur suivi. Quelques exceptions restent cependant admissibles, dans la mesure où une interruption médicalement encadrée reste évidemment préférable à une interruption clandestine. ŘL’abandon de l’administration d’inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) dans une association n’est pas recommandée, sauf effet indésirable particulier.
des prises quotidiennes uniques, ces modifications de traitement tendent à devenir moins importantes. Dans la pratique, il est possible toutefois d’opter : – pour un schéma associant deux INTI à un INNTI. La névirapine (Viramune®) sera dans ce cas préférée à l’éfavirenz (Sustiva®) car elle permet d’obtenir un meilleur profil lipidique et ses effets indésirables hépatiques sont réduits lorsque la charge virale est faible et le taux de CD4 élevé. En revanche, ce type d’association offre une faible barrière génétique au développement de résistances ; – pour un schéma associant trois INTI dont, souvent, l’abacavir (association contre-indiquée bien sûr chez des sujets ayant présenté un échec lors de traitements antérieurs comprenant des INTI). Ce schéma est bien toléré mais d’une puissance antirétrovirale probablement moindre que le précédent.
Que faire en cas d’échec virologique ? Hors situation particulière de non-prise du traitement ou d’insuffisante observance de la prescription, une situation d’échec virologique se définit par : – la non-réponse au traitement, avec réduction de la charge virale de moins de 2 log copies/mL un mois après son initiation ou de moins de 1 log copies/mL s’il s’agit d’un traitement prescrit en situation d’échec virologique ; – la persistance d’une charge virale détectable (> 50 copies/mL) six mois après l’instauration du premier traitement (échec dit primaire) ; – un rebond de la charge virale à plus de 50 copies/mL après une première période de succès virologique confirmé sur deux prélèvements consécutifs (échec secondaire). L’origine de l’échec doit faire l’objet d’une analyse soigneuse et multidisciplinaire : observance du traitement, tolérance, interactions médicamenteuses, etc. Un échec virologique persistant fait s’accumuler les mutations de résistance dans la population de virus infectants, y compris dans les sites sanctuaires. Cette population s’enrichit aussi en virus de tropisme non-R5. Au total, la situation immunologique s’aggrave et la maladie progresse cliniquement vers le stade du sida avéré. Il importe, face à cette situation, de réagir très rapidement, lorsque la charge virale est supérieure à 500 copies/mL, quel que soit le niveau de lymphocytes CD4. De même, bien que les études soient moins concordantes, il est préférable de réagir en situation d’échec virologique modéré (charge virale comprise entre 50 et 500 copies/mL). Le nouveau traitement antirétroviral doit permettre de continuer à rendre indétectable la charge virale : il doit intégrer toutes les données sur les traitements antérieurs et impose la réalisation d’un test génotypique de la souche virale, soumise au traitement. Il faut recourir
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formation dossier À savoir sur les situations d’échec
à la prescription d’au moins deux nouveaux antirétroviraux actifs5 dont idéalement l’un n’appartient pas à une classe thérapeutique non encore mise à contribution. Bien entendu, l’idéal est de pouvoir recourir à trois molécules actives et ce, d’autant plus que la charge virale est élevée (> 30 000 copies/mL). Lorsqu’au plus une seule molécule demeure active et que le nombre de CD4 chute en dessous de 200/mm3, il faut essayer d’optimiser le traitement en augmentant les posologies d’IP et en en surveillant les taux grâce à des dosages pharmacologiques. Dans cette situation plus que dans toute autre, il est évident que le traitement ne doit être interrompu sous aucun prétexte, d’où une indispensable qualité de l’observance thérapeutique et une participation active du pharmacien en ce sens. Parmi les INNTI, l’étravirine (Intelence®) reste fréquemment active même en cas de résistance à l’éfavirenz (Sustiva®) et/ou à la névirapine (Viramune®). Pour les INTI, l’existence de plus de trois ou de quatre TAM (Thymidine Analog Mutation) entraîne une résistance à la zidovudine (Rétrovir®, dans Combivir®), à la stavudine (Zérit®), à la didanosine (Videx®) et réduit l’activité de l’abacavir (Ziagen®, dans Kivexa®, dans Trizivir®) et du ténofovir (Viréad®, dans Truvada®, dans Atripla®). Une multirésistance aux INTI justifie de ne plus recourir à cette classe dès que d’autres antirétroviraux pleinement actifs sont disponibles. Des essais cliniques en cours permettront de décider de l’intérêt d’associer dans cette situation les nouveaux antirétroviraux avec ou sans maintien d’INTI additionnels. ŘLe raltégravir (Isentress®) doit être considéré comme pleinement actif chez tous les sujets naïfs pour la classe des inhibiteurs d’intégrase. L’association à cette molécule d’un ou de deux antirétroviraux actifs s’impose en raison d’un risque élevé d’émergence de mutations de résistance. ŘL’enfuvirtide (Fuzéon®) doit être considéré comme pleinement actif chez tous les sujets naïfs pour la classe des inhibiteurs de fusion, mais les difficultés de mise en œuvre du traitement (administration sous-cutanée
En situation d’échec thérapeutique, les recommandations américaines (Office of AIDS Research Advisory Council ou OARAC) préconisent d’optimiser le traitement antirétroviral au regard des résistances de la souche virale infectante, puis d’associer à ce traitement deux antirétroviraux de deux classes pharmacologiques différentes et demeurant bien sûr actifs (d’où le grand intérêt de voir commercialisées des molécules inaugurant de nouvelles classes d’antirétroviraux). Tipranavir/r et darunavir/r sont indiqués dans cette situation et, une fois l’un ou l’autre choisi, il convient d’y associer, comme deuxième molécule, l’enfurvitide (Fuzéon®), dont l’inconvénient est l’administration parentérale, le maraviroc (Celsentri®) ou le raltégravir (Isentress®). Le recours à l’étravirine (Intelence®) constitue une autre alternative nouvelle ; toutefois, cette molécule ne doit pas être introduite dans le traitement en même temps que l’enfurvitide.
biquotidienne) le fait réserver aux situations où il s’avère impossible de disposer par ailleurs de trois molécules pleinement actives et/ou pour renforcer ponctuellement le nouveau traitement antirétroviral lorsque celui-ci comporte une ou deux molécules vis-à-vis desquelles sont mises en évidence des mutations de résistance. ŘL’usage du maraviroc (Celsentri®) impose qu’un test de tropisme démontre l’absence de virus de tropisme non-R5. Les essais thérapeutiques récents conduits avec ces nouvelles molécules permettent de constater des succès virologiques analogues à ceux obtenus chez les patients naïfs. 'LDQH/«Y\&KDYDJQDW Praticien hospitalier, Hôpital Henri-Laborit, Poitiers (86) [email protected]
Notes 1. Les Rapports Yeni 2006 et 2008 peuvent être téléchargés en format pdf sur le site www.sante-jeunesse-sports.gouv.fr. 2. Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). 3. Ne sera évoquée dans ce dossier que l’infection par le VIH-1 du groupe M, le plus fréquemment isolé, et de loin. Les points concernant spécifiquement les VIH-1 des types O et N et le VIH-2 sont détaillés dans le Rapport Yeni (chapitre 12). En France, la proportion d’infections par le VIH-2 reste d’environ 2 % et celle par le VIH-1 O de 0,1 % (2007). 4. L’étude CASTLE a démontré une efficacité virologique non inférieure de l’atazanavir/ritonavir (300/100 mg/jour) par rapport à l’association de référence lopinavir/ritonavir, avec un profil de tolérance identique à celui rapporté dans le dossier d’AMM de Reyataz®. Les deux bras de l’étude étaient associés à une dose fixe de ténofovir/emtricitabine (300/200 mg en une prise par jour). 5. C’est-à-dire appartenant à une classe d’antirétroviraux non encore utilisée ou appartenant à une classe déjà utilisée mais pour lequel le(s) génotype(s) de résistance actuel(s) (et antérieurs) montre(nt) l’absence de résistance certaine ou de résistance possible à cet antirétroviral.
Dépistage précoce de l’infection par le VIH, d’importants progrès restent à faire L’épidémie par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est toujours d’actualité dans l’Hexagone où le nombre total de cas de sida notifiés depuis le début de l’épidémie était de 63 205 fin 2007, dont près de 29 000 encore en vie. En 2007, sur 5,03 millions de sérologies VIH effectuées, 10 600 environ se sont révélées positives, soit 6 500 découvertes de séropositivité. Dans 60 % de ces cas, la contamination suivait un rapport hétérosexuel (environ la moitié des cas concerne un ressortissant d’Afrique subsaharienne), dans 38 % des cas un rapport homosexuel, notamment entre sujets masculins (les messages de prévention à destination de la communauté homosexuelle masculine ne semblant plus porter leurs fruits), et dans 2 % des cas un usage de drogue par voie injectable. L’âge moyen au diagnostic était, en 2007, de 38 ans. Les progrès réalisés en France dans le dépistage de l’infection n’empêchent pas une trop forte proportion de sujets de voir le diagnostic de la maladie porté à un stade avancé : symptomatique (13 % des cas) ou sida déclaré (17 % des cas avec pneumocystose, tuberculose ou toxoplasmose cérébrale).
La Haute Autorité de santé (HAS) a émis, en octobre 2008, des recommandations sur les stratégies de dépistage et de diagnostic biologique de l’infection à VIH1. Les tests de dépistage rapide sont recommandés dans les situations d’urgence (accident d’exposition au VIH, urgence diagnostique devant un tableau clinique évocateur d’un sida déclaré, accouchement d’une femme au statut sérologique inconnu, etc.), mais restent obligatoirement associés à un test de dépistage classique. Le Programme national sida 2009-2012 prendra donc en compte la nécessaire promotion des tests de dépistage rapide. Doté d’une enveloppe de 50 millions d’euros, il inclura les évolutions recommandées dans le Rapport Yeni 20082 : prise en charge multidisciplinaire, renforcement des stratégies destinées à améliorer l’observance des traitements, éducation thérapeutique des patients, facilitation de l’accès aux droits sociaux. 1. www.has-sante.fr 2. www.sante-sports.gouv.fr/IMG//pdf/Recommandations_du_groupe_d_experts_2008_-_Points_forts_et_ recommandations.pdf
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Deux impératifs contre le VIH : traiter plus vite et toujours puissamment Le Rapport du groupe d’experts 2008 sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le virus d’immunodéficience humaine (VIH), dirigé par le professeur Patrick Yeni (Hôpital Bichat, Paris, 75), actualise les connaissances concernant la prise en charge des personnes infectées par le VIH, dans une perspective très large, embrassant aussi bien les questions proprement thérapeutiques que sociales. e Rapport Yeni1 répond à des interrogations incontournables dont les données sont en constante évolution. La recommandation essentielle de la version 2008 de ce rapport d’experts sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le virus d’immunodéficience humaine (VIH) régulièrement édité est que les trithérapies antirétrovirales hautement actives2, 3 doivent être mises en œuvre plus précocement qu’elles ne l’étaient jusqu’alors, dès que la population de lymphocytes CD4 chute sous les 500/mm3.
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Quand commencer un traitement antirétroviral ? Par rapport aux stratégies antérieures et au vu des résultats de divers essais dont la ART Cohort Collaboration qui a inclus plus de 20 000 patients, le Rapport Yeni souligne l’intérêt d’une prise en charge thérapeutique plus précoce de l’infection par le VIH. Celle-ci est aujourd’hui facilitée, du moins dans les pays développés, par la commercialisation de traitements plus aisés à utiliser, bénéficiant d’une meilleure tolérance et plus actifs sur les souches résistantes. Le risque de décès à 5 ans diminue significativement lorsque les patients sont traités alors que la population de lymphocytes est encore comprise entre 250 et 350/mm3, en regard du risque encouru si le traitement n’est entrepris que lorsque ce taux a chuté sous 200/mm3. Les experts recommandent désormais d’adopter l’une des trois stratégies suivantes, selon le taux de lymphocytes. Ř3DWLHQWVV\PSWRPDWLTXHVHWSDWLHQWVDV\PSWRPDWLTXHV O\PSKRF\WHV&' PP) Débuter, sauf situation particulière, le traitement antirétroviral rapidement (dans les deux semaines au maximum devant des symptômes cliniques de sida : asthénie intense, fièvre prolongée, myalgies, infection opportuniste, etc.). Si le taux de CD4 est < 200/mL, ce traitement doit être associé à une prophylaxie des infections opportunistes. Ř3DWLHQWVDV\PSWRPDWLTXHV O\PSKRF\WHV&'HQWUH HWPP) Opter préférentiellement pour l’instauration du traitement lorsque la charge virale est supérieure à
100 000 copies/mL, lorsque la chute des CD4 est rapide ou lorsque le pourcentage de CD4 est inférieur à 15 % en cas de co-infection par le virus de l’hépatite C (VHC) ou le virus de l’hépatite B (VHB), en cas de néphropathie liée au VIH, chez un sujet âgé de plus de 50 ans et/ou présentant des risques cardiovasculaires. Ř3DWLHQWVDV\PSWRPDWLTXHV O\PSKRF\WHV&'!PP) Il n’y a pas d’intérêt démontré, dans l’attente des résultats de l’essai International START, à instaurer un traitement dans cette situation. Toutefois, la prescription de médicaments antirétroviraux permet alors probablement de réduire plus encore le risque de transmission sexuelle du virus.
Quels médicaments privilégier en première intention ? La prescription initiale doit viser à rendre la charge virale indétectable (< 50 copies/mL) en six mois au maximum. Elle est réalisée après typage génomique de la souche virale afin d’en connaître les résistances, mais aussi de déterminer le sous-type du virus infectant. La règle est de prescrire une trithérapie reposant sur le même schéma global depuis plusieurs années. L’induction du traitement par une quadrithérapie, suivie d’une maintenance par une trithérapie, n’a pas fait montre d’une efficacité supérieure à une trithérapie, mais elle expose à une iatrogénie accrue. Les bithérapies ne doivent plus, quant à elles, être prescrites dans le cadre d’un premier traitement antirétroviral. ŘSix classes d’antirétroviraux sont aujourd’hui commercialisées : – inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) ; – inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ; – inhibiteurs de la protéase virale (IP) ; – inhibiteurs de fusion (IF) ; – inhibiteurs d’intégrase (II) ; – inhibiteurs du CCR5.
Actualités pharmaceutiques Ř n° 485 Ř Mai 2009 Actualité thérapeutique des antirétroviraux
formation dossier Tableau 1 : Avantages et inconvénients des deux trithérapies recommandées en première ligne pour l’initiation d’un traitement antirétroviral
Les antirétroviraux des deux dernières classes (raltégravir, maraviroc), encore en cours d’évaluation chez des patients naïfs, ne peuvent être actuellement préconisés en première ligne. Le nombre de combinaisons d’antirétroviraux possible et l’absence de comparaisons rigoureuses entre elles ne permettent guère que de proposer des arguments de choix ponctuels (tableau 1). Plusieurs questions se posent. ŘFaut-il privilégier un INNTI plutôt qu’un autre ? Seuls l’éfavirenz (Sustiva®) et la névirapine (Viramune®) bénéficient d’une indication en première intention chez un patient naïf. S’agissant de ces deux molécules, il faut peser les avantages et inconvénients de chaque option : le risque d’éruptions cutanées est supérieur sous névirapine et l’éfavirenz expose, quant à lui, à des effets neurosensoriels et psychiques transitoires mais susceptibles également de remettre en cause l’observance du traitement. Le Rapport Yeni fait de la névirapine une alternative à l’éfavirenz. Ř4XHO,3FKRLVLU" L’IP ne peut être prescrit que boosté par l’administration de ritonavir (noté alors “/r”) à faible dose (100 à 200 mg/jour) qui, en en augmentant l’aire sous la courbe, permet de réduire la posologie ou la fréquence d’administration de l’IP d’intérêt antirétroviral. Pour faire simple : – il faut privilégier le recours au lopinavir (Kalétra®), qui bénéficie d’une bonne diffusion neuroméningée (IP neuroactif, cf. infra “Infection par le VIH et troubles neurologiques”), y compris en une prise quotidienne (800/200 mg), au fosamprénavir (Telzir® + Norvir®), à l’atazanavir (Reyataz® + Norvir®) qui a obtenu une extension d’autorisation de mise sur le marché (AMM) chez les patients naïfs (2008)4 ; – l’indinavir (Crixivan® + Norvir®) présente un intérêt particulier en cas d’encéphalite à VIH (bonne diffusion cérébrale pour cet IP neuro-actif) ; – le saquinavir (Invirase® + Norvir®) est proposé comme une alternative car peu de données sont disponibles ; – le tipranavir (Aptivus®) ne doit pas être utilisé dans ce contexte en raison d’une efficacité moindre que celle du lopinavir ;
Trithérapie avec INNTI
Trithérapie avec IP
Avantages Observance facilitée (faible nombre de comprimés et de prises) Moins d’effets métaboliques qu’avec les IP Barrière génétique forte (moins de résistances avec le temps)
Inconvénients Barrière génétique faible Résistance croisée à l’ensemble des INNTI Risque de toxidermie et d’hépatotoxicité Risque d’interactions médicamenteuses (induction enzymatique au niveau des cytochromes CYP3A4) Effets iatrogènes métaboliques Risque d’interactions médicamenteuses (inhibition enzymatique au niveau des CYP3A4)
IP : inhibiteurs de la protéase virale. INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Source : Launay O. Thérapeutiques antirétrovirales : principe du traitement de l’infection par le VIH. Presse Médicale 2008 ; 37 : 1 022-32.
– le darunavir (Prezista®) présente, quant à lui, un profil intéressant en première ligne avec une tolérance satisfaisante, mais ne bénéficie pas encore d’une AMM dans ce contexte. ŘQuels INTI choisir ? Parmi les diverses combinaisons possibles, il faut en évoquer trois : – l’association zidovudine + lamivudine (Combivir®) bénéficie d’un recul important, la zidovudine étant le premier antirétroviral commercialisé (1986), mais elle doit être administrée à raison de deux prises quotidiennes et expose à un risque non négligeable de toxicité mitochondriale ; – l’association ténofovir + lamivudine ou emtricitabine s’administre quant à elle à raison d’une prise chaque jour ; l’association ténofovir + emtricitabine est formulée en un comprimé unique (Truvada®), plus efficace et mieux tolérée que l’association zidovudine + lamivudine (Combivir®) ; – l’association abacavir + lamivudine (Kivexa®, 1 comprimé/jour) est aussi efficace que la précédente (le risque, rare, d’hypersensibilité à l’abacavir est contourné si l’on prend la précaution de rechercher chez le patient l’allèle HLA-B57*01 contre-indiquant cette molécule).
La primoprescription peut-elle évoluer ? Une fois obtenu un succès virologique (nombre de copies virales < 50/mL depuis six mois au minimum), il est possible de modifier la prescription de façon à supprimer l’administration d’IP. Cette stratégie diminue l’incidence de lipodystrophies, des effets indésirables cardiovasculaires et, souvent, la complexité globale du plan de prise. Toutefois, la tolérance des IP de nouvelle génération étant meilleure que celle des premiers médicaments de cette classe commercialisés, et leur cinétique autorisant
Deux choix en première intention Le Rapport Yeni préconise deux stratégies valides lors de l’instauration d’un traitement antirétroviral : deux INTI + un IP boosté par le ritonavir (IP/r) ou deux INTI + un INNTI (éfavirenz ou névirapine)
zidovudine + lamivudine + abacavir (association fixe triple, Trizivir®) ne peut plus être recommandée en première ligne comme elle le fut antérieurement car elle est moins efficace qu’une trithérapie incluant l’éfavirenz (Sustiva®). Les autres
Plus précisément, il fait observer que : – aucun argument ne permet de recommander l’une de ces stratégies plutôt que l’autre ; – la trithérapie d’inhibiteurs nucléosidiques/ nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)
trithérapies d’INTI n’ont jamais été préconisées en première ligne ; – les trithérapies incluant trois classes (INTI + inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse + inhibiteurs de la protéase virale/r) n’apportent pas de bénéfices cliniques ou
virologiques, mais exposent à plus d’effets indésirables ; – certaines situations préoccupantes (patient à un stade très évolué de la maladie lors du diagnostic, ce qui constitue encore un cas fréquent) peuvent justifier des protocoles d’induction spécifiques type trithérapie + enfurvitide ou trithérapie + raltégravir ou maraviroc, qui font actuellement l’objet d’essais cliniques et ne sont pas validées par les autorisations de mise sur le marché.
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Actualités pharmaceutiques Ř n° 485 Ř Mai 2009 Deux impératifs contre le VIH : traiter plus vite et toujours puissamment
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Tableau 2 : Principaux antirétroviraux (avril 2009) DCI Spécialités Présentations Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Abacavir = ABC Ziagen® Comprimé 300 mg Solution buvable 20mg/mL Didanosine = ddI Videx® Comprimé pour suspension buvable 25, 50, 100, 150 et 200 mg Gélule 125, 200, 250 et 400 mg Poudre pour solution buvable préparée extemporanément à 10 ou 5 mg/mL Emtricitabine = FTC Emtriva® Gélule 200 mg Solution buvable 10 mg/mL Lamivudine = 3TC Epivir® Comprimé sécable 150 mg Comprimé 300 mg Soluté buvable 1 g/100 mL Stavudine = d4T Zérit® Gélule 20, 30 et 40 mg Poudre pour solution buvable 1 mg/mL Ténofovir = TNF Viréad® Comprimé 245 mg Zidovudine = AZT Rétrovir® Comprimé 300 mg Gélule 100 et 250 mg Solution buvable 10 mg/mL Solution injectable 200 mg Associations fixes comportant au moins deux INTI ® Lamivudine + zidovudine Combivir Comprimé : 3TC 150 mg et AZT 300 mg Lamivudine + abacavir Kivexa® Comprimé : ABC 600 mg et 3TC 300 mg Lamivudine + zidovudine Trizivir® Comprimé : 3TC 150 mg, AZT 300 mg et ABC 300 mg + abacavir ® Emtricitabine + ténofovir Truvada Comprimé : FTC 200 mg et TNF 245 mg Emtricitabine + ténofovir Atripla® Comprimé : FTC 200 mg, TNF 300 mg et DMP 600 mg + éfavirenz Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Éfavirenz = DMP Sustiva® Gélule 50 et 200 mg Comprimé 600 mg Suspension buvable 30 mg/mL Étravirine = TMC 125 Intelence® Comprimé 100 mg Névirapine = NVP Viramune® Comprimé 200 mg Suspension buvable 50 mg/5 mL Inhibiteurs des protéases (IP) Atazanavir Reyataz® Gélule 150, 200 et 300 mg Darunavir Prezista® Comprimé 300 mg Fosamprénavir Telzir® Comprimé 700 mg Solution buvable 50 mg/mL Indinavir Crixivan® Gélule 100, 200 et 400 mg Lopinavir + ritonavir Kalétra® Capsule molle : lopinavir 133,8 mg et ritonavir 33,3 mg Capsule molle : lopinavir 200 mg et ritonavir 50 mg Comprimé : lopinavir 100 mg et ritonavir 25 mg Sirop : lopinavir 400 mg et ritonavir 100 mg/5 mL (contient de l’alcool) Nelfinavir Viracept® Comprimé 250 mg Poudre orale 50 mg/mesure Ritonavir Norvir® Gélule 100 mg Soluté buvable 80 mg/mL Saquinavir Invirase® Gélule 200 mg Comprimé 500 mg Tipranavir Aptivus® Capsule molle 250 mg Inhibiteurs de l’intégrase Raltégravir Isentress® Comprimé 400 mg Inhibiteurs de la fusion Enfurvitide = T20 Fuzéon® Poudre pour solution injectable 90 mg/mL Inhibiteurs du CCR5 ® Maraviroc = MVC Celsentri Comprimé 150 et 300 mg NB : Molécules, présentations et dosages : liste non exhaustive. Sources : Dictionnaire Vidal 2009, Rapport Yeni 2008, documentation industrie pharmaceutique, revue Prescrire.
À savoir sur l’interruption du traitement Ř Les traitements intermittents (“fenêtres thérapeutiques”), jadis considérés comme envisageables, voire souhaitables dans certaines situations, ne sont plus d’actualité quelles que soient les modalités de leur suivi. Quelques exceptions restent cependant admissibles, dans la mesure où une interruption médicalement encadrée reste évidemment préférable à une interruption clandestine. ŘL’abandon de l’administration d’inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) dans une association n’est pas recommandée, sauf effet indésirable particulier.
des prises quotidiennes uniques, ces modifications de traitement tendent à devenir moins importantes. Dans la pratique, il est possible toutefois d’opter : – pour un schéma associant deux INTI à un INNTI. La névirapine (Viramune®) sera dans ce cas préférée à l’éfavirenz (Sustiva®) car elle permet d’obtenir un meilleur profil lipidique et ses effets indésirables hépatiques sont réduits lorsque la charge virale est faible et le taux de CD4 élevé. En revanche, ce type d’association offre une faible barrière génétique au développement de résistances ; – pour un schéma associant trois INTI dont, souvent, l’abacavir (association contre-indiquée bien sûr chez des sujets ayant présenté un échec lors de traitements antérieurs comprenant des INTI). Ce schéma est bien toléré mais d’une puissance antirétrovirale probablement moindre que le précédent.
Que faire en cas d’échec virologique ? Hors situation particulière de non-prise du traitement ou d’insuffisante observance de la prescription, une situation d’échec virologique se définit par : – la non-réponse au traitement, avec réduction de la charge virale de moins de 2 log copies/mL un mois après son initiation ou de moins de 1 log copies/mL s’il s’agit d’un traitement prescrit en situation d’échec virologique ; – la persistance d’une charge virale détectable (> 50 copies/mL) six mois après l’instauration du premier traitement (échec dit primaire) ; – un rebond de la charge virale à plus de 50 copies/mL après une première période de succès virologique confirmé sur deux prélèvements consécutifs (échec secondaire). L’origine de l’échec doit faire l’objet d’une analyse soigneuse et multidisciplinaire : observance du traitement, tolérance, interactions médicamenteuses, etc. Un échec virologique persistant fait s’accumuler les mutations de résistance dans la population de virus infectants, y compris dans les sites sanctuaires. Cette population s’enrichit aussi en virus de tropisme non-R5. Au total, la situation immunologique s’aggrave et la maladie progresse cliniquement vers le stade du sida avéré. Il importe, face à cette situation, de réagir très rapidement, lorsque la charge virale est supérieure à 500 copies/mL, quel que soit le niveau de lymphocytes CD4. De même, bien que les études soient moins concordantes, il est préférable de réagir en situation d’échec virologique modéré (charge virale comprise entre 50 et 500 copies/mL). Le nouveau traitement antirétroviral doit permettre de continuer à rendre indétectable la charge virale : il doit intégrer toutes les données sur les traitements antérieurs et impose la réalisation d’un test génotypique de la souche virale, soumise au traitement. Il faut recourir
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à la prescription d’au moins deux nouveaux antirétroviraux actifs5 dont idéalement l’un n’appartient pas à une classe thérapeutique non encore mise à contribution. Bien entendu, l’idéal est de pouvoir recourir à trois molécules actives et ce, d’autant plus que la charge virale est élevée (> 30 000 copies/mL). Lorsqu’au plus une seule molécule demeure active et que le nombre de CD4 chute en dessous de 200/mm3, il faut essayer d’optimiser le traitement en augmentant les posologies d’IP et en en surveillant les taux grâce à des dosages pharmacologiques. Dans cette situation plus que dans toute autre, il est évident que le traitement ne doit être interrompu sous aucun prétexte, d’où une indispensable qualité de l’observance thérapeutique et une participation active du pharmacien en ce sens. Parmi les INNTI, l’étravirine (Intelence®) reste fréquemment active même en cas de résistance à l’éfavirenz (Sustiva®) et/ou à la névirapine (Viramune®). Pour les INTI, l’existence de plus de trois ou de quatre TAM (Thymidine Analog Mutation) entraîne une résistance à la zidovudine (Rétrovir®, dans Combivir®), à la stavudine (Zérit®), à la didanosine (Videx®) et réduit l’activité de l’abacavir (Ziagen®, dans Kivexa®, dans Trizivir®) et du ténofovir (Viréad®, dans Truvada®, dans Atripla®). Une multirésistance aux INTI justifie de ne plus recourir à cette classe dès que d’autres antirétroviraux pleinement actifs sont disponibles. Des essais cliniques en cours permettront de décider de l’intérêt d’associer dans cette situation les nouveaux antirétroviraux avec ou sans maintien d’INTI additionnels. ŘLe raltégravir (Isentress®) doit être considéré comme pleinement actif chez tous les sujets naïfs pour la classe des inhibiteurs d’intégrase. L’association à cette molécule d’un ou de deux antirétroviraux actifs s’impose en raison d’un risque élevé d’émergence de mutations de résistance. ŘL’enfuvirtide (Fuzéon®) doit être considéré comme pleinement actif chez tous les sujets naïfs pour la classe des inhibiteurs de fusion, mais les difficultés de mise en œuvre du traitement (administration sous-cutanée
En situation d’échec thérapeutique, les recommandations américaines (Office of AIDS Research Advisory Council ou OARAC) préconisent d’optimiser le traitement antirétroviral au regard des résistances de la souche virale infectante, puis d’associer à ce traitement deux antirétroviraux de deux classes pharmacologiques différentes et demeurant bien sûr actifs (d’où le grand intérêt de voir commercialisées des molécules inaugurant de nouvelles classes d’antirétroviraux). Tipranavir/r et darunavir/r sont indiqués dans cette situation et, une fois l’un ou l’autre choisi, il convient d’y associer, comme deuxième molécule, l’enfurvitide (Fuzéon®), dont l’inconvénient est l’administration parentérale, le maraviroc (Celsentri®) ou le raltégravir (Isentress®). Le recours à l’étravirine (Intelence®) constitue une autre alternative nouvelle ; toutefois, cette molécule ne doit pas être introduite dans le traitement en même temps que l’enfurvitide.
biquotidienne) le fait réserver aux situations où il s’avère impossible de disposer par ailleurs de trois molécules pleinement actives et/ou pour renforcer ponctuellement le nouveau traitement antirétroviral lorsque celui-ci comporte une ou deux molécules vis-à-vis desquelles sont mises en évidence des mutations de résistance. ŘL’usage du maraviroc (Celsentri®) impose qu’un test de tropisme démontre l’absence de virus de tropisme non-R5. Les essais thérapeutiques récents conduits avec ces nouvelles molécules permettent de constater des succès virologiques analogues à ceux obtenus chez les patients naïfs. 'LDQH/«Y\&KDYDJQDW Praticien hospitalier, Hôpital Henri-Laborit, Poitiers (86) [email protected]
Notes 1. Les Rapports Yeni 2006 et 2008 peuvent être téléchargés en format pdf sur le site www.sante-jeunesse-sports.gouv.fr. 2. Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). 3. Ne sera évoquée dans ce dossier que l’infection par le VIH-1 du groupe M, le plus fréquemment isolé, et de loin. Les points concernant spécifiquement les VIH-1 des types O et N et le VIH-2 sont détaillés dans le Rapport Yeni (chapitre 12). En France, la proportion d’infections par le VIH-2 reste d’environ 2 % et celle par le VIH-1 O de 0,1 % (2007). 4. L’étude CASTLE a démontré une efficacité virologique non inférieure de l’atazanavir/ritonavir (300/100 mg/jour) par rapport à l’association de référence lopinavir/ritonavir, avec un profil de tolérance identique à celui rapporté dans le dossier d’AMM de Reyataz®. Les deux bras de l’étude étaient associés à une dose fixe de ténofovir/emtricitabine (300/200 mg en une prise par jour). 5. C’est-à-dire appartenant à une classe d’antirétroviraux non encore utilisée ou appartenant à une classe déjà utilisée mais pour lequel le(s) génotype(s) de résistance actuel(s) (et antérieurs) montre(nt) l’absence de résistance certaine ou de résistance possible à cet antirétroviral.
Dépistage précoce de l’infection par le VIH, d’importants progrès restent à faire L’épidémie par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est toujours d’actualité dans l’Hexagone où le nombre total de cas de sida notifiés depuis le début de l’épidémie était de 63 205 fin 2007, dont près de 29 000 encore en vie. En 2007, sur 5,03 millions de sérologies VIH effectuées, 10 600 environ se sont révélées positives, soit 6 500 découvertes de séropositivité. Dans 60 % de ces cas, la contamination suivait un rapport hétérosexuel (environ la moitié des cas concerne un ressortissant d’Afrique subsaharienne), dans 38 % des cas un rapport homosexuel, notamment entre sujets masculins (les messages de prévention à destination de la communauté homosexuelle masculine ne semblant plus porter leurs fruits), et dans 2 % des cas un usage de drogue par voie injectable. L’âge moyen au diagnostic était, en 2007, de 38 ans. Les progrès réalisés en France dans le dépistage de l’infection n’empêchent pas une trop forte proportion de sujets de voir le diagnostic de la maladie porté à un stade avancé : symptomatique (13 % des cas) ou sida déclaré (17 % des cas avec pneumocystose, tuberculose ou toxoplasmose cérébrale).
La Haute Autorité de santé (HAS) a émis, en octobre 2008, des recommandations sur les stratégies de dépistage et de diagnostic biologique de l’infection à VIH1. Les tests de dépistage rapide sont recommandés dans les situations d’urgence (accident d’exposition au VIH, urgence diagnostique devant un tableau clinique évocateur d’un sida déclaré, accouchement d’une femme au statut sérologique inconnu, etc.), mais restent obligatoirement associés à un test de dépistage classique. Le Programme national sida 2009-2012 prendra donc en compte la nécessaire promotion des tests de dépistage rapide. Doté d’une enveloppe de 50 millions d’euros, il inclura les évolutions recommandées dans le Rapport Yeni 20082 : prise en charge multidisciplinaire, renforcement des stratégies destinées à améliorer l’observance des traitements, éducation thérapeutique des patients, facilitation de l’accès aux droits sociaux. 1. www.has-sante.fr 2. www.sante-sports.gouv.fr/IMG//pdf/Recommandations_du_groupe_d_experts_2008_-_Points_forts_et_ recommandations.pdf
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