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Devons-nous nous méfier des modèles utilisés en innovation thérapeutique ?
A240
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 9 S ( 2 0 1 3 ) A239–A240
Parmi les maladies neurologiques aiguës : l’accident vasculaire cérébral notamment ischémique, les hémorragies cérébrales, les hypoxies cérébrales au cours des arrêts cardiaques, les traumatismes crâniens et toute hémorragie pouvant conduire à une ischémie en rapport avec un vasospasme. Parmi les maladies chroniques : l’épilepsie ; la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens, la maladie de Huntington, les démences dégénératives, la composante dégénérative de la sclérose en plaques. Depuis l’identification de ce phénomène au milieu du xxe siècle, plusieurs composés ont été essayés dans ces maladies, à visé souvent neuroprotecteur, afin de prévenir et/ou de traiter les lésions neurologiques liées à cet excitotoxicité. Peu de ces essais ont été positifs, les raisons sont diverses : évidemment le plus souvent leur efficacité insuffisante, mais aussi leurs effets secondaires empêchant d’aller plus loin, certaine toxicité ou bien pouvant s’expliquer par la complexité des processus dégénératifs, qui obéissent vraisemblablement à des mécanismes multiples, et surtout à l’inadéquation des modèles expérimentaux par rapport à la pathologie. Une revue critique de ces essais et de leurs résultats, aussi bien positifs que négatifs, permettra de retenir les notions utiles pour la clinique, mais aussi pour la future recherche, et d’essayer de comprendre les explications de ces résultats. Les perspectives d’avenir dépendront de la capacité de la recherche à mieux connaître l’excitotoxicité, ses causes et les cascades des processus dégénératifs ; leurs mécanismes neurochimiques, moléculaires et génétiques ; et une recherche sur les marqueurs précoces de ces maladies chroniques. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.01.576
CO-137
Devons-nous nous méfier des modèles utilisés en innovation thérapeutique ? J.-P. Boissel ∗ Novadiscovery, 69008 Lyon, France ∗ Auteur correspondant. 24, rue de Montribloud, 69160 Tassin-la-Demi-Lune, France.
Mots clés : Développement ; Modèles ; In silico Usuellement, lorsqu’on parle de modèles en innovation thérapeutique on entend modèles in vitro et modèles animaux. Nous porterons donc un regard critique sur ces types de modèles en montrant leurs limites empiriquement constatées à l’aide d’exemples, en essayant de comprendre les raisons de ces limites, en envisageant les moyens pour les surmonter et en proposant une approche renouvelée du matériel à utiliser pour les preuves de concepts successives qui émaillent le développement d’une nouvelle thérapeutique. Nous ouvrirons la porte vers un nouveau type de modèles, les modèles in silico, en montrant leurs avantages potentiels – dont certains sont déjà bien documentés empiriquement – et en les insérant dans la stratégie du développement. Cette approche pourrait représenter un changement important dans la manière de concevoir la recherche de nouvelles thérapeutiques. Elle s’appuie sur trois piliers : la loi du modèle d’effet, la possibilité de représenter par un ensemble d’équations ou d’autres symboliques formelles les connaissances disponibles sur la physiologie et le mécanisme de la maladie, la population virtuelle qui porte la variabilité du phénomène. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.01.577
CO-138
Excitotoxicité et épilepsie M. Baulac Paris, France Épilepsie Texte non transmis http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.01.578
CO-139
Neuroinflammation et neuroprotection : exemple de la SLA W. Camu a,∗ , B. Tremblier b , M. Bowerman b , N. Pageot a , R. Juntas-Morales a , F. Scamps b , C. Raoul b a Clinique du motoneurone, CHU Gui-de-Chauliac, 80, avenue Fliche, 34295 Montpellier 5, France b Inserm UMR 1051, INM, 34295 Montpellier 5, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Sclérose latérale amyotrophique ; Motoneurone ; Neuroinflammation La SLA est une des plus graves des maladies neurologiques, fatale avec une médiane de 36 mois et caractérisée par une paralysie progressive due à une dégénérescence des motoneurones centraux et périphériques. Sa ou ses causes sont inconnues en dehors des cas héréditaires. Les données récentes suggèrent un rôle de l’immunité dans la pathogenèse de la maladie. Il existe, en particulier, un infiltrat inflammatoire dans la moelle des patients, la microglie acquiert des propriétés neurotoxiques et les astrocytes peuvent faciliter l’apoptose via la sécrétion d’interféron gamma. La modulation de l’activité cytotoxique des lymphocytes a pu améliorer la survie des animaux et la suppression de l’expression de la mutation SOD1 chez la souris a amélioré de fac¸on majeure leur survie. Les options thérapeutiques existent donc bel et bien, même si, à ce jour, la compréhension du lien entre SLA et immunité suggère plus que cette dernière joue un rôle aggravant plus qu’un rôle causal. Ces dernières années, la vitamine D a été identifiée comme un modulateur majeur de l’immunité et dans plusieurs maladies neurologiques (démences, Parkinson, en particulier) la déficience en vitamine D a pu être associée à une neurodégénérescence plus rapide. Nous avons pu montrer récemment que les malades ayant une déficience en vitamine D avaient une évolution de la SLA quatre à six fois plus rapide et que leur médiane de survie était deux fois plus basse que les sujets avec des taux normaux. Les expérimentations sur cultures de motoneurones ont montré que la vitamine D jouait un rôle neurotrophique, améliorant la survie des motoneurones et, de surcroît, que la vitamine D bloquait totalement la mort apoptotique dans le modèle de mort motoneuronale liée à l’induction de Fas. Ces travaux sur l’immunité, facteur aggravant ou causal, permettent de nouveaux espoirs thérapeutiques et soulignent les liens étroits pouvant exister entre neuroinflammation et neurodégénérescence. Informations diverses.– Nous remercions l’AFM et l’ARSLSA pour leur soutien financier. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.01.579
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 9 S ( 2 0 1 3 ) A239–A240
Parmi les maladies neurologiques aiguës : l’accident vasculaire cérébral notamment ischémique, les hémorragies cérébrales, les hypoxies cérébrales au cours des arrêts cardiaques, les traumatismes crâniens et toute hémorragie pouvant conduire à une ischémie en rapport avec un vasospasme. Parmi les maladies chroniques : l’épilepsie ; la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens, la maladie de Huntington, les démences dégénératives, la composante dégénérative de la sclérose en plaques. Depuis l’identification de ce phénomène au milieu du xxe siècle, plusieurs composés ont été essayés dans ces maladies, à visé souvent neuroprotecteur, afin de prévenir et/ou de traiter les lésions neurologiques liées à cet excitotoxicité. Peu de ces essais ont été positifs, les raisons sont diverses : évidemment le plus souvent leur efficacité insuffisante, mais aussi leurs effets secondaires empêchant d’aller plus loin, certaine toxicité ou bien pouvant s’expliquer par la complexité des processus dégénératifs, qui obéissent vraisemblablement à des mécanismes multiples, et surtout à l’inadéquation des modèles expérimentaux par rapport à la pathologie. Une revue critique de ces essais et de leurs résultats, aussi bien positifs que négatifs, permettra de retenir les notions utiles pour la clinique, mais aussi pour la future recherche, et d’essayer de comprendre les explications de ces résultats. Les perspectives d’avenir dépendront de la capacité de la recherche à mieux connaître l’excitotoxicité, ses causes et les cascades des processus dégénératifs ; leurs mécanismes neurochimiques, moléculaires et génétiques ; et une recherche sur les marqueurs précoces de ces maladies chroniques. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.01.576
CO-137
Devons-nous nous méfier des modèles utilisés en innovation thérapeutique ? J.-P. Boissel ∗ Novadiscovery, 69008 Lyon, France ∗ Auteur correspondant. 24, rue de Montribloud, 69160 Tassin-la-Demi-Lune, France.
Mots clés : Développement ; Modèles ; In silico Usuellement, lorsqu’on parle de modèles en innovation thérapeutique on entend modèles in vitro et modèles animaux. Nous porterons donc un regard critique sur ces types de modèles en montrant leurs limites empiriquement constatées à l’aide d’exemples, en essayant de comprendre les raisons de ces limites, en envisageant les moyens pour les surmonter et en proposant une approche renouvelée du matériel à utiliser pour les preuves de concepts successives qui émaillent le développement d’une nouvelle thérapeutique. Nous ouvrirons la porte vers un nouveau type de modèles, les modèles in silico, en montrant leurs avantages potentiels – dont certains sont déjà bien documentés empiriquement – et en les insérant dans la stratégie du développement. Cette approche pourrait représenter un changement important dans la manière de concevoir la recherche de nouvelles thérapeutiques. Elle s’appuie sur trois piliers : la loi du modèle d’effet, la possibilité de représenter par un ensemble d’équations ou d’autres symboliques formelles les connaissances disponibles sur la physiologie et le mécanisme de la maladie, la population virtuelle qui porte la variabilité du phénomène. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.01.577
CO-138
Excitotoxicité et épilepsie M. Baulac Paris, France Épilepsie Texte non transmis http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.01.578
CO-139
Neuroinflammation et neuroprotection : exemple de la SLA W. Camu a,∗ , B. Tremblier b , M. Bowerman b , N. Pageot a , R. Juntas-Morales a , F. Scamps b , C. Raoul b a Clinique du motoneurone, CHU Gui-de-Chauliac, 80, avenue Fliche, 34295 Montpellier 5, France b Inserm UMR 1051, INM, 34295 Montpellier 5, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Sclérose latérale amyotrophique ; Motoneurone ; Neuroinflammation La SLA est une des plus graves des maladies neurologiques, fatale avec une médiane de 36 mois et caractérisée par une paralysie progressive due à une dégénérescence des motoneurones centraux et périphériques. Sa ou ses causes sont inconnues en dehors des cas héréditaires. Les données récentes suggèrent un rôle de l’immunité dans la pathogenèse de la maladie. Il existe, en particulier, un infiltrat inflammatoire dans la moelle des patients, la microglie acquiert des propriétés neurotoxiques et les astrocytes peuvent faciliter l’apoptose via la sécrétion d’interféron gamma. La modulation de l’activité cytotoxique des lymphocytes a pu améliorer la survie des animaux et la suppression de l’expression de la mutation SOD1 chez la souris a amélioré de fac¸on majeure leur survie. Les options thérapeutiques existent donc bel et bien, même si, à ce jour, la compréhension du lien entre SLA et immunité suggère plus que cette dernière joue un rôle aggravant plus qu’un rôle causal. Ces dernières années, la vitamine D a été identifiée comme un modulateur majeur de l’immunité et dans plusieurs maladies neurologiques (démences, Parkinson, en particulier) la déficience en vitamine D a pu être associée à une neurodégénérescence plus rapide. Nous avons pu montrer récemment que les malades ayant une déficience en vitamine D avaient une évolution de la SLA quatre à six fois plus rapide et que leur médiane de survie était deux fois plus basse que les sujets avec des taux normaux. Les expérimentations sur cultures de motoneurones ont montré que la vitamine D jouait un rôle neurotrophique, améliorant la survie des motoneurones et, de surcroît, que la vitamine D bloquait totalement la mort apoptotique dans le modèle de mort motoneuronale liée à l’induction de Fas. Ces travaux sur l’immunité, facteur aggravant ou causal, permettent de nouveaux espoirs thérapeutiques et soulignent les liens étroits pouvant exister entre neuroinflammation et neurodégénérescence. Informations diverses.– Nous remercions l’AFM et l’ARSLSA pour leur soutien financier. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2013.01.579