Diabète sucré médicamenteux au cours de l'infection par le VIH. A propos de cinq cas

I N F E C T I O N S A VIH

Med Mal Infect. 1997 ; 27 : 907-12

Diabete sucre mddicamenteux au cours de l'infection par le VIH. A propos de cinq cas* R L E S P R I T * * , A. d e L A B L A N C H A R D I E R E * * , A. G U I B A L * * , J.F. G A U T H I E R * * * , J. M O D A I * * et J . M . D E C A Z E S * *

RESUME

Nous rapportons cinq observations de diabete sucr6 induit par des medicaments chez des patients infectds par le VIH, Les medicaments en cause sont la pentamidine parenterale (2 patients) ou en aerosols (2 patients) et la didanosine (1 patient). Deux patients ont des antecedents familiaux de diabbte. Le diabete est rdve16 entre 7 et 150 jours apres l'introduction du medicament par une acidocdtose (2/5), un syndrome polyuro-polydipsique (2/5) ou une hyperglycdmie asymptomatique (1/5). Une elevation des enzymes pancreatiques est observde chez 2 patients. Apr~s equilibration du diabete par une insulinotherapie (3/5) ou des antidiabetiques oraux (2/5), l'6volution avec un suivi moyen de 17 mois (extremes : 4 5 30 mois) a toujours 6t6 marqude par une persistance du diabete malgr6 l'arret du medicament en cause. Une surveillance 6troite et prolongde de la glycemie doit ~tre instituee chez les patients infectes par le VIH lors de l'utilisation de medicaments toxiques pour le pancreas endocrine. Mots-cl~s : Infection par le VIH - Diabete sucr6 - Medicaments pancrdatico-toxiques.

Des lesions pancrdatiques sont observees ~ l'autopsie de la moiti6 des patients infectds par le VIH, mais l'atteinte pancrdatique est le plus souvent cliniquement silencieuse (1). Souvent si~ge de ldsions inflammatoires non spdcifiques, le pancreas peut 6galement ~tre la cible d'infections opportunistes (principalement par le cytomdgalovirus [CMV]), d'infiltrations tumorales (maladie de Kaposi, lymphomes) ou d'une toxicit6 m6dicamenteuse. La pentamidine parent& tale est le medicament le plus souvent incrimin6, les pancrdatites secondaires ~ l'utilisation de la didanosine (ddI), du trimdthoprime-sulfamethoxazole (Tmp-Smx) ou de la zalcitabine (ddC) 6tant plus rarement ddcrites (2, 3). L'altdration des fonctions endocrines des cellules beta des ~lots de Langerhans au cours du traitement par la pentamidine parentdrale est te plus souvent responsable d'hypoglycdmie, pouvant etre observee chez un tiers des patients infectes par le VIH (4). La survenue d'hyperglycemie ou de diab&e mddicamenteux est par contre rarement rapportde au cours de l'infection par le VIH, malgr6 l'utilisation frdquente et repdtde de medicaments potentiellement diabdtogbnes chez ces patients. Nous rapportons cinq cas de diabbte mddicamenteux chez des patients infectes par le VIH.

PATIENTS ET METHODES Nous avons 6tudi6 retrospectivement sur une pdriode de 5 ans (janvier 1991 ~ janvier 1996) tousles cas de patients diabetiques et infectes par le VIH, suivis dans le service des Maladies infectieuses de l'H6pital Saint-Louis. Ces cas ont 6t6

907

recueillis ~ partir du dossier mddical informatis6 de suivi (DMI 2), 6tabli pour chaque patient sdropositif VIH; 1520 patients infectes par le VIH ont 6t6 suivis dans le service durant cette pdriode. Quinze observations de patients diabetiques et sdropositifs pour le VIH ont 6t6 colligees. Pour cinq patients, le diab~te a 6t6 rattach6 ~ une cause mddicamenteuse sur les crit~res suivants : absence d'antecedent personnel de diabete, glycemies normales lors des bilans antdrieurs, absence d'autre cause d'atteinte pancrdatique (infection opportuniste et pathologie tumorale). Les medicaments en cause ont 6t6 la pentamidine parentdrale (2/5), la pentamidine en aerosols (2/5) et la didanosine (1/5). RESULTATS Patients I1 s'agit de 4 hommes homosexuels et d'une femme toxicomane, d'~ge moyen 37 arts (extremes 33 ~t 44 ans), le plus souvent au stade SIDA de la classification CDC 1993 (groupe B2 : 1/5, groupe C2 : 2/5, groupe C3 : 2/5). Quatre patients avaient present6 des infections opportunistes : pneumocystose pulmonaire (PCP), 2 cas; retinite ?~CMV, 1 cas; tuberculose ganglionnaire, 1 cas. Le taux moyen des lymphocytes CD4 6tait de 149/mm 3, avec des extremes allant de 25 h 250/ram 3. * Re~u le 27.11.96. Acceptation definitive le 13.1.97. ** Service des Maladies infectieuses, H6pital Saint-Louis, 1 avenue Claude Vellefaux - F-75475 Paris Cedex 10. *** Service d'Endocrinologie, Hepital Saint-Louis, Paris.

TABLEAU I : Diab6te m~dicamenteux ehez 5 patients infect6s par le VIH Cas

1

2

3

4

5

Age/sexe

42/F

33/M

35/M

44/M

33/M

Infection VIH Stade

C3

C2

C2

B2

C3

CD4 (/mm 3)

25

250

200

245

25

Prophylaxie PCP

A6rosols pentamidine

A6rosols pentamidine

Adrosols pentamidine

A6rosols pentamidine

Sulfadiazine pyrimdthamine

Traitement PCP

Pentamidine IV

Pentamidine IV

Antiviraux

AZT

ddI

AZT

AZT

ddI

Diab6te Ant6c6dents familiaux

DID

DNID

Ddlai d' apparition

J 7, 2e cure pentamidine

J 49 cure pentamidine

M5 ddbut a6rosols

M1 ddbut a6rosols

M3 d6but ddI Hyperglyc6mie

Signes rdvdlateurs

Acido-c6tose

Acido-cdtose

Polyurodipsie

Polyurodipsie

Glycdmies (mmol/1)

30

25

22

17

Pancrdatite biologique

+

Traitement

Insuline 30 U/j

Insuline 40 U/j

ADO

ADO

Insuline 24 U/j

Evolution

Persistance Insuline 12 U/j

Persistance Insuline 30 U/j puis 10 U/j

Aggravation Insuline 40 U/j puis 22 U/j

Rechute M 1 reprise a6rosols Persistance

Persistance Insuline 6 U/j

Dur6e suivi

4 mois

20 mois

23 mois

30 mois

7 mois

16 +

PCP : pneumocystose pulmonaire; AZT : azidothymidine; ddI : didanosine; DNID : diab~te non insulino-d@endant; DID : diab~te insulino-d6pendant; ADO : antidiab6tiques oraux.

Lors de la survenue du diab~te, la prophylaxie primaire de la PCP 6tait assurde par les adrosols de pentamidine (4 cas) ou par 1'association sulfadiazine-pyrim6thamine (1 cas). Tousles patients recevaient un traitement antir6troviral, par AZT (3 cas) ou ddI (2 cas). Deux patients ont des antdcddents familiaux de diab6te. Le diabbte est de type insulino-requ6rant chez 3 patients, avec (2/3) ou sans (1/3) acidoc6tose, ou non insulino-requ6rant, rdv616 par un syndrome polyurodipsique chez 2 patients. La dur6e moyenne de suivi du diab6te est de 17 mois, avec des extremes de 4 ~ 42 mois (tableau I).

• Patient 2

Diab~te secondaire h la pentamidine parent6rale

Un homme de 33 arts est hospitalis6 en mai 1994 pour une PCP trait6e par l'isethionate de pentamidine intraveineuse pour une durde de 42 jours, la dose totale revue est de 9 g. Le diab~te est r~v616 par une acidoc6tose, une semaine apr~s la cure de pentamidine. Le bilan biologique montre alors une crdatinindmie et des enzymes pancrdatiques darts les limites de la normale. L'hyperglycdmie se normalise rapidement sous insuline et la prevention secondaire de la PCP est assur6e par la dapsone. La durde de suivi du diab~te est de 20 tools, marqude par une baisse importante de la posologie quotidienne d'insuline et une hospitalisation pour hypogly-

• Patient 1

cemle

Une femme de 42 ans est hospitalis6e pour 2 rechutes de PCP en mai et juillet 1994, trait6es par l'isethionate de pentamidine intraveineuse, avec des dur6es respectives de 20 et 2 jours et une dose totale de 2,75 g. Le diab6te est r6v616 au septi6me jour de la deuxi6me cure de pentamidine par une acidoc6tose. Le bilan biologique montre alors une insuffisance r6nale (cr6atinin6mie, 236 pmol/1) et une pancr6atite asymptomatique (lipas6mie, 1162 U/L; normale inf6rieure 240 U/L). Les chiffres glyc6miques se normalisent sous insulinoth6rapie. La pr6vention secondaire de la PCP par a6rosols de pentamidine est poursuivie et le diab~te insulino-requ6rant reste stable pendant 4 mois, jusqu'au d6c~s de la patiente. 908

severe.

Diab~te secondaire aux a6rosols de pentamidine • Patient 3

Un homme de 35 ans d6bute une prophylaxie primaire de la PCP par adrosols de pentamidine (300 mg par mois) en janvier 1991. Le diab6te est rdv616 5 mois apr6s par un syndrome polyuro-polydipsique. Le brian biologique montre alors une cr6atinin6mie et des enzymes pancrdatiques darts les limites de la normale. L'hyperglycdmie se normalise rapidement sous antidiab6tiques oranx, et les a6rosols de pentamidine sont remplacds par l'association Tmp-Smx. Apr6s un an d'dvolution, l'aggravation des chiffres glycdmiques ndces-

site la mise sous insuline. La dur6e de suivi du diabbte est de 23 mois, marqu6e par une baisse de la posologie quotidienne d'insuline. • Patient 4

Un homme de 44 ans ddbute une prdvention primaire de la PCP par a6rosols de pentamidine (300 mg par mois) en juillet 1993. Un mois apr6s, le diab~te est rdv616 par un syndrome polyuro-polydipsique. Le bilan biologique montre alors une cr6atinindmie et des enzymes pancrdatiques darts les limites de la normale. L'hyperglyc6mie se normalise rapidement sous antidiab6tiques oraux. En juillet 1994, le remplacement des a6rosols par l'association Tmp-Smx permet l'arr~t des antidiabdtiques oraux. La reprise des adrosols de pentamidine en fdvrier 1995, en raison d'une toxidermie au TmpSmx, entraine une nouvelle 616vation des chiffres glyc6miques. Malgr6 l'arr~t d6finitif des adrosols 6 mois plus tard, le diab~te persiste avec un suivi de 30 mois.

Diab~te secondaire ~ la didanosine • Patient 5

Un traitement antiviral par ddI (400 mg par jour) est d6but6 en f6vrier 1993 chez un homme de 33 ans. Trois mois apr6s, le diab~te est r6v616 par un syndrome polyuro-polydipsique, r6gressant rapidement sous insulinoth6rapie. Le bilan biologique montre alors une pancr6atite asymptomatique (amylas6mie, 290 U/L; normale inf6rieure ~ 170 U/l) et une cr6atinin6mie normale. La recherche d'autoanticorps anticellules des 2lots (ICA) et anti-insuline s'av6re n6gative, et le taux du peptide C avant (1,4 ng/mL; valeur normale 0,6-3,6) et apr6s (3,7 ng/mL) stimulation par le glucagon est normal, montrant la persistance d' une secr6tion endog6ne d'insuline. Le typage HLA est DR4 DR5. Malgr6 l'arrOt de la ddI et la baisse des besoins en insuline, le diab~te persiste avec un suivi de 7 mois. DISCUSSION Malgr~ l'utilisation fr6quente et r6p6t6e de traitements pancr6ato-toxiques au cours de l'infection par le VIH, la survenue de diab6te mddicamenteux est rarement rapport6e. Cette complication a 6t6 observ6e chez 0,3 % des patients suivis dans notre service sur une pdriode de 5 ans. Nos 5 observations s'ajoutent aux 22 cas d6taill6s dans la litt6rature (tableau II) : pentamidine parent6rale, 11 cas (5-13); a6rosols de pentamidine, 3 cas (14-16); ddI, 4 cas (17-20); et ac6tate de m6gestrol, 4 cas (21-24). Comme pour les 11 cas de la littdrature, le diab6te induit par la pentamidine parent6rale chez nos 2 patients est de type insulino-req@rant. Le diab6te apparait en moyenne 4 semaines apr~s le d6but de la pentamidine, pr6cbd6 une fois sur 2 par une hypoglycdmie. I1 persiste le plug souvent (82 % des patients) h l'arr~t du traitement. Trois patients (23 %) ont une 616vation des enzymes pancrdatiques, et une insuffisance r6nale aigu~ est observde 5 fois (45 %). La t¥6quence de l'hyperglyc6mie est augment6e chez les patients VIH positifs traitds par la pentamidine parent6rale : deux

909

6tudes rapportent des fr6quences respectives de 18,7 % et 28 % (25, 26), alors que Jha et coll. n'observent que 4,9 % d'hyperglyc6mie chez des sujets immunocomp6tents (27). Cette diff6rence pourrait s'expliquer par l'utilisation prolong6e et rdp6t6e de la pentamidine au cours de l'infection VIH, et par l'existence de facteurs aggravants (infection ~ CMV, maladie de Kaposi, utilisation d'autres m6dicaments pancrdatotoxiques). L'effet cytotoxique de la pentamidine parent6rale sur le pancr6as endocrine ddbute par une lyse des cellules b~ta avec lib6ration inappropri6e d'insuline endog~ne, gdndratrice d'hypoglycdmie. La ndcrose secondaire des cellules bata entraine une baisse de la production d'insuline, le plus souvent irr6versible, et responsable du diabbte (28) Cette insulinop6nie est d6montrde par les taux effondrds de peptide C plasmatique, avant et apr~s stimulation par le glucagon (25). Parmi les deux sels de pentamidine encore r6cemment disponibles, le mdsylate (Lomidine ®) serait plus toxique pour le pancrdas endocrine que l'isdthionate (Pentacarinat ®) (29). La toxicit6 pancr6atique de la pentamidine parent6rale est dose-d6pendante et fonction de la dose cumulative. Dans l'6tude de Rosa et coll., cette dose 6tait de 8 700 mg en moyenne chez les patients diab6tiques, contre une dose moyenne de 3 650 mg dans le groupe normoglyc6mique (26). Pour ces auteurs, la dose cumulative maximale ne dolt pas d6passer 6 000 mg par 6pisode de PCP. D' autres facteurs de risque de toxicit6 pancr6atique ont 6t6 mis en 6vidence, tels qu'un traitement ant6rieur dans les 3 mois pr6cddents, une durde de traitement sup6rieure ~ 3 semaines et un taux plasmatique de pentamidine supdrieur ?~ 100 ng/ml (30, 31). L'insuffisance r6nale aigu~ pourrait favoriser la survenue des 16sions pancrdatiques par accumulation tissulaire du m6dicament (4). Les effets toxiques des a6rosols de pentamidine sont rares en dehors des 6pisodes de toux ou des crises d'asthme. De rares cas de pancr6atite, d'hypoglyc6mie, et d'insuffisance r6nale ont cependant 6t6 d6crits (32-35). I1 existe en effet une faible absorption syst6mique du produit, la concentration plasmatique de pentamidine maximale dans les 2 heures suivant un a6rosol de 4 mg/kg correspondant ~ 5 % de la concentration observ~e apr~s une injection parent6rale de la m~me dose (36). L'apparition du diab6te apr~s une seule s6ance d'a6rosol chez un de nos patients pourrait s'expliquer par une absorption syst6mique anormalement 61ev6e, ou par une toxicitd ind6pendante de la dose revue de pentamidine. Pour les 4 autres cas, le diab6te survient entre 3 mois et 3 ans apr6s le d~but des a6rosols. Malgr6 l'arr~t du traitement, l'hyperglyc6mie persiste chez 4 patients sur 5. La toxicit6 des a6rosols de pentamidine sur le pancr6as endocrine reste discut6e et mal comprise. Une 6tude portant sur 21 patients trait6s par a6rosols mensuels pendant un an a montr6 une modification significative des param6tres glucidiques t6moignant d'un hyperinsulinisme, avec augmentation de la glyc6mie postprandiale, du taux plasmatique de peptide C et de la r6ponse au test au glucagon (37). Par contre, Veyssier et coll. n'observent pas de modification de la fonction pancr6atique endocrine chez 12 patients recevant des a6rosols de pentamidine (38).

42/M

38/M

39/M

M/56

M/42

M/25

M/48

F/24

H/48

HJ36

H/56

H/28

H/31

F/30

F/35

H/47

F/38

H/46

H/25

H/40

H/38

2 (6)

3 (7)

4 (7)

5 (8)

6 (9)

7 (10)

8 (10)

9 (11)

10 (12)

11 (13)

12 (14)

13 (15)

14 (16)

15 (17)

16 (18)

17 (19)

18 (20)

19 (21)

20 (22)

21 (23)

22 (24)

Ac6tate m6gestrol (NP - 11 mois)

Ac6tate mdgestrol (320 mg/j - 1 mois)

Ac6tate mdgestrol (160 mg/j - 1 mois)

Acetate m6gestrol (320 mg/j - 3 mois)

ddI (400 mg/j - 19 mois)

ddI (400 mg/j - 5 mois)

ddI (NP - 10 mois)

ddI (500 mg/j - 3 mois)

AP (300 mg/mois, 36 mois)

AP (300 mg/mois, 3 mois)

AP (300 mg/mois, 3 mois)

Pentamidine IV (dose totale 5,4 g)

Pentamidine IV (4 mg/kg/j - 13 j)

Pentamidine IV (4 mg/kg/j - 21 j)

Pentamidine IV (4 mg/kg/j - 20 j)

Pentamidine IV (4 mg/kg/j - 37 j)

Pentamidine IV (2 cures)

Pentamidine IV (4 mg/kg/j - 14 j)

Pentamidine IV (4,2 mg/kg/j - 13 j)

Pentamidine IV (3,8 mg/kg/j - 14 j)

Pentamidine IV (4 mg/kg/j - 5 j)

Pentamidine IV (3,5 mg/kg/j - NP)

Mddicament (dose, durde)

NP

NP

NP

NP

-

-

-

NP

-

-

-

DNID

DNID

-

NP

NP

NP

-

NP

NP

NP

ATCD familial diabhte

Hyperglyc6mie

Polyurodipsie

Hyperglyc6mie

Hyperglyc6mie

Polyurodipsie

Acidoc6tose

Polyurodipsie

Pancrdatite

Polyurodipsie

Polyurodipsie

Polyurodipsie

Hyperglycdmie

Hyperglyc6mie

Acidoc6tose

Hyperglycdmie

Acidoc6tose

Polyurodipsie

Acidoc6tose

Polyurodipsie

Polyurodipsie

Hyperglycdmie

Polyurodipsie

Signes

11 mois

1 mois

1 mois

3 mois

19 mois

5 mois

9 mois

3 mois

3 mois

90 j

98 j

5 mois

13 j

19 j

5j

85 j

20 j

14 j

43 j

29 j

12 j

8j

D41ai survenue

Traitement

Persistance D6c~s rapide

Aucun Aucun

R6gression R6gression R6gression

Aucun Insuline

R6gression

Insuline Aucun

Persistance Insufine

Rdgression

Persistance

Insuline

Insuline

Arr~t insuline

Insuline

Persistance

R6gression

Insuline

Insuline

R6gression

Insuline

Arr~t insuline

Insuline + A D O

Persistance

Persistance

Insuline

Insuline

Persistance

Insuline

Persistance

Persistance

Insuline

Insuline

Persistance

Persistance

Persistance

Evolution

Insuline

Insuline

Insuline

NP : non pr6cis6; DNID : diab6te non insulino-d6pendant; ADO : antidiab6tiques oraux; AP : a6rosols de pentamidine; ddI : didanosine.

35/M

Age/sexe

1 (5)

Cas (Ref)

T A B L E A U II : Diab~te m ~ d i c a m e n t e u x au cours de l'infection VIH. R e v u e de la litt~rature

Des anomalies du m4tabolisme glucidique ont 4t4 rarement rapport4es chez les patients trait4s par la ddI, malgr4 la toxicit4 pancr4atique reconnue de ce m4dicament. Sur une cohorte de 7 806 patients, seulement 34 4pisodes (0,4 %) d'hyperglyc4mie et six cas (0,07 %) de diab&e ont 6t4 observ4s, contrastant avec les 410 cas (5 %) de pancr4atite (39). D'autres auteurs signalent par contre la fr4quence de l'into14rance aux hydrates de carbone induite par la ddI, observ4s chez 6 patients sur 12 (40). Parmi les quatre cas de diabhte rapport6s dans la litt4rature, il s'agit comme dans notre observation d'un diabhte insulino-requ4rant, survenu en moyenne 10 mois apr6s le d4but de la ddI. Une pancr4atite clinique ou biologique est constamment associ4e au diabhte, qui persiste 3 fois sur 4 ~t l'arr~t de la ddI. Chez notre patient, il est possible que le terrain gdn4tique ait favoris4 l'apparifion du diabhte, comme dans le cas rapport4 par Vittecoq et coll. (19).

SUMMARY

L'ac4tate de m4gestrol, d4riv4 synth4tique de la progest4tone, poss6de un effet orexig6ne et favorise la prise de poids. Ce m4dicament a donc 4t4 propos6 dans le traitement de la cachexie du SIDA. Quatre observations de diab6te induit ont 4t4 rapport4es dans la litt4rature (21-24), survenant en moyenne 4 mofs apr6s le d4but du traitement. L'hyperglyc6mie se normalise constamment ~t l'arr~t du mddicament. L'activit4 glucocorticoide du produit, combin6e ~ la stimulation de l'app4tit serait responsable de l'effet diab&og6ne (21). L'utilisation frdquente et r6p6tde de mddicaments pancr6atotoxiques chez les patients infect4s par le VIH n6cessite une surveillance 4troite de la glyc4mie, principalement avec la pentamidine parent&ale. Nos obervations soulignent la gravit4 de ces diab6tes m4dicamenteux, souvent irr6versibles malgr4 l'arr~t du m4dicament diab4tog6ne.

DRUG-INDUCED DIABETES MELLITUS IN HIV-INFECTED PATIENTS. REPORT OF FIVE CASES

Five cases of drug-induced Diabetes mellitus in HIV-infected patients are reported, including intravenous (2 cases) or aerosolized (2 cases) pentamidine, and didanosine (1 case). Symptoms of D i a b e t e s mellitus occured a mean 77 days (7-150) after initiation of the treatment. Two patients had a rise of pancreatic enzyme levels in their sera. Control of the serum glucose level required insulin (3 patients) or sulfonylurea (2 patients) treatment. Despite discontinuation of the responsible drug, diabetes persisted in all patients at follow-up (mean = 17 months). Routine and prolonged blood glucose monitoring should be performed for HIV-positive patients treated with drugs toxic for the pancreas. Key-words: HIV infection - D i a b e t e s mellitus - Drug-induced pancreatitis.

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GRINSPOON

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