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Diagnostic de la trisomie 21 : aussi simple qu’une prise de sang ?
Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 41 (2013) 77–79
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www.sciencedirect.com
E´ditorial
Diagnostic de la trisomie 21 : aussi simple qu’une prise de sang ? Diagnosis of trisomy 21: A simple blood test?
La trisomie 21 est la cause la plus fre´quente de handicap d’origine chromosomique avec une incidence de l’ordre de 1,3/1000, qui augmente avec l’aˆge maternel [1]. En France, la Haute Autorite´ de sante´ a recommande´ qu’un de´pistage combine´ du premier trimestre, entre 11 + 0 et 13 + 6 semaines d’ame´norrhe´e, soit propose´ a` toutes les femmes enceintes. Ceci implique la mesure de la clarte´ nucale et le dosage des marqueurs se´riques [2]. Depuis l’arreˆte´ de 23 juin 2009 fixant les re`gles de bonnes pratiques en matie`re de de´pistage et de diagnostic pre´natals avec utilisation des marqueurs se´riques maternels de la trisomie 21 (JO du 03 juillet 2009) [3], une telle pratique est maintenant en vigueur dans tout le pays. Environ 85 % des femmes ont recours au de´pistage (15 % ne le re´alisant pas soit par choix, soit parce qu’il n’a pas pu eˆtre propose´). La sensibilite´ de ces tests est d’environ 85 % pour 5 % de faux positifs [4–6]. Le de´pistage est propose´ apre`s une information objective sur la trisomie 21 et les enjeux du de´pistage. Cette e´tape d’information et de libre choix est fondamentale et est actuellement bien formalise´e. Si le de´pistage s’ave`re positif, la femme est place´e dans un groupe a` risque > 1/250 (risque ajuste´ en fonction de l’aˆge maternel, de la mesure de la clarte´ nucale et des marqueurs se´riques). Ceci concerne un peu moins de 5 % des femmes [7]. Un diagnostic est alors propose´ et re´alise´ chez la majorite´ des femmes dans le groupe a` haut risque. Ce diagnostic ne´cessite un pre´le`vement « ovulaire », permettant de recueillir du mate´riel tissulaire afin de de´terminer le caryotype du fœtus. Il s’agit d’un pre´le`vement de villosite´s choriales (choriocente`se), re´alisable de`s la pe´riode du de´pistage a` 11–14 semaines, ou d’une amniocente`se, qui n’est pas re´alise´e avant 15 semaines. La valeur pre´dictive positive (VPP) du de´pistage combine´ du premier trimestre reste faible, de l’ordre de 1/30, ce qui signifie que le diagnostic d’une seule trisomie 21 ne´cessite 30 proce´dures invasives [4–6,8]. Cette politique ge´ne`re outre l’anxie´te´ maternelle tout au long du processus, un risque de perte fœtale imputable au test invasif de l’ordre de 1/100 a` 1/200 [9,10], et un risque mal ˆ ts de´fini mais re´el de morbidite´ maternelle [11,12] et des cou importants (geste invasif, hospitalisation, arreˆt de travail. . .). Ainsi, en France, si l’ensemble des femmes enceintes re´alisait un test de de´pistage, pre`s de 40 000 auraient un de´pistage positif. Dans les suites imme´diates, 40 000 proce´dures invasives seraient donc propose´es pour diagnostiquer en de´finitive moins de 2000 trisomies 21 [7]. Ces proce´dures seraient en revanche responsables de 200 a` 400 pertes fœtales du fait de fausses couches attribuables au ˆ t important geste invasif et e´galement d’une morbidite´ et d’un cou pour la socie´te´. 1297-9589/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2012.12.015
Pouvoir acce´der a` du mate´riel d’origine fœtal sans ne´cessiter de pre´le`vement invasif repre´sente donc le « Graal » dans ce domaine depuis de nombreuses anne´es. Longtemps, l’attention a e´te´ porte´e sur les cellules fœtales circulantes dans le sang maternel [13]. Il semble aujourd’hui que c’est en fait l’ADN fœtal libre circulant qui pourrait apporter l’aide la plus imme´diate. En effet, pre`s de 10 % de l’ADN libre circulant pouvant eˆtre recueilli de`s le premier trimestre de grossesse dans le plasma maternel est d’origine fœtale et cet ADN est spe´cifique a` la grossesse en cours [14,15]. Cette observation a ouvert la voie a` la possibilite´ d’une me´thode non invasive de de´pistage pre´natal des aneuploı¨dies fœtales. Ces me´thodes se sont ame´liore´es de fac¸on spectaculaire au cours des 10 dernie`res anne´es. En particulier, le se´quenc¸age a` tre`s haut de´bit de tout l’ADN circulant dans le sang maternel, par la lecture et l’identification de toutes les se´quences chromosomiques, permet d’analyser la quantite´ de se´quences d’ADN provenant de chaque chromosome, sans qu’il soit ne´cessaire de faire la diffe´rence entre l’ADN maternel et fœtal. L’ADN fœtal circulant dans le sang maternel peut dore´navant eˆtre utilise´ pour approcher le de´pistage des aneuploı¨dies les plus courantes, y compris la trisomie 21 [16– 29]. Plusieurs e´tudes re´centes dans des populations de femmes a` haut risque voire a` risque interme´diaire ont montre´ qu’une analyse de l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel est possible et permet de de´pister une trisomie 21 fœtale avec une sensibilite´ de 99,9 % et une spe´cificite´ de 99,8 %. Les e´quipes de cytoge´ne´tique de l’hoˆpital Necker-Enfants Malades (Pr Vekemans) et du Ge´noscope (Pr Weissenbach), associe´es aux maternite´s de l’hoˆpital NeckerEnfants Malades (Pr Ville), Robert Debre´ (Pr Oury) et Poissy (Pr Rozenberg) ont de´montre´ la faisabilite´ et la validite´ analytique de ces techniques dans une population de femmes a` haut risque. Dans le cadre de ce projet hospitalier de recherche clinique (PHRC) Seq 21 (PHRC 2009 – investigateur principal Pr Salomon, directeur scientifique Pr Vekemans), il a e´te´ possible d’identifier a` l’aveugle et correctement 150 te´moins et 31 trisomie 21 sans aucun faux positif ni faux ne´gatif [30]. Les derniers pre´le`vements pre´vus dans le cadre de ce PHRC doivent eˆtre traite´s dans les semaines a` venir. Comme dans les donne´es de la litte´rature, nous avions recueilli le sang maternel avant toute proce´dure invasive chez des femmes a` risque e´leve´ de trisomie 21 fœtale (> 1/250). Dans 5 cas, la technique n’a pas e´te´ re´alisable en raison de la faible quantite´ d’ADN disponible (2,8 % des cas, tous disomiques pour le chromosome 21 sur le caryotype). Ceci correspond e´galement aux donne´es de la litte´rature [17,19,23,26–29,31–34]. Re´cemment, certaines techniques ciblant plus spe´cifiquement l’amplification de
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se´quences des chromosomes cible´s ont e´te´ de´crites. Elles pourraient permettre une meilleure optimisation des temps et ˆ ts techniques [26–28,35]. des cou Cette approche permet donc d’envisager une ame´lioration conside´rable du de´pistage. En effet, il y a aujourd’hui des preuves solides pour dire que ces techniques sont fiables, robustes, reproductibles et adapte´es pour eˆtre offertes dans le cadre d’un de´pistage combine´ habituel [19,23,32,36]. Ceci permettrait, en cas de re´sultat ne´gatif, de permettre aux femmes de faire le choix de ne pas recourir a` un pre´le`vement invasif, ge´ne´rateur d’un risque de perte fœtale. Ces preuves scientifiques, relaye´es dans les me´dias de tous types (« de´pistage non invasif trisomie 21 », 17 000 re´sultats Google au 15/11/2012), entraıˆnent une demande le´gitime des praticiens et des femmes. On estime aujourd’hui que, dans le monde, plus de 20 000 femmes ont de´ja` fait appel a` cette nouvelle approche de de´pistage. 1. De nombreuses questions demeurent. . . 1.1. De´pistage ou diagnostic ? Un test diagnostic doit permettre une discrimination comple`te entre les individus disomiques et individus trisomiques. Cependant, plusieurs cas de faux ne´gatifs et de faux positifs ont e´te´ de´crits dans la litte´rature [16,17,19–29,31–33,37,38]. En outre, la me´thode est parfois prise en de´faut pour des raisons techniques [17,19,23,26–29,31–34]. Cette limite empeˆche a` ce jour d’envisager l’utilisation de cette technique comme des tests diagnostiques. Ceci doit donc nous inciter a` parler de de´pistage pre´natal et non de diagnostic pre´natal. 1.2. E´thique ? Ne nous trompons pas de question. Ne pas proposer ce de´pistage aux femmes a` risque serait contraire a` nos obligations me´dicales. En effet, ce test simple devrait permettre a` plus de 90 % des femmes a` risque, de surseoir a` un test invasif potentiellement dangereux. L’article R 4127-8 du code de de´ontologie me´dicale nous rappelle que le me´decin « doit tenir compte des avantages, des inconve´nients et des conse´quences des diffe´rentes investigations et the´rapeutiques possibles ». Une telle imple´mentation a` une logique non seulement scientifique mais aussi e´thique permet d’ame´liorer la prise en charge actuelle en e´vitant des pertes fœtales inutiles. Ge´ne´raliser ce test serait en revanche une erreur, ge´ne´rant des faux positifs inde´pendamment des re´sultats du de´pistage combine´. Les femmes avec un tre`s faible risque (jeune, nuque fine, marqueurs normaux) pourraient se retrouver contraintes a` re´aliser une amniocente`se afin d’e´carter une anomalie. Ge´ne´raliser ce test risquerait e´galement de marginaliser le de´pistage combine´ du premier trimestre qui vient d’eˆtre mis en place. Or, ce de´pistage a un impact bien au-dela` de la trisomie 21 puisqu’il est e´galement la porte d’entre´e pour d’autres anomalies chromosomiques, des anomalies malformatives et e´galement des risques obste´tricaux accrus [39]. Il convient cependant de souligner que, sur un plan me´dical, ce test n’est pas valide´ en population ge´ne´rale. Son be´ne´fice dans une population a` bas risque n’est donc pas e´tabli. 1.3. Be´ne´fice et inconve´nients pour les femmes ? C’est la question essentielle. Il semble le´gitime de proposer ce test dans le cadre d’un de´pistage combine´ du premier trimestre a` risque (> 1/250), si la clarte´ nucale demeure < 3 mm et qu’aucun dosage des marqueurs se´riques ne constitue un « outlier » [39]. Le be´ne´fice principal attendu est de re´duire le taux de pre´le`vements invasifs et de facto les pertes fœtales. Dans la litte´rature, il n’existe
qu’une e´tude randomise´e permettant d’e´tablir le taux de fausses couches imputables a` l’amniocente`se a` 1 % [9]. L’imple´mentation de cette approche permet-elle re´ellement de diminuer le taux de faux couches en population, alors que le taux de fausses couches induites est re´gulie`rement remis en question [40,41] ? Quelle est la conse´quence de ne plus obtenir de caryotype fœtal conventionnel syste´matique chez les femmes a` risque, caryotype qui conduit parfois a` la de´couverte d’anomalies inattendues ou de trisomies 21 en mosaı¨que uniquement [42–47] ? L’anxie´te´ des femmes peut elle eˆtre diminue´e [48,49] ? Le mode`le est-il e´conomiquement valable s’il l’est me´dicalement ? Au total, tout n’est donc pas aussi simple qu’une prise de sang. De nombreuses questions demeurent. . . Autant de questions qui n’ont qu’une seule re´ponse : la re´alisation d’une e´tude randomise´e dont l’objectif est d’e´valuer l’utilite´ clinique et me´dico-e´conomique de l’imple´mentation de cette nouvelle approche dans le cadre du de´pistage actuel. Cette e´tude randomise´e existe : SAFE 21 a e´te´ pre´se´lectionne´e par la Direction ge´ne´rale de l’offre de soin dans le cadre des projets de Soutien aux techniques innovantes et couteuses (STIC). Ce projet permettra, nous l’espe´rons, de faire en France des choix cliniques, me´dico-e´conomiques et e´thiques bien documente´s. ˆ ts De´claration d’inte´re L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Sherman SL, Allen EG, Bean LH, Freeman SB. Epidemiology of Down syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2007;13(3):221–7. [2] HAS. E´valuation des strate´gies de de´pistage de la trisomie 21. In: Haute Autorite´ de la Sante´. Service E´valuation E´conomique et Sante´ Publique 2007. [3] Journal Officiel de la Re´publique franc¸aise. Arreˆte´ du 23 juin 2009. 2009. [4] Alfirevic Z, Neilson JP. Antenatal screening for Down’s syndrome. BMJ 2004;329(7470):811–2. [5] Wapner R, Thom E, Simpson JL, Pergament E, Silver R, Filkins K, et al. Firsttrimester screening for trisomies 21 and 18. N Engl J Med 2003;349(15): 1405–13. [6] Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down’s syndrome. N Engl J Med 2005;353(19):2001–11. [7] Agence de Biome´decine (ABM), Groupe pilotage du de´pistage de la trisomie 21. De´pistage combine´ de la trisomie 21 au 1er trimestre de la grossesse. 2012. [8] Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). J Med Screen 2003;10(2):56–104. [9] Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Norgaard-Pedersen B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986;1(8493):1287–93. [10] Tabor A, Alfirevic Z. Update on procedure-related risks for prenatal diagnosis techniques. Fetal Diagn Ther 2010;27(1):1–7. [11] Alfirevic Z, Sundberg K, Brigham S. Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD003252. [12] Mujezinovic F, Alfirevic Z. Procedure-related complications of amniocentesis and chorionic villous sampling: a systematic review. Obstet Gynecol 2007;110(3):687. [13] Bianchi DW. From Michael to microarrays: 30 years of studying fetal cells and nucleic acids in maternal blood. Prenat Diagn 2010;30(7):622–3. [14] Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet 1997;350(9076): 485–7. [15] Lo YM, Zhang J, Leung TN, Lau TK, Chang AM, Hjelm NM. Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma. Am J Hum Genet 1999;64(1):218–24. [16] Liu FM, Wang XY, Feng X, Wang W, Ye YX, Chen H. Feasibility study of using fetal DNA in maternal plasma for noninvasive prenatal diagnosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86(5):535–41. [17] Chiu RWK, Chan KCA, Gao Y, Lau VYM, Zheng W, Leung TY, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. Proc Natl Acad Sci 2008;105(51):20458–63. [18] Bustamante-Aragone´s A, Rodrı´guez de Alba M, Perlado S, Trujillo-Tiebas MJ, Arranz JP, Dı´az-Recasens J, et al. Non-invasive prenatal diagnosis of singlegene disorders from maternal blood. Gene 2012;504(1):144–9.
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L.-J. Salomon Service de gyne´cologie-obste´trique, universite´ Paris Descartes, hoˆpital universitaire Necker-Enfants Malades, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France Adresse e-mail : [email protected] Disponible sur Internet le 29 janvier 2013
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Diagnostic de la trisomie 21 : aussi simple qu’une prise de sang ? Diagnosis of trisomy 21: A simple blood test?
La trisomie 21 est la cause la plus fre´quente de handicap d’origine chromosomique avec une incidence de l’ordre de 1,3/1000, qui augmente avec l’aˆge maternel [1]. En France, la Haute Autorite´ de sante´ a recommande´ qu’un de´pistage combine´ du premier trimestre, entre 11 + 0 et 13 + 6 semaines d’ame´norrhe´e, soit propose´ a` toutes les femmes enceintes. Ceci implique la mesure de la clarte´ nucale et le dosage des marqueurs se´riques [2]. Depuis l’arreˆte´ de 23 juin 2009 fixant les re`gles de bonnes pratiques en matie`re de de´pistage et de diagnostic pre´natals avec utilisation des marqueurs se´riques maternels de la trisomie 21 (JO du 03 juillet 2009) [3], une telle pratique est maintenant en vigueur dans tout le pays. Environ 85 % des femmes ont recours au de´pistage (15 % ne le re´alisant pas soit par choix, soit parce qu’il n’a pas pu eˆtre propose´). La sensibilite´ de ces tests est d’environ 85 % pour 5 % de faux positifs [4–6]. Le de´pistage est propose´ apre`s une information objective sur la trisomie 21 et les enjeux du de´pistage. Cette e´tape d’information et de libre choix est fondamentale et est actuellement bien formalise´e. Si le de´pistage s’ave`re positif, la femme est place´e dans un groupe a` risque > 1/250 (risque ajuste´ en fonction de l’aˆge maternel, de la mesure de la clarte´ nucale et des marqueurs se´riques). Ceci concerne un peu moins de 5 % des femmes [7]. Un diagnostic est alors propose´ et re´alise´ chez la majorite´ des femmes dans le groupe a` haut risque. Ce diagnostic ne´cessite un pre´le`vement « ovulaire », permettant de recueillir du mate´riel tissulaire afin de de´terminer le caryotype du fœtus. Il s’agit d’un pre´le`vement de villosite´s choriales (choriocente`se), re´alisable de`s la pe´riode du de´pistage a` 11–14 semaines, ou d’une amniocente`se, qui n’est pas re´alise´e avant 15 semaines. La valeur pre´dictive positive (VPP) du de´pistage combine´ du premier trimestre reste faible, de l’ordre de 1/30, ce qui signifie que le diagnostic d’une seule trisomie 21 ne´cessite 30 proce´dures invasives [4–6,8]. Cette politique ge´ne`re outre l’anxie´te´ maternelle tout au long du processus, un risque de perte fœtale imputable au test invasif de l’ordre de 1/100 a` 1/200 [9,10], et un risque mal ˆ ts de´fini mais re´el de morbidite´ maternelle [11,12] et des cou importants (geste invasif, hospitalisation, arreˆt de travail. . .). Ainsi, en France, si l’ensemble des femmes enceintes re´alisait un test de de´pistage, pre`s de 40 000 auraient un de´pistage positif. Dans les suites imme´diates, 40 000 proce´dures invasives seraient donc propose´es pour diagnostiquer en de´finitive moins de 2000 trisomies 21 [7]. Ces proce´dures seraient en revanche responsables de 200 a` 400 pertes fœtales du fait de fausses couches attribuables au ˆ t important geste invasif et e´galement d’une morbidite´ et d’un cou pour la socie´te´. 1297-9589/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2012.12.015
Pouvoir acce´der a` du mate´riel d’origine fœtal sans ne´cessiter de pre´le`vement invasif repre´sente donc le « Graal » dans ce domaine depuis de nombreuses anne´es. Longtemps, l’attention a e´te´ porte´e sur les cellules fœtales circulantes dans le sang maternel [13]. Il semble aujourd’hui que c’est en fait l’ADN fœtal libre circulant qui pourrait apporter l’aide la plus imme´diate. En effet, pre`s de 10 % de l’ADN libre circulant pouvant eˆtre recueilli de`s le premier trimestre de grossesse dans le plasma maternel est d’origine fœtale et cet ADN est spe´cifique a` la grossesse en cours [14,15]. Cette observation a ouvert la voie a` la possibilite´ d’une me´thode non invasive de de´pistage pre´natal des aneuploı¨dies fœtales. Ces me´thodes se sont ame´liore´es de fac¸on spectaculaire au cours des 10 dernie`res anne´es. En particulier, le se´quenc¸age a` tre`s haut de´bit de tout l’ADN circulant dans le sang maternel, par la lecture et l’identification de toutes les se´quences chromosomiques, permet d’analyser la quantite´ de se´quences d’ADN provenant de chaque chromosome, sans qu’il soit ne´cessaire de faire la diffe´rence entre l’ADN maternel et fœtal. L’ADN fœtal circulant dans le sang maternel peut dore´navant eˆtre utilise´ pour approcher le de´pistage des aneuploı¨dies les plus courantes, y compris la trisomie 21 [16– 29]. Plusieurs e´tudes re´centes dans des populations de femmes a` haut risque voire a` risque interme´diaire ont montre´ qu’une analyse de l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel est possible et permet de de´pister une trisomie 21 fœtale avec une sensibilite´ de 99,9 % et une spe´cificite´ de 99,8 %. Les e´quipes de cytoge´ne´tique de l’hoˆpital Necker-Enfants Malades (Pr Vekemans) et du Ge´noscope (Pr Weissenbach), associe´es aux maternite´s de l’hoˆpital NeckerEnfants Malades (Pr Ville), Robert Debre´ (Pr Oury) et Poissy (Pr Rozenberg) ont de´montre´ la faisabilite´ et la validite´ analytique de ces techniques dans une population de femmes a` haut risque. Dans le cadre de ce projet hospitalier de recherche clinique (PHRC) Seq 21 (PHRC 2009 – investigateur principal Pr Salomon, directeur scientifique Pr Vekemans), il a e´te´ possible d’identifier a` l’aveugle et correctement 150 te´moins et 31 trisomie 21 sans aucun faux positif ni faux ne´gatif [30]. Les derniers pre´le`vements pre´vus dans le cadre de ce PHRC doivent eˆtre traite´s dans les semaines a` venir. Comme dans les donne´es de la litte´rature, nous avions recueilli le sang maternel avant toute proce´dure invasive chez des femmes a` risque e´leve´ de trisomie 21 fœtale (> 1/250). Dans 5 cas, la technique n’a pas e´te´ re´alisable en raison de la faible quantite´ d’ADN disponible (2,8 % des cas, tous disomiques pour le chromosome 21 sur le caryotype). Ceci correspond e´galement aux donne´es de la litte´rature [17,19,23,26–29,31–34]. Re´cemment, certaines techniques ciblant plus spe´cifiquement l’amplification de
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se´quences des chromosomes cible´s ont e´te´ de´crites. Elles pourraient permettre une meilleure optimisation des temps et ˆ ts techniques [26–28,35]. des cou Cette approche permet donc d’envisager une ame´lioration conside´rable du de´pistage. En effet, il y a aujourd’hui des preuves solides pour dire que ces techniques sont fiables, robustes, reproductibles et adapte´es pour eˆtre offertes dans le cadre d’un de´pistage combine´ habituel [19,23,32,36]. Ceci permettrait, en cas de re´sultat ne´gatif, de permettre aux femmes de faire le choix de ne pas recourir a` un pre´le`vement invasif, ge´ne´rateur d’un risque de perte fœtale. Ces preuves scientifiques, relaye´es dans les me´dias de tous types (« de´pistage non invasif trisomie 21 », 17 000 re´sultats Google au 15/11/2012), entraıˆnent une demande le´gitime des praticiens et des femmes. On estime aujourd’hui que, dans le monde, plus de 20 000 femmes ont de´ja` fait appel a` cette nouvelle approche de de´pistage. 1. De nombreuses questions demeurent. . . 1.1. De´pistage ou diagnostic ? Un test diagnostic doit permettre une discrimination comple`te entre les individus disomiques et individus trisomiques. Cependant, plusieurs cas de faux ne´gatifs et de faux positifs ont e´te´ de´crits dans la litte´rature [16,17,19–29,31–33,37,38]. En outre, la me´thode est parfois prise en de´faut pour des raisons techniques [17,19,23,26–29,31–34]. Cette limite empeˆche a` ce jour d’envisager l’utilisation de cette technique comme des tests diagnostiques. Ceci doit donc nous inciter a` parler de de´pistage pre´natal et non de diagnostic pre´natal. 1.2. E´thique ? Ne nous trompons pas de question. Ne pas proposer ce de´pistage aux femmes a` risque serait contraire a` nos obligations me´dicales. En effet, ce test simple devrait permettre a` plus de 90 % des femmes a` risque, de surseoir a` un test invasif potentiellement dangereux. L’article R 4127-8 du code de de´ontologie me´dicale nous rappelle que le me´decin « doit tenir compte des avantages, des inconve´nients et des conse´quences des diffe´rentes investigations et the´rapeutiques possibles ». Une telle imple´mentation a` une logique non seulement scientifique mais aussi e´thique permet d’ame´liorer la prise en charge actuelle en e´vitant des pertes fœtales inutiles. Ge´ne´raliser ce test serait en revanche une erreur, ge´ne´rant des faux positifs inde´pendamment des re´sultats du de´pistage combine´. Les femmes avec un tre`s faible risque (jeune, nuque fine, marqueurs normaux) pourraient se retrouver contraintes a` re´aliser une amniocente`se afin d’e´carter une anomalie. Ge´ne´raliser ce test risquerait e´galement de marginaliser le de´pistage combine´ du premier trimestre qui vient d’eˆtre mis en place. Or, ce de´pistage a un impact bien au-dela` de la trisomie 21 puisqu’il est e´galement la porte d’entre´e pour d’autres anomalies chromosomiques, des anomalies malformatives et e´galement des risques obste´tricaux accrus [39]. Il convient cependant de souligner que, sur un plan me´dical, ce test n’est pas valide´ en population ge´ne´rale. Son be´ne´fice dans une population a` bas risque n’est donc pas e´tabli. 1.3. Be´ne´fice et inconve´nients pour les femmes ? C’est la question essentielle. Il semble le´gitime de proposer ce test dans le cadre d’un de´pistage combine´ du premier trimestre a` risque (> 1/250), si la clarte´ nucale demeure < 3 mm et qu’aucun dosage des marqueurs se´riques ne constitue un « outlier » [39]. Le be´ne´fice principal attendu est de re´duire le taux de pre´le`vements invasifs et de facto les pertes fœtales. Dans la litte´rature, il n’existe
qu’une e´tude randomise´e permettant d’e´tablir le taux de fausses couches imputables a` l’amniocente`se a` 1 % [9]. L’imple´mentation de cette approche permet-elle re´ellement de diminuer le taux de faux couches en population, alors que le taux de fausses couches induites est re´gulie`rement remis en question [40,41] ? Quelle est la conse´quence de ne plus obtenir de caryotype fœtal conventionnel syste´matique chez les femmes a` risque, caryotype qui conduit parfois a` la de´couverte d’anomalies inattendues ou de trisomies 21 en mosaı¨que uniquement [42–47] ? L’anxie´te´ des femmes peut elle eˆtre diminue´e [48,49] ? Le mode`le est-il e´conomiquement valable s’il l’est me´dicalement ? Au total, tout n’est donc pas aussi simple qu’une prise de sang. De nombreuses questions demeurent. . . Autant de questions qui n’ont qu’une seule re´ponse : la re´alisation d’une e´tude randomise´e dont l’objectif est d’e´valuer l’utilite´ clinique et me´dico-e´conomique de l’imple´mentation de cette nouvelle approche dans le cadre du de´pistage actuel. Cette e´tude randomise´e existe : SAFE 21 a e´te´ pre´se´lectionne´e par la Direction ge´ne´rale de l’offre de soin dans le cadre des projets de Soutien aux techniques innovantes et couteuses (STIC). Ce projet permettra, nous l’espe´rons, de faire en France des choix cliniques, me´dico-e´conomiques et e´thiques bien documente´s. ˆ ts De´claration d’inte´re L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Sherman SL, Allen EG, Bean LH, Freeman SB. Epidemiology of Down syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2007;13(3):221–7. [2] HAS. E´valuation des strate´gies de de´pistage de la trisomie 21. In: Haute Autorite´ de la Sante´. Service E´valuation E´conomique et Sante´ Publique 2007. [3] Journal Officiel de la Re´publique franc¸aise. Arreˆte´ du 23 juin 2009. 2009. [4] Alfirevic Z, Neilson JP. Antenatal screening for Down’s syndrome. BMJ 2004;329(7470):811–2. [5] Wapner R, Thom E, Simpson JL, Pergament E, Silver R, Filkins K, et al. Firsttrimester screening for trisomies 21 and 18. N Engl J Med 2003;349(15): 1405–13. [6] Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down’s syndrome. N Engl J Med 2005;353(19):2001–11. [7] Agence de Biome´decine (ABM), Groupe pilotage du de´pistage de la trisomie 21. De´pistage combine´ de la trisomie 21 au 1er trimestre de la grossesse. 2012. [8] Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). J Med Screen 2003;10(2):56–104. [9] Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Norgaard-Pedersen B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986;1(8493):1287–93. [10] Tabor A, Alfirevic Z. Update on procedure-related risks for prenatal diagnosis techniques. Fetal Diagn Ther 2010;27(1):1–7. [11] Alfirevic Z, Sundberg K, Brigham S. Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD003252. [12] Mujezinovic F, Alfirevic Z. Procedure-related complications of amniocentesis and chorionic villous sampling: a systematic review. Obstet Gynecol 2007;110(3):687. [13] Bianchi DW. From Michael to microarrays: 30 years of studying fetal cells and nucleic acids in maternal blood. Prenat Diagn 2010;30(7):622–3. [14] Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet 1997;350(9076): 485–7. [15] Lo YM, Zhang J, Leung TN, Lau TK, Chang AM, Hjelm NM. Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma. Am J Hum Genet 1999;64(1):218–24. [16] Liu FM, Wang XY, Feng X, Wang W, Ye YX, Chen H. Feasibility study of using fetal DNA in maternal plasma for noninvasive prenatal diagnosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86(5):535–41. [17] Chiu RWK, Chan KCA, Gao Y, Lau VYM, Zheng W, Leung TY, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. Proc Natl Acad Sci 2008;105(51):20458–63. [18] Bustamante-Aragone´s A, Rodrı´guez de Alba M, Perlado S, Trujillo-Tiebas MJ, Arranz JP, Dı´az-Recasens J, et al. Non-invasive prenatal diagnosis of singlegene disorders from maternal blood. Gene 2012;504(1):144–9.
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L.-J. Salomon Service de gyne´cologie-obste´trique, universite´ Paris Descartes, hoˆpital universitaire Necker-Enfants Malades, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France Adresse e-mail : [email protected] Disponible sur Internet le 29 janvier 2013