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Dépistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 années à Prima facie
G Model
GYOBFE-2866; No. of Pages 5 Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2015) xxx–xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie First trimester screening for Down syndrome at Prima facie. A 6-year survey P. Roth a,*, J.-P. Bernard a, V. Meyer b, M.-P. Beaujard b, L.-J. Salomon a, Y. Ville a a b
Service de maternite´, hoˆpital universitaire Necker–Enfants-malades, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France Laboratoire de biochimie, hoˆpital universitaire Necker–Enfants-malades, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 29 septembre 2015 Accepte´ le 23 novembre 2015 Disponible sur Internet le xxx
Objectif. – E´valuer les re´sultats du de´pistage de la trisomie 21 par le risque combine´ du 1er trimestre (tel qu’il a e´te´ de´fini par l’arreˆte´ du 23 juin 2009) dans la structure Prima facie. Me´thodes. – E´tude monocentrique portant sur l’ensemble des patientes ayant consulte´ a` Prima facie avec une grossesse monofœtale e´volutive, non issue de don d’embryon, entre le 1er janvier 2009 et le 31 de´cembre 2014. Re´sultats. – Dix-huit mille deux cent cinquante-et-une patientes ont e´te´ incluses, parmi lesquelles 17 267 ont effectue´ le de´pistage de la trisomie 21 par le risque combine´. Mille quarante-six de ces patientes (6,1 %) ont eu un risque supe´rieur a` 1/250. Soixante-quinze fœtus e´taient porteurs d’une trisomie 21, dont 65 dans le groupe a` risque accru. La sensibilite´ et la spe´cificite´ du de´pistage sont de 86,7 et 94,4 %. La me´diane de la clarte´ nucale e´tait de 0,98 MoM. Conclusions. – Le de´pistage de la trisomie 21 par le calcul du risque combine´ du 1er trimestre a permis de de´pister 86,7 % des trisomies 21 avec un taux de faux-positifs de 5,6 %. ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Trisomie 21 De´pistage de la trisomie 21 De´pistage du premier trimestre Marqueurs se´riques maternels Clarte´ nucale
A B S T R A C T
Keywords: Down syndrome Down syndrome screening First trimester screening Maternal biochemical markers Nuchal translucency
Objective. – To evaluate the results of screening for trisomy 21 by the combined risk of first trimester (as defined by the decree of June 23, 2009) in the Prima facie structure. Methods. – Single center study involving all patients that were seen for first trimester screening at Prima facie with singleton living pregnancy, not obtained by embryo donation, between 1 January 2009 and 31 December 2014. Results. – Eighteen thousand two hundred and fifty-one patients were included, of which underwent screening for trisomy 21 by the combined risk. One thousand and forty-six (6.1%) had a calculated risk higher than 1/250. Seventy-five were affected by trisomy 21, of whom 65 in the high risk group. The sensitivity and specificity of screening are 86.7% and 94.4%. The median nuchal translucency was 0.98 MoM. Conclusions. – Screening for trisomy 21 by calculating the combined risk of first trimester enabled to detect 86.7% of trisomy 21 with a false positive rate of 5.6%. ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Roth).
La France a mis en place une politique publique de de´pistage de la trisomie 21 de`s les anne´es 1970. L’arreˆte´ du 23 juin 2009, modifie´ depuis [1], a instaure´ le de´pistage au premier trimestre de
http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009 1297-9589/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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la grossesse associant aˆge maternel, e´chographie et dosage des marqueurs se´riques maternels et en codifiant la pratique. De`s le de´but de l’anne´e 2009, il a e´te´ cre´e´ au sein de la maternite´ de l’hoˆpital Necker une structure de de´pistage des risques maternels et fœtaux au premier trimestre : Prima facie [2]. L’un des risques fœtaux de´piste´ est celui de la trisomie 21, en se fondant sur l’expe´rience des Yvelines [3]. Nous rapportons l’expe´rience de notre centre en matie`re de de´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre sur six anne´es pleines (2009–2014). 2. Me´thodes Il s’agit d’une e´tude monocentrique concernant l’ensemble les patientes ayant consulte´ a` Prima facie entre le 1er janvier 2009 et le 31 de´cembre 2014. Toutes les patientes dont la grossesse e´tait e´volutive et dont la longueur craniocaudale (LCC) du fœtus e´tait comprise entre 45 et 84 mm ont e´te´ incluses, a` l’exception des grossesses multiples et des grossesses issues de don d’ovocyte. Lors de leur consultation a` Prima facie, les patientes sont dans un premier temps vues par un e´tudiant hospitalier qui ouvre le dossier et les interroge sur leurs ante´ce´dents personnels et familiaux et ve´rifie les re´sultats d’e´ventuels examens biologiques ante´rieurs, notamment les se´rologies de toxoplasmose, rube´ole et cytome´galovirus ainsi que le groupe sanguin, sous la surpervision d’un me´decin se´nior. Le me´decin informe la patiente sur la possibilite´ d’effectuer des e´chographies du fœtus au cours de la surveillance de la grossesse ainsi qu’un de´pistage de la trisomie 21 par mesure de la clarte´ nucale et dosage des marqueurs se´riques maternels du 1er trimestre. En fonction des re´sultats biologiques ante´rieurs, des examens biologiques sont prescrits, en particulier des se´rologies. Si la patiente l’a souhaite´, l’e´chographie du 1er trimestre est ensuite effectue´e. Les e´chographies sont re´alise´es par un me´decin the´se´ ou non ou une sage-femme, tous titulaires du diploˆme interuniversitaire d’e´chographie. L’examen e´chographique est effectue´ selon le protocole du Comite´ technique de l’e´chographie [4], avec notamment mesure de la LCC et de l’e´paisseur de la clarte´ nucale (CN), selon les recommandations de Herman et al. [5]. On peut aussi de´tailler l’examen anatomique. Nous y ajoutons la mesure de l’indice doppler des arte`res ute´rines et de la longueur du col de l’ute´rus. En cas d’ante´ce´dent de ce´sarienne, la cicatrice ute´rine et son rapport avec le placenta sont e´galement recherche´s. Les donne´es sont informatise´es sur le logiciel d’e´chographie « Astraia » (Astraia Software gmbh, Munich, Allemagne). Les multiples de la me´diane (MoM) de la mesure de la CN selon la LCC ont e´te´ calcule´es selon la formule du laboratoire Perkin (Me´diane [CN] = 1,067005 + [0,068282.LCC] – [0,0004129.LCC2]). La patiente est ensuite dirige´e vers le cabinet d’infirmie`res. Apre`s la mesure de la pression arte´rielle et la pese´e, les prises de sang seront effectue´es selon la prescription me´dicale, ainsi que, si la patiente l’a souhaite´, le dosage des marqueurs se´riques maternels du 1er trimestre. Les examens biologiques sont effectue´s dans les laboratoires agre´e´s du centre hospitalier universitaire Necker–Enfants-malades. Le calcul du risque combine´ du 1er trimestre est effectue´ par le laboratoire selon l’algorithme Perkin (LifeCycle 3,2 [ou versions ante´rieures], PerkinElmer, Turku, Finlande). Un rendez-vous de rendu et d’explication des re´sultats par une sage-femme ou un me´decin est fixe´ pour le jour meˆme ou le lendemain. Un compte rendu de synthe`se des risques au premier trimestre (chromosomique pour ce qui nous inte´resse ici, mais aussi malformatif, d’he´morragie, de RCIU ou de pre´e´clampsie et d’accouchement pre´mature´) est remis a` la patiente avec le compte rendu de l’e´chographie et les re´sultats des examens biologiques. En cas de risque accru de trisomie 21 ( 1/250), la patiente en est informe´e par un me´decin, qui lui explique la possibilite´ de recourir a` un pre´le`vement pour e´tablir le caryotype fœtal, les
diffe´rentes possibilite´s (pre´le`vement de villosite´s choriales [PVC], de liquide amniotique [PLA] ou, depuis 2014, recherche de l’ADN fœtal circulant dans la circulation maternelle (de´pistage pre´natal non invasif [DPNI]) dans le cadre du STIC SAFE 21 (soutien aux ˆ teuses). Le cas e´che´ant, la patiente techniques innovantes et cou choisit librement l’e´quipe qui effectuera le pre´le`vement. De meˆme, la patiente effectue la surveillance de sa grossesse et accouche dans la maternite´ de son choix. Les issues de grossesse sont recueillies soit par les courriers de sortie des maternite´s, soit par appel te´le´phonique direct de la patiente, soit par envoi d’un questionnaire par courriel et sont saisies dans le logiciel « Astraia ». Le nombre de fœtus trisomiques 21 attendus a e´te´ calcule´ selon les donne´es de Snijders [6] a` 12 et 14 SA en fonction de la distribution des aˆges maternels de notre population.
3. Re´sultats Entre le 1er janvier 2009 et le 31 de´cembre 2014, 18 251 patientes ont e´te´ incluses, soit une moyenne stable autour de 3000 patientes chaque anne´e. Elles venaient pour 60,7 % d’entre elles de Paris intra-muros et pour 30,5 % du 15e arrondissement. Les 39,3 % restant e´taient domicilie´es dans les autres de´partements de la re´gion et parisienne, en particulier des de´partements des Hauts-de-Seine et du Val-de-Marne. L’aˆge me´dian des patientes e´tait de 32,03 ans avec des extreˆmes de 15 a` 48 ans. Cette population est en moyenne plus aˆge´e que la population franc¸aise des femmes enceintes si l’on se re´fe`re a` l’enqueˆte nationale pe´rinatale de 2010 [7]. Avec cette structure de population, 71 a` 75 fœtus trisomiques e´taient attendus selon Snijders et al. [6]. L’index de masse corporelle (IMC) e´tait connu pour 9929 patientes. L’IMC me´dian e´tait de 21,40 avec des extreˆmes de 12,9 a` 52,6. La proportion de femmes dont l’IMC e´tait supe´rieur a` 30 e´tait de 5,8 %. La totalite´ des patientes (18 251) a eu un examen e´chographique avec mesure de la LCC et de la CN. Apre`s information, 17 267 d’entre elles (soit 94,6 %) ont choisi d’effectuer un dosage des marqueurs se´riques maternels pour calcul du risque combine´ du 1er trimestre. Les autres patientes (984) soit n’ont pas souhaite´ effectuer ce calcul de risque, soit ont e´te´ directement pre´leve´es en raison d’un signe d’appel e´chographique. La LCC moyenne e´tait de 61,8 mm (me´diane : 61,4 mm), soit un aˆge gestationnel moyen de 12,4 semaines d’ame´norrhe´e (SA) (me´diane : 12,4 SA) au moment de l’examen. La CN moyenne e´tait de 1,57 mm (me´diane : 1,5 mm) avec des extreˆmes entre 0,5 mm et 15,0 mm. La MoM moyenne de la CN e´tait de 1,02 (me´diane : 0,98) avec des extreˆmes de 0,36 a` 9,7. Il n’y a pas de variation significative de la me´diane de la MoM d’une anne´e a` l’autre. Le nombre de CN mesure´es en dessous de 1 mm (ou de MoM CN < 0,7) diminue re´gulie`rement entre le de´but et la fin de la pe´riode de l’e´tude, passant de 9,4 % a` 5,9 % avec un maximum a` 10,2 % au 2e trimestre de l’anne´e 2011. Les proportions de CN mesure´es au-dessus de 3,0 et 3,5 mm e´taient respectivement de 1,5 et de 0,9 %. De la meˆme fac¸on, les MoM CN supe´rieures a` 2,0 et 2,5 MoM e´taient respectivement de 1,3 et 0,7 %. La moyenne des MoM de la bhCG e´tait de 1,19 (me´diane : 0,96 ; extreˆmes 0,01–14,2) et celle de la PAPP-A de 1,16 (me´diane : 1,03 ; extreˆmes 0,03–6,34). Dans 97 cas (0,56 %), la MoM de la bhCG e´tait supe´rieure a` 5 (bornage supe´rieur des logiciels de calcul). Pour 40 patientes (0,23 %), les marqueurs (bhCG et PAPP-A) e´taient tous deux infe´rieurs ou e´gaux a` 0,3 MoM. Le risque combine´ du 1er trimestre moyen e´tait calcule´ a` 1/5228 (me´diane : 1/4483). Ces re´sultats sont re´sume´s dans les Tableaux 1a et 1b.
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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GYOBFE-2866; No. of Pages 5 P. Roth et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2015) xxx–xxx Tableau 1a Re´sume´ des re´sultats des examens e´chographiques et biochimiques dans la population ge´ne´rale de Prima facie.
LCC CN MoM CN (Perkin) ßhCG (MoM) PAPP-A (MoM) RCT1 ˆ ge maternel A
Moyenne
Me´diane
Minimum
Maximum
61,8 1,57 1,02 1,19 1,16 1/5228 32,05
61,4 1,50 0,98 0,96 1,03 1/4483 32,03
45,0 0,5 0,36 0,01 0,03 < 1/10 000 14,9
84,0 15,0 9,7 14,2 6,34 1/5 48,0
RCT1 : risque combine´ du 1er trimestre. L’aˆge maternel est exprime´ en anne´es et mois. LCC et CN sont exprime´es en mm.
Tableau 1b Re´sume´ des re´sultats des examens e´chographiques et biochimiques chez les patientes de Prima facie avec fœtus trisomique 21.
LCC CN MoM CN (Perkin) ßhCG (MoM) PAPP-A (MoM) RCT1 ˆ ge maternel A
Populaon générale
Moyenne
Me´diane
Minimum
Maximum
62,6 3,5 2,21 2,30 0,65 1/172 37,6
61,9 3,0 1,88 1,89 0,51 1/10 39,0
46,7 0,8 0,5 0,4 0,1 1/5 24,0
83,9 20,0 11,5 8,8 3,3 1/4709 47,1
18251 984 refus ou non fait
Risque combiné du er
17267
1 trimestre 13987 ≤ 1/1000 2234 ]1/250 – 1/1000[ RCT1 ≥ 1/250
1046 3 issues inconnues
Issues connues
attendu) (Tableau 3) et 73 (0,4 %) d’une autre anomalie chromosomique. Dans la population ayant effectue´ un de´pistage par le calcul du risque combine´ du 1er trimestre, 75 fœtus e´taient atteints de trisomie 21, dont 65 avaient un risque combine´ supe´rieur ou e´gal a` 1/250. Il n’y a pas eu de calcul du risque combine´ pour 12 fœtus trisomiques 21, chez lesquels le pre´le`vement a e´te´ effectue´ pour clarte´ nucale supe´rieure au 99e percentile, sans qu’un dosage des marqueurs se´riques maternel n’ait e´te´ effectue´. Soixante-treize fœtus e´taient porteurs d’une autre anomalie chromosomique (dont 13 avaient une translocation e´quilibre´e et 5 une anomalie de gonosomes autre qu’une monosomie X). La sensibilite´ du risque combine´ de trisomie 21 au seuil de 1/250 est de 86,7 %, pour une spe´cificite´ de 94,4 %, une valeur pre´dictive positive de 6,2 % et une valeur pre´dictive ne´gative de 99,9 %. Cinquante-deux patientes (69,3 %) avec un fœtus trisomique 21 avaient un RCT1 supe´rieur ou e´gal a` 1/50 et 63 (84,0 %) un risque supe´rieur ou e´gal a` 1/100. Une modification du seuil de « positivite´ » du risque combine´ aurait comme conse´quence d’ame´liorer la sensibilite´ au de´triment de la spe´cificite´, en augmentant le taux de pre´le`vements (du simple au triple en passant de 1/250 a` 1/1000) (Tableau 4). Le risque combine´ du 1er trimestre est e´troitement corre´le´ a` l’aˆge maternel. Les me´dianes de la clarte´ nucale, de la bhCG et de la PAPP-A ne montrent pas de diffe´rence significative selon le groupe d’aˆge. Dans le groupe des 40 patientes avec des marqueurs bas (bhCG et PAPP-A infe´rieures ou e´gales a` 0,3 MoM), 18 fœtus (45 %) avaient un caryotype anormal (11 trisomies 18 ; 3 trisomies 13 et 4 triploı¨dies). La sensibilite´ des marqueurs se´riques bas est de 10 % mais la spe´cificite´ est de 99,9 %. Parmi les 83 cas de trisomie 21 diagnostique´s in utero, 81 IMG ont e´te´ effectue´es (97,6 %) (Tableau 3). Il est e´galement a` noter que parmi les patientes place´es dans le groupe a` risque accru, 3 ont choisi de pratiquer une IVG, dont 2 apre`s la pratique d’un caryotype qui s’e´tait re´ve´le´ normal. 4. Discussion
1043 933 caryotypes normaux 45 autres anomalies chromosomiques
Trisomie 21
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65 Fig. 1. Description de la population.
Le risque combine´ du 1er trimestre e´tait supe´rieur ou e´gal a` 1/250 (Fig. 1) pour 1046 patientes (soit 6,1 % de celles qui ont effectue´ le test). Pour 2234 patientes (12,9 %), le risque e´tait interme´diaire, compris entre 1/251 et 1/1000. Parmi les patientes place´es dans un groupe a` risque accru ( 1/250), 893 (85,4 %), soit 4,9 % de la population globale de Prima facie, ont demande´ la re´alisation d’un pre´le`vement pour obtention du caryotype fœtal. Cent quatorze patientes (10,9 %) n’ont pas re´alise´ de pre´le`vement pour caryotype (Tableau 2). Pour 24 patientes (2,3 %), nous ne savons pas si un pre´le`vement a e´te´ effectue´, mais parmi celles-ci, seules 3 issues de grossesse nous sont inconnues. Ces pre´le`vements ont e´te´ en grande majorite´ des PVC (81,2 %). Cent quarante-deux patientes (15,9 %) ont demande´ la re´alisation d’un PLA, 31 (3,5 %) d’un DPNI. Dans l’ensemble de la population de Prima facie, 87 fœtus (0,48 %) e´taient atteints de trisomie 21 (soit plus que le nombre
La mise en pratique a` Prima facie du de´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre par calcul du risque combine´ tel qu’il a e´te´ de´fini par l’arreˆte´ du 23 juin 2009 modifie´ [1] a abouti a` un taux de de´pistage (sensibilite´) de 86,7 %, pour un taux de fauxpositifs de 5,6 % et un taux de pre´le`vements de 4,9 %. Ces re´sultats sont conformes aux donne´es de la litte´rature [8], malgre´ un taux le´ge`rement supe´rieur de faux-positifs, probablement lie´ a` une proportion plus importante de femmes de plus de 35 ans. En effet, nos re´sultats montrent e´galement la part pre´ponde´rante de l’aˆge maternel dans le calcul du risque combine´. La tre`s grande majorite´ des patientes (17 267 sur 18 251, soit 94,6 %) a accepte´ de pratiquer le test de de´pistage de la trisomie 21. Parmi celles-ci, 1046 (6,1 %) ont eu un RCT1 supe´rieur ou e´gal a` 1/ 250. Apre`s communication des re´sultats, 115 de ces patientes (11 %) n’ont pas souhaite´ faire de test diagnostique. A` l’inverse, 35 patientes dont le RCT1 e´tait infe´rieur a` 1/250 (0,2 %) ont finalement demande´ la re´alisation d’un test diagnostique (pour « convenance personnelle ») avec des RCT1 interme´diaires (1/205 a` 1/000) pour 20 d’entre elles et faible (< 1/1000) pour 15 d’entre elles (moyenne = 1/1178 ; me´diane = 1/675). Trois cent vingt-neuf patientes dont le RCT1 e´tait infe´rieur a` 1/250 ont eu un pre´le`vement pour une autre indication au premier trimestre ou plus tard dans la grossesse, principalement pour recherche d’anomalie ge´ne´tique (161 cas, 49 caryotypes), signe d’appel e´chographique (86 cas) ou ante´ce´dent d’anomalie chromosomique (54 cas). L’arreˆte´ du 23 juin 2009 modifie´ [1] pre´voit (article 10) que « Lorsque le de´pistage de la trisomie 21 conduit a` la re´alisation d’un
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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Tableau 2 Re´partition de la population et des anomalies chromosomiques selon le RCT1. n (% population)
RCT1
T 21 (% n)
Autres anomalies chromosomiques
(n) Trisomie 18 (7) ; trisomie 13 (2) ; mosaı¨que (4) ; turner (3) ; triploı¨die (2) Trisomie 16 (3) ; trisomie 18 (2) ; trisomie 13 (1) ; trisomie 7 (1) ; de´l 7q11 (1) ; Turner (1)
1/10
110 (0,64)
41 (37,3 %)
18
[1/10–1/50]
186 (1,08)
11 (5,9 %)
10 (dont 1 TE)
[1/50–1/100] [1/100–1/250]
186 (1,08) 564 (3,27)
11 (5,9 %) 2 (0,3 %) (1/124 ; 1/138)
0 17 (dont 1 TE)
863 (5,00) 1371 (7,94)
4 (0,5 %) 3 (0,15 %)
3 (dont 1 TE) 5 (dont 2 TE)
1000
13 987 (81,00)
3 (0,02 %)
20 (dont 8 TE)
Total
17 267 (100)
75 (0,43 %)
73 (dont 13 TE)
[1/250–1/500] [1/500–1/1000]
Mosaı¨que (5) ; trisomie 13 (1) ; trisomie 18 (3) ; trisomie 16 (2) ; 47,XXY (2) ; 47,XXX (3) Trisomie 18 (1) ; trisomie 13 (1) Trisomie 18 (1) ; trisomie 13 (1) ; trisomie 16 Trisomie 18 (4) ; trisomie 13 (1) ; triploı¨die (4) ; 47,XXY (2) ; de´l 14 (1)
TE : translocation e´quilibre´e.
pre´le`vement a` vise´e diagnostique, la femme enceinte est associe´e au choix de la technique de ce pre´le`vement ». La majorite´ des patientes (725, soit 77,7 % des patientes pre´leve´es) a choisi le PVC, 149 ont pre´fe´re´ un PLA (16,0 %) et 31 le DPNI (3,3 %). C’est essentiellement par la crainte – infonde´e, mais encore largement re´pandue –d’un exce`s de risque de pertes fœtales en cas de PVC par rapport au PLA [9]) ou parce qu’apre`s leur consultation a` Prima facie, les patientes sont alle´es consulter un praticien peu habitue´ a` la pratique du PVC que 16 % d’entre elles ont eu recours au PLA. Une patiente a demande´ la re´alisation d’un PLA apre`s un DPNI pourtant rassurant quant au risque de trisomie 21. Nous de´plorons 15 pertes de grossesse (1,9 %) pour des fœtus a` caryotype normal dans le groupe des patientes a` RCT1 supe´rieur ou e´gal a` 1/250. Paradoxalement, ces pertes de grossesse sont significativement plus nombreuses chez les patientes qui n’ont pas fait de pre´le`vement (3,48 %) que chez celles qui en ont fait (0,82 % dans le groupe PVC et 2,01 % dans le groupe PLA). Cela de´montre au passage la se´curite´ du PVC et l’absence de sur-risque de perte fœtale lie´ au geste. Le calcul du RCT1 se´lectionne aussi un groupe de patientes a` plus haut risque d’issue de grossesse de´favorable avec le dosage d’hormones d’origine placentaire. A` l’exception du premier semestre de l’anne´e 2009, les re´sultats des mesures de la clarte´ nucale et des dosages biochimiques se sont re´ve´le´s relativement stables dans le temps, avec meˆme une diminution des clarte´s nucales infe´rieures a` 1,0 mm ou a` 0,7 MoM.
Tableau 3 Cas de trisomie 21. RCT1 1/250
65 cas
RCT1 < 1/250
10 cas
Pas de RCT1
12 cas
64 IMG 1 ne´ vivant (pas de pre´le`vement) Diagnostic sur signe e´chographique : 4 (4 IMG) Diagnostic sur ante´ce´dents : 1 (1 IMG) Pas de diagnostic : 5 (ne´s vivants) Diagnostic sur signe e´chographique : 12 (1 ne´ vivant [non demande d’IMG], 11 IMG)
Tableau 4 Sensibilite´, spe´cificite´, valeurs pre´dictives positive et ne´gative selon le seuil retenu. 1/100
1/250
1/300
1/500
1/1000
Nombre de patientes 482 1046 1130 1909 3280 T21 de´piste´es 63 65 65 69 72 Sensibilite´ 0,840 0,867 0,867 0,920 0,960 Spe´cificite´ 0,976 0,944 0,936 0,893 0,813 Valeur pre´dictive positive 0,131 0,060 0,055 0,036 0,022 Valeur pre´dictive ne´gative 0,999 0,999 0,999 1,00 1,00
Cela de´montre que si les re´sultats de l’un de ces parame`tres devait significativement varier, c’est la performance globale du de´pistage qui s’en trouverait affecte´e. C’est particulie`rement vrai pour l’e´chographie et l’effort doit eˆtre constant pour maintenir et ame´liorer la qualite´ des mesures de clarte´ nucale (et de longueur craniocaudale). Cela montre e´galement que lorsque la clarte´ nucale est mesure´e par des e´chographistes diploˆme´s et que leurs mesures sont controˆle´es, la me´diane de la mesure de la clarte´ nucale se rapproche de 1 et que la pole´mique franc¸aise sur la de´viation vers la gauche de la me´diane de la clarte´ nucale (par rapport aux AngloSaxons) n’a pas lieu d’eˆtre. Ces mesures et dosages sont e´galement stables quel que soit le groupe d’aˆge maternel conside´re´, ce qui montre encore que l’aˆge maternel conserve une place pre´ponde´rante dans le calcul du risque combine´ du premier trimestre. Dans la population des femmes qui ont consulte´ a` Prima facie, 87 fœtus e´taient atteints de trisomie 21, dont 75 parmi les femmes qui avaient accepte´ le de´pistage combine´. Ce nombre est supe´rieur a` celui attendu pour la structure de notre population en se fondant sur les crite`res de Snjiders et al. [6]. Dans 10 cas, les patientes n’avaient pas e´te´ place´es dans un groupe a` risque accru (fauxne´gatifs). Pour 4 de ces fœtus, le diagnostic a e´te´ fait plus tard dans la grossesse sur signe d’appel e´chographique et pour 1 en raison d’ante´ce´dents d’anomalie chromosomique (trisomie 21 en mosaı¨que). Dans 5 cas, le diagnostic n’a pas e´te´ fait avant la naissance. Les 12 autres cas de trisomie 21 ont e´te´ diagnostique´s sur signe d’appel e´chographique. Sur les 82 fœtus trisomiques diagnostique´s in utero (nous y incluons le cas du RCT1 a` 1/10, car les signes e´chographiques e´taient tre`s e´vocateurs et nous avions donne´ une information dans ce sens aux parents), 80 ont e´te´ interrompus, soit un taux d’IMG de 97,6 %. L’aˆge maternel est le facteur pre´ponde´rant dans le calcul du risque combine´. Le risque me´dian passe de 1/7060 chez les patientes de moins de 35 ans a` 1/528 chez les patientes de plus de 40 ans, alors que les me´dianes des MoM de la clarte´ nucale (0,97 vs 0,99) de la bhCG (0,96 vs 0,98) et de la PAPP-A ne sont pas significativement diffe´rentes dans ces meˆmes cate´gories d’aˆge maternel. L’e´tude en de´tail des composantes du RCT1 (aˆge maternel, MoM CN, MoM ßhCG, MoM PAPP-A) (Tableaux 1a et 1b) montre, sans surprise, des diffe´rences significatives entre le groupe des patientes avec fœtus a` caryotype normal et le groupe des patientes avec fœtus trisomique 21, alors qu’il n’y a pas de diffe´rence pour l’aˆge gestationnel ou la LCC au moment du de´pistage. Ces diffe´rences portent sur toutes les composantes du calcul, avec un aˆge maternel, une clarte´ nucale, un taux de bhCG plus e´leve´s et un taux de PAPP-A plus bas dans le groupe des fœtus trisomiques 21. Ces diffe´rences sont moins nettes lorsque l’on
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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compare dans le groupe des patientes avec fœtus trisomique 21 celles qui ont e´te´ de´piste´es et celles qui ne l’ont pas e´te´ : la diffe´rence entre les aˆges maternels et le taux de bhCG n’est plus significative. En revanche, a` l’exception du RCT1, les diffe´rences ne sont plus significatives si l’on compare le groupe de la population ge´ne´rale et le groupe des patientes avec un fœtus trisomique 21 non de´piste´. La re´glementation a fixe´ a` 1/250 le seuil du risque au-dela` duquel la re´alisation du caryotype est prise en charge par la se´curite´ sociale [10]. Avec ce seuil, 1046 des 17 267 patientes qui ont effectue´ le de´pistage (6,06 %) ont ainsi e´te´ place´es dans un groupe a` risque accru, parmi lesquelles 65 fœtus trisomiques 21 ont e´te´ diagnostique´s (sensibilite´ 86,7 %). Mais pour 63 de ces fœtus, le risque e´tait supe´rieur a` 1/100 (Tableau 4). Si le seuil e´tait fixe´ a` 1/100, il y aurait eu deux fois moins de femmes place´es dans un groupe a` risque accru (diminution par deux des faux-positifs) pour une sensibilite´ de 84 %. A` l’inverse pour des seuils plus e´leve´s, la sensibilite´ (92 % et 96 % pour des seuils respectivement a` 1/500 et 1/1000) et le nombre de fauxpositifs augmentent (10,7 % et 18,7 %). Le calcul de la sensibilite´, de la spe´cificite´, de la valeur pre´dictive positive et ne´gative du test ne peut se concevoir sans le recueil exhaustif des issues de grossesse, ce que se propose de faire Bionuqual a` l’e´chelle nationale. C’est un travail long et chronophage, mais indispensable et souvent tre`s bien accueilli par les patientes. Ces issues de grossesse sont obtenues au fil de l’eau lorsque les patientes accouchent dans notre service, soit lorsque les me´decins correspondants nous adressent spontane´ment un courrier, soit en les contactant, soit encore en prenant directement contact avec la patiente, soit par l’envoi d’un questionnaire court par courriel, soit par appel te´le´phonique. A` Prima facie, nous consacrons re´gulie`rement des fins d’apre`s-midi au recueil des issues de grossesse, auxquelles participent tous les me´decins du service, juniors comme seniors. Dans la perspective de la mise en place prochaine du DPNI, il faut remarquer que seules 743 patientes (71,0 %) avec un risque combine´ 1/250 auraient e´te´ e´ligibles selon les crite`res d’inclusion du STIC SAFE 21. La proportion passe a` 80,6 et 86,3 % pour des seuils respectivement a` 1/500 et 1/1000. Pour des RCT1 plus e´leve´s, la proportion de patientes e´ligibles au DPNI diminue, en raison de clarte´s nucales supe´rieures a` 3 mm et/ou de MoM de marqueurs se´riques en dec¸a` ou au-dela` des seuils. Ce n’est qu’au seuil de 1/100 que la proportion de patientes e´ligibles au DPNI de´passe les 50 %. En revanche, a` ce seuil, parmi les patientes e´ligibles, il y a peu d’anomalies chromosomiques autres que la trisomie 21 (2 anomalies chromosomiques [mosaı¨que et translocation e´quilibre´e], pour 27 trisomies 21 chez 271 patientes). Il est e´galement a` noter que 5,8 % des patientes ayant consulte´ a` Prima facie avaient un IMC > 30. Or l’obe´site´ influence ne´gativement les re´sultats du DPNI. Nos re´sultats montrent qu’il ne semble pas utile de proposer un DPNI aux patientes pre´sentant un risque supe´rieur
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a` 1/20, mais d’effectuer d’emble´e un pre´le`vement fœtal puisque le risque de trisomie 21 est de 1/3 dans cette population. 5. Conclusion En conclusion, il apparaıˆt que le de´pistage de la trisomie 21 en population ge´ne´rale tel qu’il a e´te´ mis en place par l’arreˆte´ du 23 juin 2009 a permis de de´tecter plus de 85 % des fœtus trisomiques 21 pour un taux de faux-positifs infe´rieur a` 6 %. Les patientes ont massivement adhe´re´ a` ce de´pistage. La de´marche de qualite´ est ne´cessaire a` chaque e´tape du de´pistage, e´chographie comme laboratoire, pour maintenir, voire ame´liorer le niveau de performance du test. Ce de´pistage par la mesure de la clarte´ nucale et les marqueurs se´riques maternels du 1er trimestre conserve toute son actualite´, malgre´ l’apparition du DPNI, puisqu’il devrait toujours repre´senter la premie`re e´tape dans la strate´gie globale du de´pistage de la trisomie 21 en France. Enfin, notre travail est le premier a` donner en France une e´valuation re´elle en population du de´pistage de la trisomie 21 a` une telle e´chelle (18 251 patientes) a` l’heure ou` est discute´e une e´volution majeure avec la mise en place du DPNI. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Arreˆte´ du 23 juin 2009 fixant les re`gles de bonnes pratiques en matie`re de de´pistage et de diagnostic pre´natals avec utilisation des marqueurs se´riques maternels de la trisomie 21. JO Republ Fr 2009. [2] Ville Y. Prima Facie. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;35:1–3. [3] Senat MV, Rozenberg P, Bernard JP, Ville Y. De´pistage de la trisomie 21 : valeur de l’e´chographie et des marqueurs se´riques, approche combine´e. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2001;30(1):11–27. [4] Sureau C, Henrion R. Rapport du Comite´ national technique de l’e´chographie de de´pistage pre´natal. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/var/storage/ rapports-publics/054000356.pdf. [5] Herman A, Maymon R, Dreazen E, Caspi E, Bukovsky I, Weinraub Z. Nuchal translucency audit: a novel image-scoring method. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:398–403. [6] Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal ageand gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167–70. [7] Blondel B, Kermarrec M. Enqueˆte nationale pe´rinatale 2010 – Les naissances en 2010 et leur e´volution depuis 2003. http://www.sante.gouv.fr/IMGpdf/ Les_naissances_en_2010_et_leur_evolution_depuis_2003.pdf. [8] Haute Autorite´ de la Sante´ (HAS). E´valuation des strate´gies de de´pistage de la trisomie 21. Recommandations en sante´ publique; 2007, http://www. has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ rapport_evaluation_des_strategies_de_depistage_de_la_trisomie_21.pdf. [9] Akolekar R, Beta J, Picciarelli J, Ogilvie C, D’Antonio F. Procedure-related risk of miscarriage following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:16–26. [10] Arreˆte´ du 23 janvier 1997 fixant la nomenclature des actes de biologie me´dicale. JO Republ Fr 1997.
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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Article original
De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie First trimester screening for Down syndrome at Prima facie. A 6-year survey P. Roth a,*, J.-P. Bernard a, V. Meyer b, M.-P. Beaujard b, L.-J. Salomon a, Y. Ville a a b
Service de maternite´, hoˆpital universitaire Necker–Enfants-malades, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France Laboratoire de biochimie, hoˆpital universitaire Necker–Enfants-malades, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 29 septembre 2015 Accepte´ le 23 novembre 2015 Disponible sur Internet le xxx
Objectif. – E´valuer les re´sultats du de´pistage de la trisomie 21 par le risque combine´ du 1er trimestre (tel qu’il a e´te´ de´fini par l’arreˆte´ du 23 juin 2009) dans la structure Prima facie. Me´thodes. – E´tude monocentrique portant sur l’ensemble des patientes ayant consulte´ a` Prima facie avec une grossesse monofœtale e´volutive, non issue de don d’embryon, entre le 1er janvier 2009 et le 31 de´cembre 2014. Re´sultats. – Dix-huit mille deux cent cinquante-et-une patientes ont e´te´ incluses, parmi lesquelles 17 267 ont effectue´ le de´pistage de la trisomie 21 par le risque combine´. Mille quarante-six de ces patientes (6,1 %) ont eu un risque supe´rieur a` 1/250. Soixante-quinze fœtus e´taient porteurs d’une trisomie 21, dont 65 dans le groupe a` risque accru. La sensibilite´ et la spe´cificite´ du de´pistage sont de 86,7 et 94,4 %. La me´diane de la clarte´ nucale e´tait de 0,98 MoM. Conclusions. – Le de´pistage de la trisomie 21 par le calcul du risque combine´ du 1er trimestre a permis de de´pister 86,7 % des trisomies 21 avec un taux de faux-positifs de 5,6 %. ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Trisomie 21 De´pistage de la trisomie 21 De´pistage du premier trimestre Marqueurs se´riques maternels Clarte´ nucale
A B S T R A C T
Keywords: Down syndrome Down syndrome screening First trimester screening Maternal biochemical markers Nuchal translucency
Objective. – To evaluate the results of screening for trisomy 21 by the combined risk of first trimester (as defined by the decree of June 23, 2009) in the Prima facie structure. Methods. – Single center study involving all patients that were seen for first trimester screening at Prima facie with singleton living pregnancy, not obtained by embryo donation, between 1 January 2009 and 31 December 2014. Results. – Eighteen thousand two hundred and fifty-one patients were included, of which underwent screening for trisomy 21 by the combined risk. One thousand and forty-six (6.1%) had a calculated risk higher than 1/250. Seventy-five were affected by trisomy 21, of whom 65 in the high risk group. The sensitivity and specificity of screening are 86.7% and 94.4%. The median nuchal translucency was 0.98 MoM. Conclusions. – Screening for trisomy 21 by calculating the combined risk of first trimester enabled to detect 86.7% of trisomy 21 with a false positive rate of 5.6%. ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Roth).
La France a mis en place une politique publique de de´pistage de la trisomie 21 de`s les anne´es 1970. L’arreˆte´ du 23 juin 2009, modifie´ depuis [1], a instaure´ le de´pistage au premier trimestre de
http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009 1297-9589/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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la grossesse associant aˆge maternel, e´chographie et dosage des marqueurs se´riques maternels et en codifiant la pratique. De`s le de´but de l’anne´e 2009, il a e´te´ cre´e´ au sein de la maternite´ de l’hoˆpital Necker une structure de de´pistage des risques maternels et fœtaux au premier trimestre : Prima facie [2]. L’un des risques fœtaux de´piste´ est celui de la trisomie 21, en se fondant sur l’expe´rience des Yvelines [3]. Nous rapportons l’expe´rience de notre centre en matie`re de de´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre sur six anne´es pleines (2009–2014). 2. Me´thodes Il s’agit d’une e´tude monocentrique concernant l’ensemble les patientes ayant consulte´ a` Prima facie entre le 1er janvier 2009 et le 31 de´cembre 2014. Toutes les patientes dont la grossesse e´tait e´volutive et dont la longueur craniocaudale (LCC) du fœtus e´tait comprise entre 45 et 84 mm ont e´te´ incluses, a` l’exception des grossesses multiples et des grossesses issues de don d’ovocyte. Lors de leur consultation a` Prima facie, les patientes sont dans un premier temps vues par un e´tudiant hospitalier qui ouvre le dossier et les interroge sur leurs ante´ce´dents personnels et familiaux et ve´rifie les re´sultats d’e´ventuels examens biologiques ante´rieurs, notamment les se´rologies de toxoplasmose, rube´ole et cytome´galovirus ainsi que le groupe sanguin, sous la surpervision d’un me´decin se´nior. Le me´decin informe la patiente sur la possibilite´ d’effectuer des e´chographies du fœtus au cours de la surveillance de la grossesse ainsi qu’un de´pistage de la trisomie 21 par mesure de la clarte´ nucale et dosage des marqueurs se´riques maternels du 1er trimestre. En fonction des re´sultats biologiques ante´rieurs, des examens biologiques sont prescrits, en particulier des se´rologies. Si la patiente l’a souhaite´, l’e´chographie du 1er trimestre est ensuite effectue´e. Les e´chographies sont re´alise´es par un me´decin the´se´ ou non ou une sage-femme, tous titulaires du diploˆme interuniversitaire d’e´chographie. L’examen e´chographique est effectue´ selon le protocole du Comite´ technique de l’e´chographie [4], avec notamment mesure de la LCC et de l’e´paisseur de la clarte´ nucale (CN), selon les recommandations de Herman et al. [5]. On peut aussi de´tailler l’examen anatomique. Nous y ajoutons la mesure de l’indice doppler des arte`res ute´rines et de la longueur du col de l’ute´rus. En cas d’ante´ce´dent de ce´sarienne, la cicatrice ute´rine et son rapport avec le placenta sont e´galement recherche´s. Les donne´es sont informatise´es sur le logiciel d’e´chographie « Astraia » (Astraia Software gmbh, Munich, Allemagne). Les multiples de la me´diane (MoM) de la mesure de la CN selon la LCC ont e´te´ calcule´es selon la formule du laboratoire Perkin (Me´diane [CN] = 1,067005 + [0,068282.LCC] – [0,0004129.LCC2]). La patiente est ensuite dirige´e vers le cabinet d’infirmie`res. Apre`s la mesure de la pression arte´rielle et la pese´e, les prises de sang seront effectue´es selon la prescription me´dicale, ainsi que, si la patiente l’a souhaite´, le dosage des marqueurs se´riques maternels du 1er trimestre. Les examens biologiques sont effectue´s dans les laboratoires agre´e´s du centre hospitalier universitaire Necker–Enfants-malades. Le calcul du risque combine´ du 1er trimestre est effectue´ par le laboratoire selon l’algorithme Perkin (LifeCycle 3,2 [ou versions ante´rieures], PerkinElmer, Turku, Finlande). Un rendez-vous de rendu et d’explication des re´sultats par une sage-femme ou un me´decin est fixe´ pour le jour meˆme ou le lendemain. Un compte rendu de synthe`se des risques au premier trimestre (chromosomique pour ce qui nous inte´resse ici, mais aussi malformatif, d’he´morragie, de RCIU ou de pre´e´clampsie et d’accouchement pre´mature´) est remis a` la patiente avec le compte rendu de l’e´chographie et les re´sultats des examens biologiques. En cas de risque accru de trisomie 21 ( 1/250), la patiente en est informe´e par un me´decin, qui lui explique la possibilite´ de recourir a` un pre´le`vement pour e´tablir le caryotype fœtal, les
diffe´rentes possibilite´s (pre´le`vement de villosite´s choriales [PVC], de liquide amniotique [PLA] ou, depuis 2014, recherche de l’ADN fœtal circulant dans la circulation maternelle (de´pistage pre´natal non invasif [DPNI]) dans le cadre du STIC SAFE 21 (soutien aux ˆ teuses). Le cas e´che´ant, la patiente techniques innovantes et cou choisit librement l’e´quipe qui effectuera le pre´le`vement. De meˆme, la patiente effectue la surveillance de sa grossesse et accouche dans la maternite´ de son choix. Les issues de grossesse sont recueillies soit par les courriers de sortie des maternite´s, soit par appel te´le´phonique direct de la patiente, soit par envoi d’un questionnaire par courriel et sont saisies dans le logiciel « Astraia ». Le nombre de fœtus trisomiques 21 attendus a e´te´ calcule´ selon les donne´es de Snijders [6] a` 12 et 14 SA en fonction de la distribution des aˆges maternels de notre population.
3. Re´sultats Entre le 1er janvier 2009 et le 31 de´cembre 2014, 18 251 patientes ont e´te´ incluses, soit une moyenne stable autour de 3000 patientes chaque anne´e. Elles venaient pour 60,7 % d’entre elles de Paris intra-muros et pour 30,5 % du 15e arrondissement. Les 39,3 % restant e´taient domicilie´es dans les autres de´partements de la re´gion et parisienne, en particulier des de´partements des Hauts-de-Seine et du Val-de-Marne. L’aˆge me´dian des patientes e´tait de 32,03 ans avec des extreˆmes de 15 a` 48 ans. Cette population est en moyenne plus aˆge´e que la population franc¸aise des femmes enceintes si l’on se re´fe`re a` l’enqueˆte nationale pe´rinatale de 2010 [7]. Avec cette structure de population, 71 a` 75 fœtus trisomiques e´taient attendus selon Snijders et al. [6]. L’index de masse corporelle (IMC) e´tait connu pour 9929 patientes. L’IMC me´dian e´tait de 21,40 avec des extreˆmes de 12,9 a` 52,6. La proportion de femmes dont l’IMC e´tait supe´rieur a` 30 e´tait de 5,8 %. La totalite´ des patientes (18 251) a eu un examen e´chographique avec mesure de la LCC et de la CN. Apre`s information, 17 267 d’entre elles (soit 94,6 %) ont choisi d’effectuer un dosage des marqueurs se´riques maternels pour calcul du risque combine´ du 1er trimestre. Les autres patientes (984) soit n’ont pas souhaite´ effectuer ce calcul de risque, soit ont e´te´ directement pre´leve´es en raison d’un signe d’appel e´chographique. La LCC moyenne e´tait de 61,8 mm (me´diane : 61,4 mm), soit un aˆge gestationnel moyen de 12,4 semaines d’ame´norrhe´e (SA) (me´diane : 12,4 SA) au moment de l’examen. La CN moyenne e´tait de 1,57 mm (me´diane : 1,5 mm) avec des extreˆmes entre 0,5 mm et 15,0 mm. La MoM moyenne de la CN e´tait de 1,02 (me´diane : 0,98) avec des extreˆmes de 0,36 a` 9,7. Il n’y a pas de variation significative de la me´diane de la MoM d’une anne´e a` l’autre. Le nombre de CN mesure´es en dessous de 1 mm (ou de MoM CN < 0,7) diminue re´gulie`rement entre le de´but et la fin de la pe´riode de l’e´tude, passant de 9,4 % a` 5,9 % avec un maximum a` 10,2 % au 2e trimestre de l’anne´e 2011. Les proportions de CN mesure´es au-dessus de 3,0 et 3,5 mm e´taient respectivement de 1,5 et de 0,9 %. De la meˆme fac¸on, les MoM CN supe´rieures a` 2,0 et 2,5 MoM e´taient respectivement de 1,3 et 0,7 %. La moyenne des MoM de la bhCG e´tait de 1,19 (me´diane : 0,96 ; extreˆmes 0,01–14,2) et celle de la PAPP-A de 1,16 (me´diane : 1,03 ; extreˆmes 0,03–6,34). Dans 97 cas (0,56 %), la MoM de la bhCG e´tait supe´rieure a` 5 (bornage supe´rieur des logiciels de calcul). Pour 40 patientes (0,23 %), les marqueurs (bhCG et PAPP-A) e´taient tous deux infe´rieurs ou e´gaux a` 0,3 MoM. Le risque combine´ du 1er trimestre moyen e´tait calcule´ a` 1/5228 (me´diane : 1/4483). Ces re´sultats sont re´sume´s dans les Tableaux 1a et 1b.
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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GYOBFE-2866; No. of Pages 5 P. Roth et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2015) xxx–xxx Tableau 1a Re´sume´ des re´sultats des examens e´chographiques et biochimiques dans la population ge´ne´rale de Prima facie.
LCC CN MoM CN (Perkin) ßhCG (MoM) PAPP-A (MoM) RCT1 ˆ ge maternel A
Moyenne
Me´diane
Minimum
Maximum
61,8 1,57 1,02 1,19 1,16 1/5228 32,05
61,4 1,50 0,98 0,96 1,03 1/4483 32,03
45,0 0,5 0,36 0,01 0,03 < 1/10 000 14,9
84,0 15,0 9,7 14,2 6,34 1/5 48,0
RCT1 : risque combine´ du 1er trimestre. L’aˆge maternel est exprime´ en anne´es et mois. LCC et CN sont exprime´es en mm.
Tableau 1b Re´sume´ des re´sultats des examens e´chographiques et biochimiques chez les patientes de Prima facie avec fœtus trisomique 21.
LCC CN MoM CN (Perkin) ßhCG (MoM) PAPP-A (MoM) RCT1 ˆ ge maternel A
Populaon générale
Moyenne
Me´diane
Minimum
Maximum
62,6 3,5 2,21 2,30 0,65 1/172 37,6
61,9 3,0 1,88 1,89 0,51 1/10 39,0
46,7 0,8 0,5 0,4 0,1 1/5 24,0
83,9 20,0 11,5 8,8 3,3 1/4709 47,1
18251 984 refus ou non fait
Risque combiné du er
17267
1 trimestre 13987 ≤ 1/1000 2234 ]1/250 – 1/1000[ RCT1 ≥ 1/250
1046 3 issues inconnues
Issues connues
attendu) (Tableau 3) et 73 (0,4 %) d’une autre anomalie chromosomique. Dans la population ayant effectue´ un de´pistage par le calcul du risque combine´ du 1er trimestre, 75 fœtus e´taient atteints de trisomie 21, dont 65 avaient un risque combine´ supe´rieur ou e´gal a` 1/250. Il n’y a pas eu de calcul du risque combine´ pour 12 fœtus trisomiques 21, chez lesquels le pre´le`vement a e´te´ effectue´ pour clarte´ nucale supe´rieure au 99e percentile, sans qu’un dosage des marqueurs se´riques maternel n’ait e´te´ effectue´. Soixante-treize fœtus e´taient porteurs d’une autre anomalie chromosomique (dont 13 avaient une translocation e´quilibre´e et 5 une anomalie de gonosomes autre qu’une monosomie X). La sensibilite´ du risque combine´ de trisomie 21 au seuil de 1/250 est de 86,7 %, pour une spe´cificite´ de 94,4 %, une valeur pre´dictive positive de 6,2 % et une valeur pre´dictive ne´gative de 99,9 %. Cinquante-deux patientes (69,3 %) avec un fœtus trisomique 21 avaient un RCT1 supe´rieur ou e´gal a` 1/50 et 63 (84,0 %) un risque supe´rieur ou e´gal a` 1/100. Une modification du seuil de « positivite´ » du risque combine´ aurait comme conse´quence d’ame´liorer la sensibilite´ au de´triment de la spe´cificite´, en augmentant le taux de pre´le`vements (du simple au triple en passant de 1/250 a` 1/1000) (Tableau 4). Le risque combine´ du 1er trimestre est e´troitement corre´le´ a` l’aˆge maternel. Les me´dianes de la clarte´ nucale, de la bhCG et de la PAPP-A ne montrent pas de diffe´rence significative selon le groupe d’aˆge. Dans le groupe des 40 patientes avec des marqueurs bas (bhCG et PAPP-A infe´rieures ou e´gales a` 0,3 MoM), 18 fœtus (45 %) avaient un caryotype anormal (11 trisomies 18 ; 3 trisomies 13 et 4 triploı¨dies). La sensibilite´ des marqueurs se´riques bas est de 10 % mais la spe´cificite´ est de 99,9 %. Parmi les 83 cas de trisomie 21 diagnostique´s in utero, 81 IMG ont e´te´ effectue´es (97,6 %) (Tableau 3). Il est e´galement a` noter que parmi les patientes place´es dans le groupe a` risque accru, 3 ont choisi de pratiquer une IVG, dont 2 apre`s la pratique d’un caryotype qui s’e´tait re´ve´le´ normal. 4. Discussion
1043 933 caryotypes normaux 45 autres anomalies chromosomiques
Trisomie 21
3
65 Fig. 1. Description de la population.
Le risque combine´ du 1er trimestre e´tait supe´rieur ou e´gal a` 1/250 (Fig. 1) pour 1046 patientes (soit 6,1 % de celles qui ont effectue´ le test). Pour 2234 patientes (12,9 %), le risque e´tait interme´diaire, compris entre 1/251 et 1/1000. Parmi les patientes place´es dans un groupe a` risque accru ( 1/250), 893 (85,4 %), soit 4,9 % de la population globale de Prima facie, ont demande´ la re´alisation d’un pre´le`vement pour obtention du caryotype fœtal. Cent quatorze patientes (10,9 %) n’ont pas re´alise´ de pre´le`vement pour caryotype (Tableau 2). Pour 24 patientes (2,3 %), nous ne savons pas si un pre´le`vement a e´te´ effectue´, mais parmi celles-ci, seules 3 issues de grossesse nous sont inconnues. Ces pre´le`vements ont e´te´ en grande majorite´ des PVC (81,2 %). Cent quarante-deux patientes (15,9 %) ont demande´ la re´alisation d’un PLA, 31 (3,5 %) d’un DPNI. Dans l’ensemble de la population de Prima facie, 87 fœtus (0,48 %) e´taient atteints de trisomie 21 (soit plus que le nombre
La mise en pratique a` Prima facie du de´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre par calcul du risque combine´ tel qu’il a e´te´ de´fini par l’arreˆte´ du 23 juin 2009 modifie´ [1] a abouti a` un taux de de´pistage (sensibilite´) de 86,7 %, pour un taux de fauxpositifs de 5,6 % et un taux de pre´le`vements de 4,9 %. Ces re´sultats sont conformes aux donne´es de la litte´rature [8], malgre´ un taux le´ge`rement supe´rieur de faux-positifs, probablement lie´ a` une proportion plus importante de femmes de plus de 35 ans. En effet, nos re´sultats montrent e´galement la part pre´ponde´rante de l’aˆge maternel dans le calcul du risque combine´. La tre`s grande majorite´ des patientes (17 267 sur 18 251, soit 94,6 %) a accepte´ de pratiquer le test de de´pistage de la trisomie 21. Parmi celles-ci, 1046 (6,1 %) ont eu un RCT1 supe´rieur ou e´gal a` 1/ 250. Apre`s communication des re´sultats, 115 de ces patientes (11 %) n’ont pas souhaite´ faire de test diagnostique. A` l’inverse, 35 patientes dont le RCT1 e´tait infe´rieur a` 1/250 (0,2 %) ont finalement demande´ la re´alisation d’un test diagnostique (pour « convenance personnelle ») avec des RCT1 interme´diaires (1/205 a` 1/000) pour 20 d’entre elles et faible (< 1/1000) pour 15 d’entre elles (moyenne = 1/1178 ; me´diane = 1/675). Trois cent vingt-neuf patientes dont le RCT1 e´tait infe´rieur a` 1/250 ont eu un pre´le`vement pour une autre indication au premier trimestre ou plus tard dans la grossesse, principalement pour recherche d’anomalie ge´ne´tique (161 cas, 49 caryotypes), signe d’appel e´chographique (86 cas) ou ante´ce´dent d’anomalie chromosomique (54 cas). L’arreˆte´ du 23 juin 2009 modifie´ [1] pre´voit (article 10) que « Lorsque le de´pistage de la trisomie 21 conduit a` la re´alisation d’un
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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4
Tableau 2 Re´partition de la population et des anomalies chromosomiques selon le RCT1. n (% population)
RCT1
T 21 (% n)
Autres anomalies chromosomiques
(n) Trisomie 18 (7) ; trisomie 13 (2) ; mosaı¨que (4) ; turner (3) ; triploı¨die (2) Trisomie 16 (3) ; trisomie 18 (2) ; trisomie 13 (1) ; trisomie 7 (1) ; de´l 7q11 (1) ; Turner (1)
1/10
110 (0,64)
41 (37,3 %)
18
[1/10–1/50]
186 (1,08)
11 (5,9 %)
10 (dont 1 TE)
[1/50–1/100] [1/100–1/250]
186 (1,08) 564 (3,27)
11 (5,9 %) 2 (0,3 %) (1/124 ; 1/138)
0 17 (dont 1 TE)
863 (5,00) 1371 (7,94)
4 (0,5 %) 3 (0,15 %)
3 (dont 1 TE) 5 (dont 2 TE)
1000
13 987 (81,00)
3 (0,02 %)
20 (dont 8 TE)
Total
17 267 (100)
75 (0,43 %)
73 (dont 13 TE)
[1/250–1/500] [1/500–1/1000]
Mosaı¨que (5) ; trisomie 13 (1) ; trisomie 18 (3) ; trisomie 16 (2) ; 47,XXY (2) ; 47,XXX (3) Trisomie 18 (1) ; trisomie 13 (1) Trisomie 18 (1) ; trisomie 13 (1) ; trisomie 16 Trisomie 18 (4) ; trisomie 13 (1) ; triploı¨die (4) ; 47,XXY (2) ; de´l 14 (1)
TE : translocation e´quilibre´e.
pre´le`vement a` vise´e diagnostique, la femme enceinte est associe´e au choix de la technique de ce pre´le`vement ». La majorite´ des patientes (725, soit 77,7 % des patientes pre´leve´es) a choisi le PVC, 149 ont pre´fe´re´ un PLA (16,0 %) et 31 le DPNI (3,3 %). C’est essentiellement par la crainte – infonde´e, mais encore largement re´pandue –d’un exce`s de risque de pertes fœtales en cas de PVC par rapport au PLA [9]) ou parce qu’apre`s leur consultation a` Prima facie, les patientes sont alle´es consulter un praticien peu habitue´ a` la pratique du PVC que 16 % d’entre elles ont eu recours au PLA. Une patiente a demande´ la re´alisation d’un PLA apre`s un DPNI pourtant rassurant quant au risque de trisomie 21. Nous de´plorons 15 pertes de grossesse (1,9 %) pour des fœtus a` caryotype normal dans le groupe des patientes a` RCT1 supe´rieur ou e´gal a` 1/250. Paradoxalement, ces pertes de grossesse sont significativement plus nombreuses chez les patientes qui n’ont pas fait de pre´le`vement (3,48 %) que chez celles qui en ont fait (0,82 % dans le groupe PVC et 2,01 % dans le groupe PLA). Cela de´montre au passage la se´curite´ du PVC et l’absence de sur-risque de perte fœtale lie´ au geste. Le calcul du RCT1 se´lectionne aussi un groupe de patientes a` plus haut risque d’issue de grossesse de´favorable avec le dosage d’hormones d’origine placentaire. A` l’exception du premier semestre de l’anne´e 2009, les re´sultats des mesures de la clarte´ nucale et des dosages biochimiques se sont re´ve´le´s relativement stables dans le temps, avec meˆme une diminution des clarte´s nucales infe´rieures a` 1,0 mm ou a` 0,7 MoM.
Tableau 3 Cas de trisomie 21. RCT1 1/250
65 cas
RCT1 < 1/250
10 cas
Pas de RCT1
12 cas
64 IMG 1 ne´ vivant (pas de pre´le`vement) Diagnostic sur signe e´chographique : 4 (4 IMG) Diagnostic sur ante´ce´dents : 1 (1 IMG) Pas de diagnostic : 5 (ne´s vivants) Diagnostic sur signe e´chographique : 12 (1 ne´ vivant [non demande d’IMG], 11 IMG)
Tableau 4 Sensibilite´, spe´cificite´, valeurs pre´dictives positive et ne´gative selon le seuil retenu. 1/100
1/250
1/300
1/500
1/1000
Nombre de patientes 482 1046 1130 1909 3280 T21 de´piste´es 63 65 65 69 72 Sensibilite´ 0,840 0,867 0,867 0,920 0,960 Spe´cificite´ 0,976 0,944 0,936 0,893 0,813 Valeur pre´dictive positive 0,131 0,060 0,055 0,036 0,022 Valeur pre´dictive ne´gative 0,999 0,999 0,999 1,00 1,00
Cela de´montre que si les re´sultats de l’un de ces parame`tres devait significativement varier, c’est la performance globale du de´pistage qui s’en trouverait affecte´e. C’est particulie`rement vrai pour l’e´chographie et l’effort doit eˆtre constant pour maintenir et ame´liorer la qualite´ des mesures de clarte´ nucale (et de longueur craniocaudale). Cela montre e´galement que lorsque la clarte´ nucale est mesure´e par des e´chographistes diploˆme´s et que leurs mesures sont controˆle´es, la me´diane de la mesure de la clarte´ nucale se rapproche de 1 et que la pole´mique franc¸aise sur la de´viation vers la gauche de la me´diane de la clarte´ nucale (par rapport aux AngloSaxons) n’a pas lieu d’eˆtre. Ces mesures et dosages sont e´galement stables quel que soit le groupe d’aˆge maternel conside´re´, ce qui montre encore que l’aˆge maternel conserve une place pre´ponde´rante dans le calcul du risque combine´ du premier trimestre. Dans la population des femmes qui ont consulte´ a` Prima facie, 87 fœtus e´taient atteints de trisomie 21, dont 75 parmi les femmes qui avaient accepte´ le de´pistage combine´. Ce nombre est supe´rieur a` celui attendu pour la structure de notre population en se fondant sur les crite`res de Snjiders et al. [6]. Dans 10 cas, les patientes n’avaient pas e´te´ place´es dans un groupe a` risque accru (fauxne´gatifs). Pour 4 de ces fœtus, le diagnostic a e´te´ fait plus tard dans la grossesse sur signe d’appel e´chographique et pour 1 en raison d’ante´ce´dents d’anomalie chromosomique (trisomie 21 en mosaı¨que). Dans 5 cas, le diagnostic n’a pas e´te´ fait avant la naissance. Les 12 autres cas de trisomie 21 ont e´te´ diagnostique´s sur signe d’appel e´chographique. Sur les 82 fœtus trisomiques diagnostique´s in utero (nous y incluons le cas du RCT1 a` 1/10, car les signes e´chographiques e´taient tre`s e´vocateurs et nous avions donne´ une information dans ce sens aux parents), 80 ont e´te´ interrompus, soit un taux d’IMG de 97,6 %. L’aˆge maternel est le facteur pre´ponde´rant dans le calcul du risque combine´. Le risque me´dian passe de 1/7060 chez les patientes de moins de 35 ans a` 1/528 chez les patientes de plus de 40 ans, alors que les me´dianes des MoM de la clarte´ nucale (0,97 vs 0,99) de la bhCG (0,96 vs 0,98) et de la PAPP-A ne sont pas significativement diffe´rentes dans ces meˆmes cate´gories d’aˆge maternel. L’e´tude en de´tail des composantes du RCT1 (aˆge maternel, MoM CN, MoM ßhCG, MoM PAPP-A) (Tableaux 1a et 1b) montre, sans surprise, des diffe´rences significatives entre le groupe des patientes avec fœtus a` caryotype normal et le groupe des patientes avec fœtus trisomique 21, alors qu’il n’y a pas de diffe´rence pour l’aˆge gestationnel ou la LCC au moment du de´pistage. Ces diffe´rences portent sur toutes les composantes du calcul, avec un aˆge maternel, une clarte´ nucale, un taux de bhCG plus e´leve´s et un taux de PAPP-A plus bas dans le groupe des fœtus trisomiques 21. Ces diffe´rences sont moins nettes lorsque l’on
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009
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compare dans le groupe des patientes avec fœtus trisomique 21 celles qui ont e´te´ de´piste´es et celles qui ne l’ont pas e´te´ : la diffe´rence entre les aˆges maternels et le taux de bhCG n’est plus significative. En revanche, a` l’exception du RCT1, les diffe´rences ne sont plus significatives si l’on compare le groupe de la population ge´ne´rale et le groupe des patientes avec un fœtus trisomique 21 non de´piste´. La re´glementation a fixe´ a` 1/250 le seuil du risque au-dela` duquel la re´alisation du caryotype est prise en charge par la se´curite´ sociale [10]. Avec ce seuil, 1046 des 17 267 patientes qui ont effectue´ le de´pistage (6,06 %) ont ainsi e´te´ place´es dans un groupe a` risque accru, parmi lesquelles 65 fœtus trisomiques 21 ont e´te´ diagnostique´s (sensibilite´ 86,7 %). Mais pour 63 de ces fœtus, le risque e´tait supe´rieur a` 1/100 (Tableau 4). Si le seuil e´tait fixe´ a` 1/100, il y aurait eu deux fois moins de femmes place´es dans un groupe a` risque accru (diminution par deux des faux-positifs) pour une sensibilite´ de 84 %. A` l’inverse pour des seuils plus e´leve´s, la sensibilite´ (92 % et 96 % pour des seuils respectivement a` 1/500 et 1/1000) et le nombre de fauxpositifs augmentent (10,7 % et 18,7 %). Le calcul de la sensibilite´, de la spe´cificite´, de la valeur pre´dictive positive et ne´gative du test ne peut se concevoir sans le recueil exhaustif des issues de grossesse, ce que se propose de faire Bionuqual a` l’e´chelle nationale. C’est un travail long et chronophage, mais indispensable et souvent tre`s bien accueilli par les patientes. Ces issues de grossesse sont obtenues au fil de l’eau lorsque les patientes accouchent dans notre service, soit lorsque les me´decins correspondants nous adressent spontane´ment un courrier, soit en les contactant, soit encore en prenant directement contact avec la patiente, soit par l’envoi d’un questionnaire court par courriel, soit par appel te´le´phonique. A` Prima facie, nous consacrons re´gulie`rement des fins d’apre`s-midi au recueil des issues de grossesse, auxquelles participent tous les me´decins du service, juniors comme seniors. Dans la perspective de la mise en place prochaine du DPNI, il faut remarquer que seules 743 patientes (71,0 %) avec un risque combine´ 1/250 auraient e´te´ e´ligibles selon les crite`res d’inclusion du STIC SAFE 21. La proportion passe a` 80,6 et 86,3 % pour des seuils respectivement a` 1/500 et 1/1000. Pour des RCT1 plus e´leve´s, la proportion de patientes e´ligibles au DPNI diminue, en raison de clarte´s nucales supe´rieures a` 3 mm et/ou de MoM de marqueurs se´riques en dec¸a` ou au-dela` des seuils. Ce n’est qu’au seuil de 1/100 que la proportion de patientes e´ligibles au DPNI de´passe les 50 %. En revanche, a` ce seuil, parmi les patientes e´ligibles, il y a peu d’anomalies chromosomiques autres que la trisomie 21 (2 anomalies chromosomiques [mosaı¨que et translocation e´quilibre´e], pour 27 trisomies 21 chez 271 patientes). Il est e´galement a` noter que 5,8 % des patientes ayant consulte´ a` Prima facie avaient un IMC > 30. Or l’obe´site´ influence ne´gativement les re´sultats du DPNI. Nos re´sultats montrent qu’il ne semble pas utile de proposer un DPNI aux patientes pre´sentant un risque supe´rieur
5
a` 1/20, mais d’effectuer d’emble´e un pre´le`vement fœtal puisque le risque de trisomie 21 est de 1/3 dans cette population. 5. Conclusion En conclusion, il apparaıˆt que le de´pistage de la trisomie 21 en population ge´ne´rale tel qu’il a e´te´ mis en place par l’arreˆte´ du 23 juin 2009 a permis de de´tecter plus de 85 % des fœtus trisomiques 21 pour un taux de faux-positifs infe´rieur a` 6 %. Les patientes ont massivement adhe´re´ a` ce de´pistage. La de´marche de qualite´ est ne´cessaire a` chaque e´tape du de´pistage, e´chographie comme laboratoire, pour maintenir, voire ame´liorer le niveau de performance du test. Ce de´pistage par la mesure de la clarte´ nucale et les marqueurs se´riques maternels du 1er trimestre conserve toute son actualite´, malgre´ l’apparition du DPNI, puisqu’il devrait toujours repre´senter la premie`re e´tape dans la strate´gie globale du de´pistage de la trisomie 21 en France. Enfin, notre travail est le premier a` donner en France une e´valuation re´elle en population du de´pistage de la trisomie 21 a` une telle e´chelle (18 251 patientes) a` l’heure ou` est discute´e une e´volution majeure avec la mise en place du DPNI. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Arreˆte´ du 23 juin 2009 fixant les re`gles de bonnes pratiques en matie`re de de´pistage et de diagnostic pre´natals avec utilisation des marqueurs se´riques maternels de la trisomie 21. JO Republ Fr 2009. [2] Ville Y. Prima Facie. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;35:1–3. [3] Senat MV, Rozenberg P, Bernard JP, Ville Y. De´pistage de la trisomie 21 : valeur de l’e´chographie et des marqueurs se´riques, approche combine´e. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2001;30(1):11–27. [4] Sureau C, Henrion R. Rapport du Comite´ national technique de l’e´chographie de de´pistage pre´natal. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/var/storage/ rapports-publics/054000356.pdf. [5] Herman A, Maymon R, Dreazen E, Caspi E, Bukovsky I, Weinraub Z. Nuchal translucency audit: a novel image-scoring method. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:398–403. [6] Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal ageand gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167–70. [7] Blondel B, Kermarrec M. Enqueˆte nationale pe´rinatale 2010 – Les naissances en 2010 et leur e´volution depuis 2003. http://www.sante.gouv.fr/IMGpdf/ Les_naissances_en_2010_et_leur_evolution_depuis_2003.pdf. [8] Haute Autorite´ de la Sante´ (HAS). E´valuation des strate´gies de de´pistage de la trisomie 21. Recommandations en sante´ publique; 2007, http://www. has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ rapport_evaluation_des_strategies_de_depistage_de_la_trisomie_21.pdf. [9] Akolekar R, Beta J, Picciarelli J, Ogilvie C, D’Antonio F. Procedure-related risk of miscarriage following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:16–26. [10] Arreˆte´ du 23 janvier 1997 fixant la nomenclature des actes de biologie me´dicale. JO Republ Fr 1997.
Pour citer cet article : Roth P, et al. De´pistage de la trisomie 21 au premier trimestre. Bilan de 6 anne´es a` Prima facie. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2015.11.009