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Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1. Microfoyer d’adénocarcinome acinaire
Annales de pathologie (2012) 32, 107—113
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
HISTOSÉMINAIRE SFP
Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1. Microfoyer d’adénocarcinome acinaire Diagnostic issues of prostate biopsies. Case 1. Limited adenocarcinoma Vincent Molinié a,∗, Justine Varinot a, Véronique Duchatelle a, André Balaton a, Adjé Abbey-Tobby a, Hervé Baumert b a
Service de pathologie, hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand, 75014 Paris, France b Service d’urologie, hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand, 75014 Paris, France evrier 2012 Accepté pour publication le 6 f´ Disponible sur Internet le 29 mars 2012
Renseignements cliniques Il s’agit d’un homme de 66 ans, qui a eu une première série de biopsies il y a un an, en raison d’un toucher rectal ferme, avec un taux de PSA à 4 ng/mL. Les biopsies montraient un foyer d’un millimètre de carcinome prostatique de score de Gleason 5 (3 + 2) au niveau de l’apex gauche. Le bilan radiologique effectué à distance des biopsies (IRM) ne montrait pas de zone radiologiquement suspecte. Un an après la première série de biopsies, le toucher rectal était normal, le taux des PSA était passé de 4 à 6,22 ng/mL. Le volume prostatique mesuré en échographie était estimé à 43 cc. Une nouvelle série de 12 biopsies en sextant a été effectuée avec quatre biopsies au niveau du lobe droit et huit biopsies à gauche.
Diagnostic évoqué Le diagnostic évoqué a été celui de microfoyer de carcinome prostatique de score de Gleason 6 (3 + 3) observé sur une seule biopsie et occupant un des 99 mm étudiés.
Description histologique Au niveau de la biopsie de l’apex gauche, on retrouvait un foyer de glandes prostatiques bordées d’une seule assise de cellules présentant des noyaux globuleux, augmentés de
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Molinié).
0242-6498/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annpat.2012.02.013
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V. Molinié et al.
Figure 1. Présence de cinq glandes suspectes, de petite taille, infiltrant les glandes prostatiques résiduelles (à gauche), avec positivité intracytoplasmique apicale et disparition des cellules basales au niveau des glandes suspectes (à droite). (gauche : HES ; droite p63/p504s). Small atypical glands (5), infiltrating between residual normal glands (left), with apical intracytoplasmic staining, and without basal cells (right) (left: HES, right p63/p504s).
volume et nucléolés, avec une disparition de la couche des cellules basales (Fig. 1). Les glandes atypiques étaient plus petites que les glandes normales et paraissaient infiltrantes. L’analyse immunohistochimique a montré une disparition des cellules basales et une positivité intracytoplasmique apicale de la p504s (Fig. 1).
Évolution Une décision de prostatectomie radicale a été envisagée. L’analyse histologique a retrouvé un adénocarcinome prostatique plurifocal avec deux foyers principaux en postéro-latéral droit et gauche de score global 7 (3 + 4), de siège intraprostatique (Fig. 2). Les limites d’exérèse étaient saines.
des cellules prostatiques normales. À plus fort grandissement, on retrouve les critères cytologiques habituels en faveur de la malignité (Tableau 1). Les noyaux sont volumineux et hyper chromatiques et ils comportent des nucléoles volumineux de 1 ou plus. Dans les lumières des glandes tumorales on observe un matériel différent de ce que l’on observe dans les glandes normales ; il s’agit d’un matériel mucineux hétérogène, éosinophile ou basophile sur l’HES, correspondant à des mucines acides ou des cristalloïdes Tableau 1 Critères morphologiques du cancer de prostate sur biopsies. Morphological criteria for carcinoma on biopsies.
Critères majeurs
Critères mineurs
Architecture
Contenu
Contours irréguliers
Commentaires Le diagnostic de microfoyer de carcinome prostatique (CaP) ou foyer minime, repose sur les mêmes arguments que pour les foyers de plus grande taille (Tableaux 1 et 2) [1]. Dans la démarche diagnostique d’un foyer minime de CaP sur biopsie, le pathologiste doit mentalement faire une balance entre les arguments en faveur du cancer et ceux en faveur d’une lésion non tumorale (Tableau 2). Dès le faible grossissement en cas de foyer tumoral patent, les modifications architecturales sont évidentes. La prolifération tumorale infiltre le tissu prostatique normal. Les glandes tumorales sont disposées de fac ¸on anarchique entre les glandes prostatiques résiduelles, elles dissocient le stroma musculaire (Fig. 3). Les glandes tumorales de taille variable, souvent plus petites que les glandes normales et de contours irréguliers sont constitués d’une ou plusieurs assises de cellules luminales et n’ont pas d’assise basale. Le cytoplasme des cellules tumorales apparaît souvent plus basophile que celui
Infiltrations entre les glandes normales Travées ou massifs cribriformes Cytologie Noyaux irréguliers et hyperchromatiques Nucléoles volumineux Glandes Disparition de l’assise basale Micro-nodules collagéniques Architecture gloméruloïde Invasion périnerveuse Infiltration de la graisse péri prostatique
Dépots luminaux mucineux Cristalloïdes Mitoses
Rétraction péritumorale Stroma fibreux
PINHG au contact
Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1.
109
Figure 2. Prostatectomie radicale : deux foyers principaux en postéro-latéral droit et gauche de score global 7 (3 + 4), de siège intraprostatique. Radical prostatectomy: two main foci right and left, limited to the prostate, Gleason score 7 (3 + 4).
Tableau 2
Critères morphologiques pour/contre le diagnostic de cancer.
Pro and cons criteria for diagnosis of carcinoma.
Architecture
Noyaux
Cytoplasme Lumière glandulaire
Tableau 3
Pour
Contre
Infiltratif Petites glandes Glandes entassées Noyaux globuleux Nucléole proéminent Hyperchromasie Mitoses Cellules apoptotiques Amphophile Pole apical rectiligne Sécrétions mucineuses Cristalloïdes
Lobulaire Grandes glandes Glandes adossées Noyaux identiques à ceux des glandes normales Nucléole visible mais petit Atypies réactives
Clair Pole apical ondulé Corps amylacés
Lésions mimant un cancer.
Lesions mimicking carcinoma.
Glandes prostatiques
Structures épithéliales normales
Atrophie, atrophie partielle Adénose, hyperplasie adénomateuse atypique Modifications post radiques des glandes prostatiques normales Hyperplasie des cellules basales Hyperplasie cribriforme à cellules claires Malakoplakie, prostatite ganulomateuse, xanthome VS Canaux éjaculateurs Métaplasie néphrogénique Métaplasie mucineuse Glandes de Cowper Glandes rectales
110
V. Molinié et al.
Figure 3. Biopsie prostatique et microfoyer de cancer : présence de glandes suspectes entre des glandes prostatiques normales, plus petites et présentent des lumières rigides renfermant un matériel luminal éosinophile. Limited adenocarcinoma: atypical glands smaller than normal glands, with sharp luminal borders, and pink amorphous secretions in the lumen.
(Fig. 4). La rétraction du stroma prostatique au contact des glandes tumorales, signe qui a toute son importance en cas de foyer minime [1], est souvent observée (Fig. 5). Dans un certain nombre de cas, la présence de signes pathognomoniques du cancer peut suffire : présence de micro nodules collagéniques, glomérulation, infiltration périnerveuse. L’infiltration périnerveuse observée dans 11 à 37 % des cas de CaP n’est présente que dans moins de 3 % des cas de microfoyer. Dans les autres cas c’est sur un ensemble de critères que le diagnostic sera porté.
Il faut également noter qu’un certain nombre de critères cytologiques peuvent être absent en cas de microfoyer ou en cas de variantes histologiques [2]. Les noyaux des cellules tumorales des carcinomes à cellules spumeuses ou des cancers traités par analogues de la LHRH, sont petits et ne présentent pas de nucléoles proéminents. Les mitoses retrouvées dans 10 % des cancers de la zone périphériques (Fig. 5) peuvent être observées dans 12 % des foyers de PINHG et dans 6 % des foyers d’atrophie associée à une inflammation [3]. La présence de cellules prostatiques
Figure 4. Microfoyer de carcinome prostatique : matériel intraluminal mucineux (à gauche) associé à des cristalloïdes (à droite). Limited adenocarcinoma: luminal mucinous secretions (left), associated with crystalloids (right).
Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1.
111
Figure 5. Microfoyer de carcinome prostatique : les cellules tumorales ont des cytoplasmes basophiles renfermant des noyaux volumineux, hyper chromatiques avec des nucléoles proéminents, et mitose (à gauche). Rétraction du stroma prostatique au contact d’une glande tumorale, absence de cellules basales (à droite). Limited adenocarcinoma: cancer cells have basophilic cytoplasms, with enlarged nuclei containing prominent nucleoli, and mitosis (left); stromal retraction surrounding a tumoral gland, with loss of basal cells (right).
apoptotiques est observée dans 34 % des microfoyers de cancer et dans 13 % des foyers de PINHG. Le caractère basophile du cytoplasme des cellules tumorales est également un critère qui peut être absent en cas de microfoyer, ou en cas de carcinome prostatique atrophique. La présence d’un matériel éosinophile ou de cristalloïdes dans la lumière des glandes tumorales, bien qu’évocateur de cancer est un signe qui peut être retrouvé en cas d’atrophie ou d’adénose (Fig. 6). À l’inverse, les corps amylacés ne sont jamais observés au sein des glandes tumorales. Il est donc important de
Figure 6. Atrophie : foyer de glandes présentant des lumières festonnées, persistance de cellules basales, absence de rétraction péri glandulaire. À noter la présence d’un matériel éosinophile intraluminal. Atrophy: many glands have undulating luminal borders, together with persistent basal cells. Eosinophilic intraluminal secretions are present.
noter que le diagnostic de cancer ne peut se faire en cas de foyer minime que devant un ensemble d’arguments morphologiques, en comparaison avec les glandes prostatiques normales. La présence de signes cytologiques en faveur de la bénignité au sein de la lésion doit faire émettre des doutes quand au diagnostic de cancer et faire considérer ce foyer comme suspect (Tableau 3). L’apport de l’immunohistochimie en cas de microfoyer de CaP permet de confirmer la nature maligne de la lésion en montrant la disparition de la couche des cellules basales avec l’utilisation d’un anticorps dirigé contre les cellules basales : p63, CK5/6 ou CK 903 (Tableau 4) (Fig. 7) [4,5]. Actuellement, l’anticorps anti-p63 a montré sa supériorité par rapport aux autres marqueurs [5]. Il est plus facile d’emploi et sa sensibilité et sa spécificité sont plus élevées que les autres anticorps (CK 903, CK 5/6) [5]. Quel que soit le clone utilisé (YAK3, 4A4), une restauration antigénique faisant appel à un tampon EDTA à pH 9, permet d’obtenir des résultats fiables, l’utilisation d’une restauration antigénique à pH 6 ou 7 exposants à des faux positifs [6]. La positivité de l’anticorps anti p504 s permet de confirmer la nature tumorale des glandes suspectes. Le marquage avec l’anticorps anti-p504 s doit être intense, intracytoplasmique granulaire, apical, parfois circonférentiel, facilement détectable dès le faible grossissement [5,6]. Cet anticorps a une sensibilité de 94,5 à 97 % et une spécificité de 94,5 % à 100 %, indépendamment du degré de différenciation tumorale et du score de Gleason [6]. Les foyers tumoraux résiduels après hormonothérapie ou radiothérapie sont également marqués par cet anticorps. Une positivité plus faible a été notée dans certaines variantes de carcinomes prostatiques comme les carcinomes à cellules spumeuses ou les carcinomes pseudo-hyperplasiques [6]. Concernant les foyers de moins de 1 mm la sensibilité et la spécificité de la p504 s, respectivement de 82 à 100 % et de 79 à 100 %, sont
112 Tableau 4
V. Molinié et al. Immunohistochimie et foyer minime.
Immuno-histochemistry and limited cancer focus.
La p504s n’est pas un marqueur spécifique du cancer de prostate et peut être observé dans des foyers de PIN, d’adénose, d’atrophie partielle, et des glandes morphologiquement normales. Il faut se souvenir que les analyses de Western blot ont montré qu’il existait dans les cancers de prostate une hyper expression (x 36) de p504s. L’expression de la p504s est une variable continue. La négativité de la p504s ne doit pas à l’inverse faire sous-estimer un diagnostic de cancer ni sous-estimer un diagnostic de foyer suspect. Pour ces raisons il faut y associer un marqueur des cellules basales.
nettement supérieures à celles des anticorps dirigés contre les CK (CK 903 ou CK5/6) et contre la p63 [5]. Sur le plan technique, l’optimisation des résultats est obtenue avec une restauration antigénique faisant appel à un pH 9. L’utilisation des deux anticorps, l’un (p504s) comme marqueur positif et l’autre (p63) comme marqueur négatif permet de réduire le risque de faux négatif et de classer correctement plus de 80 % des foyers considérés initialement comme des foyers suspects (ASAP). Dans notre expérience, nous avons souligné l’intérêt de l’utilisation d’un cocktail couplant les deux anticorps p63 et p504s [5]. Les résultats sont meilleurs que ceux obtenus avec un seul anticorps spécifique des cellules basales, cette méthode permettant de diminuer le nombre de lames utilisées, d’augmenter la sensibilité diagnostique et de réduire le temps et le coût de la technique. Le double marquage par la p63 et la p504 s semble être un outil précieux devant un microfoyer tumoral (< 1 mm) ou un foyer suspect, permettant dans un plus grand nombre de cas de porter un diagnostic de certitude [5]. Cependant l’utilisation de ces anticorps et du PIN cocktail (p63/p504s) peut dans les cas de foyers d’atrophie et d’hyperplasie postatrophique montrer un faible marquage des glandes prostatiques, avec la persistance de rares cellules basales. En présence d’un microfoyer d’adénocarcinome prostatique confirmé par l’analyse immunohistochimique, le score de Gleason doit être rapporté selon les critères usuels [6]. Comme pour toute cartographie prostatique les critères
Figure 7. Intérêt de l’immunohistochimie : disparition de la couche des cellules basales avec l’anticorps dirigé contre les cellules basales (p63) et présence d’une positivité intra cytoplasmique granulaire des cellules tumorales avec l’anticorps anti p504 s. (PIN cocktail p63/p504 s). Immunohistochemistry : the tumoral glands are negative for basal cells (p63) and positive for p504 s (AMACR). (PIN cocktail p63/p504).
usuels doivent figurer sur le compte rendu : nombre de biopsies positives/nombre total de biopsies ; site de la biopsie positive ; longueur tumeur/longueur de la biopsie ; grades et score de Gleason (sextant par sextant) ; état de la capsule et des filets nerveux [7]. Une fois le diagnostic de microfoyer de CaP évoqué une double lecture ou un avis extérieur peuvent être utiles pour le confirmer. La détection de microfoyer d’adénocarcinome prostatique sur biopsie n’est pas synonyme d’un cancer non significatif sur pièce de prostatectomie (volume tumoral < 0,5cc, SG < 7, pT2). En effet, l’analyse des pièces de prostatectomie chez ces patients montre que dans 8 à 47 % des cas selon les séries, il existe un cancer significatif > pT2b et/ou de volume tumoral > 0, 5 cc [8]. La présence d’un taux de PSA total inférieur à 10 ng/ml, d’un score de Gleason < 7, et d’un toucher rectal normal fait entrer le patient dans un le groupe de bon pronostic de d’Amico [7]. Chez ces patients, un protocole de surveillance active peut être proposé, avec contrôle annuel du PSA et réalisation de nouvelles biopsies. Dans l’évolution du suivi, la décision d’un traitement à visée curatrice (chirurgie ou radiothérapie) dépendra du groupe pronostique, des données de l’IRM et de la volonté du patient [7]. La recherche de nouveaux tests en cours d’évaluation sera peut-être d’un apport prédictif pour mieux évaluer le potentiel d’agressivité des microfoyers. Le score de PCA-3 effectué par le rapport du dosage du PCA3 urinaire/taux des PSA (score PCA-3) semble être corrélé à l’agressivité de la tumeur, avec une performance supérieure à celle du PSA. La mise en évidence de gènes de fusion TMPRSS2-ERG est corrélée à l’agressivité du cancer, et au caractère significatif ou non du cancer [9], avec une
Figure 8. Anticorps anti-ERG : marquage nucléaire des cellules tumorales. Immunohistochemistry: the tumoral glands are positive for ERG.
Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1. spécificité élevée de 82 à 90 %, mais une sensibilité faible 50 à 62 %. La mise en évidence de ces gènes de fusion a été prouvée comme ayant un impact négatif sur la survie spécifique chez les patients en simple surveillance. La possibilité d’une détection sur les biopsies par l’anticorps monoclonal de lapin anti-ERG (clone 3864, Diagomics, 1/200), corrélé à la présence de gènes de fusion, permet actuellement de mettre en évidence un réarrangement ERG-TMPRSS2 à partir d’un matériel fixé en formol et inclus en paraffine (Fig. 8) [10]. Plusieurs études ont montré que l’utilisation de cet anticorps avait une sensibilité de 95,7 % et une spécificité de 96,5 %, une VPP de 95,7 % et une VPN de 96,5 % [10,11].
POINTS IMPORTANTS À RETENIR • Le diagnostic de carcinome prostatique devant un foyer minime, repose sur les mêmes critères morphologiques que pour les foyers de plus grande taille. • Devant un foyer minime il est indispensable de confirmer sa nature cancéreuse par une étude immunohistochimique à l’aide du cocktail d’anticorps p63/p504s. • La présence sur une biopsie prostatique d’un foyer glandulaire suspect (ASAP) est un diagnostic qui peut être levé par une étude immunohistochimique avec les anticorps p63/p504 s. Quand le diagnostic d’ASAP est maintenu, une double lecture peut être recommandée. • Le score de Gleason doit être donné en rappelant qu’il risque de ne pas être représentatif du score retrouvé sur la pièce de prostatectomie. • Une surveillance active peut être proposée chez les patients présentant les critères suivants : toucher rectal normal (T1c), taux des PSA < 10 ng/mL, SG < 7 (sans grade 4), et deux biopsies de moins de 3 mm de cancer.
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Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.
Références [1] Vieillefond A, Sibony M, Molinié V, Camparo P. Pathologie tumorale de la prostate. Paris: Elsevier Ed.; 2004. [2] Srigley JR. Benign mimickers of prostatic adenocarcinoma. Mod Pathol 2004;17:324—8. [3] Epstein JI. Diagnosis of limited adenocarcinoma of the prostate. Histopathology 2012;60:28—40. [4] Molinié V, Fromont G. Sibony M, et al. Diagnostic utility of a p63/alpha-methyl-CoA-racemase (p504 s) cocktail in atypical foci in the prostate. Mod Pathol 2004;17: 1180—90. [5] Molinié V, Vieillefond A, Michiels JF, pour la commission prostate de l’AFAQAP. Évaluation des marqueurs p63 et p504 s pour le diagnostic de cancer de prostate. Ann Pathol 2008;28:417—23. [6] Molinié V. Score de Gleason, actualités en 2008. Ann Pathol 2008;28:350—3. [7] Salomon L, Azria D, Bastide C, membres du CCAFU. Recommandations prise en charge du cancer de prostate. Prog Urol 2010;201:S217—51. [8] Smith Jr JA. Radical prostatectomy for low risk carcinoma of the prostate. World J Urol 2008;26:443—6. [9] Molinié V, Beuzeboc P, Mahjoub WK, Les membres du souscomité prostate du Comité de cancérologie de l’Association franc ¸aise d’urologie. Biologie moléculaire et cancer de prostate : évolution ou révolution ? Ann Pathol 2008;28: 354—62. [10] Park K, Tomlins SA, Mudaliar KM, et al. Antibody-based detection of ERG rearrangement-positive prostate cancer. Neoplasia 2010;12:590—8. [11] Yaskiv O, Zhang X, Simmerman K, et al. The utility of ERG/P63 double immuno-histochemical staining in the diagnosis of limited cancer in prostate needle biopsies. Am J Surg Pathol 2011;35:1062—8.
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Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1. Microfoyer d’adénocarcinome acinaire Diagnostic issues of prostate biopsies. Case 1. Limited adenocarcinoma Vincent Molinié a,∗, Justine Varinot a, Véronique Duchatelle a, André Balaton a, Adjé Abbey-Tobby a, Hervé Baumert b a
Service de pathologie, hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand, 75014 Paris, France b Service d’urologie, hôpital Saint-Joseph, 185, rue Raymond-Losserand, 75014 Paris, France evrier 2012 Accepté pour publication le 6 f´ Disponible sur Internet le 29 mars 2012
Renseignements cliniques Il s’agit d’un homme de 66 ans, qui a eu une première série de biopsies il y a un an, en raison d’un toucher rectal ferme, avec un taux de PSA à 4 ng/mL. Les biopsies montraient un foyer d’un millimètre de carcinome prostatique de score de Gleason 5 (3 + 2) au niveau de l’apex gauche. Le bilan radiologique effectué à distance des biopsies (IRM) ne montrait pas de zone radiologiquement suspecte. Un an après la première série de biopsies, le toucher rectal était normal, le taux des PSA était passé de 4 à 6,22 ng/mL. Le volume prostatique mesuré en échographie était estimé à 43 cc. Une nouvelle série de 12 biopsies en sextant a été effectuée avec quatre biopsies au niveau du lobe droit et huit biopsies à gauche.
Diagnostic évoqué Le diagnostic évoqué a été celui de microfoyer de carcinome prostatique de score de Gleason 6 (3 + 3) observé sur une seule biopsie et occupant un des 99 mm étudiés.
Description histologique Au niveau de la biopsie de l’apex gauche, on retrouvait un foyer de glandes prostatiques bordées d’une seule assise de cellules présentant des noyaux globuleux, augmentés de
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Molinié).
0242-6498/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annpat.2012.02.013
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V. Molinié et al.
Figure 1. Présence de cinq glandes suspectes, de petite taille, infiltrant les glandes prostatiques résiduelles (à gauche), avec positivité intracytoplasmique apicale et disparition des cellules basales au niveau des glandes suspectes (à droite). (gauche : HES ; droite p63/p504s). Small atypical glands (5), infiltrating between residual normal glands (left), with apical intracytoplasmic staining, and without basal cells (right) (left: HES, right p63/p504s).
volume et nucléolés, avec une disparition de la couche des cellules basales (Fig. 1). Les glandes atypiques étaient plus petites que les glandes normales et paraissaient infiltrantes. L’analyse immunohistochimique a montré une disparition des cellules basales et une positivité intracytoplasmique apicale de la p504s (Fig. 1).
Évolution Une décision de prostatectomie radicale a été envisagée. L’analyse histologique a retrouvé un adénocarcinome prostatique plurifocal avec deux foyers principaux en postéro-latéral droit et gauche de score global 7 (3 + 4), de siège intraprostatique (Fig. 2). Les limites d’exérèse étaient saines.
des cellules prostatiques normales. À plus fort grandissement, on retrouve les critères cytologiques habituels en faveur de la malignité (Tableau 1). Les noyaux sont volumineux et hyper chromatiques et ils comportent des nucléoles volumineux de 1 ou plus. Dans les lumières des glandes tumorales on observe un matériel différent de ce que l’on observe dans les glandes normales ; il s’agit d’un matériel mucineux hétérogène, éosinophile ou basophile sur l’HES, correspondant à des mucines acides ou des cristalloïdes Tableau 1 Critères morphologiques du cancer de prostate sur biopsies. Morphological criteria for carcinoma on biopsies.
Critères majeurs
Critères mineurs
Architecture
Contenu
Contours irréguliers
Commentaires Le diagnostic de microfoyer de carcinome prostatique (CaP) ou foyer minime, repose sur les mêmes arguments que pour les foyers de plus grande taille (Tableaux 1 et 2) [1]. Dans la démarche diagnostique d’un foyer minime de CaP sur biopsie, le pathologiste doit mentalement faire une balance entre les arguments en faveur du cancer et ceux en faveur d’une lésion non tumorale (Tableau 2). Dès le faible grossissement en cas de foyer tumoral patent, les modifications architecturales sont évidentes. La prolifération tumorale infiltre le tissu prostatique normal. Les glandes tumorales sont disposées de fac ¸on anarchique entre les glandes prostatiques résiduelles, elles dissocient le stroma musculaire (Fig. 3). Les glandes tumorales de taille variable, souvent plus petites que les glandes normales et de contours irréguliers sont constitués d’une ou plusieurs assises de cellules luminales et n’ont pas d’assise basale. Le cytoplasme des cellules tumorales apparaît souvent plus basophile que celui
Infiltrations entre les glandes normales Travées ou massifs cribriformes Cytologie Noyaux irréguliers et hyperchromatiques Nucléoles volumineux Glandes Disparition de l’assise basale Micro-nodules collagéniques Architecture gloméruloïde Invasion périnerveuse Infiltration de la graisse péri prostatique
Dépots luminaux mucineux Cristalloïdes Mitoses
Rétraction péritumorale Stroma fibreux
PINHG au contact
Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1.
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Figure 2. Prostatectomie radicale : deux foyers principaux en postéro-latéral droit et gauche de score global 7 (3 + 4), de siège intraprostatique. Radical prostatectomy: two main foci right and left, limited to the prostate, Gleason score 7 (3 + 4).
Tableau 2
Critères morphologiques pour/contre le diagnostic de cancer.
Pro and cons criteria for diagnosis of carcinoma.
Architecture
Noyaux
Cytoplasme Lumière glandulaire
Tableau 3
Pour
Contre
Infiltratif Petites glandes Glandes entassées Noyaux globuleux Nucléole proéminent Hyperchromasie Mitoses Cellules apoptotiques Amphophile Pole apical rectiligne Sécrétions mucineuses Cristalloïdes
Lobulaire Grandes glandes Glandes adossées Noyaux identiques à ceux des glandes normales Nucléole visible mais petit Atypies réactives
Clair Pole apical ondulé Corps amylacés
Lésions mimant un cancer.
Lesions mimicking carcinoma.
Glandes prostatiques
Structures épithéliales normales
Atrophie, atrophie partielle Adénose, hyperplasie adénomateuse atypique Modifications post radiques des glandes prostatiques normales Hyperplasie des cellules basales Hyperplasie cribriforme à cellules claires Malakoplakie, prostatite ganulomateuse, xanthome VS Canaux éjaculateurs Métaplasie néphrogénique Métaplasie mucineuse Glandes de Cowper Glandes rectales
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V. Molinié et al.
Figure 3. Biopsie prostatique et microfoyer de cancer : présence de glandes suspectes entre des glandes prostatiques normales, plus petites et présentent des lumières rigides renfermant un matériel luminal éosinophile. Limited adenocarcinoma: atypical glands smaller than normal glands, with sharp luminal borders, and pink amorphous secretions in the lumen.
(Fig. 4). La rétraction du stroma prostatique au contact des glandes tumorales, signe qui a toute son importance en cas de foyer minime [1], est souvent observée (Fig. 5). Dans un certain nombre de cas, la présence de signes pathognomoniques du cancer peut suffire : présence de micro nodules collagéniques, glomérulation, infiltration périnerveuse. L’infiltration périnerveuse observée dans 11 à 37 % des cas de CaP n’est présente que dans moins de 3 % des cas de microfoyer. Dans les autres cas c’est sur un ensemble de critères que le diagnostic sera porté.
Il faut également noter qu’un certain nombre de critères cytologiques peuvent être absent en cas de microfoyer ou en cas de variantes histologiques [2]. Les noyaux des cellules tumorales des carcinomes à cellules spumeuses ou des cancers traités par analogues de la LHRH, sont petits et ne présentent pas de nucléoles proéminents. Les mitoses retrouvées dans 10 % des cancers de la zone périphériques (Fig. 5) peuvent être observées dans 12 % des foyers de PINHG et dans 6 % des foyers d’atrophie associée à une inflammation [3]. La présence de cellules prostatiques
Figure 4. Microfoyer de carcinome prostatique : matériel intraluminal mucineux (à gauche) associé à des cristalloïdes (à droite). Limited adenocarcinoma: luminal mucinous secretions (left), associated with crystalloids (right).
Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1.
111
Figure 5. Microfoyer de carcinome prostatique : les cellules tumorales ont des cytoplasmes basophiles renfermant des noyaux volumineux, hyper chromatiques avec des nucléoles proéminents, et mitose (à gauche). Rétraction du stroma prostatique au contact d’une glande tumorale, absence de cellules basales (à droite). Limited adenocarcinoma: cancer cells have basophilic cytoplasms, with enlarged nuclei containing prominent nucleoli, and mitosis (left); stromal retraction surrounding a tumoral gland, with loss of basal cells (right).
apoptotiques est observée dans 34 % des microfoyers de cancer et dans 13 % des foyers de PINHG. Le caractère basophile du cytoplasme des cellules tumorales est également un critère qui peut être absent en cas de microfoyer, ou en cas de carcinome prostatique atrophique. La présence d’un matériel éosinophile ou de cristalloïdes dans la lumière des glandes tumorales, bien qu’évocateur de cancer est un signe qui peut être retrouvé en cas d’atrophie ou d’adénose (Fig. 6). À l’inverse, les corps amylacés ne sont jamais observés au sein des glandes tumorales. Il est donc important de
Figure 6. Atrophie : foyer de glandes présentant des lumières festonnées, persistance de cellules basales, absence de rétraction péri glandulaire. À noter la présence d’un matériel éosinophile intraluminal. Atrophy: many glands have undulating luminal borders, together with persistent basal cells. Eosinophilic intraluminal secretions are present.
noter que le diagnostic de cancer ne peut se faire en cas de foyer minime que devant un ensemble d’arguments morphologiques, en comparaison avec les glandes prostatiques normales. La présence de signes cytologiques en faveur de la bénignité au sein de la lésion doit faire émettre des doutes quand au diagnostic de cancer et faire considérer ce foyer comme suspect (Tableau 3). L’apport de l’immunohistochimie en cas de microfoyer de CaP permet de confirmer la nature maligne de la lésion en montrant la disparition de la couche des cellules basales avec l’utilisation d’un anticorps dirigé contre les cellules basales : p63, CK5/6 ou CK 903 (Tableau 4) (Fig. 7) [4,5]. Actuellement, l’anticorps anti-p63 a montré sa supériorité par rapport aux autres marqueurs [5]. Il est plus facile d’emploi et sa sensibilité et sa spécificité sont plus élevées que les autres anticorps (CK 903, CK 5/6) [5]. Quel que soit le clone utilisé (YAK3, 4A4), une restauration antigénique faisant appel à un tampon EDTA à pH 9, permet d’obtenir des résultats fiables, l’utilisation d’une restauration antigénique à pH 6 ou 7 exposants à des faux positifs [6]. La positivité de l’anticorps anti p504 s permet de confirmer la nature tumorale des glandes suspectes. Le marquage avec l’anticorps anti-p504 s doit être intense, intracytoplasmique granulaire, apical, parfois circonférentiel, facilement détectable dès le faible grossissement [5,6]. Cet anticorps a une sensibilité de 94,5 à 97 % et une spécificité de 94,5 % à 100 %, indépendamment du degré de différenciation tumorale et du score de Gleason [6]. Les foyers tumoraux résiduels après hormonothérapie ou radiothérapie sont également marqués par cet anticorps. Une positivité plus faible a été notée dans certaines variantes de carcinomes prostatiques comme les carcinomes à cellules spumeuses ou les carcinomes pseudo-hyperplasiques [6]. Concernant les foyers de moins de 1 mm la sensibilité et la spécificité de la p504 s, respectivement de 82 à 100 % et de 79 à 100 %, sont
112 Tableau 4
V. Molinié et al. Immunohistochimie et foyer minime.
Immuno-histochemistry and limited cancer focus.
La p504s n’est pas un marqueur spécifique du cancer de prostate et peut être observé dans des foyers de PIN, d’adénose, d’atrophie partielle, et des glandes morphologiquement normales. Il faut se souvenir que les analyses de Western blot ont montré qu’il existait dans les cancers de prostate une hyper expression (x 36) de p504s. L’expression de la p504s est une variable continue. La négativité de la p504s ne doit pas à l’inverse faire sous-estimer un diagnostic de cancer ni sous-estimer un diagnostic de foyer suspect. Pour ces raisons il faut y associer un marqueur des cellules basales.
nettement supérieures à celles des anticorps dirigés contre les CK (CK 903 ou CK5/6) et contre la p63 [5]. Sur le plan technique, l’optimisation des résultats est obtenue avec une restauration antigénique faisant appel à un pH 9. L’utilisation des deux anticorps, l’un (p504s) comme marqueur positif et l’autre (p63) comme marqueur négatif permet de réduire le risque de faux négatif et de classer correctement plus de 80 % des foyers considérés initialement comme des foyers suspects (ASAP). Dans notre expérience, nous avons souligné l’intérêt de l’utilisation d’un cocktail couplant les deux anticorps p63 et p504s [5]. Les résultats sont meilleurs que ceux obtenus avec un seul anticorps spécifique des cellules basales, cette méthode permettant de diminuer le nombre de lames utilisées, d’augmenter la sensibilité diagnostique et de réduire le temps et le coût de la technique. Le double marquage par la p63 et la p504 s semble être un outil précieux devant un microfoyer tumoral (< 1 mm) ou un foyer suspect, permettant dans un plus grand nombre de cas de porter un diagnostic de certitude [5]. Cependant l’utilisation de ces anticorps et du PIN cocktail (p63/p504s) peut dans les cas de foyers d’atrophie et d’hyperplasie postatrophique montrer un faible marquage des glandes prostatiques, avec la persistance de rares cellules basales. En présence d’un microfoyer d’adénocarcinome prostatique confirmé par l’analyse immunohistochimique, le score de Gleason doit être rapporté selon les critères usuels [6]. Comme pour toute cartographie prostatique les critères
Figure 7. Intérêt de l’immunohistochimie : disparition de la couche des cellules basales avec l’anticorps dirigé contre les cellules basales (p63) et présence d’une positivité intra cytoplasmique granulaire des cellules tumorales avec l’anticorps anti p504 s. (PIN cocktail p63/p504 s). Immunohistochemistry : the tumoral glands are negative for basal cells (p63) and positive for p504 s (AMACR). (PIN cocktail p63/p504).
usuels doivent figurer sur le compte rendu : nombre de biopsies positives/nombre total de biopsies ; site de la biopsie positive ; longueur tumeur/longueur de la biopsie ; grades et score de Gleason (sextant par sextant) ; état de la capsule et des filets nerveux [7]. Une fois le diagnostic de microfoyer de CaP évoqué une double lecture ou un avis extérieur peuvent être utiles pour le confirmer. La détection de microfoyer d’adénocarcinome prostatique sur biopsie n’est pas synonyme d’un cancer non significatif sur pièce de prostatectomie (volume tumoral < 0,5cc, SG < 7, pT2). En effet, l’analyse des pièces de prostatectomie chez ces patients montre que dans 8 à 47 % des cas selon les séries, il existe un cancer significatif > pT2b et/ou de volume tumoral > 0, 5 cc [8]. La présence d’un taux de PSA total inférieur à 10 ng/ml, d’un score de Gleason < 7, et d’un toucher rectal normal fait entrer le patient dans un le groupe de bon pronostic de d’Amico [7]. Chez ces patients, un protocole de surveillance active peut être proposé, avec contrôle annuel du PSA et réalisation de nouvelles biopsies. Dans l’évolution du suivi, la décision d’un traitement à visée curatrice (chirurgie ou radiothérapie) dépendra du groupe pronostique, des données de l’IRM et de la volonté du patient [7]. La recherche de nouveaux tests en cours d’évaluation sera peut-être d’un apport prédictif pour mieux évaluer le potentiel d’agressivité des microfoyers. Le score de PCA-3 effectué par le rapport du dosage du PCA3 urinaire/taux des PSA (score PCA-3) semble être corrélé à l’agressivité de la tumeur, avec une performance supérieure à celle du PSA. La mise en évidence de gènes de fusion TMPRSS2-ERG est corrélée à l’agressivité du cancer, et au caractère significatif ou non du cancer [9], avec une
Figure 8. Anticorps anti-ERG : marquage nucléaire des cellules tumorales. Immunohistochemistry: the tumoral glands are positive for ERG.
Difficultés d’interprétation des biopsies prostatiques. Cas no 1. spécificité élevée de 82 à 90 %, mais une sensibilité faible 50 à 62 %. La mise en évidence de ces gènes de fusion a été prouvée comme ayant un impact négatif sur la survie spécifique chez les patients en simple surveillance. La possibilité d’une détection sur les biopsies par l’anticorps monoclonal de lapin anti-ERG (clone 3864, Diagomics, 1/200), corrélé à la présence de gènes de fusion, permet actuellement de mettre en évidence un réarrangement ERG-TMPRSS2 à partir d’un matériel fixé en formol et inclus en paraffine (Fig. 8) [10]. Plusieurs études ont montré que l’utilisation de cet anticorps avait une sensibilité de 95,7 % et une spécificité de 96,5 %, une VPP de 95,7 % et une VPN de 96,5 % [10,11].
POINTS IMPORTANTS À RETENIR • Le diagnostic de carcinome prostatique devant un foyer minime, repose sur les mêmes critères morphologiques que pour les foyers de plus grande taille. • Devant un foyer minime il est indispensable de confirmer sa nature cancéreuse par une étude immunohistochimique à l’aide du cocktail d’anticorps p63/p504s. • La présence sur une biopsie prostatique d’un foyer glandulaire suspect (ASAP) est un diagnostic qui peut être levé par une étude immunohistochimique avec les anticorps p63/p504 s. Quand le diagnostic d’ASAP est maintenu, une double lecture peut être recommandée. • Le score de Gleason doit être donné en rappelant qu’il risque de ne pas être représentatif du score retrouvé sur la pièce de prostatectomie. • Une surveillance active peut être proposée chez les patients présentant les critères suivants : toucher rectal normal (T1c), taux des PSA < 10 ng/mL, SG < 7 (sans grade 4), et deux biopsies de moins de 3 mm de cancer.
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Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.
Références [1] Vieillefond A, Sibony M, Molinié V, Camparo P. Pathologie tumorale de la prostate. Paris: Elsevier Ed.; 2004. [2] Srigley JR. Benign mimickers of prostatic adenocarcinoma. Mod Pathol 2004;17:324—8. [3] Epstein JI. Diagnosis of limited adenocarcinoma of the prostate. Histopathology 2012;60:28—40. [4] Molinié V, Fromont G. Sibony M, et al. Diagnostic utility of a p63/alpha-methyl-CoA-racemase (p504 s) cocktail in atypical foci in the prostate. Mod Pathol 2004;17: 1180—90. [5] Molinié V, Vieillefond A, Michiels JF, pour la commission prostate de l’AFAQAP. Évaluation des marqueurs p63 et p504 s pour le diagnostic de cancer de prostate. Ann Pathol 2008;28:417—23. [6] Molinié V. Score de Gleason, actualités en 2008. Ann Pathol 2008;28:350—3. [7] Salomon L, Azria D, Bastide C, membres du CCAFU. Recommandations prise en charge du cancer de prostate. Prog Urol 2010;201:S217—51. [8] Smith Jr JA. Radical prostatectomy for low risk carcinoma of the prostate. World J Urol 2008;26:443—6. [9] Molinié V, Beuzeboc P, Mahjoub WK, Les membres du souscomité prostate du Comité de cancérologie de l’Association franc ¸aise d’urologie. Biologie moléculaire et cancer de prostate : évolution ou révolution ? Ann Pathol 2008;28: 354—62. [10] Park K, Tomlins SA, Mudaliar KM, et al. Antibody-based detection of ERG rearrangement-positive prostate cancer. Neoplasia 2010;12:590—8. [11] Yaskiv O, Zhang X, Simmerman K, et al. The utility of ERG/P63 double immuno-histochemical staining in the diagnosis of limited cancer in prostate needle biopsies. Am J Surg Pathol 2011;35:1062—8.