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Diffusion de deux nouvelles céphalosporines : Cefotiam et Cefmenoxime dans le liquide céphalo-rachidien du lapin avec méningite expérimentale à staphylocoque
M~decineetMaladieslnfectieuses-- 1 9 8 4 - 1 4 - - N ° 4 - -
141 & 144
Diffusion de deux nouvelles c6phalosporines : Cefotiam et Cefmenoxime dans le liquide c6phalo-rachidien du lapin avec m ningite exp par
rimentale & staphylocoque*
J. G A I L L A T * * , J.P. S T A H L * * , J.P. B R U * * , M.R. M A L L A R E T * * , I. PARAT**, A. B R Y S K I E R * * * et M. M I C O U D * *
RESUME
Pour 50 rng/kg/injection, le pic de Cefotiam dans le LCR ~tait de 7,8 + 3,8 ml/I, celui de C e f m e n o x i m e de 2,2 + 1,5. Quatre injections de 16,6 rng/kg/injection de Cefmenoxime (soit 200 mg/kg/jour) o n t permis d ' o b t e n i r 0,9 + 0,4 mg/t dans le LCR. Une dose de charge pr~c~dant le protocole ant~rieur a permis d ' o b t e n i r 2,5 + 1 mg/I. Le Cefotiam est plus adapt~ au traitement des m~ningites purulentes que la Cefmenoxirne, mais ne peut cependant ~tre propos~ en premiere intention, devant t o u t e m~ningite ourulente. Mots-clefs :
Cefotiam - Cefmenoxime macocin~tique.
- Obtention de la m~ningite ~ JO par inoculation intra-ventriculaire de 25 /~1 d'une suspension contenant 10 s bact~ries/ml :animal anesth~si~ plac~ dans le cadre st~r#otaxique (Kopf), la calotte cr~nienne d6nud~e, trepanation et inoculation gr~ice ~ un micromanipulateur (Narishige) et une seringue de Hamilton. - Constatation de la realit~ de la m~ningite 18 heures plus tard (J + 1) : cliniquement : fi~vre, troubles de la marche, rhinorrh6e, hyperventilation ; biologiquement : plus de 400 polynucl6aires par mm 3, le LCR etant obtenu par ponction sousoccipitale apr~s d~nudation chirurgicale de la membrane occipito-atlo'idienne, I'animal ~tant plac~ dans le cadre st~r~otaxique. - Perfusion de CTM ou CFM dans une veine de I'oreille (1/2 heure) : • CTM : 50 mg/kg/injection, • CFM selon 3 protocoles : • I : 50 mg/kg/injection, • II : 200 mg/kg, r6partis toutes les 2 heures, soit 16,6/kg/injection. Pr~levement pour dosages apr~s quatre injections. • III : Dose de charge de 50 mg/kg, puis 16,6 mg/kg toutes les 2 heures. Pr~l~vement pour dosages apr~s la dose de charge et trois injections.
Les nouvelles c~phalosporines sont admises, pour certaines d'entre elles (1, 3), dans le traitement des m~ningites bact~riennes. En utilisant un modele experimental de m~ningite ~ Staphylocoque dor~ chez le lapin, nous avons voulu d~terminer si le Cefotiam**** (CTM) et la Cefmenoxim e * * * * (CFM) pouvaient entrer dans cette cat~gorie, grace ~ une ~tude pharmacocin~tique. MATERIEL
M~ningite bact~rienne - M~ningite exp~rimentale - Phar-
ET METHODE
- Nous avons utilis~ des lapins albinos, m&les ou femelles, pesant de 2,5 ~ 3 kg. - CTM et CFM nous ont ~t~ fournis par le Laboratoire Cassene-Takeda. -- La m~me souche de Staphylocoque dor~, isoI~e d'un pr~l~vement pathologique humain, a ~t~ utilis~e. Elle a ~t~ typ~e par le Centre National de R~f~rence des Staphylocoques (Pr Fleurette- Lyon) = type antig~nique K1/K1-K2 et lyse lysog~nique 81 ( 2 9 ) . * Recu le 12.1.1984. Acceptation d~finitive le 16.3.1984. "* Clinique de M~lecine interne et Pathologie infectieuse, Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, 38700 La Tronche. ***Laboratoire de Microbiologie, Centre Hosp. 95101 Argenteuil. * ** * Laboratoire Cassenne-Takeda. 141
- D a n s les deux cas, CTM et CFM, un lot de lapins sains t~moins a ~t6 perfus~ avec 50 mg/kg/ injection. - Les pr~l~vements de LCR ont ~t~ obtenus par ponction sous~occipitale aux temps TO (fin de perfusion) + 15', 30', 60', 90'. Les prdl~vements sanguins ont toujours dtd simultan~s, recueillis par Cathdt~risme de I'art~re f~morale. Les dosages ont ~t~ r~alis~s par m~thode micro-biologique utilisant une souche de Bacillus subtilis, (dans le laboratoire du CHU de Grenoble, Prof. Le Noc, apr~s avoir ~t~ conserv~e ~ - 8 0 ° C ) . L'analyse statistique a ~t~ ~tablie par la m~thode de comparaison de deux moyennes, appliqu~es & de petits ~chantillons (5).
T A B L E A U II Concentration de Cefm~noxime (mg/I) dans le LCR et s~rum, en f o n c t i o n des 3 protocoles d'administration T O + 15'
30 t
60 r
90 I
0,2
0,5
0,7
0,5
1,7 -+ 1
2,2 + 1,5
1,4 + 1,2
1,2 + 1,1
193
101
55
18
- LCR (m~ningite)
0,7 -I- 0,6
0,9 --- 0,4
0,8 -I- 0,4
0,5
-S~rurn
73,3 --- 20
21 - 7
4
24 -I- 1
1,9 + 1
2,5 + 1
2,1 + 1
2,2 -+ 1
75,8 ± 17
,65,4
14,5 + 5
6,8 --- 5
Protocole I - Lapins sains -Mdningite - S~rum
" "
Protocole I I
R ESU LTATS
P r o t o c o l e I II
Un nombre total de 80 lapins a dt~ n~cessaire, chaque animal ne pouvant subir en moyenne plus de deux pr~l~vements successifs. Chaque valeur de concentration correspond ~ une moyenne calcul~e partir d'un minimum de 6 pr~l~vements provenant d'animaux diffdrents. Les r~sultats concernant CTM sont figures dans le tableau I. Les diff~rents protocoles de CFM ont donn~ des r~sultats pr~sent~s dans le tableau I1.
- LCR (m~ningite) - S6rum
COMMENTAI
RES
Dans tousles protocoles, et avec les deux antibiotiques utilis~s, le pic de concentration rachidien se situait 30 minutes apr~s la fin de perfusion ou d'injection. Le CTM a montr~ un passage m6ning~ significativement plus important que CFM, quelque soit le mode d'administration de cette derni~re molecule. Cette concentration peut ~tre rapport~e aux notions pharmacocin6tiques plus g~n~rales de ces deux antibiotiques : volume de distribution de 35 I pour CTM et de 17 I pour CFM (2). Nos r~sultats sont donc en accord avec ces donn~es.
L~analyse statistique fait ressortir une diff6rence signjficative au seuil de probabilit~ de 1 % pour CTM et CFM (Protocole I, II et III) calculde ~ leurs pics respectifs. En ce qui concerne les trois protocoles de CFM, aucune difference n'est significative au pic, pour un seuil de probabilit~ t~ 5 %. A TO + 90 seule la difference entre les protocoles II et III est significative pour un seuil de probabilit~ ~ 5 %. TABLEAU I
Les r~sultats peu satisfaisants constat~s avec 50 mg/kg de CFM, nous avaient incites fi essayer d'autres modalit~s d'administration. L'analyse statistique de nos r~sultats nous permet de conclure & la sup~riorit~ de la dose de charge sur la simple r~partition r~guli~re de 200 mg/kg/jour (Protocotes II et III). Dans une optique th~rapeutique cette donn~e est importante ; en effet, les concentrations obtenues avec ci~ m~me protocole II sont insuffisantes pour envisager une th~rapeutique. Par contre les protocoles I et III permettent d'obtenir .des taux compatibles.
Concentration de Cefotiam (rag/I) dans le LCR et le s6rum, apr~s perfusion en 1/2 heure de 50 mg/kg.
TO + 15 ~
30 r
601
90 t
0,8
0,8
0
0
-Mdningite
3,8 - 1,9
7,8 ± 2,8
3 -I- 1,7
2,3 ± 1,5
SERUM
65,8 ± 8,1
25,6 + 5
8,1 - 2,8
LCR - Lapins sains
4,8 ± 2,2 •
Cependant les concentrations obtenues avec la CFM nous ont sembl~ peu 61ev~es par rapport d'autres c~phalosporines (tableau III). 142
TABLEAU III
Concentrationdes autres Cdphalosporines(mg/I) dansle, LCR au coursde mdningitesexp6rimentales,apr~sune dose unique MOLECULES
POSOLOGIE
ANIMAL
Concentration au pic (moyenne)
AUTEURS
cEFOTAXIME
50 mg/kg
chien
13,4 (9,5 & 15,5)
CEFAMANDOLE
50 mg/kg
chien
10,5
CEFOXITINE
50 mg/kg
chien
9,6
CEFOPERAZONE
60 mg/kg
lapin
9,4
SCHELD et Coll. (11)
CEFOPERAZONE
25 mg/kg
lapin
10
Mc CRAKEN et Coll. (9)
THIENAMYCINE
25 mg/kg
lapin
2,5
PATAMASUCON et Mc CRAKEN (10)
MOXALACTAM
25 mg/kg
lapin
13
Mc CRAKEN et Coll. (9)
33 mg/kg
lapin
9
KHURANA et DEDDISH (6)
CEFTRIAXONE
25 mg/kg
lapin
; 10
CEFTRIAXONE
50 mg/kg
chien
19,2
AUVERGNAT et Coll. (1)
Mc CRAKEN et Coll. (9) MARCHOU et Coll. (8)
des m6ningites purulentes (12). En ce qui concerne CTM, les concentrations permettant d ' o b t e n i r une bact~ricidie maximale dans le LCR ne sont pas document~es, mais il est Iogique de penser que cette molecule se comporte comme les autres c~phalosporines, et que 10 fois la CMI soit une estimation raisonnable (13).
Par contre le CTM a ~t~ retrouv6 ~ des concentrations statistiquement plus ~lev~es, et dans la moyenne des concentrations retrouv~es pour d'autres c~phalosporines (tableau I II), au cours des m6ningites exp~rimentales. Pour les deux molecules les concentrations retrouv~es ~taient sup~rieures aux C.M.I. des germes les plus couramment isol~s au cours des m~ningites purulentes (2, 7). Cependant le rapport des concentrations aux C.M.I. de 75 % des souches permet de temp6rer cette appreciation : -- CTM atteint 4 lois la C.M.I. d'Haemophilus influenzae et de Staphylococcus aureus, 8 fois celles d'Escherichia coil, et 30 lois celle du Pneumocoque et du Streptocoque B. - CFM atteint la C.M.I. de Staphylococcus aureus, 2 lois celle d'Haemophilus influenzae, et 12 lois environ celles d'Escherichia coil, Pneumocoque et Streptocoque B.
Q u o i q u ' i l en soit, le Cefotiam pr6sente des concentrations m~ning~es significativement plus ~lev~es que la Cefmenoxime. En cela, cette molecule serait donc plus indiqu~e que la Cefmenoxime dans le t r a i t e m e n t des m~ningites purulentes. Cependant les rapports concentrations/C.M.I, relativisent cette appr6ciation et ne permettent pas de dire qu'il puisse s'agir d'une th~rapeutique de premiere intention de t o u t e m6ningite purulente. A u c u n e de ces d e u x molecules, d'apr~s nos r~sultats, ne peut ~tre propos~e e n t o u t e s~curit~ en premiere i n t e n t i o n devant t o u t e m~ningite purulente.
Ces notions de rapport c o n c e n t r a t i o n / C . M . l . sont un i m p o r t a n t indice d'activit~. En effet, il est d~montr~ que I'activit~ bactericide maximale n'est obtenue, dans le LCR, que pour des concentrations tr~s importantes de molecule a n t i b i o t i q u e : ainsi pour CFM, cette activit~ bactericide maximale n'est-elle obtenue qu!avec 25 fois la CMI (4, 13). I! est par ailleurs t o u t ~ fait certain qu'une bact~rici- i die importante est fondamentale dans le t r a i t e m e n t
143
REMERCIEMENTS Nous tenons ~ remercier le Professeur Fleurette, dont les services ont gracieusement typ~ notre souche, et le Professeur Benabid (Laboratoire de M#decine et Chirurgie exp~rimentale, C.H.U. de Grenoble)• qui a misses Iocaux ~ notre disposition._
SUMMARY
With a 50 mg/kg/injection dosage, the CFS peak o f Cefotiam was 7,8 + 3,8 mg//, the Cefmenoxime's was 2,2 +- 1,5. With an other dosage, 16,6 mg/kg/injection (i.e, 200 mg/kg/day, o f Cefmenoxime, we obtained 0,9 + 0,4. With SO mg/kg, before this previous protocol, we obtained 2,5 + 1 mg/I. So, Cefotiam is probably better than Cefmenoxime f o r treatment o f purulent meningitis, but we do not think i t should be Used in first intention treatment. Key words :
Cefotiam - Cefmenoxime - Bacterial meningitis - Experimental meningitis - Pharmacokinetic.
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Diffusion de deux nouvelles c6phalosporines : Cefotiam et Cefmenoxime dans le liquide c6phalo-rachidien du lapin avec m ningite exp par
rimentale & staphylocoque*
J. G A I L L A T * * , J.P. S T A H L * * , J.P. B R U * * , M.R. M A L L A R E T * * , I. PARAT**, A. B R Y S K I E R * * * et M. M I C O U D * *
RESUME
Pour 50 rng/kg/injection, le pic de Cefotiam dans le LCR ~tait de 7,8 + 3,8 ml/I, celui de C e f m e n o x i m e de 2,2 + 1,5. Quatre injections de 16,6 rng/kg/injection de Cefmenoxime (soit 200 mg/kg/jour) o n t permis d ' o b t e n i r 0,9 + 0,4 mg/t dans le LCR. Une dose de charge pr~c~dant le protocole ant~rieur a permis d ' o b t e n i r 2,5 + 1 mg/I. Le Cefotiam est plus adapt~ au traitement des m~ningites purulentes que la Cefmenoxirne, mais ne peut cependant ~tre propos~ en premiere intention, devant t o u t e m~ningite ourulente. Mots-clefs :
Cefotiam - Cefmenoxime macocin~tique.
- Obtention de la m~ningite ~ JO par inoculation intra-ventriculaire de 25 /~1 d'une suspension contenant 10 s bact~ries/ml :animal anesth~si~ plac~ dans le cadre st~r#otaxique (Kopf), la calotte cr~nienne d6nud~e, trepanation et inoculation gr~ice ~ un micromanipulateur (Narishige) et une seringue de Hamilton. - Constatation de la realit~ de la m~ningite 18 heures plus tard (J + 1) : cliniquement : fi~vre, troubles de la marche, rhinorrh6e, hyperventilation ; biologiquement : plus de 400 polynucl6aires par mm 3, le LCR etant obtenu par ponction sousoccipitale apr~s d~nudation chirurgicale de la membrane occipito-atlo'idienne, I'animal ~tant plac~ dans le cadre st~r~otaxique. - Perfusion de CTM ou CFM dans une veine de I'oreille (1/2 heure) : • CTM : 50 mg/kg/injection, • CFM selon 3 protocoles : • I : 50 mg/kg/injection, • II : 200 mg/kg, r6partis toutes les 2 heures, soit 16,6/kg/injection. Pr~levement pour dosages apr~s quatre injections. • III : Dose de charge de 50 mg/kg, puis 16,6 mg/kg toutes les 2 heures. Pr~l~vement pour dosages apr~s la dose de charge et trois injections.
Les nouvelles c~phalosporines sont admises, pour certaines d'entre elles (1, 3), dans le traitement des m~ningites bact~riennes. En utilisant un modele experimental de m~ningite ~ Staphylocoque dor~ chez le lapin, nous avons voulu d~terminer si le Cefotiam**** (CTM) et la Cefmenoxim e * * * * (CFM) pouvaient entrer dans cette cat~gorie, grace ~ une ~tude pharmacocin~tique. MATERIEL
M~ningite bact~rienne - M~ningite exp~rimentale - Phar-
ET METHODE
- Nous avons utilis~ des lapins albinos, m&les ou femelles, pesant de 2,5 ~ 3 kg. - CTM et CFM nous ont ~t~ fournis par le Laboratoire Cassene-Takeda. -- La m~me souche de Staphylocoque dor~, isoI~e d'un pr~l~vement pathologique humain, a ~t~ utilis~e. Elle a ~t~ typ~e par le Centre National de R~f~rence des Staphylocoques (Pr Fleurette- Lyon) = type antig~nique K1/K1-K2 et lyse lysog~nique 81 ( 2 9 ) . * Recu le 12.1.1984. Acceptation d~finitive le 16.3.1984. "* Clinique de M~lecine interne et Pathologie infectieuse, Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, 38700 La Tronche. ***Laboratoire de Microbiologie, Centre Hosp. 95101 Argenteuil. * ** * Laboratoire Cassenne-Takeda. 141
- D a n s les deux cas, CTM et CFM, un lot de lapins sains t~moins a ~t6 perfus~ avec 50 mg/kg/ injection. - Les pr~l~vements de LCR ont ~t~ obtenus par ponction sous~occipitale aux temps TO (fin de perfusion) + 15', 30', 60', 90'. Les prdl~vements sanguins ont toujours dtd simultan~s, recueillis par Cathdt~risme de I'art~re f~morale. Les dosages ont ~t~ r~alis~s par m~thode micro-biologique utilisant une souche de Bacillus subtilis, (dans le laboratoire du CHU de Grenoble, Prof. Le Noc, apr~s avoir ~t~ conserv~e ~ - 8 0 ° C ) . L'analyse statistique a ~t~ ~tablie par la m~thode de comparaison de deux moyennes, appliqu~es & de petits ~chantillons (5).
T A B L E A U II Concentration de Cefm~noxime (mg/I) dans le LCR et s~rum, en f o n c t i o n des 3 protocoles d'administration T O + 15'
30 t
60 r
90 I
0,2
0,5
0,7
0,5
1,7 -+ 1
2,2 + 1,5
1,4 + 1,2
1,2 + 1,1
193
101
55
18
- LCR (m~ningite)
0,7 -I- 0,6
0,9 --- 0,4
0,8 -I- 0,4
0,5
-S~rurn
73,3 --- 20
21 - 7
4
24 -I- 1
1,9 + 1
2,5 + 1
2,1 + 1
2,2 -+ 1
75,8 ± 17
,65,4
14,5 + 5
6,8 --- 5
Protocole I - Lapins sains -Mdningite - S~rum
" "
Protocole I I
R ESU LTATS
P r o t o c o l e I II
Un nombre total de 80 lapins a dt~ n~cessaire, chaque animal ne pouvant subir en moyenne plus de deux pr~l~vements successifs. Chaque valeur de concentration correspond ~ une moyenne calcul~e partir d'un minimum de 6 pr~l~vements provenant d'animaux diffdrents. Les r~sultats concernant CTM sont figures dans le tableau I. Les diff~rents protocoles de CFM ont donn~ des r~sultats pr~sent~s dans le tableau I1.
- LCR (m~ningite) - S6rum
COMMENTAI
RES
Dans tousles protocoles, et avec les deux antibiotiques utilis~s, le pic de concentration rachidien se situait 30 minutes apr~s la fin de perfusion ou d'injection. Le CTM a montr~ un passage m6ning~ significativement plus important que CFM, quelque soit le mode d'administration de cette derni~re molecule. Cette concentration peut ~tre rapport~e aux notions pharmacocin6tiques plus g~n~rales de ces deux antibiotiques : volume de distribution de 35 I pour CTM et de 17 I pour CFM (2). Nos r~sultats sont donc en accord avec ces donn~es.
L~analyse statistique fait ressortir une diff6rence signjficative au seuil de probabilit~ de 1 % pour CTM et CFM (Protocole I, II et III) calculde ~ leurs pics respectifs. En ce qui concerne les trois protocoles de CFM, aucune difference n'est significative au pic, pour un seuil de probabilit~ t~ 5 %. A TO + 90 seule la difference entre les protocoles II et III est significative pour un seuil de probabilit~ ~ 5 %. TABLEAU I
Les r~sultats peu satisfaisants constat~s avec 50 mg/kg de CFM, nous avaient incites fi essayer d'autres modalit~s d'administration. L'analyse statistique de nos r~sultats nous permet de conclure & la sup~riorit~ de la dose de charge sur la simple r~partition r~guli~re de 200 mg/kg/jour (Protocotes II et III). Dans une optique th~rapeutique cette donn~e est importante ; en effet, les concentrations obtenues avec ci~ m~me protocole II sont insuffisantes pour envisager une th~rapeutique. Par contre les protocoles I et III permettent d'obtenir .des taux compatibles.
Concentration de Cefotiam (rag/I) dans le LCR et le s6rum, apr~s perfusion en 1/2 heure de 50 mg/kg.
TO + 15 ~
30 r
601
90 t
0,8
0,8
0
0
-Mdningite
3,8 - 1,9
7,8 ± 2,8
3 -I- 1,7
2,3 ± 1,5
SERUM
65,8 ± 8,1
25,6 + 5
8,1 - 2,8
LCR - Lapins sains
4,8 ± 2,2 •
Cependant les concentrations obtenues avec la CFM nous ont sembl~ peu 61ev~es par rapport d'autres c~phalosporines (tableau III). 142
TABLEAU III
Concentrationdes autres Cdphalosporines(mg/I) dansle, LCR au coursde mdningitesexp6rimentales,apr~sune dose unique MOLECULES
POSOLOGIE
ANIMAL
Concentration au pic (moyenne)
AUTEURS
cEFOTAXIME
50 mg/kg
chien
13,4 (9,5 & 15,5)
CEFAMANDOLE
50 mg/kg
chien
10,5
CEFOXITINE
50 mg/kg
chien
9,6
CEFOPERAZONE
60 mg/kg
lapin
9,4
SCHELD et Coll. (11)
CEFOPERAZONE
25 mg/kg
lapin
10
Mc CRAKEN et Coll. (9)
THIENAMYCINE
25 mg/kg
lapin
2,5
PATAMASUCON et Mc CRAKEN (10)
MOXALACTAM
25 mg/kg
lapin
13
Mc CRAKEN et Coll. (9)
33 mg/kg
lapin
9
KHURANA et DEDDISH (6)
CEFTRIAXONE
25 mg/kg
lapin
; 10
CEFTRIAXONE
50 mg/kg
chien
19,2
AUVERGNAT et Coll. (1)
Mc CRAKEN et Coll. (9) MARCHOU et Coll. (8)
des m6ningites purulentes (12). En ce qui concerne CTM, les concentrations permettant d ' o b t e n i r une bact~ricidie maximale dans le LCR ne sont pas document~es, mais il est Iogique de penser que cette molecule se comporte comme les autres c~phalosporines, et que 10 fois la CMI soit une estimation raisonnable (13).
Par contre le CTM a ~t~ retrouv6 ~ des concentrations statistiquement plus ~lev~es, et dans la moyenne des concentrations retrouv~es pour d'autres c~phalosporines (tableau I II), au cours des m6ningites exp~rimentales. Pour les deux molecules les concentrations retrouv~es ~taient sup~rieures aux C.M.I. des germes les plus couramment isol~s au cours des m~ningites purulentes (2, 7). Cependant le rapport des concentrations aux C.M.I. de 75 % des souches permet de temp6rer cette appreciation : -- CTM atteint 4 lois la C.M.I. d'Haemophilus influenzae et de Staphylococcus aureus, 8 fois celles d'Escherichia coil, et 30 lois celle du Pneumocoque et du Streptocoque B. - CFM atteint la C.M.I. de Staphylococcus aureus, 2 lois celle d'Haemophilus influenzae, et 12 lois environ celles d'Escherichia coil, Pneumocoque et Streptocoque B.
Q u o i q u ' i l en soit, le Cefotiam pr6sente des concentrations m~ning~es significativement plus ~lev~es que la Cefmenoxime. En cela, cette molecule serait donc plus indiqu~e que la Cefmenoxime dans le t r a i t e m e n t des m~ningites purulentes. Cependant les rapports concentrations/C.M.I, relativisent cette appr6ciation et ne permettent pas de dire qu'il puisse s'agir d'une th~rapeutique de premiere intention de t o u t e m6ningite purulente. A u c u n e de ces d e u x molecules, d'apr~s nos r~sultats, ne peut ~tre propos~e e n t o u t e s~curit~ en premiere i n t e n t i o n devant t o u t e m~ningite purulente.
Ces notions de rapport c o n c e n t r a t i o n / C . M . l . sont un i m p o r t a n t indice d'activit~. En effet, il est d~montr~ que I'activit~ bactericide maximale n'est obtenue, dans le LCR, que pour des concentrations tr~s importantes de molecule a n t i b i o t i q u e : ainsi pour CFM, cette activit~ bactericide maximale n'est-elle obtenue qu!avec 25 fois la CMI (4, 13). I! est par ailleurs t o u t ~ fait certain qu'une bact~rici- i die importante est fondamentale dans le t r a i t e m e n t
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REMERCIEMENTS Nous tenons ~ remercier le Professeur Fleurette, dont les services ont gracieusement typ~ notre souche, et le Professeur Benabid (Laboratoire de M#decine et Chirurgie exp~rimentale, C.H.U. de Grenoble)• qui a misses Iocaux ~ notre disposition._
SUMMARY
With a 50 mg/kg/injection dosage, the CFS peak o f Cefotiam was 7,8 + 3,8 mg//, the Cefmenoxime's was 2,2 +- 1,5. With an other dosage, 16,6 mg/kg/injection (i.e, 200 mg/kg/day, o f Cefmenoxime, we obtained 0,9 + 0,4. With SO mg/kg, before this previous protocol, we obtained 2,5 + 1 mg/I. So, Cefotiam is probably better than Cefmenoxime f o r treatment o f purulent meningitis, but we do not think i t should be Used in first intention treatment. Key words :
Cefotiam - Cefmenoxime - Bacterial meningitis - Experimental meningitis - Pharmacokinetic.
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