- Email: [email protected]
Données récentes sur le métabolisme du fer normal et pathologique
DONNEES RI CENTES SUR LE MI=TABOLISME DU FER NORMAL ET PATHOLOGIQUE Robert Girot a
t. introduction ' organisme d'un adulte contient environ 4 grammes de fer qui se repartissent essentiellement entre I'hemoglobine (2,5 g), la ferritine (1 g) et les proteines & fer heminique (cytochrome, myoglobine...) ou non heminique (ribonucleotide reductase...). Le fer est continuellement recycle entre ses differents compartiments. Les sources en fer sont alimentaires. Les pertes en fer proviennent essentiellement de la desquamation des cellules intestinales et des cellules de la peau. II n'existe aucun mecanisme actif d'excretion du fer et seul, le contrele de I'absorption intestinale du fer permettrait d'eviter une surcharge de I'organisme. Le principal gene implique dans I'hemochromatose hereditaire, le gene HFE, a ete decrit en 1996. Depuis cette date, plusieurs nouveaux genes du metabolisme du fer ont ete identifies et impliques dans de nouvelles formes hereditaires de surcharge en fer.
L
2, Sources aiime#t~ires et besoins en fer Les apports en fer de I'organisme sont alimentaires. Ces apports dependent aussi de sa biodisponibilite pour son absorption digestive, des nutriments qui I'accompagnent et de sa forme moleculaire. Ainsi, autant que la quantite de fer presente dans les apports alimentaires, c'est la qualite de fer heminique ou non heminique et de facteurs regulant son absorption qui determinent la couverture des besoins en fer. Les apports nutritionnels conseilles en fer ont ete estimes & 16 mg par jour pour les femmes contre 8 mg par jour pour les hommes. Ces besoins sont accrus chez I'adolescent, la femme enceinte et la femme allaitante. IIs sent estimes & 10 & 15 mg par jour chez le nourrisson.
3. Le transport piasmatique Les echanges de fer entre les sites d'absorption (duodenum), de stockage (foie et rate) et d'utilisation (moelle osseuse) se font par I'intermediaire de la transferrine, une proteine plasmatique chargee de vehiculer le fer dans I'organisme. La transferrine lie deux atomes de Fer+++ avec une haute affinit& Dans les conditions normales, la saturation de la transferrine est de I'ordre de 30 %. La transferrine est synthetisee et secretee principalement par le foie. Dans les surcharges en fer severes, quelles soient d'origine hereditaire ou acquise, une forme de fer non liee & la transferrine peut 6tre presente dans le plasma en exces de la capacite de fixation de la trans-
aService d'hernatologiebiologique Hepital Tenon 4, rue de la Chine 75020 Paris © ElsevierSAS. 8
ferrine. Ce fer peut penetrer dans les cellules, particulierement dans le foie, par diffusion passive facilitee, et etre e I'origine de dommages cellulaires importants.
4. Le fer intraceliu|aire Le fer lie & la transferrine plasmatique penetre dans les differents tissus par I'intermediaire d'un recepteur membranaire, le recepteur de la transferrine (RTf), present & la surface de la plupart des cellules et en particulier & la surface des precurseurs erythropdfetiques de la moelle osseuse. Ces recepteurs sont presents & la membrane sous forme de dimeres de deux sous-unites identiques. Le hombre de RTf presents & la surface des cellutes varie entre 104 et 108, suivant le type cellulaire et suivant le statut cellulaire en fer. Ainsi le hombre de RTf augmente progressivement au cours de la maturation des precurseurs erythropdi'etiques darts la moelle osseuse, pour atteindre un maximum de I'ordre de 10 e par erythroblaste avant de diminuer autour de 105 dans le reticulocyte. Les 6rythrocytes matures ne contiennent pratiquement plus de RTf. Le fer regule le nombre de RTf presents & la surface des cellules par un mecanisme qui sera envisage ci-dessous. II existe une forme soluble du recepteur & la transferrine (sRTf) qui est une forme tronquee du recepteur generee par coupure proteolytique du domaine extra-cellulaire. La fixation de ta transferrine sur son recepteur entrafne la formation d'une vesicule d'endocytose, I'endosome, et I'internalisation du complexe. La maturation de I'endosome s'accompagne d'une acidification progressive permettant la dissociation du fer de sa liaison & la transferrine et sa reduction & I'etat de Fer++. La transferrine reste fixee sur son recepteur et est recyclee vers le plasma par fusion de I'endosome avec la membrane plasmique. L'ion Fe++ ainsi libere va traverser la membrane de t'endosome et passer dans le cytoplasme. Ce transfert endosome/cytoplasme est assure par Nramp2 aussi appelee DMT1 (Nramp2/DMT1). Le pool de fer cellulaire libre a une existence maintenant confirmee. Ce pool de fer libre est t'objet de nombreux echanges entre les compartiments cellulaires. II est alimente d'une part par le fer penetrant dans les cellules par la voie de I'endocytose des complexes fer/transferrine et d'autre part par le fer libere de la degradation de I'heme ou de la ferritine. Ce fer est recycle vers le plasma par un recepteur nouvellement identifie, la ferroportine. ,/~cete de son effet benefique, le fer peut aussi representer un danger pour la cellule puisqu'it est capable de generer des radicaux libres. C'est ce qui se produit au cours de la reaction de Fenton, reaction chimique qui, & partir du fer et de I'eau oxygenee, est & I'origine de la production du radical oxygene OH" (H202 + Fe++ --* OH- + OH" + Fe+++).Les radicaux libres sont des especes chimiquement tres actives, toxiques pour la cellule. IIs ont un rele carcinogene. La synthese d'un certain hombre de proteines cles du metabolisme du fer est regulee par le fer intracellulaire. Cette regulation depend d'interactions specifiques ARN-proteines dans le cytoplasme. Une proteine appelee iron regulatory protein (I RP) presente A I'etat natif une forte affinite de liaison pour un motif ARN appele iron responsive eleSupplementau N° 369, RevueFran?aisedes Laboratoires,janvier2005
ment (IRE). Ces motifs IRE ont ete identifies dans I'extremite 5' non
codante des ARN messagers (ARNm) de la ferritine et dans les extremites 3' non codantes des ARNm du recepteur & la transferrine. Une augmentation, m6me transitoire, du fer libre entraTneun changement de conformation de la molecule IRP avec une perte d'affinite pour I'IRE de la ferritine. II en r6sulte une synthese de ferritine et une degradation des ARNm du recepteur a la transferrine. Ce mecanisme de regulation post-transcriptionnelle par le fer permet a.la cellule d'adapter sa capacite d'acquisition et de stockage du fer & ses besoins immediats.
4 500 atomes de fer par molecule. La ferritine est une proteine heterogene constituee d'une coquille proteique creuse de diametre exterieur de 12 & 13 nm et d'un noyau ferrique qui s'accumule au sein de la cavite centrale. La coquille proteique est un heteropolymere de 24 sous-unites realise par I'assemblage en proportion variable de deux sous-unites differentes appelees H et L. Dans les conditions normales, la saturation de la ferritine est rarement atteinte et ne depasse pas 30 O/o.Dans les tissus surcharges en fer, la ferritine peut se degrader partiellement pour former I'hemosiderine.
5. L'absorption intestinale du fer
8. Les pertes en fer
L'enterocyte mature au sommet de la villosite duodenale absorbe le fer & son pSle apical, et assure son transfert vers la transferrine plasmatique #.son pSle basolateral. Le fer non heminique present dans I'alimentation doit d'abord 6tre r~duit sous I'action d'une reductase membranaire ou d'agents reducteurs presents dans I'alimentation comme I'acide ascorbique. Le Fer++ est ensuite transport6 & travers la membrane de I'enterocyte par la proteine Nramp2/DMTl. Le fer alimentaire present sous forme heminique est aussi absorb6 au pSle apical des cellules, avec une meilleure efficacite que le fer non heminique mais par un mecanisme encore mal connu. Le fer entre dans la cellule apicale est pris en charge par la ferroportine, un transporteur basolateral qui le livre & la transferrine plasmatique.
Les mouvements du fer dans I'organisme se font selon des voies qui ont peu d'echanges avec le milieu exterieur. Seuls un & deux milligrammes sont absorbes et excretes chaque jour. Les pertes sont pour les deux tiers Iiees a la desquamation des cellules du tractus gastro-intestinal, pour le reste & la desquamation des cellules de I'epiderme. L'elimination urinaire est tres faible ; I'elimination sudorale est negligeable. Chez I'homme, les pertes sont estimees & 1 mg/j ; chez la femme, elles sont plus elevees du fait des hemorragies menstruelles : 50 O/odes femmes ont des pertes en fer superieures a. 1,5 mg/j, 10 o/0superieures A 2 mg/j. Tout saignement chronique majore les pertes en fer puisqu'un millilitre de sang total contient 0,5 mg de fer. Chez I'adulte, dans notre pays, la principale cause des anemies par carence en fer est due & un saignement chronique, soit d'origine gynecologique soit d'origine digestive.
La modulation de I'absorption en fonction de I'etat des reserves en fer tissulaires pourrait dependre de la transferrine ou plus exactement de son taux de saturation. Un taux de saturation 61ev~de la transferrine plasmatique est probablement un signal de diminution de I'absorption intestinale. En effet, les cellules de la crypte possedent des recepteurs & la transferrine au pSle basolateral. L'internalisation de la transferrine chargee en fer entrafnerait une augmentation du pool de fer libre resultant dans la repression et I'expression de la prot6ine Nramp2 au sommet de la crypte intestinale. La proteine HFE, et peut-6tre I'hepcidine et I'hemojuveline, de par leur capacite & interagir avec le r6cepteur & la transferrine, moduleraient le signal de I'absorption intestinale transmis par la saturation de la transferrine et en consequence le pool de fer libre de la crypte intestinale. L'existence de proteines H FE, d'hepcidine ou d'hemojuv~line mutees chez les malades atteints d'h6mochromatose gen6tique serait responsable d'un d6faut I'internalisation de la transferrine charg6e en fer, d'une reduction du pool de fer libre intracellulaire, d'une stimulation de I'expression de la proteine Nramp2 et d'une hyperabsorption intestinale du fer par les cellules du sommet de la villosite intestinale.
6. Le recyclage du fer h par les macrophages
minique
,&, la fin de la duree de vie des erythrocytes, le fer est recycle apres phagocytose des erythrocytes senescents par les macrophages de la rate, de la moelle osseuse et dans une moindre mesure par les cellules de Kupffer. Le catabolisme de I'heme par I'h~me oxygenase du macrophage permet une reutilisation efficace du fer pour I'erythropo'(ese. Le mecanisme permettant au fer, libere par le catabolisme des globules rouges s6nescents dans les macrophages, d'etre recycle vers le plasma se fait par la ferroportine. On con?oit que des mutations de cette prot6ine puissent 6tre a I'origine de la retention de fer au sein des macrophages.
7, Le stockage du fer La ferritine est la proteine chargee d'assurer le stockage en fer dans les cellules. La ferritine a une capacite de stockage pouvant aller jusqu'& Supplement au N° 369, Revue Fran?aise des Laboratoires, janvler 2005
9. Classification actuelle des surcharges en fer hdrdditaires On distingue actuellement quatre principales formes genetiques d'hemochromatose hereditaires denommees HFE1, HFE2, HFE3, HFE4. L'hemochromatose HFE1 represente la majorite des malades porteurs d'une hemochromatose. Elle correspond dans la grande majorite des cas & une mutation C282Y du gene HFE. Une heterozygotie composite pour les mutations C282Y et H63D est & I'origine de moins nombreuses autres formes d'hemochromatose de type HFE1. La seconde forme clinique d'hemochromatose dite juvenile (HFE2) a ete decrite il y a une vingtaine d'annees. Elle correspond & une forme severe et precoce de surcharge en fer hereditaire. Les genes responsables de la forme la plus frequente d'hemochromatose HFE2 correspondent & des mutations de I'hemojuveline ou A une mutation du gene HAM P codant pour I'hepcidine. L'hemochromatose de type HFE3 correspond & des mutations du gene codant pour le deuxieme recepteur de la transferrine (TFR2). Cette proteine tres homologue au recepteur TFR1 predomine dans le foie et dans la lign6e erythroblastique. II s'agit d'une forme tres rare de I'affection et dont la presentation clinique est identique & celle de I'hemochromatose Nee aux mutations du g~ne HFE. Enfin, I'hemochromatose de type HFE4 correspond & des mutations de la ferroportine.
10. Conclusions ' exploration du m6tabolisme du fer est fondee sur la mesure du fer serique, de la capacit6 totale de fixation de la transferrine et de la ferritine serique. La plupart des hemochromatoses her6ditaires sont dues a des mutations du g6ne HFE ; de nouveaux genes, de d6couverte recente, sont impliques dans d'autres formes d'hemochromatose.
L
g
t. introduction ' organisme d'un adulte contient environ 4 grammes de fer qui se repartissent essentiellement entre I'hemoglobine (2,5 g), la ferritine (1 g) et les proteines & fer heminique (cytochrome, myoglobine...) ou non heminique (ribonucleotide reductase...). Le fer est continuellement recycle entre ses differents compartiments. Les sources en fer sont alimentaires. Les pertes en fer proviennent essentiellement de la desquamation des cellules intestinales et des cellules de la peau. II n'existe aucun mecanisme actif d'excretion du fer et seul, le contrele de I'absorption intestinale du fer permettrait d'eviter une surcharge de I'organisme. Le principal gene implique dans I'hemochromatose hereditaire, le gene HFE, a ete decrit en 1996. Depuis cette date, plusieurs nouveaux genes du metabolisme du fer ont ete identifies et impliques dans de nouvelles formes hereditaires de surcharge en fer.
L
2, Sources aiime#t~ires et besoins en fer Les apports en fer de I'organisme sont alimentaires. Ces apports dependent aussi de sa biodisponibilite pour son absorption digestive, des nutriments qui I'accompagnent et de sa forme moleculaire. Ainsi, autant que la quantite de fer presente dans les apports alimentaires, c'est la qualite de fer heminique ou non heminique et de facteurs regulant son absorption qui determinent la couverture des besoins en fer. Les apports nutritionnels conseilles en fer ont ete estimes & 16 mg par jour pour les femmes contre 8 mg par jour pour les hommes. Ces besoins sont accrus chez I'adolescent, la femme enceinte et la femme allaitante. IIs sent estimes & 10 & 15 mg par jour chez le nourrisson.
3. Le transport piasmatique Les echanges de fer entre les sites d'absorption (duodenum), de stockage (foie et rate) et d'utilisation (moelle osseuse) se font par I'intermediaire de la transferrine, une proteine plasmatique chargee de vehiculer le fer dans I'organisme. La transferrine lie deux atomes de Fer+++ avec une haute affinit& Dans les conditions normales, la saturation de la transferrine est de I'ordre de 30 %. La transferrine est synthetisee et secretee principalement par le foie. Dans les surcharges en fer severes, quelles soient d'origine hereditaire ou acquise, une forme de fer non liee & la transferrine peut 6tre presente dans le plasma en exces de la capacite de fixation de la trans-
aService d'hernatologiebiologique Hepital Tenon 4, rue de la Chine 75020 Paris © ElsevierSAS. 8
ferrine. Ce fer peut penetrer dans les cellules, particulierement dans le foie, par diffusion passive facilitee, et etre e I'origine de dommages cellulaires importants.
4. Le fer intraceliu|aire Le fer lie & la transferrine plasmatique penetre dans les differents tissus par I'intermediaire d'un recepteur membranaire, le recepteur de la transferrine (RTf), present & la surface de la plupart des cellules et en particulier & la surface des precurseurs erythropdfetiques de la moelle osseuse. Ces recepteurs sont presents & la membrane sous forme de dimeres de deux sous-unites identiques. Le hombre de RTf presents & la surface des cellutes varie entre 104 et 108, suivant le type cellulaire et suivant le statut cellulaire en fer. Ainsi le hombre de RTf augmente progressivement au cours de la maturation des precurseurs erythropdi'etiques darts la moelle osseuse, pour atteindre un maximum de I'ordre de 10 e par erythroblaste avant de diminuer autour de 105 dans le reticulocyte. Les 6rythrocytes matures ne contiennent pratiquement plus de RTf. Le fer regule le nombre de RTf presents & la surface des cellules par un mecanisme qui sera envisage ci-dessous. II existe une forme soluble du recepteur & la transferrine (sRTf) qui est une forme tronquee du recepteur generee par coupure proteolytique du domaine extra-cellulaire. La fixation de ta transferrine sur son recepteur entrafne la formation d'une vesicule d'endocytose, I'endosome, et I'internalisation du complexe. La maturation de I'endosome s'accompagne d'une acidification progressive permettant la dissociation du fer de sa liaison & la transferrine et sa reduction & I'etat de Fer++. La transferrine reste fixee sur son recepteur et est recyclee vers le plasma par fusion de I'endosome avec la membrane plasmique. L'ion Fe++ ainsi libere va traverser la membrane de t'endosome et passer dans le cytoplasme. Ce transfert endosome/cytoplasme est assure par Nramp2 aussi appelee DMT1 (Nramp2/DMT1). Le pool de fer cellulaire libre a une existence maintenant confirmee. Ce pool de fer libre est t'objet de nombreux echanges entre les compartiments cellulaires. II est alimente d'une part par le fer penetrant dans les cellules par la voie de I'endocytose des complexes fer/transferrine et d'autre part par le fer libere de la degradation de I'heme ou de la ferritine. Ce fer est recycle vers le plasma par un recepteur nouvellement identifie, la ferroportine. ,/~cete de son effet benefique, le fer peut aussi representer un danger pour la cellule puisqu'it est capable de generer des radicaux libres. C'est ce qui se produit au cours de la reaction de Fenton, reaction chimique qui, & partir du fer et de I'eau oxygenee, est & I'origine de la production du radical oxygene OH" (H202 + Fe++ --* OH- + OH" + Fe+++).Les radicaux libres sont des especes chimiquement tres actives, toxiques pour la cellule. IIs ont un rele carcinogene. La synthese d'un certain hombre de proteines cles du metabolisme du fer est regulee par le fer intracellulaire. Cette regulation depend d'interactions specifiques ARN-proteines dans le cytoplasme. Une proteine appelee iron regulatory protein (I RP) presente A I'etat natif une forte affinite de liaison pour un motif ARN appele iron responsive eleSupplementau N° 369, RevueFran?aisedes Laboratoires,janvier2005
ment (IRE). Ces motifs IRE ont ete identifies dans I'extremite 5' non
codante des ARN messagers (ARNm) de la ferritine et dans les extremites 3' non codantes des ARNm du recepteur & la transferrine. Une augmentation, m6me transitoire, du fer libre entraTneun changement de conformation de la molecule IRP avec une perte d'affinite pour I'IRE de la ferritine. II en r6sulte une synthese de ferritine et une degradation des ARNm du recepteur a la transferrine. Ce mecanisme de regulation post-transcriptionnelle par le fer permet a.la cellule d'adapter sa capacite d'acquisition et de stockage du fer & ses besoins immediats.
4 500 atomes de fer par molecule. La ferritine est une proteine heterogene constituee d'une coquille proteique creuse de diametre exterieur de 12 & 13 nm et d'un noyau ferrique qui s'accumule au sein de la cavite centrale. La coquille proteique est un heteropolymere de 24 sous-unites realise par I'assemblage en proportion variable de deux sous-unites differentes appelees H et L. Dans les conditions normales, la saturation de la ferritine est rarement atteinte et ne depasse pas 30 O/o.Dans les tissus surcharges en fer, la ferritine peut se degrader partiellement pour former I'hemosiderine.
5. L'absorption intestinale du fer
8. Les pertes en fer
L'enterocyte mature au sommet de la villosite duodenale absorbe le fer & son pSle apical, et assure son transfert vers la transferrine plasmatique #.son pSle basolateral. Le fer non heminique present dans I'alimentation doit d'abord 6tre r~duit sous I'action d'une reductase membranaire ou d'agents reducteurs presents dans I'alimentation comme I'acide ascorbique. Le Fer++ est ensuite transport6 & travers la membrane de I'enterocyte par la proteine Nramp2/DMTl. Le fer alimentaire present sous forme heminique est aussi absorb6 au pSle apical des cellules, avec une meilleure efficacite que le fer non heminique mais par un mecanisme encore mal connu. Le fer entre dans la cellule apicale est pris en charge par la ferroportine, un transporteur basolateral qui le livre & la transferrine plasmatique.
Les mouvements du fer dans I'organisme se font selon des voies qui ont peu d'echanges avec le milieu exterieur. Seuls un & deux milligrammes sont absorbes et excretes chaque jour. Les pertes sont pour les deux tiers Iiees a la desquamation des cellules du tractus gastro-intestinal, pour le reste & la desquamation des cellules de I'epiderme. L'elimination urinaire est tres faible ; I'elimination sudorale est negligeable. Chez I'homme, les pertes sont estimees & 1 mg/j ; chez la femme, elles sont plus elevees du fait des hemorragies menstruelles : 50 O/odes femmes ont des pertes en fer superieures a. 1,5 mg/j, 10 o/0superieures A 2 mg/j. Tout saignement chronique majore les pertes en fer puisqu'un millilitre de sang total contient 0,5 mg de fer. Chez I'adulte, dans notre pays, la principale cause des anemies par carence en fer est due & un saignement chronique, soit d'origine gynecologique soit d'origine digestive.
La modulation de I'absorption en fonction de I'etat des reserves en fer tissulaires pourrait dependre de la transferrine ou plus exactement de son taux de saturation. Un taux de saturation 61ev~de la transferrine plasmatique est probablement un signal de diminution de I'absorption intestinale. En effet, les cellules de la crypte possedent des recepteurs & la transferrine au pSle basolateral. L'internalisation de la transferrine chargee en fer entrafnerait une augmentation du pool de fer libre resultant dans la repression et I'expression de la prot6ine Nramp2 au sommet de la crypte intestinale. La proteine HFE, et peut-6tre I'hepcidine et I'hemojuveline, de par leur capacite & interagir avec le r6cepteur & la transferrine, moduleraient le signal de I'absorption intestinale transmis par la saturation de la transferrine et en consequence le pool de fer libre de la crypte intestinale. L'existence de proteines H FE, d'hepcidine ou d'hemojuv~line mutees chez les malades atteints d'h6mochromatose gen6tique serait responsable d'un d6faut I'internalisation de la transferrine charg6e en fer, d'une reduction du pool de fer libre intracellulaire, d'une stimulation de I'expression de la proteine Nramp2 et d'une hyperabsorption intestinale du fer par les cellules du sommet de la villosite intestinale.
6. Le recyclage du fer h par les macrophages
minique
,&, la fin de la duree de vie des erythrocytes, le fer est recycle apres phagocytose des erythrocytes senescents par les macrophages de la rate, de la moelle osseuse et dans une moindre mesure par les cellules de Kupffer. Le catabolisme de I'heme par I'h~me oxygenase du macrophage permet une reutilisation efficace du fer pour I'erythropo'(ese. Le mecanisme permettant au fer, libere par le catabolisme des globules rouges s6nescents dans les macrophages, d'etre recycle vers le plasma se fait par la ferroportine. On con?oit que des mutations de cette prot6ine puissent 6tre a I'origine de la retention de fer au sein des macrophages.
7, Le stockage du fer La ferritine est la proteine chargee d'assurer le stockage en fer dans les cellules. La ferritine a une capacite de stockage pouvant aller jusqu'& Supplement au N° 369, Revue Fran?aise des Laboratoires, janvler 2005
9. Classification actuelle des surcharges en fer hdrdditaires On distingue actuellement quatre principales formes genetiques d'hemochromatose hereditaires denommees HFE1, HFE2, HFE3, HFE4. L'hemochromatose HFE1 represente la majorite des malades porteurs d'une hemochromatose. Elle correspond dans la grande majorite des cas & une mutation C282Y du gene HFE. Une heterozygotie composite pour les mutations C282Y et H63D est & I'origine de moins nombreuses autres formes d'hemochromatose de type HFE1. La seconde forme clinique d'hemochromatose dite juvenile (HFE2) a ete decrite il y a une vingtaine d'annees. Elle correspond & une forme severe et precoce de surcharge en fer hereditaire. Les genes responsables de la forme la plus frequente d'hemochromatose HFE2 correspondent & des mutations de I'hemojuveline ou A une mutation du gene HAM P codant pour I'hepcidine. L'hemochromatose de type HFE3 correspond & des mutations du gene codant pour le deuxieme recepteur de la transferrine (TFR2). Cette proteine tres homologue au recepteur TFR1 predomine dans le foie et dans la lign6e erythroblastique. II s'agit d'une forme tres rare de I'affection et dont la presentation clinique est identique & celle de I'hemochromatose Nee aux mutations du g~ne HFE. Enfin, I'hemochromatose de type HFE4 correspond & des mutations de la ferroportine.
10. Conclusions ' exploration du m6tabolisme du fer est fondee sur la mesure du fer serique, de la capacit6 totale de fixation de la transferrine et de la ferritine serique. La plupart des hemochromatoses her6ditaires sont dues a des mutations du g6ne HFE ; de nouveaux genes, de d6couverte recente, sont impliques dans d'autres formes d'hemochromatose.
L
g