Du contrôle à la gestion de qualité. Application à la production des produits sanguins labiles

Revue Frangaise de Tr a nsf usion et I m m u n o - h 6 m a t o l o g i e T o m e XXXI - N ° 5 -

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1988

PRA TIQ UE TRANSFUSIONNELLE

Du contrOle fi la gestion de qualite. Application/l la production des produits sanguins labiles par Maurice M a s s e C R T S BESAN(~ON

Depuis quelques ann6es, les contr61es de qualit6 ont une place importante dans les 6tablissements transfusionnels_ L'activit6 des laboratoires de contr61e qualit6 tfmoigne de cette 6volution. N6anmoins, ces contr61es de qualitb ne demeurent qu'tm outil de surveillance, plus ou moins performant, de la fabrication de ces produits sanguins [10]. I1 est, fi notre avis, essentiel de franchir une btape suppl6mentaire et d'envisager de g6rer la qualit6 de la production. Ainsi, les contr61es de conformit6 (comparaison fi une norme) deviennent insuffisants au regard de la qualit6 recherch+e par l'utilisateur des produits sanguins. I1 faut maintenant apprendre d6velopper, fi concevoir des proc6dbs qui mbnent vers les produits les plus +conomiques, les plus utiles et les plus satisfaisants pour le prescripteur [6].

CONTROLES DE CONFORMITE

Faut-il respecter les normes ? A notre avis, le respect des normes est une condition nhcessaire /~ l'4laboration de la qualit6 dans un CTS mais certainement pas une condition suffisante au maintien d'un niveau 61ev6 de qualitt. G6rer et ambliorer la qualitt, ce n'est pas seulement rbpondre aLEXnormes mais c'est aussi satisfaire les besoins de rutilisateur, c'est- g-dire distribuer des produits les plus stirs et les plus efficaces sur le plan clinique. Dans le cadre d'un contr61e externe institutionnel le Laboratoire National de la Sant6 effectue une simple conformit6 aux normes. Ce contr61e rtglemenM a n u s c r i t regu Ie 23-02-1988. - Accept6 le 21-09-1988.

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taire et obligatoire, doit htre effectuE dans de parfaites conditions de rigueur et d'ind6pendance, pour ~tre credible. La premihre difficultE A rEsoudre est la mise en Evidence de la qualitE des produits fabriquEs. Pour apprEcier la qualit6, il faut la mesurer et, par suite, effectuer des contr61es. Les rEsultats de ces contr61es peuvent htre ensuite c o m p a r e s / i des valeurs de r4fErence externes ou ~ normes 7>.Ces normes, ainsi que les proc6dures de contr61e, sont dhfinies par le 1Egislateur, dans plusieurs arr6tEs. A c e niveau d'ailleurs, un amalgame est fait entre procEdEs de contr61e et protocoles de fabrication. Le 1Egislateur interfhre peu dans les procEdEs de fabrication, car en terme de qualit6, un proc6dE est un ensemble de causes aboutissant ~ un effet et l'am61ioration d'un proc4dE (c'est-g-dire de la qualitE) consiste fi prendre en compte chaque composante de cet ensemble,/~ savoir mati6re premihre, materiel, personnel, mEthodes de mesure, fabrication. NEanmoins, dans certains cas, il peut intervenir et 1EgifErer. L'introduction de la notion du syst6me clos, dans les normes en est un exemple.

Mesure interne de la qualit6 Dans un premier temps, le contr61e qualit6, ou plus exactement la mesure de la qualitE nous est utile pour verifier que les produits distribu4s (culots globulaires standards, culots d61eucocyt6s, appauvris, plaquettes, plasmas), sont bien dans les normes fix4es par le Minist6re. Le respect de ces normes, d'ailleurs, justifie la dElivrance ou le maintien d'une autorisation de fabriquer. C'est donc un contr61e de conformitE qui mesure la qualit6 du produit fini et la compare/~ la norme. Pratiquement, on mesure les param6tres reflEtant les pratiques de bonne fabrication et de bonne conservation de ce produit. Ces mesures doivent Etre rEguli4res (journalihres, hebdomadaires, mensuelles) et la mille de l'Echantillonnage est dEterminEe en fonction du volume de la production. Les donnEes sont ensuite traitEes par ordinateur et analys4es grfice/t des mEthodes statistiques simples [13]. La qualit6 d'un produit pr6sente toujours une dispersion, une distribution statistique (moyenne et d6viation standard), d'ofl la notion de qualit6 d'ensemble [1]. Ces deux grandeurs sont aussi importantes l'une que l'autre. En effet, on peut tr6s bien a m d i o r e r la qualit6 d'un produit en augmentant (ou diminuant) une valeur moyenne, mais aussi.en diminuant la dispersion. On doit donc visualiser pr6cis6ment et rEguli4rement, l'4volution des paramEtres biologiques EtudiEs par des calculs statistiques, des histogrammes de frEquence, des tests de comparaison, une surveillance des valeurs hors-normes, bref, par un ensemble d'outils statistiques et graphiques.

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GESTION DE LA QUALITE Les contr61es de qualit6 les plus s6vbres ne servent ~ rien s'il ne s'6tablissent pas dans un climat de confiance avec le personnel et si d'autre part le proc6d6 de fabrication est lui m6me g+n6rateur de d6fauts ou de d6rives. L'exploitation des r6sultats de contr61e qualit6 doit constituer un outil de motivation pour l'ensemble du personnel.

a) Formation, information La confiance,/~ cr6er, passe bien entendu par la formation et l'informarion du personnel, responsable de la fabrication. Les contr61es de qualit6 aboutissent in6vitablement ~ la mise en 6vidence d'anomalies, d'+carts de donn6es ou d'une trop grande dispersion_ I1 est donc indispensable de parvenir /~ ce que tout le personnel du service soit form6, de manibre ~ accepter le contr61e qualit6 et g le consid6rer c o m m e un 61+ment n6cessaire et souhaitable, propre ~ am61iorer la qualit6 du travail quotidien [6]. Les contr61es de qualit6 doivent ~tre int6gr6s dans la vie de la production. Les r6sultats les plus significatifs des contr61es d'objectifs doivent 6tre affich6s en permanence dans l'unit6 de production. De plus, mensuellement, une discussion dolt s'engager autour de ces r6sultats, discussion dont le but est de faire prendre conscience au personnel de l'importance de la qualit6 et de les sensibiliser aux pratiques de bonne fabrication [3]. Cette information est souvent g6n+ratrice d'am61iorarion dans la qualit6.

b) Contr61es des performances La surveillance des performances du matbriel fait partie des moyens mettre en oeuvre pour g6rer correctement la qualit6. I1 s'agit en fait d'un contr61e de l'6quipement, lors de son installation, apr6s une intervention ou s'il y a suspicion de fonctionnement anormal. De plus, un programme d'6talonnage syst6matique et r6gulier, peut ~tre 6tabli, avec cr6ation de dossier d'entretien. L'entretien r6gulier du matbriel, c'est-&-dire sa maintenance pr6ventive est une condition essentielle de la qualit6. Lg encore, la formation du personnel, utilisant ce mat6riel, est essentielle.

c) Optimatisation des proc6dures Comment parler le m~me langage d'un Centre g un autre et c o m m e n t caract&iser de fa?on unique et reproductible une proc+dure de fabrication si aucun protocole n'est standardis6 ? I1 faut donc admettre que l'am61iorarion d'un proc6d+ de fabrication passe n6cessairement par un effort de standardisation [2, 7, 8]_ Savoir

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s'assurer de la qualitb, c'est savoir contr61er les procbdbs de fabrication et plus ils sont standardis6s, plus les r6sultats des contr61es sont pr6cis. La standardisation du volume de sang pr61evb chez un donneur prend ici tout son importance, puisque de la pr6cision de ce p a r a m b t r e d6pendra la qualitb de t o u s l e s produits sanguins isol6s ultbrieurement. Disposer d'un limitateur fl pr616vement pr6cis, fiable et peu cher, constitue certain e m e n t l'6tape indispensable dans la standardisation des protocoles de fabrication. Une autre 6tape importante est l'intfigration d'automates p o u r la production de composants sanguins. La seule voie s6rieuse, p o u r rbaliser des progrbs incontestables dans le domaine de la standardisation, de l'amfilioration de qualit6, de puret6 des globules ou d'autres composants et de l'augmentation de la productivit6, est le dbveloppement et l'implantation, dans nos laboratoires de production, d'automates ou de machines de transfert automatiques [5]. Eux seuls p e r m e t t r o n t une optimisation de la manipulation de la poche fl sang.

LA Q U A L I T E TOTALE Qu'est-ce q u ' u n bon produit ? Celui qui rbpond aux n o r m e s ou celui qui satisfait l'utilisateur et le patient ? Du choix de la r6ponse fl cette question, d6pend en grande partie • notre conception de la qualit6. Celle-ci est fondamentale, car dans notre type de production, a u c u n contr61e n'est effectu6 par l'utilisateur, qui ne peut que c0nstater, a posteriori, la non efficacit6, c'est-fi-dire la non qualit6 de nos produits. Cette confiance dolt donc 6tre justifi6e. Aucune n o r m e n'est parfaite. Cette imperfection et inhbrente au systbme car p o u r des raisons de standardisation et d'homog6n~isation, les n o r m e s sont n6cessairement plus ou moins fixes. Les besoins et les techniques bvoluent c o n s t a m m e n t et les n o r m e s sont vite dbpass6es. Que dire d'une n o r m e dont la valeur est 20 g 50 fois sup6rieure fl une m o y e n n e contr61be ? C'est actuellement le cas avec les techniques de ~ super d61eucocytation ~ des globules rouges [4]. I1 est donc urgent de r6viser c o n s t a m m e n t les n o r m e s et d'blever bien stir, leur niveau_ L'absence de r6vision de certaines normes, apr~s six mois d'application, prouve souvent leur inutilit& Les n o r m e s sont faites p o u r 6tre d6pass6es et il est souvent pr6f6rable de leur substituer la notion de r6f6rence interne ou n o r m e interne, plus 6volutive et certainement mieux adapt6e fl la gestion de la qualit& I1 est bien 6vident que le respect des n o r m e s fix6es par la 16gislation n'exclue pas d'adapter des n o r m e s internes plus strictes. La figure 1 sch6matise le passage n6cessaire de la n o r m e fi la r+f+rence interne : les contr61es de conformit+ fi la n o r m e mettent en +vidence une d6rive, qui apr+s correction, aboutit fl une am61ioration de la qualit6 du produit et par suite fl la d6finition d'une nouvelle r6f6rence interne. L'utilisation de l'outil statistique a essentiellement p o u r but de mettre

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en 6vidence des d6rives mbme si le proc6d6 de fabrication est en lui-m6me g6n6rateur de d6fauts. PARAMEIRE CONIROLE BIOLO6

OUE

~lior~tton

Oe la

qoal~te du produit

REFERENCE INTERNE

RORRE

ver~flcation de CONTROLE

conformite visualisat1~n ~

FI& 1, - Diagnostic qualit&

Th~oriquement, les param6tres mesur6s et analys~s permettent d'appr~cier les rendements de pr6paration, la puret6 de nos produits et bien stir leur efficacit& Ces crit6res doivent 6tre pond6r6s en prenant en compte la grande h6t6rog~n6it6 de la mati6re premi6re ainsi que l'6tat clinique du patient. N6anmoins, notre r61e de ,~producteur ~ consiste : - /t cerner les caract6ristiques de qualit6 vraies ou directes d'un produit transfusionnel, caract6ristiques importantes pour l'utilisateur, comme la quantit6 totale de l'h6moglobine par culot globulaire ou encore la quantit6 minimale de plaquettes fi apporter par transfusion (4 ou 5 x 10 u plaquettes par exemple) ; - /~ d6finir avec precision, les m6thodes de mesure (dosage de l'h6moglobine plasmatique, comptage des globules blancs r6siduels dans des pr6parafions purifi6es). Le contr61e de qualit6 doit 6galement s'exercer sur les m6thodes et appareillages de mesure_ I1 faut 6tre stir de sa mesure afin de ne pas s'en m~fier [9] ;. - enfin, et c'est sans doute le plus difficile, & d6finir les caract6ristiques de qualit~ substimtives ou indirectes. Celles-ci doivent ~tre le reflet de la qualit6 r6elle du produit. Citons par exemple, l'h6matocrite, la concentration en h6moglobine, le pH. I1 faut ensuite 6tablir la (les) relation(s) existante(s) entre celle-ci et les caract6ristiques qualitatives directes. Certaines relations sont parfaitement bien 6tablies c o m m e l'h&molyse et les mauvaises conditions de stockage ou encore le pH et l'alt6ration fonctionnelle des plaquettes. D'autres le sont moins. A ce propos, nous nous sommes pos6s plusieurs questions :

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- /~ quoi peut servir le contr61e du potassium dans le plasma th6rapeutique sachant que plusieurs ann6es d'exp6rience nous dbmontrent que d'une part, la n o r m e ne peut jamais 6tre atteinte et que d'autre part, la dispersion est tr6s faible ? - pourquoi doser le facteur VIII dans le plasma frais congel6, quand on sait qu'aucune indication de ce produit ne se justifie par la pr6sence de ce facteur ? 11 s'agit dans ce cas d'une mauvaise relation (~qualit6 directeindirecte ~. Un autre exemple est celui du concentrb standard de plaquettes (CSP). Lfi par contre, l'absence de d6finition de caract6ristiques substitutives, c'est-/~-dire ici, de principe actif, nous surprend. En effet, chaque transfusion de plaquettes (CSP) est effectube sous f o r m e de pool correspondant fi l'unit6 thbrapeutique, et rien ne caractbrise la qualitb d'un pool de plaquettes. La satisfaction de l'utilisateur, objectif de la gestion de qualitb, n'est ici pas prise en compte par le contr61e de conformitb. Cette r e m a r q u e est d'autant plus r6aliste que certaines techniques permettent d'obtenir directement u n pool plaquettaire /~ partir du buffy-coat (BC), sans passer par le concentrb de plaquettes [12].

D6finition d'objectif qualit6 Nous venons de voir l'importance du choix des parambtres biologiques & mesurer, de leur relation avec la qualit~ vraie et enfin de la pr6cision de la m6thode de mesure. L'ensemble de ces critbres permet de classer, par produit, les d~fauts ou anomalies constat6s en cat6gories selon l'alt6ration de leur efficacit6 prbvisible (d6faut grave, important ou minime), en sachant que l'objectif ~ zbro d~faut~ est illusoire, sans maitrise totale de la qualitY. I1 devient donc indispensable de dbfinir l'objectif de qualit6 et de le comparer & la qualitb r~alisbe. Aprbs la phase de mesure de la qualitY. n~cessaire et fondamentale pour l'~laboration de toute stratbgie de contr61e qualitb, nous nous sommes plac6s dans la situation d'une entreprise industrielle, transformant, chaque jour, des lots (populations) de matibre premiere en produits finis sp6cifiques_ Pour que la m6thodologie du contr6le sur 6chantillon soit applicable et pour qu'une d6cision d'acceptation ou de rejet du lot soit prise, il faut au pr6alable que le lot prbsente le m a x i m u m de facteurs d'homogbn~it6. De ce fait, l'assimilation d'un lot & une collecte ou ~i u n jour de production semble naturelle. En fait, dans nos types de production, il s'agit souvent d'une simulation de d6cision, car pour des raisons d'6thique 6videntes, il semble difficile d'envisager le rejet complet d'un lot (( non conforme ~. L& encore, intervient la notion d'h~t6rog6n6it6 de la mati~re premiere ~ sang h u m a i n ~. La visualisation des rejets <
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FIG. 2. -- Cont objectif volume prMev~ 87.

pas plus de 5 % de pr61~vements sup6rieurs g 450 ml (borne sup6rieure de la norme). Sur chaque lot contr61fi, on effectue un 6chantillonnage de 12 unit~s dont la m o y e n n e est repr6sent~e par une 6toile. Chaque mois, ces moyennes sont compar6es au seuil limite/~ pr61ever (risque de 5 %), dont la valeur, ici 424 ml, est bien stir calcul6e en fonction de la taille de l'~chantillon ainsi que de la dispersion observ6e sur une p~riode ant6rieure. Cette comparaison p e r m e t de classer les lots contrS16s en deux zones : zone d'acceptation ou zone de rejet. On peut pr6voir que plus la mesure sur le volume sera precise, plus l'6cart entre n o r m e et seuil limite fi pr~lever sera faible. La figure 2 m o n t r e que ces rfisultats sont obtenus ici avec un limitateur pr6cis fi ___20 ml. Avec une pr6cision 4 lois plus grande ( - 5 ml), le seuil limite serait positionn~ fi 440 ml, p o u r la m ~ m e garantie de qualit6 (au risque de 5 %). I1 rant noter que la n o r m e pr6voit ici, une limite sup~rieure, correspondant fi un objectif de protection du donneur contre un pr61~vement exc~dentaire. Intuitivement, il existe une limite inf6rieure du pr61~vment, car il serait illusoire de pr6tendre fabriquer de bons produits avec un volume de prfil~vement trop faible ou trop variable. La d~finition de cette limite inf6rieure s'int~gre dans l'objectif qualit6 du pr61~vement. La n o r m e inf6rieure, d6finie par arr6t6 ministfiriel, r a p p r o c h e le volume de sang pr61ev6 au volume de l'anticoagulant. Ceci est sans doute insuffisant. La figure 3 m o n t r e les valeurs limites d'ajustement du volume des CSP test6s p o u r que 10 % seulement des CSP fabriqu~s soient ext~rieurs

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FIG. 3 . - ConL objectif volume CS.P. 8Z

l'intervalle 50-60 ml. I1 est bien 6vident que dans la d6finition de cet objectif qualit6, intervient la n o r m e ou mieux, une r6f6rence interne, propre dans chaque CTS, /t une technique et ~ des mbthodes de travail standardis6es.

CONCLUSION En 1978, le MinistSre de la Sant&, dans le cadre des pratiques de bonne fabrication, d&finissait la notion d'assurance de qualit6 : <>.Nous avons pr6sent6 et d6fini, dans cet article, plusieurs moyens que nous jugeons n6cesaires p o u r g6rer et maitriser mieux la qualit6 des produits sanguins labiles que nous fabriquons. Cette option d'assurance qualit6 doit p r e n d r e en compte les n o r m e s officielles d6finies dans diff6rents arr6t~s minist6riels p o u r les faire 6voluer, ainsi que les d6finitions figurant /t la Pharmacopbe_ C o m m e p o u r un m 6 d i c a m e n t nous devons nous attacher/t dbfinir au mieux la notion de principe actif de nos produits, afin de favoriser leur circulation et r6pondre ainsi aux futures exigences du March6 Int6rieur Europ6en.

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Imaginer et cr~er d'autres concepts de pr618vements pour augmenter la puret6, la qualit6, la dur6e de conservation des composants sanguins, imaginer et cr6er de nouveaux appareillages, de nouvelles proc6dures pour automatiser, optimiser et standardiser leur manipulation, constituent une r6flexion indispensable au d6veloppement normal de la Transfusion Sanguine. Tous nos efforts darts ce domaine doivent tendre vers robjectif principal de production de qualit6, objectif b6n6fique en priorit6 aux receveurs des produits sanguins, mais aussi au CTS car bien stir, des produits de bonne qualit6 et bon march6 ne sont que les cons6quences normales d'une bonne gestion de la qualit6. RESUME Les contr61es de qualit6, sur les d6riv6s labiles, effectu6s dans les Centres de Transfusion, sont n6cessaires pour v6rifier la conformit6 des produits fabriqu6s aux normes officielles, mais ils sont insuffisants pour am61iorer la qualit6 de ces produits. L'application des rSgles simples de gestion de la qualit6 permet d'atteindre plus facilement ce but. AprSs la recherche de la qualit6, apr6s sa mesure efficace et rbguli6re et aprSs la d6finition d'objectif qualit6, la formation et l'information du personnel favorisent la confiance indispensable /~ une bonne gestion de qualit6. Enfin, la standardisation de l'automatisation des proc6d6s de fabrication constituent les seules voies pour l'am61ioration de la qualit6 r6elle, pour la diminution des d6classements et rejets et tout naturellement pour l'augmentation de la productivit6. SUMMARY The quality controls of blood components, realised in Transfusion Centres, are necessary to check the true conformy of products in accordance with official standards. This controls are unsufficient to enhance blood components quality. The pratical application of the quality management allows us to reach this aim easier. After the quality display, after it efficiency and regulary measurement and after a quality objectives selection, we consider that the professionnal training and the data presentation contribute to the necessary confidence for a better quality management. Finally, standardization and automatization of production processes constitute the only ways to improve the real quality, to decrease waste products and, of course, to increase the productivity. M. MassE. Unit6 de Production Centre Rhgional de Transfusion Sanguine 1, bd Fleming, 25020 BESAN~ONCedex.

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