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Duloxétine (Cymbalta®) et son utilisation dans le traitement de la neuropathie diabétique douloureuse
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Stratégie thérapeutique
M. Lantéri-Minet Département d’évaluation et traitement de la douleur – médecine palliative, Pôle neurosciences cliniques du CHU de Nice, Hôpital Pasteur, Nice.
Duloxétine (Cymbalta®) et son utilisation dans le traitement de la neuropathie diabétique douloureuse Duloxetine (Cymbalta®) in the treatment of painful diabetic neuropathy
Résumé La neuropathie douloureuse est un problème de santé très répandu affectant 1,5 % de la population. Actuellement, il existe six médications approuvées pour traiter la neuropathie douloureuse : antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine, clomipramine) gabapentine, prégabaline, duloxétine, patch de lidocaïne et carbamazépine. La duloxétine chlorhydrate est un inhibiteur de la recapture de la 5-hydroxytryptamine et la noradrénaline, utilisée pour traiter la dépression, l’anxiété et la neuropathie douloureuse périphérique, en particulier d’origine diabétique. Cet article discute en détail les spécificités de cet agent. La duloxétine est efficace sur la neuropathie douloureuse diabétique comme le montrent plusieurs études, obtenant au moins 50 % de réduction de la douleur après 12 semaines de traitement en moyenne. L’arrivée de la duloxétine conduit à aborder trois questions concernant la neuropathie diabétique douloureuse : sa spécificité, sa stratégie de traitement, la contribution de la duloxétine. En France, la duloxétine est le seul médicament à disposer d’une AMM spécifiquement dans l’indication « douleur neuropathique diabétique périphérique chez l’adulte ».
Mots-clés : Diabète – duloxétine – neuropathie douloureuse – traitement.
Summary
Correspondance : Michel Lantéri-Minet Département d’évaluation et traitement de la douleur – médecine palliative Pôle neurosciences cliniques du CHU de Nice Hôpital Pasteur 30, av. de la Voie Romaine 06002 Nice cedex [email protected] © 2009 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
Neuropathic pain is a common problem in our society, affecting nearly 1.5% of the population. Currently, there are six medications approved for the treatment of neuropathic pain, which include tricyclic agents (amitriptyline, imipramine, clomipramine), gabapentin, pregabalin, duloxetine, lidocaine patch and carbamazepine. Duloxetine hydrochloride is a combined serotonin (5-hydroxytryptamine) and noradrenaline reuptake inhibitor used to treat depression, generalized anxiety disorder, painful neuropathy (as painful diabetic neuropathy, PDN). This article discusses in detail the specificities of this agent. Duloxetine is effective for the treatment of PDN, judged by the outcome of at least 50% pain relief over 12 weeks, and is well tolerated. However the introduction of duloxetine (Cymbalta®) in the field of diabetic neuropathic pain leads to three questions regarding: the specificities of the diabetic neuropathic pains, the therapeutic strategy and the contribution of duloxetine in the treatment of PDN. In France, duloxetine is the only drug approved by Health authorities with the specific indication “Treatment of painful diabetic peripheral neuropathy in adults”.
Key-words: Diabetes – duloxetine – painful neuropathy – treatment.
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2009 - Vol. 3 - N°2
Duloxétine (Cymbalta®) et son utilisation dans le traitement de la neuropathie diabétique douloureuse
Les spécificités des douleurs neuropathiques d’origine diabétique Les neuropathies diabétiques sont, pour l’essentiel, représentées par des polyneuropathies axonales longueur dépendantes pouvant survenir tant dans l’évolution d’un diabète de type 1 que d’un diabète de type 2. D’expression préférentiellement sensitive, ces polyneuropathies touchent d’abord les petites fibres peu ou pas myélinisées (Aδ et C) et exposent le diabétique qui en est porteur à deux complications majeures : les troubles trophiques et les douleurs neuropathiques. Comme toutes les douleurs neuropathiques, les douleurs neuropathiques diabétiques s’expriment cliniquement selon différentes composantes sémiologiques : douleurs spontanées continues superficielles (décrites en termes de « brûlure »), douleurs spontanées continues profondes (décrites en termes d’« étau » ou de « compression »), douleurs spontanées paroxystiques (décrites le plus souvent en termes de « décharge électrique »), douleurs évoquées se traduisant par une allodynie (douleur après une stimulation normalement non douloureuse, notamment la pression ou le frottement, mais également le froid et/ou le chaud) et manifestations sensitives non douloureuses (paresthésies et/ou dysesthésies). Associant diversement ces différentes composantes, les douleurs neuropathiques diabétiques ne se distinguent globalement pas des douleurs neuropathiques secondaires à d’autres étiologies [1]. Par conséquent, elles peuvent être dépistées par les outils génériques de dépistage des douleurs neuropathiques, tel le questionnaire DN4 [2] et, de même, évaluées par les outils génériques d’évaluation des douleurs neuropathiques, tel le questionnaire NPSI (Neuropathic pain symptom inventory) [3]. De même, leur prise en charge thérapeutique repose sur le même algorithme que celui des autres douleurs neuropathiques et ce, dans une vision trans-étiologique des douleurs neuropathiques reposant sur le fait qu’à ce jour, il existe suffisamment d’arguments cliniques et scientifiques pour considérer la douleur neuropathique comme une entité spécifique qu’il est possible de diagnostiquer, d’évaluer et de traiter indépendamment
de l’étiologie en cause. Les douleurs neuropathiques diabétiques ont cependant deux particularités intrinsèques : une fréquente association à des manifestations dysautonomique secondaire à l’atteinte conjointe du système nerveux végétatif, et une prédominance vespérale et nocturne responsable d’une altération de la qualité du sommeil. Elles surviennent également dans un contexte potentiellement évolutif que représente le diabète, ce qui, comme d’autres douleurs neuropathiques (comme celles survenant dans la sclérose en plaques), les distinguent des douleurs neuropathiques séquellaires (comme les douleurs neuropathiques d’origine traumatique, que le traumatisme soit accidentel ou chirurgical). Ces particularités et ce contexte évolutif vont influencer la stratégie thérapeutique.
La stratégie thérapeutique face à des douleurs neuropathiques d’origine diabétique Comme indiqué dans le chapitre précédent, la conception trans-étiologique des douleurs neuropathiques conduit à les traiter indépendamment de l’étiologie en cause. Ainsi, de nombreuses recommandations de prise en charge des douleurs neuropathiques [4, 5] ont permis de mettre en exergue quelques grands principes thérapeutiques dont les plus importants sont : i) une utilisation en première intention de gabapantinoïdes (gabapentine ou prégabaline) ou d’antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques ou inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline) ; ii) une impossibilité d’anticiper la réponse thérapeutique (et donc d’adapter le choix médicamenteux) selon la sémiologie (le potentiel thérapeutique des gabapantinoïdes et des antidépresseurs n’étant pas limité à une ou des composantes sémiologiques particulières des douleurs neuropathiques) ; iii) un souci constant de faire un choix médicamenteux privilégiant au maximum la marge thérapeutique et devant donc être éventuellement adapté au contexte de survenue des douleurs neuropathiques. Cette dernière recommandation est particulièrement importante au cours des douleurs neuropathiques diabétiques du fait de leurs particularités intrinsèques
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et du caractère évolutif du diabète. Ainsi, leur association fréquente à des manifestations dysautomiques doit conduire à être prudent avec les traitements pouvant majorer ces manifestations, comme les antidépresseurs tricycliques qui peuvent aggraver une hypotension orthostatique. A contrario, le fréquent caractère insomniant des douleurs neuropathiques diabétiques peut conduire à privilégier un médicament améliorant le sommeil. De plus, il conduit également à être très vigilant sur des interventions thérapeutiques à visée antalgique qui pourraient avoir des effets délétères sur l’équilibre glycémique, que cela soit directement (par une interaction pharmacologique entre le traitement antalgique et le traitement antidiabétique) ou indirectement (par une prise de poids par exemple). Allant un peu dans le même sens, les douleurs neuropathiques survenant chez un diabétique ne sont souvent qu’une des conséquences de la maladie, et le choix des médicaments à visée antalgique doit s’intégrer dans une stratégie thérapeutique plus large prenant en considération l’ensemble de ces conséquences et de leurs traitements.
L’apport de la duloxétine dans le traitement des douleurs neuropathiques d’origine diabétique La duloxétine (au travers de la spécialité Cymbalta®) est, à ce jour, le seul médicament à disposer d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) spécifiquement dans l’indication « douleur neuropathique diabétique périphérique chez l’adulte » (4 juillet 2005, procédure centralisée). C’est ainsi le seul inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ayant une reconnaissance réglementaire dans le traitement des douleurs neuropathiques. L’obtention de cette AMM spécifique a été justifiée par les résultats d’un développement clinique qui, dans le champ des douleurs neuropathiques, n’a porté que sur celles d’origine diabétique. Ce développement clinique a comporté trois études de supériorité ayant évalué, de façon randomisée et en double-aveugle, l’efficacité et la sécurité d’emploi de la duloxétine (aux posologies quotidiennes de 20 mg, 60 mg et
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Stratégie thérapeutique
120 mg) à celles du placebo [6-9]. Ces trois études ont permis de randomiser une population globale de 1 139 patients qui présentaient un diabète, qui était de type 2 pour plus de 80 % d’entre eux, et dont l’ancienneté était de 10 à 14 ans, avec un taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) ne pouvant pas être supérieur à 12 % (critère d’inclusion dans ces études). Ces patients souffraient d’une neuropathie confirmée par l’échelle MNSI (Michigan neuropathy screening instrument) dont le score moyen était de 5 à 6 avec des douleurs présentes depuis plus de 6 mois et dont l’intensité était en moyenne de 6 sur une échelle de Likert (échelle numérique en 11 points de sévérité croissante entre 0 et 10). Aucun patient randomisé ne souffrait d’épisode dépressif avéré, cette comorbidité psychiatrique étant un critère de non-inclusion dans ces études. En considérant la variation de la moyenne hebdomadaire de l’intensité douloureuse sur 24 heures entre la semaine observationnelle précédant la randomisation et la dernière semaine des 12 semaines de traitement, la duloxétine aux posologies quotidiennes de 60 mg et de 120 mg s’est avéré significativement supérieure au placebo, avec une réduction variant de 0,9 à 1,45 point sur l’échelle de Likert et un taux de répondeurs (réduction de 50 % de l’intensité douloureuse) variant de 40 à 50 %. Dans ces études, l’incidence des événements indésirables a été plus importante chez les patients que la randomisation avait assignés à la duloxétine que chez ceux sous placebo, avec des événements indésirables non sévères et attendus : nausées/vomissements, sensations vertigineuses, constipation, anorexie et asthénie. Ces études n’ont pas permis de mettre en évidence un bénéfice de la posologie quotidienne de 120 mg par rapport à celle de 60 mg, et c’est donc cette dernière qui est recommandée suite à l’AMM (cf. encadré). En reprenant les données de ces trois études, l’approche méta-analytique a permis de préciser l’efficacité et la sécurité d’emploi de cette posologie quotidienne recommandée de duloxétine à travers les indices NNT (Number need to treat – nombre de patients devant être traités pour obtenir un répondeur au traitement) et NNH (Number need to harm – nombre de patients devant être traités pour qu’un
patient ait des événements indésirables imposant l’arrêt du traitement). Ainsi, la duloxétine à la posologie quotidienne de 60 mg se caractérise par un NNT de 5,2 [IC 95 % : 3,8 – 8,3] associé à un NNH de 17,5 [IC 95 % : 10,2 – 58,8] lorsque cette posologie quotidienne est administrée en une prise, et par un NNT de 4,9 [IC 95 % : 3,6 – 7,6] associé à un NNH de 8,8 [IC 95 % : 6,3 – 14,7] lorsque la prise est fractionnée en deux [10]. De telles données analytiques sont utiles car elles permettent une approche comparative (tableau) [11] en l’absence d’études comparatives directes entre la duloxétine et les autres médicaments à même visée thérapeutique. L’analyse post-hoc des résultats des trois études thérapeutiques contrôlées [6-8] ayant constitué le dossier d’AMM et d’une étude ouverte ayant
permis l’utilisation de la duloxétine sur 52 semaines (comparativement au traitement considéré comme de routine à savoir la gabapentine, l’amitriptyline ou la venlafaxine) [12], a également permis de préciser l’impact de ce traitement sur l’équilibre métabolique des diabétiques l’utilisant [9]. Ainsi, l’utilisation de la duloxétine induit une modeste élévation de la glycémie à jeun à court- et long terme (0,5 et 0,67 mmol/l respectivement) alors que le taux d’HbA1c n’a pas été augmenté dans les études contrôlées à court terme, et que la duloxétine a induit une augmentation de 0,52 % du taux d’HbA1c contre 0,19 % pour le traitement de routine dans l’étude à long terme [9]. De plus, le traitement par duloxétine dans les études contrôlées à court-terme a induit une réduction pondérale (-1,03 kg), significative par rapport au
Principales caractéristiques du Cymbalta® dans l’indication algologique (Commission de transparence, avis du 14 mars 2007) Principe actif : duloxétine. Indication : traitement de la douleur neuropathique diabétique chez l’adulte. Posologie • Adultes. La posologie initiale et d’entretien recommandée est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. La sécurité d’utilisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour, jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieurs prises équivalentes, a été évaluée au cours des études cliniques. Les concentrations de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle. De ce fait, la posologie pourra être augmentée chez certains patients, en cas de réponse insuffisante à la dose de 60 mg. La réponse thérapeutique devra être évaluée après 2 mois de traitement. Une réponse au traitement au-delà de cette période est peu probable. Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois). • Sujets âgés. Aucun ajustement posologique en fonction de l’âge n’est nécessaire. Cependant, la prudence s’impose chez le sujet âgé. • Enfants et adolescents. La tolérance et l’efficacité de la duloxétine n’ont pas été évaluées chez ces patients. Par conséquent, l’administration de Cymbalta® est déconseillée chez les enfants et les adolescents. • Insuffisance hépatique. Cymbalta® ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance hépatique. • Insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min). • Arrêt du traitement. L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lorsque l’arrêt du traitement est décidé, la dose doit être progressivement diminuée pendant une durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage. Si des symptômes non tolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.
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Tableau I : Comparaison indirecte (approche méta-analytique) de la duloxétine [10] et des molécules à haut niveau de preuve d’efficacité dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique [11]. Il est important de noter que les molécules ou classes thérapeutiques qui disposent en apparence des « meilleurs » NNT sont celles pour laquelle l’estimation de ce paramètre méta-analytique a été fait sur les effectifs de taille les plus réduites. Molécules / Classes Tricycliques
n 608
NNT 3,2 [2,8 – 3,9]
NNH 15,6 [11-25,7]
Duloxétine
1139
5,2 [3,8 – 8,3]
17,5 [10,2 – 58,8]
Gabapentine
728
6,3 [4,9 – 9]
31 [15 – inf.]
Prégabaline
1055
4,1 [3,5 – 4,9]
10,1 [8 – 14,2]
Tramadol
457
3,9 [2,8 – 6,8]
8,5 [5,7 – 15, 1]
Opioïdes de niveau III (dont oxycodone)
225
2,9 [2,3 – 3,9]
22 [11 – 1000]
Résultats exprimés en nombre moyen (intervalle de confiance à 95 %). n = effectif global des patients inclus ayant permis l’estimation ; NNT : number needed to treat, nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter pour obtenir un patient répondeur ; NNH : number needed to harm, nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter pour obtenir une sortie d’étude pour événement indésirable.
placebo, sachant qu’une augmentation du poids a été retrouvée dans l’étude à long terme (augmentation non significative et également retrouvée pour le traitement de routine) [9]. Une récente étude, réalisée en ouvert, a fourni des données permettant de mieux percevoir l’intérêt de la duloxétine dans la prise en charge quotidienne des douleurs neuropathiques diabétiques [13]. Considérant une population proche de celle concernée par les études contrôlées, cette étude a permis d’évaluer le maintien de l’effet thérapeutique de la duloxétine sur une période de 26 semaines après une première période de traitement de 8 semaines. Cette étude a ainsi permis de démontrer : i) un maintien de l’efficacité sur 26 semaines de la duloxétine à la suite de huit premières semaines de traitement ; ii) chez les nonrépondeurs à la posologie quotidienne de 60 mg, un intérêt de passer à une posologie de 120 mg (s’accompagnant néan-
moins d’une augmentation de l’incidence de la diarrhée en tant qu’événement indésirable) [13]. Conflits d’intérêt : L’auteur déclare que, en tant qu’expert médical, il a reçu des honoraires des laboratoires suivants : Allergan, Almirall, AstraZeneca, Boehringer, GlaxoSmithKline, Grünenthal, Janssen-Cilag, Lilly, Medtronic, Menarini, MSD, Pierre Fabre, Pfizer, Sanofi-Aventis, UCB-Schwarz-Pharma, Zambon.
[3] Bouhassira D, Attal N, Fermanian J, et al. Development and validation of the Neuropathic Pain Symptom Inventory. Pain 2004;108:248-57. [4] Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006;13:1153-69. [5] Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007;132:237-51. [6] Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109-18.
Références
[7] Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005;6:346-56.
[1] Attal N, Fermanian C, Fermanian J, et al. Neuropathic pain: are there distinct subtypes depending on the aetiology or anatomical lesion? Pain 2008;138:343-53.
[8] Wernicke JF, Pritchett YL, D’Souza DN, et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006;67:1411-20.
[2] Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005;114:29-36.
[9] Hardy T, Sachson R, Shen S, et al. Does treatment with duloxetine for neuropathic pain impact glycemic control? Diabetes Care 2007;30:21-6.
Les points essentiels • La duloxétine (sous la spécialité Cymbalta®) est la seule molécule à disposer d’une AMM spécifique pour le traitement des douleurs neuropathiques diabétiques périphériques chez l’adulte. • La duloxétine est le seul inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline approuvé dans le champ du traitement des douleurs neuropathiques. • La duloxétine peut être prescrite de première intention dans le traitement des douleurs neuropathiques diabétiques périphériques. • La posologie quotidienne recommandée de duloxétine est de 60 mg pris en une fois. • La duloxétine n’a pas d’impact cliniquement significatif sur l’équilibre métabolique du diabétique.
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[10] Kajdasz DK, Iyengar S, Desaiah D, et al. Duloxetine for the management of diabetic peripheral neuropathic pain: evidence-based findings from post hoc analysis of three multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group studies. Clin Ther 2007;29(Suppl):2536-46. [11] Wernicke JF, Wang F, Pritchett YL, et al. An open-label 52-week clinical extension comparing duloxetine with routine care in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2007;8:503-13. [12] Skljarevski V, Desaiah D, Zhang Q, et al. Evaluating the maintenance of effect of duloxetine in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. European Federation of Neurological Societies, Madrid (Spain), August 23-26 2008 [Abstract]. [13] Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305.
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Résumé La neuropathie douloureuse est un problème de santé très répandu affectant 1,5 % de la population. Actuellement, il existe six médications approuvées pour traiter la neuropathie douloureuse : antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine, clomipramine) gabapentine, prégabaline, duloxétine, patch de lidocaïne et carbamazépine. La duloxétine chlorhydrate est un inhibiteur de la recapture de la 5-hydroxytryptamine et la noradrénaline, utilisée pour traiter la dépression, l’anxiété et la neuropathie douloureuse périphérique, en particulier d’origine diabétique. Cet article discute en détail les spécificités de cet agent. La duloxétine est efficace sur la neuropathie douloureuse diabétique comme le montrent plusieurs études, obtenant au moins 50 % de réduction de la douleur après 12 semaines de traitement en moyenne. L’arrivée de la duloxétine conduit à aborder trois questions concernant la neuropathie diabétique douloureuse : sa spécificité, sa stratégie de traitement, la contribution de la duloxétine. En France, la duloxétine est le seul médicament à disposer d’une AMM spécifiquement dans l’indication « douleur neuropathique diabétique périphérique chez l’adulte ».
Mots-clés : Diabète – duloxétine – neuropathie douloureuse – traitement.
Summary
Correspondance : Michel Lantéri-Minet Département d’évaluation et traitement de la douleur – médecine palliative Pôle neurosciences cliniques du CHU de Nice Hôpital Pasteur 30, av. de la Voie Romaine 06002 Nice cedex [email protected] © 2009 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
Neuropathic pain is a common problem in our society, affecting nearly 1.5% of the population. Currently, there are six medications approved for the treatment of neuropathic pain, which include tricyclic agents (amitriptyline, imipramine, clomipramine), gabapentin, pregabalin, duloxetine, lidocaine patch and carbamazepine. Duloxetine hydrochloride is a combined serotonin (5-hydroxytryptamine) and noradrenaline reuptake inhibitor used to treat depression, generalized anxiety disorder, painful neuropathy (as painful diabetic neuropathy, PDN). This article discusses in detail the specificities of this agent. Duloxetine is effective for the treatment of PDN, judged by the outcome of at least 50% pain relief over 12 weeks, and is well tolerated. However the introduction of duloxetine (Cymbalta®) in the field of diabetic neuropathic pain leads to three questions regarding: the specificities of the diabetic neuropathic pains, the therapeutic strategy and the contribution of duloxetine in the treatment of PDN. In France, duloxetine is the only drug approved by Health authorities with the specific indication “Treatment of painful diabetic peripheral neuropathy in adults”.
Key-words: Diabetes – duloxetine – painful neuropathy – treatment.
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Les spécificités des douleurs neuropathiques d’origine diabétique Les neuropathies diabétiques sont, pour l’essentiel, représentées par des polyneuropathies axonales longueur dépendantes pouvant survenir tant dans l’évolution d’un diabète de type 1 que d’un diabète de type 2. D’expression préférentiellement sensitive, ces polyneuropathies touchent d’abord les petites fibres peu ou pas myélinisées (Aδ et C) et exposent le diabétique qui en est porteur à deux complications majeures : les troubles trophiques et les douleurs neuropathiques. Comme toutes les douleurs neuropathiques, les douleurs neuropathiques diabétiques s’expriment cliniquement selon différentes composantes sémiologiques : douleurs spontanées continues superficielles (décrites en termes de « brûlure »), douleurs spontanées continues profondes (décrites en termes d’« étau » ou de « compression »), douleurs spontanées paroxystiques (décrites le plus souvent en termes de « décharge électrique »), douleurs évoquées se traduisant par une allodynie (douleur après une stimulation normalement non douloureuse, notamment la pression ou le frottement, mais également le froid et/ou le chaud) et manifestations sensitives non douloureuses (paresthésies et/ou dysesthésies). Associant diversement ces différentes composantes, les douleurs neuropathiques diabétiques ne se distinguent globalement pas des douleurs neuropathiques secondaires à d’autres étiologies [1]. Par conséquent, elles peuvent être dépistées par les outils génériques de dépistage des douleurs neuropathiques, tel le questionnaire DN4 [2] et, de même, évaluées par les outils génériques d’évaluation des douleurs neuropathiques, tel le questionnaire NPSI (Neuropathic pain symptom inventory) [3]. De même, leur prise en charge thérapeutique repose sur le même algorithme que celui des autres douleurs neuropathiques et ce, dans une vision trans-étiologique des douleurs neuropathiques reposant sur le fait qu’à ce jour, il existe suffisamment d’arguments cliniques et scientifiques pour considérer la douleur neuropathique comme une entité spécifique qu’il est possible de diagnostiquer, d’évaluer et de traiter indépendamment
de l’étiologie en cause. Les douleurs neuropathiques diabétiques ont cependant deux particularités intrinsèques : une fréquente association à des manifestations dysautonomique secondaire à l’atteinte conjointe du système nerveux végétatif, et une prédominance vespérale et nocturne responsable d’une altération de la qualité du sommeil. Elles surviennent également dans un contexte potentiellement évolutif que représente le diabète, ce qui, comme d’autres douleurs neuropathiques (comme celles survenant dans la sclérose en plaques), les distinguent des douleurs neuropathiques séquellaires (comme les douleurs neuropathiques d’origine traumatique, que le traumatisme soit accidentel ou chirurgical). Ces particularités et ce contexte évolutif vont influencer la stratégie thérapeutique.
La stratégie thérapeutique face à des douleurs neuropathiques d’origine diabétique Comme indiqué dans le chapitre précédent, la conception trans-étiologique des douleurs neuropathiques conduit à les traiter indépendamment de l’étiologie en cause. Ainsi, de nombreuses recommandations de prise en charge des douleurs neuropathiques [4, 5] ont permis de mettre en exergue quelques grands principes thérapeutiques dont les plus importants sont : i) une utilisation en première intention de gabapantinoïdes (gabapentine ou prégabaline) ou d’antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques ou inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline) ; ii) une impossibilité d’anticiper la réponse thérapeutique (et donc d’adapter le choix médicamenteux) selon la sémiologie (le potentiel thérapeutique des gabapantinoïdes et des antidépresseurs n’étant pas limité à une ou des composantes sémiologiques particulières des douleurs neuropathiques) ; iii) un souci constant de faire un choix médicamenteux privilégiant au maximum la marge thérapeutique et devant donc être éventuellement adapté au contexte de survenue des douleurs neuropathiques. Cette dernière recommandation est particulièrement importante au cours des douleurs neuropathiques diabétiques du fait de leurs particularités intrinsèques
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et du caractère évolutif du diabète. Ainsi, leur association fréquente à des manifestations dysautomiques doit conduire à être prudent avec les traitements pouvant majorer ces manifestations, comme les antidépresseurs tricycliques qui peuvent aggraver une hypotension orthostatique. A contrario, le fréquent caractère insomniant des douleurs neuropathiques diabétiques peut conduire à privilégier un médicament améliorant le sommeil. De plus, il conduit également à être très vigilant sur des interventions thérapeutiques à visée antalgique qui pourraient avoir des effets délétères sur l’équilibre glycémique, que cela soit directement (par une interaction pharmacologique entre le traitement antalgique et le traitement antidiabétique) ou indirectement (par une prise de poids par exemple). Allant un peu dans le même sens, les douleurs neuropathiques survenant chez un diabétique ne sont souvent qu’une des conséquences de la maladie, et le choix des médicaments à visée antalgique doit s’intégrer dans une stratégie thérapeutique plus large prenant en considération l’ensemble de ces conséquences et de leurs traitements.
L’apport de la duloxétine dans le traitement des douleurs neuropathiques d’origine diabétique La duloxétine (au travers de la spécialité Cymbalta®) est, à ce jour, le seul médicament à disposer d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) spécifiquement dans l’indication « douleur neuropathique diabétique périphérique chez l’adulte » (4 juillet 2005, procédure centralisée). C’est ainsi le seul inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ayant une reconnaissance réglementaire dans le traitement des douleurs neuropathiques. L’obtention de cette AMM spécifique a été justifiée par les résultats d’un développement clinique qui, dans le champ des douleurs neuropathiques, n’a porté que sur celles d’origine diabétique. Ce développement clinique a comporté trois études de supériorité ayant évalué, de façon randomisée et en double-aveugle, l’efficacité et la sécurité d’emploi de la duloxétine (aux posologies quotidiennes de 20 mg, 60 mg et
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Stratégie thérapeutique
120 mg) à celles du placebo [6-9]. Ces trois études ont permis de randomiser une population globale de 1 139 patients qui présentaient un diabète, qui était de type 2 pour plus de 80 % d’entre eux, et dont l’ancienneté était de 10 à 14 ans, avec un taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) ne pouvant pas être supérieur à 12 % (critère d’inclusion dans ces études). Ces patients souffraient d’une neuropathie confirmée par l’échelle MNSI (Michigan neuropathy screening instrument) dont le score moyen était de 5 à 6 avec des douleurs présentes depuis plus de 6 mois et dont l’intensité était en moyenne de 6 sur une échelle de Likert (échelle numérique en 11 points de sévérité croissante entre 0 et 10). Aucun patient randomisé ne souffrait d’épisode dépressif avéré, cette comorbidité psychiatrique étant un critère de non-inclusion dans ces études. En considérant la variation de la moyenne hebdomadaire de l’intensité douloureuse sur 24 heures entre la semaine observationnelle précédant la randomisation et la dernière semaine des 12 semaines de traitement, la duloxétine aux posologies quotidiennes de 60 mg et de 120 mg s’est avéré significativement supérieure au placebo, avec une réduction variant de 0,9 à 1,45 point sur l’échelle de Likert et un taux de répondeurs (réduction de 50 % de l’intensité douloureuse) variant de 40 à 50 %. Dans ces études, l’incidence des événements indésirables a été plus importante chez les patients que la randomisation avait assignés à la duloxétine que chez ceux sous placebo, avec des événements indésirables non sévères et attendus : nausées/vomissements, sensations vertigineuses, constipation, anorexie et asthénie. Ces études n’ont pas permis de mettre en évidence un bénéfice de la posologie quotidienne de 120 mg par rapport à celle de 60 mg, et c’est donc cette dernière qui est recommandée suite à l’AMM (cf. encadré). En reprenant les données de ces trois études, l’approche méta-analytique a permis de préciser l’efficacité et la sécurité d’emploi de cette posologie quotidienne recommandée de duloxétine à travers les indices NNT (Number need to treat – nombre de patients devant être traités pour obtenir un répondeur au traitement) et NNH (Number need to harm – nombre de patients devant être traités pour qu’un
patient ait des événements indésirables imposant l’arrêt du traitement). Ainsi, la duloxétine à la posologie quotidienne de 60 mg se caractérise par un NNT de 5,2 [IC 95 % : 3,8 – 8,3] associé à un NNH de 17,5 [IC 95 % : 10,2 – 58,8] lorsque cette posologie quotidienne est administrée en une prise, et par un NNT de 4,9 [IC 95 % : 3,6 – 7,6] associé à un NNH de 8,8 [IC 95 % : 6,3 – 14,7] lorsque la prise est fractionnée en deux [10]. De telles données analytiques sont utiles car elles permettent une approche comparative (tableau) [11] en l’absence d’études comparatives directes entre la duloxétine et les autres médicaments à même visée thérapeutique. L’analyse post-hoc des résultats des trois études thérapeutiques contrôlées [6-8] ayant constitué le dossier d’AMM et d’une étude ouverte ayant
permis l’utilisation de la duloxétine sur 52 semaines (comparativement au traitement considéré comme de routine à savoir la gabapentine, l’amitriptyline ou la venlafaxine) [12], a également permis de préciser l’impact de ce traitement sur l’équilibre métabolique des diabétiques l’utilisant [9]. Ainsi, l’utilisation de la duloxétine induit une modeste élévation de la glycémie à jeun à court- et long terme (0,5 et 0,67 mmol/l respectivement) alors que le taux d’HbA1c n’a pas été augmenté dans les études contrôlées à court terme, et que la duloxétine a induit une augmentation de 0,52 % du taux d’HbA1c contre 0,19 % pour le traitement de routine dans l’étude à long terme [9]. De plus, le traitement par duloxétine dans les études contrôlées à court-terme a induit une réduction pondérale (-1,03 kg), significative par rapport au
Principales caractéristiques du Cymbalta® dans l’indication algologique (Commission de transparence, avis du 14 mars 2007) Principe actif : duloxétine. Indication : traitement de la douleur neuropathique diabétique chez l’adulte. Posologie • Adultes. La posologie initiale et d’entretien recommandée est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. La sécurité d’utilisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour, jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieurs prises équivalentes, a été évaluée au cours des études cliniques. Les concentrations de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle. De ce fait, la posologie pourra être augmentée chez certains patients, en cas de réponse insuffisante à la dose de 60 mg. La réponse thérapeutique devra être évaluée après 2 mois de traitement. Une réponse au traitement au-delà de cette période est peu probable. Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois). • Sujets âgés. Aucun ajustement posologique en fonction de l’âge n’est nécessaire. Cependant, la prudence s’impose chez le sujet âgé. • Enfants et adolescents. La tolérance et l’efficacité de la duloxétine n’ont pas été évaluées chez ces patients. Par conséquent, l’administration de Cymbalta® est déconseillée chez les enfants et les adolescents. • Insuffisance hépatique. Cymbalta® ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance hépatique. • Insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min). • Arrêt du traitement. L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lorsque l’arrêt du traitement est décidé, la dose doit être progressivement diminuée pendant une durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage. Si des symptômes non tolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2009 - Vol. 3 - N°2
Duloxétine (Cymbalta®) et son utilisation dans le traitement de la neuropathie diabétique douloureuse
Tableau I : Comparaison indirecte (approche méta-analytique) de la duloxétine [10] et des molécules à haut niveau de preuve d’efficacité dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique [11]. Il est important de noter que les molécules ou classes thérapeutiques qui disposent en apparence des « meilleurs » NNT sont celles pour laquelle l’estimation de ce paramètre méta-analytique a été fait sur les effectifs de taille les plus réduites. Molécules / Classes Tricycliques
n 608
NNT 3,2 [2,8 – 3,9]
NNH 15,6 [11-25,7]
Duloxétine
1139
5,2 [3,8 – 8,3]
17,5 [10,2 – 58,8]
Gabapentine
728
6,3 [4,9 – 9]
31 [15 – inf.]
Prégabaline
1055
4,1 [3,5 – 4,9]
10,1 [8 – 14,2]
Tramadol
457
3,9 [2,8 – 6,8]
8,5 [5,7 – 15, 1]
Opioïdes de niveau III (dont oxycodone)
225
2,9 [2,3 – 3,9]
22 [11 – 1000]
Résultats exprimés en nombre moyen (intervalle de confiance à 95 %). n = effectif global des patients inclus ayant permis l’estimation ; NNT : number needed to treat, nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter pour obtenir un patient répondeur ; NNH : number needed to harm, nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter pour obtenir une sortie d’étude pour événement indésirable.
placebo, sachant qu’une augmentation du poids a été retrouvée dans l’étude à long terme (augmentation non significative et également retrouvée pour le traitement de routine) [9]. Une récente étude, réalisée en ouvert, a fourni des données permettant de mieux percevoir l’intérêt de la duloxétine dans la prise en charge quotidienne des douleurs neuropathiques diabétiques [13]. Considérant une population proche de celle concernée par les études contrôlées, cette étude a permis d’évaluer le maintien de l’effet thérapeutique de la duloxétine sur une période de 26 semaines après une première période de traitement de 8 semaines. Cette étude a ainsi permis de démontrer : i) un maintien de l’efficacité sur 26 semaines de la duloxétine à la suite de huit premières semaines de traitement ; ii) chez les nonrépondeurs à la posologie quotidienne de 60 mg, un intérêt de passer à une posologie de 120 mg (s’accompagnant néan-
moins d’une augmentation de l’incidence de la diarrhée en tant qu’événement indésirable) [13]. Conflits d’intérêt : L’auteur déclare que, en tant qu’expert médical, il a reçu des honoraires des laboratoires suivants : Allergan, Almirall, AstraZeneca, Boehringer, GlaxoSmithKline, Grünenthal, Janssen-Cilag, Lilly, Medtronic, Menarini, MSD, Pierre Fabre, Pfizer, Sanofi-Aventis, UCB-Schwarz-Pharma, Zambon.
[3] Bouhassira D, Attal N, Fermanian J, et al. Development and validation of the Neuropathic Pain Symptom Inventory. Pain 2004;108:248-57. [4] Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006;13:1153-69. [5] Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007;132:237-51. [6] Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109-18.
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[9] Hardy T, Sachson R, Shen S, et al. Does treatment with duloxetine for neuropathic pain impact glycemic control? Diabetes Care 2007;30:21-6.
Les points essentiels • La duloxétine (sous la spécialité Cymbalta®) est la seule molécule à disposer d’une AMM spécifique pour le traitement des douleurs neuropathiques diabétiques périphériques chez l’adulte. • La duloxétine est le seul inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline approuvé dans le champ du traitement des douleurs neuropathiques. • La duloxétine peut être prescrite de première intention dans le traitement des douleurs neuropathiques diabétiques périphériques. • La posologie quotidienne recommandée de duloxétine est de 60 mg pris en une fois. • La duloxétine n’a pas d’impact cliniquement significatif sur l’équilibre métabolique du diabétique.
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[10] Kajdasz DK, Iyengar S, Desaiah D, et al. Duloxetine for the management of diabetic peripheral neuropathic pain: evidence-based findings from post hoc analysis of three multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group studies. Clin Ther 2007;29(Suppl):2536-46. [11] Wernicke JF, Wang F, Pritchett YL, et al. An open-label 52-week clinical extension comparing duloxetine with routine care in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2007;8:503-13. [12] Skljarevski V, Desaiah D, Zhang Q, et al. Evaluating the maintenance of effect of duloxetine in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. European Federation of Neurological Societies, Madrid (Spain), August 23-26 2008 [Abstract]. [13] Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305.
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