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Dysthyroïdies infracliniques
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Mise au point
Maladie thyroı¨ dienne
Presse Med. 2011; 40: 1132–1140 ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dossier thématique
Dysthyroïdies infracliniques Bernard Goichot1,2, Florina Luca1,2
1. Hôpitaux universitaires de Strasbourg, service de médecine interne, endocrinologie et nutrition, hôpital de Hautepierre, 67098 Strasbourg cedex, France 2. Faculté de Médecine, université de Strasbourg, 67085 Strasbourg cedex, France
Correspondance : Disponible sur internet le : 23 novembre 2011
Bernard Goichot, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, service de médecine interne, endocrinologie et nutrition, hôpital de Hautepierre, 67098 Strasbourg cedex, France. [email protected]
Key points Subclinical thyroid dysfunction
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Subclinical thyroid diseases are biologically defined: thyrotropin (TSH) decreased or increased with normal thyroid hormone concentrations. They are most often asymptomatics but carry a risk of longterm complications which can justify, in some cases, a treatment. The main complication of subclinical hyperthyroidism is atrial fibrillation, in particular after 60. Even if there is no controlled clinical trial available, treatment (usually with radioiodine) can be proposed to elderly subjects with autonomous thyroid disease (toxic adenoma or multinodular goitre) and TSH persistently below 0.1 mU/L. Subclinical hypothyroidism may be associated, particularly in subjects under 60, to a multifactorial increase of cardiovascular risk. An increase of TSH beyond 10 mU/L and positivity of antiTPO antibodies are the best predictors of the evolution toward overt hypothyroidism. In the elderly, there is no evidence of a risk associated with moderately increased TSH and treatment is probably not justified in most cases.
Points essentiels Les dysthyroïdies infracliniques ont une définition purement biologiques : thyrotropine (TSH) isolément abaissée ou élevée avec des concentrations normales d’hormones thyroïdiennes. Les plus souvent asymptomatiques, elles se caractérisent par la possibilité de complications à long terme qui amènent à discuter dans certains cas un traitement. La principale complication de la thyrotoxicose infraclinique est la fibrillation auriculaire, notamment chez le sujet de plus de 60 ans. Malgré l’absence d’essai thérapeutique, le traitement (le plus souvent par Iode 131) est souvent proposé chez les sujets âgés ayant une maladie thyroïdienne autonome (adénome toxique ou goitre multinodulaire) et une TSH durablement inférieure à 0,1 mU/L. L’hypothyroïdie infraclinique semble associée, chez les patients de moins de 60 ans, à une augmentation multifactorielle du risque cardiovasculaire. L’élévation de la TSH supérieure à 10 mU/L et la présence d’anticorps antiTPO sont les meilleurs marqueurs prédictifs de l’évolution vers une hypothyroïdie avérée. Chez le sujet âgé, le risque associé à une élévation modérée de la TSH n’est pas établi et le traitement le plus souvent n’est probablement, pas justifié.
tome 40 > n812 > décembre 2011 doi: 10.1016/j.lpm.2011.09.009
Dysthyroïdies infracliniques
e terme de dysthyroïdie infraclinique (DIC) est apparu dans les années 1980, lorsque l’amélioration de la sensibilité des dosages de la thyrotropine (TSH) a permis d’identifier des situations d’anomalies isolées des concentrations de cette stimuline hypophysaire contrastant avec des concentrations plasmatiques normales d’hormones thyroïdiennes [1]. Depuis, cette entité sur ces deux versants, hyper- et hypothyroïdie, a généré de très nombreux travaux et est devenue pour les cliniciens une situation beaucoup plus fréquente que ne le sont les dysthyroïdies avérées. Avant de voir chacune d’entre elles en détails, il n’est pas inutile de discuter un certain nombre de points communs. Le premier élément est la dénomination. Le terme « infraclinique » (« subclinical ») a été adopté dans la littérature internationale et tend de plus en plus à remplacer dans la littérature française celui de dysthyroïdie « fruste ». On peut le regretter car ce dernier traduisait bien l’ambiguïté nosologique fondamentale des DIC : définies uniquement par une anomalie biologique (TSH « isolément » abaissée ou augmentée, c’est-àdire avec des concentrations normales d’hormones thyroïdiennes libres T4L et T3L), elles ne sont pas forcément asymptomatiques. Il ne s’agit pas forcément non plus d’une situation de diagnostic précoce favorisé par un progrès technologique, mais bien de l’identification grâce à ce progrès d’une situation jusqu’alors inconnue et dont la signification clinique doit être précisée. Cette interrogation nosologique est le second élément qui doit être gardé à l’esprit. Comme on le verra plus loin, la question clinique sera évidemment celle de l’intérêt éventuel du traitement de ces DIC, question âprement débattue depuis une dizaine d’années et pour l’instant non tranchée en l’absence d’essais thérapeutiques adéquats. Enfin, et nous le reverrons, cette définition purement biologique ne doit pas faire oublier qu’il existe un grand nombre de situations dans lesquelles la TSH peut être « isolément » anormale sans aucune anomalie thyroïdienne sous-jacente et qu’il existe donc une étape indispensable de diagnostic différentiel (résumée dans l’encadre´ 1). Nous n’envisagerons donc dans la suite de l’article que les situations où l’anomalie de la TSH a été confirmée sur un second prélèvement réalisé à au moins quelques semaines de
Glossaire DIC FA HAS hIC IRM RR TIC TSH
dysthyroïdie infraclinique fibrillation auriculaire Haute Autorité de santé hypothyroïdie infraclinique imagerie par résonance magnétique risque relatif thyrotoxicose infraclinique thyrotropine
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Encadre´ 1 Diagnostic différentiel des dysthyroïdies infracliniques* Thyrotropine (TSH) isolément abaissée
Maladies générales non thyroïdiennes (« sick euthyroid syndrome »)
Affections psychiatriques Traitements aigus par dopamine, corticoïdes ou analogues de la somatostatine
Hypothyroïdie centrale** Thyrotropine (TSH) isolément élevée Présence d’anticorps hétérophiles
Insuffisance surrénale non traitée
Mutations du récepteur de la TSH
Adénome thyréotrope***
Résistances aux hormones thyroïdiennes***
Hypothyroïdie centrale** *On ne considère ici que les situations où la TSH est anormale sur une période prolongée (plusieurs semaines) **La T4L est abaissée ***La T4L et la T3L sont en principe élevées
distance et après avoir exclu certaines causes générales. La question des dysthyroïdies frustes pendant la grossesse posant des problèmes tout à fait spécifiques, elle n’a pas été abordée dans cet article.
Valeurs de référence et définition de la « normalité » Du fait de la définition purement biologique des DIC, la question de la distinction entre valeurs normales et pathologiques de la TSH est cruciale. L’établissement de valeurs de référence d’un paramètre biologique peut être envisagé de deux façons : une approche statistique classique, qui consiste à mesurer et à établir la distribution du paramètre dans une population présumée saine et de fixer la « normalité » comme l’intervalle contenant 95 % de cette population. La seconde approche consiste à essayer d’établir un seuil à partir duquel un risque pathologique apparaît et éventuellement justifie une intervention thérapeutique. Nous verrons brièvement dans chacun des chapitres quelles sont les discussions actuelles sur ces valeurs de référence, mais nous proposons de garder à l’esprit cette seconde approche, directement liée à la question du bénéfice thérapeutique. Pour faire une analogie simple, rappelons que nous ne parlons plus aujourd’hui des valeurs de référence du cholestérol, mais de seuils de risque guidant les stratégies thérapeutiques. Le mode de sélection de la population de référence a des conséquences importantes sur les résultats et de nombreux
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travaux ont montré que l’exclusion de sujets ayant des antécédents familiaux de dysthyroïdie, porteurs d’un goitre ou ayant des auto-anticorps antithyroïdiens aboutit à un intervalle de référence relativement étroit (de l’ordre de 0,5 à 3 mU/L), alors que la sélection d’une population plus large, cliniquement euthyroïdienne, aboutit à un intervalle beaucoup plus large (de l’ordre de 0,2 à 6 mU/L) [2–6]. Ces nuances peuvent paraître inutiles en pratique clinique courante, mais elles ont un impact important sur l’épidémiologie des DIC et sur l’interprétation des études de cohorte ou d’intervention.
Thyrotoxicose infraclinique La thyrotoxicose infraclinique (TIC) est définie par une valeur de TSH abaissée durablement avec des concentrations normales d’hormones thyroïdiennes (T4 libre et T3 libre). La question du seuil inférieur de l’intervalle de référence de la TSH est peu discutée dans la littérature, contrairement à celle du seuil supérieur. Il est cependant difficile d’affirmer le caractère consensuel de ce seuil car une revue des principales études et recommandations publiées dans la dernière décennie indique des valeurs allant de 0,1 mU/L à 0,5 mU/L [7]. Cette question est compliquée par l’utilisation de techniques différentes de dosage de la TSH dont les résultats ne sont pas forcément concordants. Les dosages modernes (à partir de la troisième génération) ont des sensibilités fonctionnelles inférieures à 0,01 mU/L et peuvent donc distinguer les situations de suppression complète de la sécrétion de la TSH de celles d’un freinage partiel. Pour des raisons pratiques, le seuil de référence de 0,4 mU/L est retenu ici car il est le plus souvent utilisé actuellement.
Épidémiologie La prévalence de la TIC dépend étroitement du seuil de TSH retenu, mais aussi de la population (âge, origine géographique. . .). Globalement, les données de différentes études sont cependant assez concordantes : la TIC concerne 1 à 2 % de la population avant l’âge de 50 ans, puis augmente avec l’âge jusqu’à atteindre 5 à 6 % de la population générale après 80 ans. Le sex-ratio est variable suivant les études, mais la prédominance féminine habituelle pour toutes les maladies thyroïdiennes est ici beaucoup moins nette [1].
Causes des thyrotoxicoses infracliniques
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Elles sont identiques à celles des hyperthyroïdies avérées et dépendent donc de l’âge et de la population étudiée et sont représentées essentiellement par la maladie de Basedow, l’adénome toxique et le goitre multinodulaire. En pratique, il convient de ne pas oublier la situation très fréquente de la thyrotoxicose infraclinique liée à la prise de thyroxine (parfois dénommée TIC « exogène » dans la littérature). Ce surdosage peut être volontaire et recherché (traitement freinateur des cancers thyroïdiens) ou le plus souvent involontaire lié à des problèmes d’équilibrage du traitement ou de compliance.
Symptômes et qualité de vie Les études évaluant les symptômes dans la TIC ont essentiellement concerné les patients sous traitement freinateur pour des cancers thyroïdiens (TIC exogène). Dans la TIC endogène, les données sont limitées : en moyenne les patients peuvent avoir plus fréquemment que les témoins euthyroïdiens des signes d’hyperactivité adrénergique, le plus fréquent étant les palpitations, mais aucun signe n’est réellement discriminant. Comme pour les dysthyroïdies avérées, les signes cliniques sont souvent peu marqués ou atypiques chez le sujet âgé. Beaucoup d’études concernant la qualité de vie dans la TIC incluaient majoritairement ou exclusivement des patients ayant une TIC exogène. Sur les trois études disponibles n’incluant que des TIC endogènes, seule une indiquait une altération modérée de la qualité de vie [8–10].
Évolution et complications Fibrillation auriculaire La première démonstration de l’existence d’une complication spécifique de la TIC a été l’étude de Sawin en 1994 [11]. Sur la cohorte de Framingham, 2000 patients de plus de 60 ans ont été suivis pendant dix ans. Ceux ayant une TSH inférieure à 0,1 mU/L avaient un risque relatif (RR) de développer une fibrillation auriculaire (FA) de 3,1 (IC95 % : 1,7–5,5) par rapport à ceux qui avaient une TSH comprise entre 0,4 et 4 mU/L. Ceux qui avaient une TSH comprise entre 0,1 et 0,4 mU/L avaient également un risque accru de FA, mais avec un RR plus modeste de 1,6. Cette relation entre TIC et FA a été depuis confirmée par trois autres études : l’une transversale montrant que la proportion de patients en FA ayant une TIC était de 12,7 %, a peu près équivalente à celle ayant une hyperthyroïdie avérée [12]. Dans l’étude de Cappola sur une cohorte de plus de 3000 patients de plus de 65 ans suivis pendant 12 ans, les sujets ayant une TSH inférieure à 0,44 mU/L avaient un risque relatif de FA de 1,98 (IC95 % : 1,29–3,03) par rapport à ceux ayant une TSH comprise entre 0,44 et 4 mU/L [13]. Enfin, l’étude de Rotterdam a mis en évidence un risque accru de FA chez des patients ayant une TSH « normale basse », c’est-à-dire entre 0,4 et 1,04 mU/L, avec un odds-ratio de 1,9 par rapport aux sujets ayant une TSH entre 2 et 4 mU/L [14]. Dans cette même étude, il existait dans la population ayant une TSH normale donc euthyroïdienne, une relation entre le risque de FA et les concentrations de T4L. Ce travail montre bien la difficulté d’établir un seuil utilisable dans des recommandations thérapeutiques. Mortalité et autres anomalies cardiovasculaires Plusieurs études et plusieurs méta-analyses se sont intéressées à la relation entre TIC et mortalité (globale et cardiovasculaire) avec des résultats contradictoires [15–17]. Compte tenu de la relation bien établie avec la FA, un effet sur la mortalité cardiovasculaire ne peut être exclu, mais les études publiées n’avaient pas la puissance pour l’établir. Une réelle relation ne tome 40 > n812 > décembre 2011
Dysthyroïdies infracliniques
Modifications cardiovasculaires dans les dysthyroïdies infracliniques (adapté de [1] et [35]) Thyrotoxicose infraclinique
Hypothyroïdie infraclinique
Fréquence cardiaque
%
=
Fonction systolique
%
&
Fonction diastolique
W
&
Résistances vasculaires
=
%
Risque de fibrillation auriculaire
%
=
?
%
Risque cardiovasculaire
peut donc être exclue et compte tenu de la fréquence de la TIC pourrait avoir un impact de santé publique non négligeable. De nombreux travaux utilisant des techniques plus ou moins sophistiquées ont rapporté des modifications cliniques, electrocardiographiques et/ou échographiques dans la TIC. Les principales anomalies sont résumées dans le tableau I. Si l’existence de ces anomalies n’est pas discutable, leur signification et leur utilité éventuelle ne sont pas claires car aucune ne semble pouvoir, ni expliquer, ni prédire le risque de FA, seule complication clinique avérée. Évolution Le risque d’évolution d’une TIC vers une hyperthyroïdie avérée est faible. Ce risque dépend probablement de plusieurs facteurs : le degré de diminution de la TSH, la cause de la TIC, la population (notamment en termes d’apports iodés). Les données disponibles, longtemps limitées, ont été récemment complétées par deux études, une néozélandaise et l’autre anglaise, qui ont permis de préciser certains éléments. De façon schématique, le risque évolutif des TIC liées à une maladie de Basedow est faible, de l’ordre de 10 % et n’augmente pas avec le temps. Lorsque la TIC est liée à une goitre multinodulaire, ce risque est de l’ordre de 6 % à un an, et de 21 % à cinq ans. Lorsqu’elle est liée à un adénome toxique, le risque est de l’ordre de 15 % à un an et de 61 % à cinq ans [18,19]. Ces données ne sont cependant pas forcément extrapolables à d’autres populations. Autres complications L’ostéoporose est la seconde préoccupation après les complications cardiovasculaires. Là aussi, les données disponibles ne permettent pas une réponse claire : les populations étudiées sont hétérogènes (notamment mélangeant souvent TIC endogène et exogène), les autres facteurs de risque d’ostéoporose pas toujours pris en compte et les critères osseux éminemment variables (marqueurs biologiques, ostéodensitométrie, fractures. . .). Deux études ont suggéré une tome 40 > n812 > décembre 2011
augmentation du risque fracturaire. La TIC n’est probablement, en particulier chez la femme en post-ménopause, qu’un facteur de risque d’ostéoporose parmi d’autres ne constituant donc qu’exceptionnellement à lui seul une indication thérapeutique de la maladie thyroïdienne [1]. L’existence d’un lien entre TSH abaissée et risque de démence, sans hypothèse physiopathologique très claire, a été suggérée dans deux études, mais non confirmée par une troisième plus large [1]. Il n’y a en tout cas aucun élément permettant d’espérer un effet positif du traitement de la TIC sur les troubles cognitifs.
Traitement Le traitement de la TIC n’est pas différent de celui de l’hyperthyroïdie avérée. Dans la situation la plus fréquente, celle d’une maladie autonome chez un patient de plus de 50 ans, le choix se porte souvent sur l’I131, traitement qui a l’avantage de la simplicité, qui n’a pratiquement aucune contre-indication (en dehors peut être des problèmes d’incontinence urinaire ou de démence avancée en raison du risque de dissémination radioactive dans l’environnement) et dont l’effet secondaire le plus fréquent est l’hypothyroïdie définitive, souvent d’apparition retardée, mais qui ne peut dans ce contexte être qualifié d’effet « indésirable ». La question est donc celle du traitement d’une anomalie biologique associée à un risque de complication potentiellement grave (FA) bien démontré, mais difficilement quantifiable chez un patient le plus souvent asymptomatique, traitement qui comporte un risque important d’induire une hypothyroïdie définitive, séquelle que l’on peut considérer comme bénigne, mais nécessitant un traitement substitutif à vie. L’efficacité de ce traitement en prévention du passage en FA n’est par ailleurs pas démontrée car les quelques études disponibles portent sur de très petits effectifs hétérogènes, avec des critères discutables (fréquence cardiaque, nombre d’extrasystoles) et des résultats divergents, alors même que certains éléments suggèrent que le traitement de la dysthyroïdie pourrait ne pas faire diminuer le risque de complication cardiaque : dans une cohorte de patients traités par I131 pour hyperthyroïdie, une surmortalité cardiovasculaire persistait avec même une corrélation entre la dose de radioactivité reçue et l’importance du sur-risque de mortalité [20]. La même équipe a publié en 2005 les résultats sur une cohorte plus récente : la surmortalité cardiovasculaire était retrouvée, mais pourrait être liée au suivi et à l’équilibration de l’hypothyroïdie iatrogène induite par le traitement [21]. Si toutes les recommandations récentes insistent sur la nécessité d’entreprendre des essais thérapeutiques pour répondre à la question du traitement de la TIC, un seul est actuellement en cours en France (ClinicalTrials.gov number NCT00213720, financé par un PHRC national) d’après les bases de données internationales disponibles en ligne. Deux autres essais européens ont été arrêtés. Les essais thérapeutiques sont en effet
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Tableau I
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difficiles dans ce contexte : l’âge des patients, le caractère asymptomatique de l’affection, les réticences des patients concernant le risque de séquelle (hypothyroïdie) définitive en regard d’un risque (FA) difficile à appréhender, peur de « l’iode radioactif », nécessité d’un échantillon important et d’un suivi relativement long. . . De plus, seule une promotion académique peut être envisagée en l’absence d’enjeu pour l’industrie pharmaceutique. Dans l’attente des résultats de l’essai en cours, de nombreuses recommandations d’experts sont disponibles [1,22,23]. Sans parler de réel consensus, la plupart se rejoignent sur les éléments à prendre en compte avant une éventuelle décision thérapeutique. Les facteurs incitant à proposer un traitement sont : l’âge (car il s’agit du premier facteur de risque de FA) ; une FA paroxystique ou permanente ; toute cardiopathie susceptible d’être décompensée par l’hyperthyroïdie ; les signes d’autonomisation à la scintigraphie ; une ostéoporose ou des facteurs de risque d’ostéoporose ; le degré d’abaissement de la TSH : ce critère est discutable car les données scientifiques sont limitées, mais beaucoup d’auteurs estiment que le risque de FA est plus élevé lorsque la TSH est inférieure à 0,1 mU/L que lorsque elle n’est que modérément abaissée entre 0,1 et 0,4 mU/L. Certaines recommandations récentes [23] ont proposé de distinguer deux groupes de patients avec TIC : ceux dont la TSH est inférieure à 0,1 mU/L (« grade 2 ») et ceux dont la TSH est plus modérément abaissée (comprise entre 0,1 et 0,4 mU/L (« grade 1 »). Cette distinction ne nous paraît pas actuellement justifiée et ne doit en tout cas pas être utilisée comme élément essentiel pour la décision thérapeutique. En effet, le risque de FA a été établi pour des seuils de TSH a 0,4 mU/L. Seule l’étude de Sawin distinguait les deux seuils de 0,1 et 0,4 mU/L avec effectivement un RR de FA plus élevé lorsque la TSH était inférieure à 0,1 mU/L [11], mais le RR restait significatif pour les TSH plus modérément abaissées. À noter que dans cette étude, 60 % des patients ayant une TSH inférieure à 0,1 avaient une TIC « exogène » contre seulement 10 % de ceux ayant une TSH entre 0,1 et 0,4 mU/L. Les autres études ne comprenaient que des TIC endogènes, mais ne distinguaient pas différents seuil de TSH. Les facteurs incitant au contraire à proposer une surveillance sans traitement sont : le jeune âge : d’une part, parce que l’histoire naturelle des TIC chez le sujet jeune est mal connue, d’autre part, parce que le risque de complication cardiaque avant 50 ans est probablement très faible ; l’absence de fixation ou une fixation homogène à la scintigraphie. L’existence de symptômes d’hyperthyroïdie peut dans certains cas être un argument en faveur du traitement, en gardant à
l’esprit que ces symptômes sont peu spécifiques et qu’il est très difficile d’établir un lien entre les plaintes cliniques et la dysthyroïdie fruste. Dans ces cas, notamment chez le sujet jeune, un essai de quelques semaine d’un traitement par antithyroïdiens de synthèse à visée de « test thérapeutique » est préconisé par certains.
Hypothyroïdie infraclinique L’hypothyroïdie infraclinique (hIC) est définie par une élévation isolée de la TSH avec une T4L normale (le dosage de la T3L n’a pas d’intérêt dans cette situation). Le niveau d’élévation de la TSH à partir duquel on observe une diminution de la T4L peut être assez variable d’un individu à l’autre et dépend aussi de la trousse de dosage utilisée pour la T4L [24] ce qui rend bien compte des difficultés d’obtenir une définition consensuelle de l’hIC. En plus des discussions déjà abordées plus haut sur le seuil supérieur de normalité de la TSH et donc le niveau où « commence » l’hIC, il existe aussi un certain flou sur la limite supérieure de la TSH au-delà de laquelle on considère que le terme d’hIC n’est plus adéquat. En pratique, la plupart des experts séparent les deux situations suivantes : TSH entre 4 et 10 mU/L et TSH supérieure à 10 mU/L où l’on considère (si l’élévation de la TSH a bien été confirmée sur un second prélèvement) que la prise en charge est celle d’une hypothyroïdie avérée.
Causes Les causes des hIC sont les mêmes que celles des hypothyroïdies avérées, largement dominées par la thyroïdite chronique lymphocytaire (thyroïdite d’Hashimoto dans sa forme avec goitre, thyroïdite atrophique sans goitre).
Diagnostic différentiel Il est résumé dans l’encadre´ 1.
Épidémiologie La prévalence de l’hIC dépend bien sûr de la définition utilisée (seuil de TSH notamment) et de la population étudiée. Des chiffres compris entre 4 et 10 % ont été rapportés dans la plupart des études. La prédominance féminine est très nette (au moins 3/1), ainsi que l’augmentation de la prévalence après 45–50 ans [1,25].
Anomalies cliniques et paracliniques dans l’hypothyroïdie infraclinique Symptômes et qualité de vie La fréquence des symptômes d’hypothyroïdie est un peu plus élevée dans l’hIC (13,8 %) que chez des patients euthyroïdiens (12,1 %) et un peu moins élevée que dans l’hypothyroïdie avérée (16,6 %) [26]. Le critère des symptômes n’est à l’évidence pas discriminant et il est très difficile à l’échelon individuel d’attribuer un ou plusieurs symptômes à l’anomalie biologique. La qualité de vie ne semble pas altérée dans l’hIC [1]. tome 40 > n812 > décembre 2011
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Fonctions cognitives Les conséquences sur les fonctions cognitives de l’hypothyroïdie avérée et notamment celles, dramatiques, de l’hypothyroïdie congénitale sont bien connues. Dans l’hIC, des travaux ont montré des anomalies cérébrales en imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle et à la PET-tomodensitométrie par rapport à des sujets euthyroïdiens et se corrigeant sous traitement substitutif. Cependant, plusieurs études utilisant des batteries de tests cognitifs n’ont pas montré de différences significatives dans l’hIC par rapport aux euthyroïdiens ni d’effet du traitement. Fonction cardiovasculaire
Risque cardiovasculaire et pronostic C’est le principal élément de discussion dans l’hIC : une association avec différents facteurs ou marqueurs de risque cardiovasculaire a été montrée, bien que de façon inconstante dans de nombreuses études : anomalies lipidiques, élévation de la pression artérielle, obésité, anomalies de l’hémostase, augmentation de la CRP ultrasensible. . . Ces anomalies n’étant pas indépendantes les unes des autres et la plupart des études comportant des biais potentiels (sur-représentation des hommes, des fumeurs. . .), il est difficile d’être certain du rôle spécifique de la dysfonction thyroïdienne. Même les rares études d’intervention ne permettent pas forcément de conclure car l’effet positif, observé de façon inconstante, peut être lié à un effet pharmacologique plus qu’à un effet « substitutif ». Au-delà de son mécanisme, la démonstration de l’existence d’un risque cardiovasculaire accru dans l’hIC reste discutée. La plupart des études sont là aussi biaisées par les autres facteurs de risque. Ainsi, dans une ré-analyse de l’étude de Wickham (cohorte de patients suivis pendant 20 ans) publiée en 2010, Razvi et al. ont montré que les patients ayant une hIC étaient plus âgés, plus souvent de sexe féminin, moins souvent fumeurs, avaient une pression artérielle et un cholestérol plus élevés que les sujets euthyroïdiens [26]. En analyse multivariée, il existait une relation tome 40 > n812 > décembre 2011
Figure 1 Relation entre risque cardiovasculaire et âge dans l’hypothyroïdie infraclinique (adapté de Biondi et Cooper [1]). Razvi et al. [27], Roberts et al. [28], Lindeman et al. [30], Bemben et al. [31], Gussekloo et al. [32]
entre évènements coronariens et mortalité coronarienne et hIC, mais pas avec la mortalité globale. Les odds-ratio étaient compris entre 1,6 et 1,8 en fonction des modèles utilisés. Une méta-analyse également publiée en 2010 portant sur plus de 50 000 patients dont 3450 étiquetés hIC confirmait cette association, mais uniquement pour le sous-groupe ayant une TSH supérieure à 10 mU/L et toujours sans relation démontrée avec la mortalité globale [27]. L’association persistait après ajustement sur les autres facteurs de risque. Une partie de l’hétérogénéité de ces résultats est peut être liée à un effet différent de l’hIC sur le risque cardiovasculaire en fonction de l’âge (figure 1) [28–32]. L’accroissement du risque concernerait essentiellement les sujets de moins de 50 ans, alors qu’au contraire l’hIC pourrait constituer un élément protecteur chez le sujet âgé.
Histoire naturelle Dans une revue récente [24], le risque de développer une hypothyroïdie avérée chez un patient porteur d’une hIC variait de 1,2 à 18 % par an. L’étude de Whickham [33], qui a suivi une cohorte de patients pendant 20 ans, a montré une évolution de l’hIC vers l’hypothyroïdie avérée de 3 % par an chez les femmes qui n’avaient pas d’anticorps antithyroïdiens, mais de 4,3 % par an chez celles qui étaient porteuse d’anticorps. À noter que dans cette étude, l’incidence annuelle de l’hypothyroïdie avérée chez des femmes qui avaient une TSH normale, mais des anticorps antithyroïdiens était de 2 %. Le degré d’élévation de la TSH semble être un des meilleurs facteurs pronostiques : dans une cohorte de plus de 100 patients de plus de 55 ans, l’incidence annuelle d’évolution de l’hIC vers l’hypothyroïdie avérée était de 1,8 % pour des TSH initiales entre 5 et 9,9 mU/L,
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Comme dans la TIC, de nombreux travaux utilisant des techniques plus ou moins sophistiqués d’explorations hémodynamiques ou electrophysiologiques ont rapporté des anomalies dans l’hIC. L’interprétation de ces études est cependant difficile du fait de l’hétérogénéité des patients inclus (en termes d’âge et de niveau de TSH en particulier) et de l’incertitude concernant la signification clinique réelle de ces anomalies. De façon synthétique, l’anomalie la mieux documentée est une atteinte de la fonction diastolique par défaut de relaxation du myocarde et anomalie du remplissage ventriculaire. L’atteinte de la fonction systolique est discutée. Il existe par ailleurs une atteinte vasculaire avec augmentation de la rigidité artérielle, augmentation des résistances vasculaires systémiques et possiblement altérations de certaines fonctions endothéliales [1], l’ensemble contribuant potentiellement à l’augmentation supposée du risque cardiovasculaire (cf. infra).
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de 19,7 % pour des TSH entre 10 et 14,9 mU/L et de 73 % pour des TSH entre 15 et 20 mU/L. L’évolution vers une hypothyroïdie avérée n’est donc pas la règle, la TSH pouvant se normaliser spontanément ou l’élévation modérée de la TSH pouvant persister de façon stable. Le risque évolutif paraît clairement moindre chez le sujet âgé, l’élévation de la TSH ayant même été associée dans une étude à un allongement de la survie.
Traitement La question du traitement de l’hIC reste très controversée en l’absence d’essai thérapeutique d’envergure. Au niveau individuel, trois raisons peuvent être envisagées pour décider de traiter un patient avec hIC : traiter les symptômes, comme on l’a vu plus haut, ces symptômes n’ont rien de spécifique et il est très difficile à l’échelon individuel de prédire l’évolution de certains symptômes lorsque l’on va normaliser le bilan thyroïdien par le traitement substitutif. Néanmoins, cet argument peut être recevable dans certains cas à condition que l’on pousse la logique jusqu’au bout et que l’on arrête le traitement après quelques mois s’il est inefficace sur le plan symptomatique. Il est probable que cette attitude est rarement mise en pratique et que la plupart des patients, lorsque le traitement est commencé, vont être traités « à vie » ;
éviter l’installation d’une hypothyroïdie avérée : le traitement par L-thyroxine n’influence pas le pronostic de la dysthyroïdie, mais le traitement précoce peut éviter l’installation d’un tableau clinique plus sévère. La progression de l’hIC vers l’hypothyroïdie avérée étant de l’ordre de 3 % par an donc 30 % à dix ans, cela revient donc à traiter inutilement une majorité de patients (70 % à dix ans) ; corriger un excès de risque de complications associées à l’hIC. On l’a vu plus haut, comme dans la TIC, ce risque concerne principalement les maladies cardiovasculaires. La relation est cependant nettement moins bien établie que pour la TIC et pour l’instant, aucun essai thérapeutique ne permet d’établir un quelconque bénéfice associé au traitement de cette situation. Le risque du traitement par thyroxine de l’hIC n’est probablement pas nul : même s’il n’y a aucun argument permettant d’envisager un effet délétère du traitement lorsque l’objectif thérapeutique de normalisation de la TSH est atteint, plusieurs études ont montré qu’environ 20 % des patients prenant un traitement substitutif par thyroxine étaient surdosés avec une TSH inférieure à la normale et probablement un risque cardiovasculaire et peut être osseux comparable à celui des patients ayant une TIC ! [34]. Ce risque peut être considéré comme inacceptable alors même que le bénéfice du traitement n’est pas établi.
Tableau II Critères à prendre en compte pour la décision thérapeutique Critères en faveur du traitement
Critères en faveur d’une surveillance
Âge > 70 ans
Âge < 50 ans
Adénome toxique ou goitre multinodulaire
Maladie de Basedow
ACFA, cardiopathie
0,1 mU/L < TSH < 0,4 mU/L a
Thyrotoxicose infraclinique
Ostéoporose TSH < 0,1 mU/L Hypothyroïdie infraclinique Jeune âge (< 50 ?)
Âge > 70 ans
Anticorps antiTPO Association à d’autres facteurs de risque cardiovasculaires Goitre ? Symptômes TSH > 10 mU/L ACFA : arythmie complète par fibrillation auriculaire ; TSH : thyrotropine.
1138
a
Voir texte de l’article.
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Dysthyroïdies infracliniques
Les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS), rédigées en 2007, insistent sur deux points essentiels : la valeur prédictive des anticorps antiTPO qui témoignent du processus auto-immun atteignant la thyroïde et qui augmentent notablement le risque d’évolution vers une hypothyroïdie définitive ; le seuil de TSH arbitraire, mais pragmatique de 10 mU/L au-delà duquel la mise en route d’un traitement fait l’objet d’un certain consensus. Les études épidémiologiques récentes semblent renforcer cette attitude. Il est malheureusement peu probable qu’un essai thérapeutique d’envergure avec un critère « dur » de morbidité ou de mortalité cardiovasculaire, soit un jour conduit compte tenu des effectifs et de la durée de suivi nécessaires dans un domaine sans enjeu réel pour l’industrie pharmaceutique. Chez le sujet âgé, le faible risque évolutif et l’absence d’augmentation du risque cardiovasculaire (voir un certain effet « protecteur »), incitent à préférer une attitude de surveillance. D’une façon générale, lorsque le choix est fait de ne pas traiter (ce qui devrait être le cas le plus fréquent), une surveillance biologique tous les six mois peut être recommandée [24]. L’attitude ultérieure devra cependant prendre en compte la variabilité individuelle du dosage de la TSH avant de rediscuter d’un traitement éventuel : en effet, seules des variations supérieures à 40 % du niveau initial de TSH sont probablement à prendre en compte [24]. De façon raisonnable, mais sans que cela ait été démontré, il est probable que la surveillance puisse être notablement espacée en l’absence de modification
significative de la TSH après trois ans et si les Ac antiTPO sont négatifs. Les critères à prendre en compte pour la décision thérapeutique sont réunis dans le tableau II.
Conclusions
Mise au point
Maladie thyroı¨ dienne
Les progrès des dosages biologiques ont fait apparaître des entités nosologiques nouvelles dont la définition est purement biologique et les conséquences cliniques limitées mais encore mal connues. Ces situations très fréquentes doivent probablement plus être considérées comme des problématiques de risque à long terme (notamment sur le plan cardiovasculaire) que comme des maladies au sens habituel du terme. Pour la TIC, le risque est surtout celui de la FA chez les patients de plus de 60 ans. Le bénéfice potentiel du traitement est en cours d’évaluation dans une étude multicentrique française. Pour l’hIC, une augmentation du risque cardiovasculaire est possible, notamment chez les sujets de moins de 50 ans. La décision thérapeutique devra reposer sur la présence d’Ac antiTPO, l’association à d’autres facteurs de risque cardiovasculaires et l’évolutivité de l’augmentation de la TSH. Une attitude plus conservatrice est probablement justifiée chez les sujets âgés. Des essais thérapeutiques seraient là aussi nécessaires pour guider les décisions. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Mise au point
Maladie thyroı¨ dienne
Presse Med. 2011; 40: 1132–1140 ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dossier thématique
Dysthyroïdies infracliniques Bernard Goichot1,2, Florina Luca1,2
1. Hôpitaux universitaires de Strasbourg, service de médecine interne, endocrinologie et nutrition, hôpital de Hautepierre, 67098 Strasbourg cedex, France 2. Faculté de Médecine, université de Strasbourg, 67085 Strasbourg cedex, France
Correspondance : Disponible sur internet le : 23 novembre 2011
Bernard Goichot, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, service de médecine interne, endocrinologie et nutrition, hôpital de Hautepierre, 67098 Strasbourg cedex, France. [email protected]
Key points Subclinical thyroid dysfunction
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Subclinical thyroid diseases are biologically defined: thyrotropin (TSH) decreased or increased with normal thyroid hormone concentrations. They are most often asymptomatics but carry a risk of longterm complications which can justify, in some cases, a treatment. The main complication of subclinical hyperthyroidism is atrial fibrillation, in particular after 60. Even if there is no controlled clinical trial available, treatment (usually with radioiodine) can be proposed to elderly subjects with autonomous thyroid disease (toxic adenoma or multinodular goitre) and TSH persistently below 0.1 mU/L. Subclinical hypothyroidism may be associated, particularly in subjects under 60, to a multifactorial increase of cardiovascular risk. An increase of TSH beyond 10 mU/L and positivity of antiTPO antibodies are the best predictors of the evolution toward overt hypothyroidism. In the elderly, there is no evidence of a risk associated with moderately increased TSH and treatment is probably not justified in most cases.
Points essentiels Les dysthyroïdies infracliniques ont une définition purement biologiques : thyrotropine (TSH) isolément abaissée ou élevée avec des concentrations normales d’hormones thyroïdiennes. Les plus souvent asymptomatiques, elles se caractérisent par la possibilité de complications à long terme qui amènent à discuter dans certains cas un traitement. La principale complication de la thyrotoxicose infraclinique est la fibrillation auriculaire, notamment chez le sujet de plus de 60 ans. Malgré l’absence d’essai thérapeutique, le traitement (le plus souvent par Iode 131) est souvent proposé chez les sujets âgés ayant une maladie thyroïdienne autonome (adénome toxique ou goitre multinodulaire) et une TSH durablement inférieure à 0,1 mU/L. L’hypothyroïdie infraclinique semble associée, chez les patients de moins de 60 ans, à une augmentation multifactorielle du risque cardiovasculaire. L’élévation de la TSH supérieure à 10 mU/L et la présence d’anticorps antiTPO sont les meilleurs marqueurs prédictifs de l’évolution vers une hypothyroïdie avérée. Chez le sujet âgé, le risque associé à une élévation modérée de la TSH n’est pas établi et le traitement le plus souvent n’est probablement, pas justifié.
tome 40 > n812 > décembre 2011 doi: 10.1016/j.lpm.2011.09.009
Dysthyroïdies infracliniques
e terme de dysthyroïdie infraclinique (DIC) est apparu dans les années 1980, lorsque l’amélioration de la sensibilité des dosages de la thyrotropine (TSH) a permis d’identifier des situations d’anomalies isolées des concentrations de cette stimuline hypophysaire contrastant avec des concentrations plasmatiques normales d’hormones thyroïdiennes [1]. Depuis, cette entité sur ces deux versants, hyper- et hypothyroïdie, a généré de très nombreux travaux et est devenue pour les cliniciens une situation beaucoup plus fréquente que ne le sont les dysthyroïdies avérées. Avant de voir chacune d’entre elles en détails, il n’est pas inutile de discuter un certain nombre de points communs. Le premier élément est la dénomination. Le terme « infraclinique » (« subclinical ») a été adopté dans la littérature internationale et tend de plus en plus à remplacer dans la littérature française celui de dysthyroïdie « fruste ». On peut le regretter car ce dernier traduisait bien l’ambiguïté nosologique fondamentale des DIC : définies uniquement par une anomalie biologique (TSH « isolément » abaissée ou augmentée, c’est-àdire avec des concentrations normales d’hormones thyroïdiennes libres T4L et T3L), elles ne sont pas forcément asymptomatiques. Il ne s’agit pas forcément non plus d’une situation de diagnostic précoce favorisé par un progrès technologique, mais bien de l’identification grâce à ce progrès d’une situation jusqu’alors inconnue et dont la signification clinique doit être précisée. Cette interrogation nosologique est le second élément qui doit être gardé à l’esprit. Comme on le verra plus loin, la question clinique sera évidemment celle de l’intérêt éventuel du traitement de ces DIC, question âprement débattue depuis une dizaine d’années et pour l’instant non tranchée en l’absence d’essais thérapeutiques adéquats. Enfin, et nous le reverrons, cette définition purement biologique ne doit pas faire oublier qu’il existe un grand nombre de situations dans lesquelles la TSH peut être « isolément » anormale sans aucune anomalie thyroïdienne sous-jacente et qu’il existe donc une étape indispensable de diagnostic différentiel (résumée dans l’encadre´ 1). Nous n’envisagerons donc dans la suite de l’article que les situations où l’anomalie de la TSH a été confirmée sur un second prélèvement réalisé à au moins quelques semaines de
Glossaire DIC FA HAS hIC IRM RR TIC TSH
dysthyroïdie infraclinique fibrillation auriculaire Haute Autorité de santé hypothyroïdie infraclinique imagerie par résonance magnétique risque relatif thyrotoxicose infraclinique thyrotropine
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Encadre´ 1 Diagnostic différentiel des dysthyroïdies infracliniques* Thyrotropine (TSH) isolément abaissée
Maladies générales non thyroïdiennes (« sick euthyroid syndrome »)
Affections psychiatriques Traitements aigus par dopamine, corticoïdes ou analogues de la somatostatine
Hypothyroïdie centrale** Thyrotropine (TSH) isolément élevée Présence d’anticorps hétérophiles
Insuffisance surrénale non traitée
Mutations du récepteur de la TSH
Adénome thyréotrope***
Résistances aux hormones thyroïdiennes***
Hypothyroïdie centrale** *On ne considère ici que les situations où la TSH est anormale sur une période prolongée (plusieurs semaines) **La T4L est abaissée ***La T4L et la T3L sont en principe élevées
distance et après avoir exclu certaines causes générales. La question des dysthyroïdies frustes pendant la grossesse posant des problèmes tout à fait spécifiques, elle n’a pas été abordée dans cet article.
Valeurs de référence et définition de la « normalité » Du fait de la définition purement biologique des DIC, la question de la distinction entre valeurs normales et pathologiques de la TSH est cruciale. L’établissement de valeurs de référence d’un paramètre biologique peut être envisagé de deux façons : une approche statistique classique, qui consiste à mesurer et à établir la distribution du paramètre dans une population présumée saine et de fixer la « normalité » comme l’intervalle contenant 95 % de cette population. La seconde approche consiste à essayer d’établir un seuil à partir duquel un risque pathologique apparaît et éventuellement justifie une intervention thérapeutique. Nous verrons brièvement dans chacun des chapitres quelles sont les discussions actuelles sur ces valeurs de référence, mais nous proposons de garder à l’esprit cette seconde approche, directement liée à la question du bénéfice thérapeutique. Pour faire une analogie simple, rappelons que nous ne parlons plus aujourd’hui des valeurs de référence du cholestérol, mais de seuils de risque guidant les stratégies thérapeutiques. Le mode de sélection de la population de référence a des conséquences importantes sur les résultats et de nombreux
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Maladie thyroı¨ dienne
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travaux ont montré que l’exclusion de sujets ayant des antécédents familiaux de dysthyroïdie, porteurs d’un goitre ou ayant des auto-anticorps antithyroïdiens aboutit à un intervalle de référence relativement étroit (de l’ordre de 0,5 à 3 mU/L), alors que la sélection d’une population plus large, cliniquement euthyroïdienne, aboutit à un intervalle beaucoup plus large (de l’ordre de 0,2 à 6 mU/L) [2–6]. Ces nuances peuvent paraître inutiles en pratique clinique courante, mais elles ont un impact important sur l’épidémiologie des DIC et sur l’interprétation des études de cohorte ou d’intervention.
Thyrotoxicose infraclinique La thyrotoxicose infraclinique (TIC) est définie par une valeur de TSH abaissée durablement avec des concentrations normales d’hormones thyroïdiennes (T4 libre et T3 libre). La question du seuil inférieur de l’intervalle de référence de la TSH est peu discutée dans la littérature, contrairement à celle du seuil supérieur. Il est cependant difficile d’affirmer le caractère consensuel de ce seuil car une revue des principales études et recommandations publiées dans la dernière décennie indique des valeurs allant de 0,1 mU/L à 0,5 mU/L [7]. Cette question est compliquée par l’utilisation de techniques différentes de dosage de la TSH dont les résultats ne sont pas forcément concordants. Les dosages modernes (à partir de la troisième génération) ont des sensibilités fonctionnelles inférieures à 0,01 mU/L et peuvent donc distinguer les situations de suppression complète de la sécrétion de la TSH de celles d’un freinage partiel. Pour des raisons pratiques, le seuil de référence de 0,4 mU/L est retenu ici car il est le plus souvent utilisé actuellement.
Épidémiologie La prévalence de la TIC dépend étroitement du seuil de TSH retenu, mais aussi de la population (âge, origine géographique. . .). Globalement, les données de différentes études sont cependant assez concordantes : la TIC concerne 1 à 2 % de la population avant l’âge de 50 ans, puis augmente avec l’âge jusqu’à atteindre 5 à 6 % de la population générale après 80 ans. Le sex-ratio est variable suivant les études, mais la prédominance féminine habituelle pour toutes les maladies thyroïdiennes est ici beaucoup moins nette [1].
Causes des thyrotoxicoses infracliniques
1134
Elles sont identiques à celles des hyperthyroïdies avérées et dépendent donc de l’âge et de la population étudiée et sont représentées essentiellement par la maladie de Basedow, l’adénome toxique et le goitre multinodulaire. En pratique, il convient de ne pas oublier la situation très fréquente de la thyrotoxicose infraclinique liée à la prise de thyroxine (parfois dénommée TIC « exogène » dans la littérature). Ce surdosage peut être volontaire et recherché (traitement freinateur des cancers thyroïdiens) ou le plus souvent involontaire lié à des problèmes d’équilibrage du traitement ou de compliance.
Symptômes et qualité de vie Les études évaluant les symptômes dans la TIC ont essentiellement concerné les patients sous traitement freinateur pour des cancers thyroïdiens (TIC exogène). Dans la TIC endogène, les données sont limitées : en moyenne les patients peuvent avoir plus fréquemment que les témoins euthyroïdiens des signes d’hyperactivité adrénergique, le plus fréquent étant les palpitations, mais aucun signe n’est réellement discriminant. Comme pour les dysthyroïdies avérées, les signes cliniques sont souvent peu marqués ou atypiques chez le sujet âgé. Beaucoup d’études concernant la qualité de vie dans la TIC incluaient majoritairement ou exclusivement des patients ayant une TIC exogène. Sur les trois études disponibles n’incluant que des TIC endogènes, seule une indiquait une altération modérée de la qualité de vie [8–10].
Évolution et complications Fibrillation auriculaire La première démonstration de l’existence d’une complication spécifique de la TIC a été l’étude de Sawin en 1994 [11]. Sur la cohorte de Framingham, 2000 patients de plus de 60 ans ont été suivis pendant dix ans. Ceux ayant une TSH inférieure à 0,1 mU/L avaient un risque relatif (RR) de développer une fibrillation auriculaire (FA) de 3,1 (IC95 % : 1,7–5,5) par rapport à ceux qui avaient une TSH comprise entre 0,4 et 4 mU/L. Ceux qui avaient une TSH comprise entre 0,1 et 0,4 mU/L avaient également un risque accru de FA, mais avec un RR plus modeste de 1,6. Cette relation entre TIC et FA a été depuis confirmée par trois autres études : l’une transversale montrant que la proportion de patients en FA ayant une TIC était de 12,7 %, a peu près équivalente à celle ayant une hyperthyroïdie avérée [12]. Dans l’étude de Cappola sur une cohorte de plus de 3000 patients de plus de 65 ans suivis pendant 12 ans, les sujets ayant une TSH inférieure à 0,44 mU/L avaient un risque relatif de FA de 1,98 (IC95 % : 1,29–3,03) par rapport à ceux ayant une TSH comprise entre 0,44 et 4 mU/L [13]. Enfin, l’étude de Rotterdam a mis en évidence un risque accru de FA chez des patients ayant une TSH « normale basse », c’est-à-dire entre 0,4 et 1,04 mU/L, avec un odds-ratio de 1,9 par rapport aux sujets ayant une TSH entre 2 et 4 mU/L [14]. Dans cette même étude, il existait dans la population ayant une TSH normale donc euthyroïdienne, une relation entre le risque de FA et les concentrations de T4L. Ce travail montre bien la difficulté d’établir un seuil utilisable dans des recommandations thérapeutiques. Mortalité et autres anomalies cardiovasculaires Plusieurs études et plusieurs méta-analyses se sont intéressées à la relation entre TIC et mortalité (globale et cardiovasculaire) avec des résultats contradictoires [15–17]. Compte tenu de la relation bien établie avec la FA, un effet sur la mortalité cardiovasculaire ne peut être exclu, mais les études publiées n’avaient pas la puissance pour l’établir. Une réelle relation ne tome 40 > n812 > décembre 2011
Dysthyroïdies infracliniques
Modifications cardiovasculaires dans les dysthyroïdies infracliniques (adapté de [1] et [35]) Thyrotoxicose infraclinique
Hypothyroïdie infraclinique
Fréquence cardiaque
%
=
Fonction systolique
%
&
Fonction diastolique
W
&
Résistances vasculaires
=
%
Risque de fibrillation auriculaire
%
=
?
%
Risque cardiovasculaire
peut donc être exclue et compte tenu de la fréquence de la TIC pourrait avoir un impact de santé publique non négligeable. De nombreux travaux utilisant des techniques plus ou moins sophistiquées ont rapporté des modifications cliniques, electrocardiographiques et/ou échographiques dans la TIC. Les principales anomalies sont résumées dans le tableau I. Si l’existence de ces anomalies n’est pas discutable, leur signification et leur utilité éventuelle ne sont pas claires car aucune ne semble pouvoir, ni expliquer, ni prédire le risque de FA, seule complication clinique avérée. Évolution Le risque d’évolution d’une TIC vers une hyperthyroïdie avérée est faible. Ce risque dépend probablement de plusieurs facteurs : le degré de diminution de la TSH, la cause de la TIC, la population (notamment en termes d’apports iodés). Les données disponibles, longtemps limitées, ont été récemment complétées par deux études, une néozélandaise et l’autre anglaise, qui ont permis de préciser certains éléments. De façon schématique, le risque évolutif des TIC liées à une maladie de Basedow est faible, de l’ordre de 10 % et n’augmente pas avec le temps. Lorsque la TIC est liée à une goitre multinodulaire, ce risque est de l’ordre de 6 % à un an, et de 21 % à cinq ans. Lorsqu’elle est liée à un adénome toxique, le risque est de l’ordre de 15 % à un an et de 61 % à cinq ans [18,19]. Ces données ne sont cependant pas forcément extrapolables à d’autres populations. Autres complications L’ostéoporose est la seconde préoccupation après les complications cardiovasculaires. Là aussi, les données disponibles ne permettent pas une réponse claire : les populations étudiées sont hétérogènes (notamment mélangeant souvent TIC endogène et exogène), les autres facteurs de risque d’ostéoporose pas toujours pris en compte et les critères osseux éminemment variables (marqueurs biologiques, ostéodensitométrie, fractures. . .). Deux études ont suggéré une tome 40 > n812 > décembre 2011
augmentation du risque fracturaire. La TIC n’est probablement, en particulier chez la femme en post-ménopause, qu’un facteur de risque d’ostéoporose parmi d’autres ne constituant donc qu’exceptionnellement à lui seul une indication thérapeutique de la maladie thyroïdienne [1]. L’existence d’un lien entre TSH abaissée et risque de démence, sans hypothèse physiopathologique très claire, a été suggérée dans deux études, mais non confirmée par une troisième plus large [1]. Il n’y a en tout cas aucun élément permettant d’espérer un effet positif du traitement de la TIC sur les troubles cognitifs.
Traitement Le traitement de la TIC n’est pas différent de celui de l’hyperthyroïdie avérée. Dans la situation la plus fréquente, celle d’une maladie autonome chez un patient de plus de 50 ans, le choix se porte souvent sur l’I131, traitement qui a l’avantage de la simplicité, qui n’a pratiquement aucune contre-indication (en dehors peut être des problèmes d’incontinence urinaire ou de démence avancée en raison du risque de dissémination radioactive dans l’environnement) et dont l’effet secondaire le plus fréquent est l’hypothyroïdie définitive, souvent d’apparition retardée, mais qui ne peut dans ce contexte être qualifié d’effet « indésirable ». La question est donc celle du traitement d’une anomalie biologique associée à un risque de complication potentiellement grave (FA) bien démontré, mais difficilement quantifiable chez un patient le plus souvent asymptomatique, traitement qui comporte un risque important d’induire une hypothyroïdie définitive, séquelle que l’on peut considérer comme bénigne, mais nécessitant un traitement substitutif à vie. L’efficacité de ce traitement en prévention du passage en FA n’est par ailleurs pas démontrée car les quelques études disponibles portent sur de très petits effectifs hétérogènes, avec des critères discutables (fréquence cardiaque, nombre d’extrasystoles) et des résultats divergents, alors même que certains éléments suggèrent que le traitement de la dysthyroïdie pourrait ne pas faire diminuer le risque de complication cardiaque : dans une cohorte de patients traités par I131 pour hyperthyroïdie, une surmortalité cardiovasculaire persistait avec même une corrélation entre la dose de radioactivité reçue et l’importance du sur-risque de mortalité [20]. La même équipe a publié en 2005 les résultats sur une cohorte plus récente : la surmortalité cardiovasculaire était retrouvée, mais pourrait être liée au suivi et à l’équilibration de l’hypothyroïdie iatrogène induite par le traitement [21]. Si toutes les recommandations récentes insistent sur la nécessité d’entreprendre des essais thérapeutiques pour répondre à la question du traitement de la TIC, un seul est actuellement en cours en France (ClinicalTrials.gov number NCT00213720, financé par un PHRC national) d’après les bases de données internationales disponibles en ligne. Deux autres essais européens ont été arrêtés. Les essais thérapeutiques sont en effet
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Tableau I
Mise au point
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difficiles dans ce contexte : l’âge des patients, le caractère asymptomatique de l’affection, les réticences des patients concernant le risque de séquelle (hypothyroïdie) définitive en regard d’un risque (FA) difficile à appréhender, peur de « l’iode radioactif », nécessité d’un échantillon important et d’un suivi relativement long. . . De plus, seule une promotion académique peut être envisagée en l’absence d’enjeu pour l’industrie pharmaceutique. Dans l’attente des résultats de l’essai en cours, de nombreuses recommandations d’experts sont disponibles [1,22,23]. Sans parler de réel consensus, la plupart se rejoignent sur les éléments à prendre en compte avant une éventuelle décision thérapeutique. Les facteurs incitant à proposer un traitement sont : l’âge (car il s’agit du premier facteur de risque de FA) ; une FA paroxystique ou permanente ; toute cardiopathie susceptible d’être décompensée par l’hyperthyroïdie ; les signes d’autonomisation à la scintigraphie ; une ostéoporose ou des facteurs de risque d’ostéoporose ; le degré d’abaissement de la TSH : ce critère est discutable car les données scientifiques sont limitées, mais beaucoup d’auteurs estiment que le risque de FA est plus élevé lorsque la TSH est inférieure à 0,1 mU/L que lorsque elle n’est que modérément abaissée entre 0,1 et 0,4 mU/L. Certaines recommandations récentes [23] ont proposé de distinguer deux groupes de patients avec TIC : ceux dont la TSH est inférieure à 0,1 mU/L (« grade 2 ») et ceux dont la TSH est plus modérément abaissée (comprise entre 0,1 et 0,4 mU/L (« grade 1 »). Cette distinction ne nous paraît pas actuellement justifiée et ne doit en tout cas pas être utilisée comme élément essentiel pour la décision thérapeutique. En effet, le risque de FA a été établi pour des seuils de TSH a 0,4 mU/L. Seule l’étude de Sawin distinguait les deux seuils de 0,1 et 0,4 mU/L avec effectivement un RR de FA plus élevé lorsque la TSH était inférieure à 0,1 mU/L [11], mais le RR restait significatif pour les TSH plus modérément abaissées. À noter que dans cette étude, 60 % des patients ayant une TSH inférieure à 0,1 avaient une TIC « exogène » contre seulement 10 % de ceux ayant une TSH entre 0,1 et 0,4 mU/L. Les autres études ne comprenaient que des TIC endogènes, mais ne distinguaient pas différents seuil de TSH. Les facteurs incitant au contraire à proposer une surveillance sans traitement sont : le jeune âge : d’une part, parce que l’histoire naturelle des TIC chez le sujet jeune est mal connue, d’autre part, parce que le risque de complication cardiaque avant 50 ans est probablement très faible ; l’absence de fixation ou une fixation homogène à la scintigraphie. L’existence de symptômes d’hyperthyroïdie peut dans certains cas être un argument en faveur du traitement, en gardant à
l’esprit que ces symptômes sont peu spécifiques et qu’il est très difficile d’établir un lien entre les plaintes cliniques et la dysthyroïdie fruste. Dans ces cas, notamment chez le sujet jeune, un essai de quelques semaine d’un traitement par antithyroïdiens de synthèse à visée de « test thérapeutique » est préconisé par certains.
Hypothyroïdie infraclinique L’hypothyroïdie infraclinique (hIC) est définie par une élévation isolée de la TSH avec une T4L normale (le dosage de la T3L n’a pas d’intérêt dans cette situation). Le niveau d’élévation de la TSH à partir duquel on observe une diminution de la T4L peut être assez variable d’un individu à l’autre et dépend aussi de la trousse de dosage utilisée pour la T4L [24] ce qui rend bien compte des difficultés d’obtenir une définition consensuelle de l’hIC. En plus des discussions déjà abordées plus haut sur le seuil supérieur de normalité de la TSH et donc le niveau où « commence » l’hIC, il existe aussi un certain flou sur la limite supérieure de la TSH au-delà de laquelle on considère que le terme d’hIC n’est plus adéquat. En pratique, la plupart des experts séparent les deux situations suivantes : TSH entre 4 et 10 mU/L et TSH supérieure à 10 mU/L où l’on considère (si l’élévation de la TSH a bien été confirmée sur un second prélèvement) que la prise en charge est celle d’une hypothyroïdie avérée.
Causes Les causes des hIC sont les mêmes que celles des hypothyroïdies avérées, largement dominées par la thyroïdite chronique lymphocytaire (thyroïdite d’Hashimoto dans sa forme avec goitre, thyroïdite atrophique sans goitre).
Diagnostic différentiel Il est résumé dans l’encadre´ 1.
Épidémiologie La prévalence de l’hIC dépend bien sûr de la définition utilisée (seuil de TSH notamment) et de la population étudiée. Des chiffres compris entre 4 et 10 % ont été rapportés dans la plupart des études. La prédominance féminine est très nette (au moins 3/1), ainsi que l’augmentation de la prévalence après 45–50 ans [1,25].
Anomalies cliniques et paracliniques dans l’hypothyroïdie infraclinique Symptômes et qualité de vie La fréquence des symptômes d’hypothyroïdie est un peu plus élevée dans l’hIC (13,8 %) que chez des patients euthyroïdiens (12,1 %) et un peu moins élevée que dans l’hypothyroïdie avérée (16,6 %) [26]. Le critère des symptômes n’est à l’évidence pas discriminant et il est très difficile à l’échelon individuel d’attribuer un ou plusieurs symptômes à l’anomalie biologique. La qualité de vie ne semble pas altérée dans l’hIC [1]. tome 40 > n812 > décembre 2011
Dysthyroïdies infracliniques
Mise au point
Maladie thyroı¨ dienne
Fonctions cognitives Les conséquences sur les fonctions cognitives de l’hypothyroïdie avérée et notamment celles, dramatiques, de l’hypothyroïdie congénitale sont bien connues. Dans l’hIC, des travaux ont montré des anomalies cérébrales en imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle et à la PET-tomodensitométrie par rapport à des sujets euthyroïdiens et se corrigeant sous traitement substitutif. Cependant, plusieurs études utilisant des batteries de tests cognitifs n’ont pas montré de différences significatives dans l’hIC par rapport aux euthyroïdiens ni d’effet du traitement. Fonction cardiovasculaire
Risque cardiovasculaire et pronostic C’est le principal élément de discussion dans l’hIC : une association avec différents facteurs ou marqueurs de risque cardiovasculaire a été montrée, bien que de façon inconstante dans de nombreuses études : anomalies lipidiques, élévation de la pression artérielle, obésité, anomalies de l’hémostase, augmentation de la CRP ultrasensible. . . Ces anomalies n’étant pas indépendantes les unes des autres et la plupart des études comportant des biais potentiels (sur-représentation des hommes, des fumeurs. . .), il est difficile d’être certain du rôle spécifique de la dysfonction thyroïdienne. Même les rares études d’intervention ne permettent pas forcément de conclure car l’effet positif, observé de façon inconstante, peut être lié à un effet pharmacologique plus qu’à un effet « substitutif ». Au-delà de son mécanisme, la démonstration de l’existence d’un risque cardiovasculaire accru dans l’hIC reste discutée. La plupart des études sont là aussi biaisées par les autres facteurs de risque. Ainsi, dans une ré-analyse de l’étude de Wickham (cohorte de patients suivis pendant 20 ans) publiée en 2010, Razvi et al. ont montré que les patients ayant une hIC étaient plus âgés, plus souvent de sexe féminin, moins souvent fumeurs, avaient une pression artérielle et un cholestérol plus élevés que les sujets euthyroïdiens [26]. En analyse multivariée, il existait une relation tome 40 > n812 > décembre 2011
Figure 1 Relation entre risque cardiovasculaire et âge dans l’hypothyroïdie infraclinique (adapté de Biondi et Cooper [1]). Razvi et al. [27], Roberts et al. [28], Lindeman et al. [30], Bemben et al. [31], Gussekloo et al. [32]
entre évènements coronariens et mortalité coronarienne et hIC, mais pas avec la mortalité globale. Les odds-ratio étaient compris entre 1,6 et 1,8 en fonction des modèles utilisés. Une méta-analyse également publiée en 2010 portant sur plus de 50 000 patients dont 3450 étiquetés hIC confirmait cette association, mais uniquement pour le sous-groupe ayant une TSH supérieure à 10 mU/L et toujours sans relation démontrée avec la mortalité globale [27]. L’association persistait après ajustement sur les autres facteurs de risque. Une partie de l’hétérogénéité de ces résultats est peut être liée à un effet différent de l’hIC sur le risque cardiovasculaire en fonction de l’âge (figure 1) [28–32]. L’accroissement du risque concernerait essentiellement les sujets de moins de 50 ans, alors qu’au contraire l’hIC pourrait constituer un élément protecteur chez le sujet âgé.
Histoire naturelle Dans une revue récente [24], le risque de développer une hypothyroïdie avérée chez un patient porteur d’une hIC variait de 1,2 à 18 % par an. L’étude de Whickham [33], qui a suivi une cohorte de patients pendant 20 ans, a montré une évolution de l’hIC vers l’hypothyroïdie avérée de 3 % par an chez les femmes qui n’avaient pas d’anticorps antithyroïdiens, mais de 4,3 % par an chez celles qui étaient porteuse d’anticorps. À noter que dans cette étude, l’incidence annuelle de l’hypothyroïdie avérée chez des femmes qui avaient une TSH normale, mais des anticorps antithyroïdiens était de 2 %. Le degré d’élévation de la TSH semble être un des meilleurs facteurs pronostiques : dans une cohorte de plus de 100 patients de plus de 55 ans, l’incidence annuelle d’évolution de l’hIC vers l’hypothyroïdie avérée était de 1,8 % pour des TSH initiales entre 5 et 9,9 mU/L,
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Comme dans la TIC, de nombreux travaux utilisant des techniques plus ou moins sophistiqués d’explorations hémodynamiques ou electrophysiologiques ont rapporté des anomalies dans l’hIC. L’interprétation de ces études est cependant difficile du fait de l’hétérogénéité des patients inclus (en termes d’âge et de niveau de TSH en particulier) et de l’incertitude concernant la signification clinique réelle de ces anomalies. De façon synthétique, l’anomalie la mieux documentée est une atteinte de la fonction diastolique par défaut de relaxation du myocarde et anomalie du remplissage ventriculaire. L’atteinte de la fonction systolique est discutée. Il existe par ailleurs une atteinte vasculaire avec augmentation de la rigidité artérielle, augmentation des résistances vasculaires systémiques et possiblement altérations de certaines fonctions endothéliales [1], l’ensemble contribuant potentiellement à l’augmentation supposée du risque cardiovasculaire (cf. infra).
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de 19,7 % pour des TSH entre 10 et 14,9 mU/L et de 73 % pour des TSH entre 15 et 20 mU/L. L’évolution vers une hypothyroïdie avérée n’est donc pas la règle, la TSH pouvant se normaliser spontanément ou l’élévation modérée de la TSH pouvant persister de façon stable. Le risque évolutif paraît clairement moindre chez le sujet âgé, l’élévation de la TSH ayant même été associée dans une étude à un allongement de la survie.
Traitement La question du traitement de l’hIC reste très controversée en l’absence d’essai thérapeutique d’envergure. Au niveau individuel, trois raisons peuvent être envisagées pour décider de traiter un patient avec hIC : traiter les symptômes, comme on l’a vu plus haut, ces symptômes n’ont rien de spécifique et il est très difficile à l’échelon individuel de prédire l’évolution de certains symptômes lorsque l’on va normaliser le bilan thyroïdien par le traitement substitutif. Néanmoins, cet argument peut être recevable dans certains cas à condition que l’on pousse la logique jusqu’au bout et que l’on arrête le traitement après quelques mois s’il est inefficace sur le plan symptomatique. Il est probable que cette attitude est rarement mise en pratique et que la plupart des patients, lorsque le traitement est commencé, vont être traités « à vie » ;
éviter l’installation d’une hypothyroïdie avérée : le traitement par L-thyroxine n’influence pas le pronostic de la dysthyroïdie, mais le traitement précoce peut éviter l’installation d’un tableau clinique plus sévère. La progression de l’hIC vers l’hypothyroïdie avérée étant de l’ordre de 3 % par an donc 30 % à dix ans, cela revient donc à traiter inutilement une majorité de patients (70 % à dix ans) ; corriger un excès de risque de complications associées à l’hIC. On l’a vu plus haut, comme dans la TIC, ce risque concerne principalement les maladies cardiovasculaires. La relation est cependant nettement moins bien établie que pour la TIC et pour l’instant, aucun essai thérapeutique ne permet d’établir un quelconque bénéfice associé au traitement de cette situation. Le risque du traitement par thyroxine de l’hIC n’est probablement pas nul : même s’il n’y a aucun argument permettant d’envisager un effet délétère du traitement lorsque l’objectif thérapeutique de normalisation de la TSH est atteint, plusieurs études ont montré qu’environ 20 % des patients prenant un traitement substitutif par thyroxine étaient surdosés avec une TSH inférieure à la normale et probablement un risque cardiovasculaire et peut être osseux comparable à celui des patients ayant une TIC ! [34]. Ce risque peut être considéré comme inacceptable alors même que le bénéfice du traitement n’est pas établi.
Tableau II Critères à prendre en compte pour la décision thérapeutique Critères en faveur du traitement
Critères en faveur d’une surveillance
Âge > 70 ans
Âge < 50 ans
Adénome toxique ou goitre multinodulaire
Maladie de Basedow
ACFA, cardiopathie
0,1 mU/L < TSH < 0,4 mU/L a
Thyrotoxicose infraclinique
Ostéoporose TSH < 0,1 mU/L Hypothyroïdie infraclinique Jeune âge (< 50 ?)
Âge > 70 ans
Anticorps antiTPO Association à d’autres facteurs de risque cardiovasculaires Goitre ? Symptômes TSH > 10 mU/L ACFA : arythmie complète par fibrillation auriculaire ; TSH : thyrotropine.
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a
Voir texte de l’article.
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Dysthyroïdies infracliniques
Les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS), rédigées en 2007, insistent sur deux points essentiels : la valeur prédictive des anticorps antiTPO qui témoignent du processus auto-immun atteignant la thyroïde et qui augmentent notablement le risque d’évolution vers une hypothyroïdie définitive ; le seuil de TSH arbitraire, mais pragmatique de 10 mU/L au-delà duquel la mise en route d’un traitement fait l’objet d’un certain consensus. Les études épidémiologiques récentes semblent renforcer cette attitude. Il est malheureusement peu probable qu’un essai thérapeutique d’envergure avec un critère « dur » de morbidité ou de mortalité cardiovasculaire, soit un jour conduit compte tenu des effectifs et de la durée de suivi nécessaires dans un domaine sans enjeu réel pour l’industrie pharmaceutique. Chez le sujet âgé, le faible risque évolutif et l’absence d’augmentation du risque cardiovasculaire (voir un certain effet « protecteur »), incitent à préférer une attitude de surveillance. D’une façon générale, lorsque le choix est fait de ne pas traiter (ce qui devrait être le cas le plus fréquent), une surveillance biologique tous les six mois peut être recommandée [24]. L’attitude ultérieure devra cependant prendre en compte la variabilité individuelle du dosage de la TSH avant de rediscuter d’un traitement éventuel : en effet, seules des variations supérieures à 40 % du niveau initial de TSH sont probablement à prendre en compte [24]. De façon raisonnable, mais sans que cela ait été démontré, il est probable que la surveillance puisse être notablement espacée en l’absence de modification
significative de la TSH après trois ans et si les Ac antiTPO sont négatifs. Les critères à prendre en compte pour la décision thérapeutique sont réunis dans le tableau II.
Conclusions
Mise au point
Maladie thyroı¨ dienne
Les progrès des dosages biologiques ont fait apparaître des entités nosologiques nouvelles dont la définition est purement biologique et les conséquences cliniques limitées mais encore mal connues. Ces situations très fréquentes doivent probablement plus être considérées comme des problématiques de risque à long terme (notamment sur le plan cardiovasculaire) que comme des maladies au sens habituel du terme. Pour la TIC, le risque est surtout celui de la FA chez les patients de plus de 60 ans. Le bénéfice potentiel du traitement est en cours d’évaluation dans une étude multicentrique française. Pour l’hIC, une augmentation du risque cardiovasculaire est possible, notamment chez les sujets de moins de 50 ans. La décision thérapeutique devra reposer sur la présence d’Ac antiTPO, l’association à d’autres facteurs de risque cardiovasculaires et l’évolutivité de l’augmentation de la TSH. Une attitude plus conservatrice est probablement justifiée chez les sujets âgés. Des essais thérapeutiques seraient là aussi nécessaires pour guider les décisions. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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