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Effets des traitements de l'ostéoporose sur la qualité osseuse
Revue du Rhumatisme 74 (2007) 43–51 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/
Mise au point
Effets des traitements de l’ostéoporose sur la qualité osseuse Effects of osteoporosis medications on bone quality◊ Claude-Laurent Benhamou Service de rhumatologie, CHR d’Orléans, unité Inserm U 658 « caractérisation du tissu osseux par imagerie : techniques et applications », 1, rue Porte-Madeleine, BP 2439, 45032 Orléans cedex 01, France Reçu le 3 janvier 2006 ; accepté le 20 juin 2006 Disponible sur internet le 16 novembre 2006
Résumé L’évaluation quantitative du tissu osseux est réalisée en pratique médicale par l’absorptiométrie radiologique à double énergie. Cette mesure de densité minérale osseuse (DMO) est un déterminant important du risque fracturaire ostéoporotique. Le gain densitométrique sous traitement inhibiteur de la résorption osseuse n’explique qu’une faible partie de l’efficacité antifracturaire : 4 % pour le raloxifène, 16 à 28 % pour les bisphosphonates (alendronate et risédronate). Le terme de qualité osseuse recouvre des propriétés qui conditionnent la résistance mécanique : macroarchitecture (aspects géométriques), propriétés corticales, microarchitecture trabéculaire, paramètres concernant la minéralisation du tissu, le collagène, et le cristal osseux, survenue de microcracks. Tous ces éléments sont sous la dépendance du remodelage osseux et de ses modifications. À l’échelon d’une population, la baisse des marqueurs de résorption sous traitement inhibiteur a des capacités de prédiction de l’efficacité antifracturaire. La corrélation est présente en ce qui concerne l’efficacité vertébrale jusqu’à une baisse de résorption d’environ 40 %, mais dans une étude sur le risédronate n’est plus présente au-delà. Les traitements de l’ostéoporose peuvent avoir un effet favorable sur la taille des os, et sur l’épaisseur corticale. Cela a été montré avec le tériparatide (PTH 1-34) qui est le seul agent anabolique osseux actuellement disponible. De façon plus surprenante, des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse peuvent également influencer favorablement la taille des os : par exemple le néridronate chez des adultes ayant une ostéogénèse imparfaite, les estrogènes ou l’alendronate sur le col du fémur de femmes ménopausées. Sous risédronate, puis sous alendronate, une préservation de la microarchitecture trabéculaire a été démontrée. Dans les comparaisons avec placebo, une détérioration se produit en un à trois ans sous placebo, et pas sous bisphosphonate. Le tériparatide en revanche a montré sa capacité à améliorer la microarchitecture osseuse trabéculaire, en particulier à augmenter la connectivité et à améliorer la répartition plaques– poutres. La minéralité interne du tissu trabéculaire ou cortical peut être étudiée en microradiographie ou en microscanner synchrotron. Une minéralisation secondaire trop importante ou trop durable peut être néfaste. L’augmentation de la minéralisation du tissu osseux est un des effets essentiels des inhibiteurs de la résorption osseuse, surtout des bisphosphonates. Les bisphosphonates les plus puissants utilisés sur de longues durées pourraient exercer des effets néfastes par le biais d’un excès de minéralisation. Les microcracks (ou microfissures) pourraient jouer un rôle physiologique, mais aussi un rôle délétère lorsqu’ils sont en excès, par un effet sur les ostéocytes. Il est possible qu’un excès de minéralisation favorise un tel surcroît de microcracks. Les propriétés du cristal et du collagène ont été étudiées sous divers traitements inhibiteurs de la résorption osseuse ; en particulier avec le risédronate et le raloxifène, l’absence d’effet néfaste sur ces éléments a pu être démontrée. Il faut signaler enfin la survenue de quelques dizaines de cas d’ostéonécrose de la mâchoire sous bisphosphonates, en particulier les formes injectables, plutôt chez des sujets soignés pour cancer osseux, et ayant eu des soins dentaires peu de temps avant l’injection de bisphosphonates. Le mécanisme en est mal connu. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Ostéoporose ; Ranelate de strontium ; Serm ; PTH ; Qualité osseuse ; Bisphosphonates ; microarchitecture Keywords: Osteoporosis; Strontium ranelate; SERM; PTH; Bone quality; Bisphosphonates; Microarchitecture
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Adresse e-mail : [email protected] (C.-L. Benhamou). Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine.
1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2006.06.008
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On a pu penser pendant un temps que la mesure quantitative du tissu osseux pouvait constituer un marqueur intermédiaire suffisamment fidèle de la résistance osseuse. Cette mesure quantitative est celle de la masse osseuse par unité de volume, ou plus couramment de la densité osseuse surfacique fournie par les appareils d’absorptiométrie radiologique (DXA pour Double energy Xray Absorptiometry). En réalité depuis de nombreuses années, on a souligné les imperfections de cette mesure quantitative unique pour le diagnostic d’ostéoporose (OP) postménopausique [1,2]. Plus récemment les mêmes réserves ont été émises concernant l’ostéoporose cortisonique [3] et l’ostéoporose masculine [4]. Ainsi, le diagnostic et la décision thérapeutique, longtemps basés sur la définition proposée en 1993 par l’OMS [5], gagneraient à être révisés pour introduire des facteurs de risque cliniques, et des facteurs biophysiques relatifs à d’autres propriétés du tissu osseux. D’ailleurs la définition initiale de l’ostéoporose postménopausique citait déjà la microarchitecture trabéculaire comme un facteur important [5]. Lors de la révision de cette définition en 2001 [6], le rôle des facteurs complémentaires de la mesure quantitative a été élargi à des facteurs qualitatifs, soulignant ainsi que la microarchitecture n’est pas le seul facteur qualitatif susceptible d’influencer la résistance osseuse. On trouvera plusieurs mises au point sur ce sujet [7–10]. Toutes les analyses s’accordent sur le fait que le remodelage osseux constitue le chef d’orchestre des modifications qualitatives et quantitatives du tissu osseux [7–10] (Fig. 1). Ces propriétés qualitatives peuvent être conçues à différentes échelles, depuis la taille et la forme des os en eux-mêmes jusqu’aux modifications moléculaires au sein du tissu (Tableau 1). Si les insuffisances de la mesure de densité minérale osseuse (DMO) pour le diagnostic ont été soulignées de longue date, cette mesure reste un déterminant essentiel de la résistance, permettant de définir un risque fracturaire [11]. En revanche, on s’est aperçu que cette mesure quantitative était très insuffisante pour caractériser l’effet des traitements inhibiteurs de la résorption osseuse de l’ostéoporose [12]. Ainsi, est apparu le besoin de caractériser les effets des traitements antiostéoporotiques sur la qualité osseuse, et non plus seulement sur la quantité. 1. Quels sont les médicaments actuellement disponibles de l’ostéoporose postménopausique ? Il existe deux grandes classes thérapeutiques : les médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse et les ostéoformateurs. 1.1. Inhibiteurs de la résorption osseuse Le traitement hormonal de la ménopause (THM) a pour effet de freiner l’hyperremodelage qui survient en postménopause, même s’il est de moins en moins utilisé dans un but de prévention de l’ostéoporose. Les bisphosphonates sont les inhibiteurs de la résorption osseuse les plus puissants : l’étidro-
nate tombe peu à peu en désuétude, au profit du risédronate et de l’alendronate (tous par voie orale). L’ibandronate a obtenu l’AMM et sera bientôt disponible. Des bisphosphonates injectables sont en développement, le zolédronate en particulier. Les SERMs (selective estrogen receptor modulators) sont représentés par une seule molécule commercialisée : le raloxifène. D’autres sont en développement. Enfin d’autres types de molécules telles que les inhibiteurs de Rank-Ligand sont en cours d’étude. Le calcium et la vitamine D ont plutôt pour but de corriger les carences. Leurs effets, en particulier chez le sujet âgé, passent par une inhibition de la résorption osseuse. Mais ils ne sont généralement pas classés comme inhibiteurs de résorption à proprement parler. 1.2. Ostéoformateurs (ou anaboliques) Un seul médicament de cette classe est actuellement disponible : le tériparatide ou PTH 1-34 qui est un puissant stimulant de l’ostéoformation, réservé aux ostéoporoses postménopausiques sévères avec au moins deux fractures vertébrales. 1.3. Ranélate de strontium Enfin, un médicament semble agir par un double mécanisme à la fois antirésorbeur et ostéoformateur, il s’agit du ranélate de strontium [13,14] qui a été commercialisé récemment. On le qualifie également d’agent découplant pour souligner l’évolution en sens inverse de la formation et de la résorption osseuse, même si ces évolutions sont modérées par rapport à ce qui est observé avec les inhibiteurs de la résorption osseuse ou avec le tériparatide. 2. Limites de la mesure quantitative densitométrique Avec les agents antiostéoclastiques, l’efficacité antifracturaire vertébrale varie peu d’un médicament à l’autre, alors que le gain densitométrique est beaucoup plus variable. On a été surpris de constater une réduction fracturaire vertébrale entre 30 et 50 %, alors que le gain densitométrique variait de façon beaucoup plus nette à trois ans d’un facteur 1 à 3 selon les produits (entre 3 et 9 %) [15,16]. En particulier le gain densitométrique avec le raloxifène est limité, alors que la réduction fracturaire s’échelonne entre 30 et 50 % selon les populations étudiées [12]. Avec cet agent, des analyses mathématiques ont permis de montrer que l’effet densitométrique n’expliquait que 4 % de l’effet antifracturaire. Ce pourcentage a été évalué à 16 % avec l’alendronate [16], et entre 7 et 28 % selon les études avec le risédronate [15,17]. Il apparaît donc que la grande majorité de l’efficacité antifracturaire des agents inhibiteurs de la résorption osseuse est indépendante de l’évaluation densitométrique. Au plan pratique, il a été cependant souligné que l’existence d’un gain osseux en densitométrie, quelle que soit son importance, reste le gage de
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rieure à celle obtenue à trois ans (souvent 60 à 70 % de réduction à un an), cela soulignant la dissociation entre l’effet sur les fractures et l’effet sur la DMO. Il existe donc manifestement d’autres facteurs influencés par le traitement qui expliquent cette dissociation. Ils passent à l’évidence par un effet antiremodelage, mais quelle est leur nature ? D’autre part quelle est la nature des effets du traitement ostéoformateur ? 3. Les marqueurs biologiques du remodelage, un reflet indirect de la qualité osseuse
Fig. 1. Facteurs conditionnant les fractures ostéoporotiques.
Tableau 1 Les déterminants de la qualité osseuse [8] Macroarchitecture. Propriétés géométriques
Microarchitecture trabéculaire corticale
Échelle nanoscopique et moléculaire
Taille des os (vertèbres, fémur…) Forme des os Longueur du col du fémur Épaisseur corticale Rapport corticomédullaire Déformation vertébrale fracturaire Coxa vara-valga Connections des travées Perforations–déconnections Répartition plaques–poutres Orientation anisotropie Microcracks–microfissures Minéralisation interne des travées Collagène Type Peptides de liaison Vieillissement Homogénéité Cristal osseux Minéralité Orientation Homogénéité Taille Vieillissement
son efficacité antifracturaire, notamment avec l’alendronate [18]. Un autre fait est troublant avec ces agents antiostéoclastiques : il s’agit de leur précocité d’action, bien avant que la totalité du gain densitométrique soit obtenu. Ainsi le risédronate s’avère efficace dès le sixième mois [19], le raloxifène est lui aussi efficace sur les fractures vertébrales symptomatiques dès 12 mois de traitement [20]. De plus, lors de ces évaluations précoces, la réduction fracturaire est supé-
Rappelons que le remodelage osseux peut être considéré comme le chef d’orchestre des composants de la qualité osseuse (Fig. 1). À ce titre, il peut fournir un reflet global des modifications qui conditionnent la qualité. Ainsi, un médicament ayant un effet faible non significatif sur le remodelage laissera planer un doute quant à son efficacité. À l’inverse, un médicament inhibant de façon très profonde et très durable le remodelage, devra faire l’objet d’une étude détaillée de ses conséquences sur la qualité osseuse [21]. L’évaluation du remodelage osseux passe soit par une étude histomorphométrique sur biopsie osseuse, soit par des dosages de marqueurs biologiques du remodelage. Ces marqueurs sont utilisables en pratique courante, on distingue les marqueurs de résorption (les crosslaps sériques sont les plus utilisés) des marqueurs de formation (ostéocalcine, phosphatase alcaline, PINP). Le remodelage est conditionné d’une part par l’équilibre apposition–résorption, d’autre part par la fréquence d’activation des unités osseuses de remodelage. L’action antirésorptive varie beaucoup selon les médicaments utilisés : le raloxifène réduit les marqueurs de résorption de 30 % environ, le risédronate de 50 % environ, l’alendronate de 70 % environ. Un travail d’Eastell, et al. [22] a montré que sous risédronate, la réduction antifracturaire vertébrale était proportionnelle à la réduction du remodelage jusqu’à une réduction de celle-ci de 40 %. Au-delà, l’effet antifracturaire semble faire un plateau, ce qui suggère qu’il n’est pas utile de diminuer le remodelage au-dessous d’un certain seuil. De plus, une inhibition très profonde et très prolongée pourrait même s’avérer néfaste [23,24]. En outre, ce type de relation avec plateau n’a pas été retrouvé avec l’alendronate [25] alors que l’on retrouve avec ce produit de façon nette l’association entre diminution du risque fracturaire et chute du remodelage. En tous cas, certains travaux [26] ont montré que la mesure du remodelage pouvait être utile sous traitement inhibiteur de la résorption osseuse, dans un but de prédiction de l’efficacité antifracturaire, au moins à l’échelle d’une population traitée ou non traitée. 4. Effets sur la macroarchitecture : l’exemple de la PTH ; les développements récents avec les agents inhibiteurs de la résorption osseuse Chez la femme, la PTH 1-34 ou teriparatide prescrite pendant 18 mois en injections quotidiennes entraîne une réduction
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fracturaire vertébrale voisine de 65 % (27), et un gain densitométrique variable selon les sites. Avec la posologie de 20 μg/ jour, le gain en DMO avoisine 10 % au rachis lombaire, 3 % à la hanche, mais il y a une absence de gain ou une tendance à la baisse au radius [27]. Il en est de même chez l’homme [28]. Mais il semble que cette absence de gain en DMO au radius puisse s’expliquer par une variation en taille du radius suggérant la formation d’un os moins minéralisé et/ou un élargissement de la pièce osseuse. Une étude tomodensitométrique sur une centaine de femmes traitées par teriparatide ou placebo [29] a confirmé l’absence de gain significatif en DMO au radius, mais une augmentation significative de l’aire corticale de l’ordre de 5 %, si bien que le contenu minéral osseux tendait à augmenter (de l’ordre de 6 %). Ainsi, les variations sous PTH, en particulier aux sites riches en os cortical, doivent être interprétées en fonction de la surface osseuse. Le même type de constatation a été fait sur les vertèbres chez des femmes sous corticothérapie, soumises à un traitement par PTH ou placebo [30], le gain en surface vertébrale en L1 et L2 était de l’ordre de 5 % après un an de traitement par PTH [30], et ce gain ne diminuait que de moitié un an après l’arrêt. D’ailleurs, l’effet antifracturaire paraît se maintenir en partie après l’arrêt du traitement, pendant au moins 18 mois après l’arrêt [31], alors que le bénéfice densitométrique paraît décliner rapidement dans l’année qui suit l’arrêt [32,33]. De façon plus surprenante, il a été montré récemment que les médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse pouvaient également avoir une influence sur la taille des os. En particulier chez des adultes soignés pour ostéogenèse imparfaite, il a été montré [34] que le néridronate augmentait la taille du radius (cross-sectional area) par comparaison au placebo en étude sur tomodensitométrie périphérique. Au col du fémur, des mesures réalisées sur radiographies ou sur DXA permettent de déterminer des dimensions diverses (diamètre externe, épaisseur corticale, surface), ainsi que des évaluations indirectes (module de section, reflet de la résistance en flexion, module de déformation ou buckling ratio qui est un index de stabilité corticale) [35]. Ces mesures appliquées au THM, à l’alendronate, à leur combinaison, ou au placebo, montraient que les indices structuraux étaient plus grands avec le traitement combiné qu’avec un seul des traitements inhibiteurs de la résorption osseuse, et que ces trois groupes donnaient des résultats plus élevés que le placebo. Il en était de même, de façon également significative [35], en ce qui concerne le buckling ratio et le module de section. L’effet des estrogènes et de l’alendronate sur la macroarchitecture paraît donc favorable, mais les mécanismes restent mal précisés pour l’instant. Ces effets favorables sur la taille des os passent par des actions sur la région endostéale ou périostéale qui restent mal connues. L’effet favorable de la taille des os sur la résistance a été réétudié récemment sous l’angle de ses relations avec les propriétés mécaniques à plus faible échelle sur le tibia (en dehors de toute notion de traitement) [36], avec des implications concernant les fractures de fatigue.
5. Influence sur la microarchitecture osseuse L’influence des traitements sur la microarchitecture osseuse constitue certainement une partie non négligeable des effets thérapeutiques portant sur d’autres facteurs que la masse osseuse. La microtomodensitométrie a apporté des possibilités d’évaluation très performantes (Figs. 2–4). 5.1. Effets du tériparatide sur la microarchitecture osseuse trabéculaire L’analyse a été effectuée [37] sur des biopsies de crête iliaque à l’entrée dans l’essai, puis en moyenne après 21 mois de traitement, chez des femmes ostéoporotiques, en comparant les groupes placebo (n = 19), PTH 20 μg/jour (n = 18) et PTH 40 μg/jour (n = 14). L’étude a été effectuée en micro-TDM (tomodensitométrie) qui permet une analyse tridimensionnelle
Fig. 2. Imagerie d’os trabéculaire humain (col fémoral) en microscopie électronique à balayage. Noter l’organisation en plaques-poutres, et la fenestration de certaines plaques (centre de microscopie électronique, université d’Orléans).
Fig. 3. Os trabéculaire humain (tête du fémur) chez un homme de 87 ans ostéoporotique (microscanner Skyscan 1072–Inserm U 658).
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Fig. 4. Tissu osseux de rat étudié en microtodensitométrie (Skyscan 1072). L’image de gauche représente un rat traité par un bêta-agoniste (salbutamol). L’image de droite provient d’un rat témoin.
de ces échantillons osseux. Outre le gain quantitatif trabéculaire, cette étude a montré une augmentation de l’épaisseur corticale de l’ordre de 22 % [37], et une amélioration de la microarchitecture trabéculaire : celle-ci était marquée en particulier par une augmentation de la connectivité intertrabéculaire de l’ordre de 19 %, et une diminution du structural model index (SMI) de l’ordre de 12 %. Ce modèle donne un reflet de la répartition plaques–poutres. Plus il y a de plaques, plus le modèle est favorable en termes de résistance. L’ostéoporose est caractérisée par une transformation progressive des plaques en poutres, avec augmentation du SMI. Ici la diminution du SMI évoque une restauration d’un modèle plus riche en plaques. Ainsi, l’effet anabolique de la PTH permet de reconnecter les travées, ce que les agents antiostéoclastiques peuvent difficilement espérer, de par leur mécanisme d’action luimême. Dans un groupe de femmes traitées par tériparatide, nous avons pu montrer un effet favorable de ce traitement sur une analyse fractale de texture au calcaneum, avec une différence significative par rapport aux femmes traitées par inhibiteurs de la résorption osseuse [38]. Ce type d’analyse de texture a été validé de longue date dans notre centre [39], et nous avons montré qu’il y avait une relation avec la connectivité des mêmes volumes osseux en analyse tridimensionnelle [40]. 5.2. Effets sur la microarchitecture osseuse trabéculaire : l’exemple des bisphosphonates Avec le risédronate, une première étude a été menée sur le modèle animal du cochon nain. Les femelles ovariectomisées ont été traitées par placebo, risédronate 0,5 mg/k par jour ou 2,5 mg/k par jour [39] pendant 18 mois. La microarchitecture a été étudiée par micro-TDM. Il a été montré une augmentation quantitative (masse osseuse) avec les deux posologies de risédronate, et une meilleure microarchitecture sous traitement que sous placebo. En particulier, les auteurs ont insisté sur l’orientation des travées, le risédronate paraissant maintenir les travées horizontales par rapport au placebo [41].
Chez la femme ménopausée non ostéoporotique une étude a permis de comparer 12 cas traités par placebo à 14 traités par risédronate 5 mg/k par jour, avec biopsie en crête iliaque après un an. La microarchitecture trabéculaire se détériore sous placebo, montrant bien la progression du tissu osseux en période postménopausique, et ses conséquences sur la microarchitecture [42]. À l’opposé, le groupe traité par risédronate avait une préservation de la microarchitecture, avec en particulier une stabilisation ou une diminution du star volume [42]. Une autre analyse a porté sur des biopsies effectuées à j0 et j3 ans sous placebo (n = 17) ou risédronate (n = 17). L’analyse tridimensionnelle par micro-TDM a confirmé les résultats cidessus, montrant une préservation de la microarchitecture sous risédronate, ainsi qu’une moindre perte osseuse corticale [43] Ainsi, ce traitement paraît protéger des détériorations rapides observées en postménopause, mais n’a pas la propriété de reconnecter les travées perforées ou déconnectées, comme peut le faire la PTH. Des analyses comparables sur biopsies osseuses après placebo ou alendronate ont été effectuées et aboutissent aux mêmes conclusions, mais il n’y avait qu’une seule biopsie après traitement chez ces patientes, et non pas une paire de biopsies successives [44]. La supériorité par rapport au placebo après 2 ou 3 ans de traitement a été confirmée par notre groupe concernant des paramètres topologiques dérivés du Skeleton Graph Analysis [45], en particulier il y avait une supériorité significative de l’alendronate concernant le nombre de nœuds, mais le degré d’anisotropie ne paraissait pas différent entre les groupes [45]. En 2005, une étude de microarchitecture in vivo par IRM a été rapportée sous calcitonine nasale (n = 46) ou placebo (n = 45) chez des femmes ménopausées ostéoporotiques [46]. Des mesures ont été effectuées à la hanche, au radius, au calcaneum. Des résultats suggérant une préservation de la microarchitecture à la hanche ont été rapportés, alors que très peu de modifications étaient observées au calcaneum [46]. Avec l’analyse de texture développée dans notre centre sur le calcaneum [39,40], nous avons mené une étude transversale sur des femmes ménopausées prenant ou ne prenant pas de THM [47]. L’analyse de texture était meilleure chez les femmes sous
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Fig. 5. Principe de l’analyse fractale de texture sur radiographie du calcanéum [39].
THM [47], suggérant une meilleure microarchitecture trabéculaire (Fig. 5). 6. Effets des agents antiostéoclastiques sur la minéralisation La minéralisation survient dans le tissu osseux en deux phases : une phase de minéralisation primaire, une autre de minéralisation secondaire. La minéralisation primaire survient directement sur le front de minéralisation, dure environ trois mois, et représente environ la moitié du dépôt total de minéral. La minéralisation secondaire est beaucoup plus lente, sur deux à trois ans, avec augmentation du nombre et de la taille des cristaux d’apatite de calcium [48,49]. Le lien entre minéralisation osseuse et résistance biomécanique a été très documenté [50]. Le degré de minéralisation peut être évalué sur prélèvements osseux par microradiographie. Une analyse très localisée du degré de minéralisation permet de déterminer également l’homogénéité de minéralisation dans un tissu. Localement le vieillissement osseux est marqué par une minéralisation globalement supérieure, et par une grande homogénéité. Cette dernière caractérisation paraît constituer un élément péjoratif en termes de qualité et de résistance du tissu [50]. Il a été démontré avec l’alendronate que l’augmentation de la DMO (environ 8 % au rachis lombaire) était en grande partie due à un degré de minéralisation supérieur d’environ 7 % par rapport au placebo à deux ans, et d’environ 11 % à trois ans [51], avec augmentation de l’homogénéité de minéralisation. La microradiographie permet d’aboutir aux mêmes constatations de minéralisation plus haute avec le zolédronate [52] ainsi qu’avec le THM [53], mais sans augmentation d’homogénéité pour le THM, même après des traitements prolongés sur plus de dix ans. En ce qui concerne le raloxifène, le même phénomène est observé, avec en trois ans une augmentation de 7 % du degré de minéralisation, sans modification du degré d’hétérogénéité [54]. Le fait d’observer un plus haut degré de minéralisation à la fois au cours du vieillissement, et sous traitement inhibiteur de
résorption peut paraître contradictoire, mais la minéralisation supérieure paraît a priori favorable, au moins jusqu’à un certain degré, l’excès de minéralisation étant difficile à définir a priori [20]. Une autre approche consiste à étudier la minéralisation sur micro-TDM obtenue par synchrotron [55]. Cette technique a été appliquée récemment à des biopsies de femmes traitées par risédronate ou placebo [56]. Sous risédronate la minéralisation augmentait d’environ 5 %, et était négativement corrélée au degré de remodelage. Sous placebo (en fait calcium vitamine D) l’augmentation était de 1,6 à 2 %. Le risédronate augmentait également le ratio des surfaces basse–haute minéralisation [56]. À l’inverse sous teriparatide, le degré de minéralisation est diminué et l’index d’hétérogénéité un peu augmenté [57]. Ainsi, une augmentation globale du remodelage aboutit à une augmentation du renouvellement du tissu osseux, avec un tissu osseux plus jeune et moins minéralisé, au moins au début. 7. Propriétés du cristal et du collagène Les propriétés du cristal (maturation, taille, orientation) peuvent être étudiées par imagerie spectroscopique à infrarouges (FTIRI pour Fourier Transform Infra Red Imaging), ou par Rétro diffusion des Rayons X (X Ray back scattering) en microscopie électronique. Les propriétés du collagène : rapport D pyridinoline/dihydroxylysylnorleucine et homogénéité du collagène sont généralement étudiées par FTIRI [58]. Des études de cette nature ont été menées sur des biopsies après prise de risédronate [59] en FTIRI. Par rapport au groupe placebo, cela a permis de conclure à une moindre maturation du cristal et du collagène sous risédronate, avec une meilleure préservation de l’hétérogénéité du tissu de ce point de vue. Des constatations similaires ont été obtenues avec le raloxifène en FTIRI, permettant de montrer une préservation de la qualité intrinsèque du matériau avec ce traitement.
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8. Impact des traitements sur les autres paramètres de qualité osseuse 8.1. Microcracks (Figs. 6, 7) Il est possible qu’une minéralisation excessive du tissu osseux puisse favoriser des microfissures au sein du tissu osseux trabéculaire ou cortical [60,61]. Chez le chien beagle, l’incadronate et l’étidronate peuvent ainsi favoriser l’apparition de microcracks, parallèlement à une inhibition profonde du remodelage osseux [62–64]. La nature, la fréquence, et le rôle de ces « microdommages » sont en cours d’étude. Ils doivent être bien différenciés des artefacts de préparation des échantillons, qui peuvent endommager le tissu ; cette différenciation passe par des colorations spécifiques, en particulier par la fuschine. Les chiens beagle [62–64] avaient reçu des posologies très supérieures à celles utilisées en clinique humaine, si l’on rapporte la posologie au poids de corps. Des posologies comparables à celles utilisées en clinique humaine augmenteraient les microcracks sans altérer les propriétés mécaniques de l’os [65]. Ces microfissures ont une action défavorable sur les ostéocytes, qui jouent un rôle de mécanorécepteurs au sein du tissu
Fig. 7. Image de microcrack avec microcal sur une biopsie de mandibule humaine en microtomographie rayons X Skyscan 1072 à la résolution de sept microns. (C. Chappard, Inserm U 658, Orléans).
osseux [66]. Leur rôle en thérapeutique reste actuellement discuté, et est en cours d’étude [67]. 8.2. Un cas particulier : les ostéonécroses de la mâchoire sous bisphosphonate Il s’agit d’une complication très rare des bisphosphonates. En 2004, 63 cas étaient recensés [68], essentiellement chez des patients traités aux bisphosphonates pour cancer ou myélome, le plus souvent par des bisphosphonates injectables. Les lésions peuvent être délabrantes, et le mécanisme est mal connu. En pratique, il est conseillé d’être extrêmement prudent chez les patients nécessitant des soins dentaires qui constituent un facteur favorisant, en particulier les avulsions dentaires. De nombreuses publications ont ainsi rapporté des cas d’ostéonécrose de la mâchoire [68–70]. Bamias, et al. [70] rapportent une incidence de 9,9 % en cas de myélome et 2,9 % en cas de cancer du sein, Durie, et al. [69] des chiffres 6,8 et 4,4 % respectivement. Les auteurs insistent sur l’importance des doses cumulatives, et de la corticothérapie associée [69–71]. En cas d’utilisation d’un bisphosphonate injectable, il est préférable d’interrompre ou de déplacer le traitement si des soins dentaires sont nécessaires, mais il n’y a pas de preuve qu’un arrêt des bisphosphonates pourrait diminuer ou supprimer le risque d’ostéonécrose [69,71]. Un examen dentaire avant mise au traitement est conseillé, et des soins préventifs doivent être entrepris avant traitement si nécessaire [71]. 9. Conclusion
Fig. 6. Image en microscopie électronique à balayage d’os trabéculaire humain (col du fémur chez une femme ostéoporotique) notez la présence d’un microcal. L’image B représente un grossissement de la partie supérieure gauche de l’image A. (centre de microscopie électronique, université d’Orléans).
Il apparaît de plus en plus nettement que les effets des traitements de l’ostéoporose ne peuvent être caractérisés par la seule mesure de la densité osseuse. Parmi les modifications qualitatives envisagées dans cet article, quelles sont celles qui sont candidates pour une évaluation en pratique médicale ? Certainement les modifications de taille et de macroarchitecture d’une part, celles de microarchitecture trabéculaire d’autre part. Des outils se développent, tels que la tomodensitométrie périphérique (avec ou sans la haute résolution), l’IRM, les analyses structurales sur DXA ou radiographies, les analyses de texture sur radiographies, l’utilisation des peptides de dégradation du collagène. La validation de
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ces outils nous permettra certainement de mieux appréhender l’ostéoporose, son évolution, ainsi que les effets des traitements. Depuis la préparation de cet article, des données récentes laissent à penser que le gain densitométrique fémoral sous ranélate de strontium pourrait expliquer le gain fracturaire vertébral (Bruyère O. et al. Osteoporos Int 2006;17:oct 23), et que la microarchitecture osseuse soit favorablement influencée par ce traitement (Jiang et al., J Bone Miner Res 2006;21(suppl1):1160, S44). Références [1] Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996;312:1254–9. [2] Melton LJ, Kan SH, Frye MA, Wahner HW, O’Fallon WM, Riggs BL. Epidemiology of vertebral fractures in women. Am J Epidemiol 1989;129: 1000–11. [3] Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de Lact C, Melton III LJ, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;19:893–9. [4] Szulc P, Beck TJ, Marchand F, Delmas PD. Low skeletal muscle mass is associated with poor structural parameters of bone and impaired balance in elderly men. The Minos Study. J Bone Miner Res 2005;20:721–9. [5] Consensus Development conference. Prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993;94:646–50. [6] NIH Consensus Development Panel in osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785–95. [7] GRIO (C.-L. Benhamou coord.). Les Ostéoporoses. Doin Editeur Paris ; 2005 (2e édition). [8] (C.-L. Benhamou, coord.). Les déterminants multiéchelles de la fragilité osseuse–Comité d’interface Inserm–Appareil. Laboratoires Servier Editeur ; 2005. [9] Chesnut III CH, Rosen CJ. Reconsidering the effects of antiresorptive therapies in reducing osteoporotic fracture. J Bone Miner Res 2001;16:2163–72. [10] Bone Quality. What is it and can we measure it? NIH and ASBMR Meeting. ASBMR editor; 2005. [11] Kanis JA, Johnell O, Oden A, de Laet C, Jonsson B, Dawson A. Ten-year risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. Bone 2002;30:251–9. [12] Sarkar S, Mitlab B, Wong M, Stock JL, Black DM, Harper KD. Relationships between bone mineral density and incident vertebral fracture risk with raloxifene therapy. J Bone Miner Res 2002;17:1–10. [13] Meunier P, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski J, Spector T, et al. Effects of strontium ranelate on vertebral fracture risk in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:459–68. [14] Reginster JY, Seeman E, de Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endrocrinol Metab 2005; 90:2816–22. [15] Watts NB, Cooper C, Lindsay R, Eastell R, Manhart M, Barton IP, et al. Relationship between changes in bone mineral density and vertebral fracture risk associated with risedronate. J Clin Densitom 2004;7:256–61. [16] Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, Lacroix AZ, et al. Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. Am J Med 2002;112: 281–9. [17] Li Z, Meredith MP, Hoseyni MS. A method to assess the proportion of treatment effect explained by surrogate endpoint. Stats Med 2001;20:3175– 88. [18] Hochberg M, Greenspan S, Wasnich R, Miller P, Thomson D, Ross P. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1586–92. [19] Roux C, Seeman E, Eastell R, Adachi J, Jackson R, Felsenberg D, et al. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin 2004;20:433–9.
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Mise au point
Effets des traitements de l’ostéoporose sur la qualité osseuse Effects of osteoporosis medications on bone quality◊ Claude-Laurent Benhamou Service de rhumatologie, CHR d’Orléans, unité Inserm U 658 « caractérisation du tissu osseux par imagerie : techniques et applications », 1, rue Porte-Madeleine, BP 2439, 45032 Orléans cedex 01, France Reçu le 3 janvier 2006 ; accepté le 20 juin 2006 Disponible sur internet le 16 novembre 2006
Résumé L’évaluation quantitative du tissu osseux est réalisée en pratique médicale par l’absorptiométrie radiologique à double énergie. Cette mesure de densité minérale osseuse (DMO) est un déterminant important du risque fracturaire ostéoporotique. Le gain densitométrique sous traitement inhibiteur de la résorption osseuse n’explique qu’une faible partie de l’efficacité antifracturaire : 4 % pour le raloxifène, 16 à 28 % pour les bisphosphonates (alendronate et risédronate). Le terme de qualité osseuse recouvre des propriétés qui conditionnent la résistance mécanique : macroarchitecture (aspects géométriques), propriétés corticales, microarchitecture trabéculaire, paramètres concernant la minéralisation du tissu, le collagène, et le cristal osseux, survenue de microcracks. Tous ces éléments sont sous la dépendance du remodelage osseux et de ses modifications. À l’échelon d’une population, la baisse des marqueurs de résorption sous traitement inhibiteur a des capacités de prédiction de l’efficacité antifracturaire. La corrélation est présente en ce qui concerne l’efficacité vertébrale jusqu’à une baisse de résorption d’environ 40 %, mais dans une étude sur le risédronate n’est plus présente au-delà. Les traitements de l’ostéoporose peuvent avoir un effet favorable sur la taille des os, et sur l’épaisseur corticale. Cela a été montré avec le tériparatide (PTH 1-34) qui est le seul agent anabolique osseux actuellement disponible. De façon plus surprenante, des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse peuvent également influencer favorablement la taille des os : par exemple le néridronate chez des adultes ayant une ostéogénèse imparfaite, les estrogènes ou l’alendronate sur le col du fémur de femmes ménopausées. Sous risédronate, puis sous alendronate, une préservation de la microarchitecture trabéculaire a été démontrée. Dans les comparaisons avec placebo, une détérioration se produit en un à trois ans sous placebo, et pas sous bisphosphonate. Le tériparatide en revanche a montré sa capacité à améliorer la microarchitecture osseuse trabéculaire, en particulier à augmenter la connectivité et à améliorer la répartition plaques– poutres. La minéralité interne du tissu trabéculaire ou cortical peut être étudiée en microradiographie ou en microscanner synchrotron. Une minéralisation secondaire trop importante ou trop durable peut être néfaste. L’augmentation de la minéralisation du tissu osseux est un des effets essentiels des inhibiteurs de la résorption osseuse, surtout des bisphosphonates. Les bisphosphonates les plus puissants utilisés sur de longues durées pourraient exercer des effets néfastes par le biais d’un excès de minéralisation. Les microcracks (ou microfissures) pourraient jouer un rôle physiologique, mais aussi un rôle délétère lorsqu’ils sont en excès, par un effet sur les ostéocytes. Il est possible qu’un excès de minéralisation favorise un tel surcroît de microcracks. Les propriétés du cristal et du collagène ont été étudiées sous divers traitements inhibiteurs de la résorption osseuse ; en particulier avec le risédronate et le raloxifène, l’absence d’effet néfaste sur ces éléments a pu être démontrée. Il faut signaler enfin la survenue de quelques dizaines de cas d’ostéonécrose de la mâchoire sous bisphosphonates, en particulier les formes injectables, plutôt chez des sujets soignés pour cancer osseux, et ayant eu des soins dentaires peu de temps avant l’injection de bisphosphonates. Le mécanisme en est mal connu. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Ostéoporose ; Ranelate de strontium ; Serm ; PTH ; Qualité osseuse ; Bisphosphonates ; microarchitecture Keywords: Osteoporosis; Strontium ranelate; SERM; PTH; Bone quality; Bisphosphonates; Microarchitecture
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Adresse e-mail : [email protected] (C.-L. Benhamou). Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine.
1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2006.06.008
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On a pu penser pendant un temps que la mesure quantitative du tissu osseux pouvait constituer un marqueur intermédiaire suffisamment fidèle de la résistance osseuse. Cette mesure quantitative est celle de la masse osseuse par unité de volume, ou plus couramment de la densité osseuse surfacique fournie par les appareils d’absorptiométrie radiologique (DXA pour Double energy Xray Absorptiometry). En réalité depuis de nombreuses années, on a souligné les imperfections de cette mesure quantitative unique pour le diagnostic d’ostéoporose (OP) postménopausique [1,2]. Plus récemment les mêmes réserves ont été émises concernant l’ostéoporose cortisonique [3] et l’ostéoporose masculine [4]. Ainsi, le diagnostic et la décision thérapeutique, longtemps basés sur la définition proposée en 1993 par l’OMS [5], gagneraient à être révisés pour introduire des facteurs de risque cliniques, et des facteurs biophysiques relatifs à d’autres propriétés du tissu osseux. D’ailleurs la définition initiale de l’ostéoporose postménopausique citait déjà la microarchitecture trabéculaire comme un facteur important [5]. Lors de la révision de cette définition en 2001 [6], le rôle des facteurs complémentaires de la mesure quantitative a été élargi à des facteurs qualitatifs, soulignant ainsi que la microarchitecture n’est pas le seul facteur qualitatif susceptible d’influencer la résistance osseuse. On trouvera plusieurs mises au point sur ce sujet [7–10]. Toutes les analyses s’accordent sur le fait que le remodelage osseux constitue le chef d’orchestre des modifications qualitatives et quantitatives du tissu osseux [7–10] (Fig. 1). Ces propriétés qualitatives peuvent être conçues à différentes échelles, depuis la taille et la forme des os en eux-mêmes jusqu’aux modifications moléculaires au sein du tissu (Tableau 1). Si les insuffisances de la mesure de densité minérale osseuse (DMO) pour le diagnostic ont été soulignées de longue date, cette mesure reste un déterminant essentiel de la résistance, permettant de définir un risque fracturaire [11]. En revanche, on s’est aperçu que cette mesure quantitative était très insuffisante pour caractériser l’effet des traitements inhibiteurs de la résorption osseuse de l’ostéoporose [12]. Ainsi, est apparu le besoin de caractériser les effets des traitements antiostéoporotiques sur la qualité osseuse, et non plus seulement sur la quantité. 1. Quels sont les médicaments actuellement disponibles de l’ostéoporose postménopausique ? Il existe deux grandes classes thérapeutiques : les médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse et les ostéoformateurs. 1.1. Inhibiteurs de la résorption osseuse Le traitement hormonal de la ménopause (THM) a pour effet de freiner l’hyperremodelage qui survient en postménopause, même s’il est de moins en moins utilisé dans un but de prévention de l’ostéoporose. Les bisphosphonates sont les inhibiteurs de la résorption osseuse les plus puissants : l’étidro-
nate tombe peu à peu en désuétude, au profit du risédronate et de l’alendronate (tous par voie orale). L’ibandronate a obtenu l’AMM et sera bientôt disponible. Des bisphosphonates injectables sont en développement, le zolédronate en particulier. Les SERMs (selective estrogen receptor modulators) sont représentés par une seule molécule commercialisée : le raloxifène. D’autres sont en développement. Enfin d’autres types de molécules telles que les inhibiteurs de Rank-Ligand sont en cours d’étude. Le calcium et la vitamine D ont plutôt pour but de corriger les carences. Leurs effets, en particulier chez le sujet âgé, passent par une inhibition de la résorption osseuse. Mais ils ne sont généralement pas classés comme inhibiteurs de résorption à proprement parler. 1.2. Ostéoformateurs (ou anaboliques) Un seul médicament de cette classe est actuellement disponible : le tériparatide ou PTH 1-34 qui est un puissant stimulant de l’ostéoformation, réservé aux ostéoporoses postménopausiques sévères avec au moins deux fractures vertébrales. 1.3. Ranélate de strontium Enfin, un médicament semble agir par un double mécanisme à la fois antirésorbeur et ostéoformateur, il s’agit du ranélate de strontium [13,14] qui a été commercialisé récemment. On le qualifie également d’agent découplant pour souligner l’évolution en sens inverse de la formation et de la résorption osseuse, même si ces évolutions sont modérées par rapport à ce qui est observé avec les inhibiteurs de la résorption osseuse ou avec le tériparatide. 2. Limites de la mesure quantitative densitométrique Avec les agents antiostéoclastiques, l’efficacité antifracturaire vertébrale varie peu d’un médicament à l’autre, alors que le gain densitométrique est beaucoup plus variable. On a été surpris de constater une réduction fracturaire vertébrale entre 30 et 50 %, alors que le gain densitométrique variait de façon beaucoup plus nette à trois ans d’un facteur 1 à 3 selon les produits (entre 3 et 9 %) [15,16]. En particulier le gain densitométrique avec le raloxifène est limité, alors que la réduction fracturaire s’échelonne entre 30 et 50 % selon les populations étudiées [12]. Avec cet agent, des analyses mathématiques ont permis de montrer que l’effet densitométrique n’expliquait que 4 % de l’effet antifracturaire. Ce pourcentage a été évalué à 16 % avec l’alendronate [16], et entre 7 et 28 % selon les études avec le risédronate [15,17]. Il apparaît donc que la grande majorité de l’efficacité antifracturaire des agents inhibiteurs de la résorption osseuse est indépendante de l’évaluation densitométrique. Au plan pratique, il a été cependant souligné que l’existence d’un gain osseux en densitométrie, quelle que soit son importance, reste le gage de
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rieure à celle obtenue à trois ans (souvent 60 à 70 % de réduction à un an), cela soulignant la dissociation entre l’effet sur les fractures et l’effet sur la DMO. Il existe donc manifestement d’autres facteurs influencés par le traitement qui expliquent cette dissociation. Ils passent à l’évidence par un effet antiremodelage, mais quelle est leur nature ? D’autre part quelle est la nature des effets du traitement ostéoformateur ? 3. Les marqueurs biologiques du remodelage, un reflet indirect de la qualité osseuse
Fig. 1. Facteurs conditionnant les fractures ostéoporotiques.
Tableau 1 Les déterminants de la qualité osseuse [8] Macroarchitecture. Propriétés géométriques
Microarchitecture trabéculaire corticale
Échelle nanoscopique et moléculaire
Taille des os (vertèbres, fémur…) Forme des os Longueur du col du fémur Épaisseur corticale Rapport corticomédullaire Déformation vertébrale fracturaire Coxa vara-valga Connections des travées Perforations–déconnections Répartition plaques–poutres Orientation anisotropie Microcracks–microfissures Minéralisation interne des travées Collagène Type Peptides de liaison Vieillissement Homogénéité Cristal osseux Minéralité Orientation Homogénéité Taille Vieillissement
son efficacité antifracturaire, notamment avec l’alendronate [18]. Un autre fait est troublant avec ces agents antiostéoclastiques : il s’agit de leur précocité d’action, bien avant que la totalité du gain densitométrique soit obtenu. Ainsi le risédronate s’avère efficace dès le sixième mois [19], le raloxifène est lui aussi efficace sur les fractures vertébrales symptomatiques dès 12 mois de traitement [20]. De plus, lors de ces évaluations précoces, la réduction fracturaire est supé-
Rappelons que le remodelage osseux peut être considéré comme le chef d’orchestre des composants de la qualité osseuse (Fig. 1). À ce titre, il peut fournir un reflet global des modifications qui conditionnent la qualité. Ainsi, un médicament ayant un effet faible non significatif sur le remodelage laissera planer un doute quant à son efficacité. À l’inverse, un médicament inhibant de façon très profonde et très durable le remodelage, devra faire l’objet d’une étude détaillée de ses conséquences sur la qualité osseuse [21]. L’évaluation du remodelage osseux passe soit par une étude histomorphométrique sur biopsie osseuse, soit par des dosages de marqueurs biologiques du remodelage. Ces marqueurs sont utilisables en pratique courante, on distingue les marqueurs de résorption (les crosslaps sériques sont les plus utilisés) des marqueurs de formation (ostéocalcine, phosphatase alcaline, PINP). Le remodelage est conditionné d’une part par l’équilibre apposition–résorption, d’autre part par la fréquence d’activation des unités osseuses de remodelage. L’action antirésorptive varie beaucoup selon les médicaments utilisés : le raloxifène réduit les marqueurs de résorption de 30 % environ, le risédronate de 50 % environ, l’alendronate de 70 % environ. Un travail d’Eastell, et al. [22] a montré que sous risédronate, la réduction antifracturaire vertébrale était proportionnelle à la réduction du remodelage jusqu’à une réduction de celle-ci de 40 %. Au-delà, l’effet antifracturaire semble faire un plateau, ce qui suggère qu’il n’est pas utile de diminuer le remodelage au-dessous d’un certain seuil. De plus, une inhibition très profonde et très prolongée pourrait même s’avérer néfaste [23,24]. En outre, ce type de relation avec plateau n’a pas été retrouvé avec l’alendronate [25] alors que l’on retrouve avec ce produit de façon nette l’association entre diminution du risque fracturaire et chute du remodelage. En tous cas, certains travaux [26] ont montré que la mesure du remodelage pouvait être utile sous traitement inhibiteur de la résorption osseuse, dans un but de prédiction de l’efficacité antifracturaire, au moins à l’échelle d’une population traitée ou non traitée. 4. Effets sur la macroarchitecture : l’exemple de la PTH ; les développements récents avec les agents inhibiteurs de la résorption osseuse Chez la femme, la PTH 1-34 ou teriparatide prescrite pendant 18 mois en injections quotidiennes entraîne une réduction
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fracturaire vertébrale voisine de 65 % (27), et un gain densitométrique variable selon les sites. Avec la posologie de 20 μg/ jour, le gain en DMO avoisine 10 % au rachis lombaire, 3 % à la hanche, mais il y a une absence de gain ou une tendance à la baisse au radius [27]. Il en est de même chez l’homme [28]. Mais il semble que cette absence de gain en DMO au radius puisse s’expliquer par une variation en taille du radius suggérant la formation d’un os moins minéralisé et/ou un élargissement de la pièce osseuse. Une étude tomodensitométrique sur une centaine de femmes traitées par teriparatide ou placebo [29] a confirmé l’absence de gain significatif en DMO au radius, mais une augmentation significative de l’aire corticale de l’ordre de 5 %, si bien que le contenu minéral osseux tendait à augmenter (de l’ordre de 6 %). Ainsi, les variations sous PTH, en particulier aux sites riches en os cortical, doivent être interprétées en fonction de la surface osseuse. Le même type de constatation a été fait sur les vertèbres chez des femmes sous corticothérapie, soumises à un traitement par PTH ou placebo [30], le gain en surface vertébrale en L1 et L2 était de l’ordre de 5 % après un an de traitement par PTH [30], et ce gain ne diminuait que de moitié un an après l’arrêt. D’ailleurs, l’effet antifracturaire paraît se maintenir en partie après l’arrêt du traitement, pendant au moins 18 mois après l’arrêt [31], alors que le bénéfice densitométrique paraît décliner rapidement dans l’année qui suit l’arrêt [32,33]. De façon plus surprenante, il a été montré récemment que les médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse pouvaient également avoir une influence sur la taille des os. En particulier chez des adultes soignés pour ostéogenèse imparfaite, il a été montré [34] que le néridronate augmentait la taille du radius (cross-sectional area) par comparaison au placebo en étude sur tomodensitométrie périphérique. Au col du fémur, des mesures réalisées sur radiographies ou sur DXA permettent de déterminer des dimensions diverses (diamètre externe, épaisseur corticale, surface), ainsi que des évaluations indirectes (module de section, reflet de la résistance en flexion, module de déformation ou buckling ratio qui est un index de stabilité corticale) [35]. Ces mesures appliquées au THM, à l’alendronate, à leur combinaison, ou au placebo, montraient que les indices structuraux étaient plus grands avec le traitement combiné qu’avec un seul des traitements inhibiteurs de la résorption osseuse, et que ces trois groupes donnaient des résultats plus élevés que le placebo. Il en était de même, de façon également significative [35], en ce qui concerne le buckling ratio et le module de section. L’effet des estrogènes et de l’alendronate sur la macroarchitecture paraît donc favorable, mais les mécanismes restent mal précisés pour l’instant. Ces effets favorables sur la taille des os passent par des actions sur la région endostéale ou périostéale qui restent mal connues. L’effet favorable de la taille des os sur la résistance a été réétudié récemment sous l’angle de ses relations avec les propriétés mécaniques à plus faible échelle sur le tibia (en dehors de toute notion de traitement) [36], avec des implications concernant les fractures de fatigue.
5. Influence sur la microarchitecture osseuse L’influence des traitements sur la microarchitecture osseuse constitue certainement une partie non négligeable des effets thérapeutiques portant sur d’autres facteurs que la masse osseuse. La microtomodensitométrie a apporté des possibilités d’évaluation très performantes (Figs. 2–4). 5.1. Effets du tériparatide sur la microarchitecture osseuse trabéculaire L’analyse a été effectuée [37] sur des biopsies de crête iliaque à l’entrée dans l’essai, puis en moyenne après 21 mois de traitement, chez des femmes ostéoporotiques, en comparant les groupes placebo (n = 19), PTH 20 μg/jour (n = 18) et PTH 40 μg/jour (n = 14). L’étude a été effectuée en micro-TDM (tomodensitométrie) qui permet une analyse tridimensionnelle
Fig. 2. Imagerie d’os trabéculaire humain (col fémoral) en microscopie électronique à balayage. Noter l’organisation en plaques-poutres, et la fenestration de certaines plaques (centre de microscopie électronique, université d’Orléans).
Fig. 3. Os trabéculaire humain (tête du fémur) chez un homme de 87 ans ostéoporotique (microscanner Skyscan 1072–Inserm U 658).
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Fig. 4. Tissu osseux de rat étudié en microtodensitométrie (Skyscan 1072). L’image de gauche représente un rat traité par un bêta-agoniste (salbutamol). L’image de droite provient d’un rat témoin.
de ces échantillons osseux. Outre le gain quantitatif trabéculaire, cette étude a montré une augmentation de l’épaisseur corticale de l’ordre de 22 % [37], et une amélioration de la microarchitecture trabéculaire : celle-ci était marquée en particulier par une augmentation de la connectivité intertrabéculaire de l’ordre de 19 %, et une diminution du structural model index (SMI) de l’ordre de 12 %. Ce modèle donne un reflet de la répartition plaques–poutres. Plus il y a de plaques, plus le modèle est favorable en termes de résistance. L’ostéoporose est caractérisée par une transformation progressive des plaques en poutres, avec augmentation du SMI. Ici la diminution du SMI évoque une restauration d’un modèle plus riche en plaques. Ainsi, l’effet anabolique de la PTH permet de reconnecter les travées, ce que les agents antiostéoclastiques peuvent difficilement espérer, de par leur mécanisme d’action luimême. Dans un groupe de femmes traitées par tériparatide, nous avons pu montrer un effet favorable de ce traitement sur une analyse fractale de texture au calcaneum, avec une différence significative par rapport aux femmes traitées par inhibiteurs de la résorption osseuse [38]. Ce type d’analyse de texture a été validé de longue date dans notre centre [39], et nous avons montré qu’il y avait une relation avec la connectivité des mêmes volumes osseux en analyse tridimensionnelle [40]. 5.2. Effets sur la microarchitecture osseuse trabéculaire : l’exemple des bisphosphonates Avec le risédronate, une première étude a été menée sur le modèle animal du cochon nain. Les femelles ovariectomisées ont été traitées par placebo, risédronate 0,5 mg/k par jour ou 2,5 mg/k par jour [39] pendant 18 mois. La microarchitecture a été étudiée par micro-TDM. Il a été montré une augmentation quantitative (masse osseuse) avec les deux posologies de risédronate, et une meilleure microarchitecture sous traitement que sous placebo. En particulier, les auteurs ont insisté sur l’orientation des travées, le risédronate paraissant maintenir les travées horizontales par rapport au placebo [41].
Chez la femme ménopausée non ostéoporotique une étude a permis de comparer 12 cas traités par placebo à 14 traités par risédronate 5 mg/k par jour, avec biopsie en crête iliaque après un an. La microarchitecture trabéculaire se détériore sous placebo, montrant bien la progression du tissu osseux en période postménopausique, et ses conséquences sur la microarchitecture [42]. À l’opposé, le groupe traité par risédronate avait une préservation de la microarchitecture, avec en particulier une stabilisation ou une diminution du star volume [42]. Une autre analyse a porté sur des biopsies effectuées à j0 et j3 ans sous placebo (n = 17) ou risédronate (n = 17). L’analyse tridimensionnelle par micro-TDM a confirmé les résultats cidessus, montrant une préservation de la microarchitecture sous risédronate, ainsi qu’une moindre perte osseuse corticale [43] Ainsi, ce traitement paraît protéger des détériorations rapides observées en postménopause, mais n’a pas la propriété de reconnecter les travées perforées ou déconnectées, comme peut le faire la PTH. Des analyses comparables sur biopsies osseuses après placebo ou alendronate ont été effectuées et aboutissent aux mêmes conclusions, mais il n’y avait qu’une seule biopsie après traitement chez ces patientes, et non pas une paire de biopsies successives [44]. La supériorité par rapport au placebo après 2 ou 3 ans de traitement a été confirmée par notre groupe concernant des paramètres topologiques dérivés du Skeleton Graph Analysis [45], en particulier il y avait une supériorité significative de l’alendronate concernant le nombre de nœuds, mais le degré d’anisotropie ne paraissait pas différent entre les groupes [45]. En 2005, une étude de microarchitecture in vivo par IRM a été rapportée sous calcitonine nasale (n = 46) ou placebo (n = 45) chez des femmes ménopausées ostéoporotiques [46]. Des mesures ont été effectuées à la hanche, au radius, au calcaneum. Des résultats suggérant une préservation de la microarchitecture à la hanche ont été rapportés, alors que très peu de modifications étaient observées au calcaneum [46]. Avec l’analyse de texture développée dans notre centre sur le calcaneum [39,40], nous avons mené une étude transversale sur des femmes ménopausées prenant ou ne prenant pas de THM [47]. L’analyse de texture était meilleure chez les femmes sous
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Fig. 5. Principe de l’analyse fractale de texture sur radiographie du calcanéum [39].
THM [47], suggérant une meilleure microarchitecture trabéculaire (Fig. 5). 6. Effets des agents antiostéoclastiques sur la minéralisation La minéralisation survient dans le tissu osseux en deux phases : une phase de minéralisation primaire, une autre de minéralisation secondaire. La minéralisation primaire survient directement sur le front de minéralisation, dure environ trois mois, et représente environ la moitié du dépôt total de minéral. La minéralisation secondaire est beaucoup plus lente, sur deux à trois ans, avec augmentation du nombre et de la taille des cristaux d’apatite de calcium [48,49]. Le lien entre minéralisation osseuse et résistance biomécanique a été très documenté [50]. Le degré de minéralisation peut être évalué sur prélèvements osseux par microradiographie. Une analyse très localisée du degré de minéralisation permet de déterminer également l’homogénéité de minéralisation dans un tissu. Localement le vieillissement osseux est marqué par une minéralisation globalement supérieure, et par une grande homogénéité. Cette dernière caractérisation paraît constituer un élément péjoratif en termes de qualité et de résistance du tissu [50]. Il a été démontré avec l’alendronate que l’augmentation de la DMO (environ 8 % au rachis lombaire) était en grande partie due à un degré de minéralisation supérieur d’environ 7 % par rapport au placebo à deux ans, et d’environ 11 % à trois ans [51], avec augmentation de l’homogénéité de minéralisation. La microradiographie permet d’aboutir aux mêmes constatations de minéralisation plus haute avec le zolédronate [52] ainsi qu’avec le THM [53], mais sans augmentation d’homogénéité pour le THM, même après des traitements prolongés sur plus de dix ans. En ce qui concerne le raloxifène, le même phénomène est observé, avec en trois ans une augmentation de 7 % du degré de minéralisation, sans modification du degré d’hétérogénéité [54]. Le fait d’observer un plus haut degré de minéralisation à la fois au cours du vieillissement, et sous traitement inhibiteur de
résorption peut paraître contradictoire, mais la minéralisation supérieure paraît a priori favorable, au moins jusqu’à un certain degré, l’excès de minéralisation étant difficile à définir a priori [20]. Une autre approche consiste à étudier la minéralisation sur micro-TDM obtenue par synchrotron [55]. Cette technique a été appliquée récemment à des biopsies de femmes traitées par risédronate ou placebo [56]. Sous risédronate la minéralisation augmentait d’environ 5 %, et était négativement corrélée au degré de remodelage. Sous placebo (en fait calcium vitamine D) l’augmentation était de 1,6 à 2 %. Le risédronate augmentait également le ratio des surfaces basse–haute minéralisation [56]. À l’inverse sous teriparatide, le degré de minéralisation est diminué et l’index d’hétérogénéité un peu augmenté [57]. Ainsi, une augmentation globale du remodelage aboutit à une augmentation du renouvellement du tissu osseux, avec un tissu osseux plus jeune et moins minéralisé, au moins au début. 7. Propriétés du cristal et du collagène Les propriétés du cristal (maturation, taille, orientation) peuvent être étudiées par imagerie spectroscopique à infrarouges (FTIRI pour Fourier Transform Infra Red Imaging), ou par Rétro diffusion des Rayons X (X Ray back scattering) en microscopie électronique. Les propriétés du collagène : rapport D pyridinoline/dihydroxylysylnorleucine et homogénéité du collagène sont généralement étudiées par FTIRI [58]. Des études de cette nature ont été menées sur des biopsies après prise de risédronate [59] en FTIRI. Par rapport au groupe placebo, cela a permis de conclure à une moindre maturation du cristal et du collagène sous risédronate, avec une meilleure préservation de l’hétérogénéité du tissu de ce point de vue. Des constatations similaires ont été obtenues avec le raloxifène en FTIRI, permettant de montrer une préservation de la qualité intrinsèque du matériau avec ce traitement.
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8. Impact des traitements sur les autres paramètres de qualité osseuse 8.1. Microcracks (Figs. 6, 7) Il est possible qu’une minéralisation excessive du tissu osseux puisse favoriser des microfissures au sein du tissu osseux trabéculaire ou cortical [60,61]. Chez le chien beagle, l’incadronate et l’étidronate peuvent ainsi favoriser l’apparition de microcracks, parallèlement à une inhibition profonde du remodelage osseux [62–64]. La nature, la fréquence, et le rôle de ces « microdommages » sont en cours d’étude. Ils doivent être bien différenciés des artefacts de préparation des échantillons, qui peuvent endommager le tissu ; cette différenciation passe par des colorations spécifiques, en particulier par la fuschine. Les chiens beagle [62–64] avaient reçu des posologies très supérieures à celles utilisées en clinique humaine, si l’on rapporte la posologie au poids de corps. Des posologies comparables à celles utilisées en clinique humaine augmenteraient les microcracks sans altérer les propriétés mécaniques de l’os [65]. Ces microfissures ont une action défavorable sur les ostéocytes, qui jouent un rôle de mécanorécepteurs au sein du tissu
Fig. 7. Image de microcrack avec microcal sur une biopsie de mandibule humaine en microtomographie rayons X Skyscan 1072 à la résolution de sept microns. (C. Chappard, Inserm U 658, Orléans).
osseux [66]. Leur rôle en thérapeutique reste actuellement discuté, et est en cours d’étude [67]. 8.2. Un cas particulier : les ostéonécroses de la mâchoire sous bisphosphonate Il s’agit d’une complication très rare des bisphosphonates. En 2004, 63 cas étaient recensés [68], essentiellement chez des patients traités aux bisphosphonates pour cancer ou myélome, le plus souvent par des bisphosphonates injectables. Les lésions peuvent être délabrantes, et le mécanisme est mal connu. En pratique, il est conseillé d’être extrêmement prudent chez les patients nécessitant des soins dentaires qui constituent un facteur favorisant, en particulier les avulsions dentaires. De nombreuses publications ont ainsi rapporté des cas d’ostéonécrose de la mâchoire [68–70]. Bamias, et al. [70] rapportent une incidence de 9,9 % en cas de myélome et 2,9 % en cas de cancer du sein, Durie, et al. [69] des chiffres 6,8 et 4,4 % respectivement. Les auteurs insistent sur l’importance des doses cumulatives, et de la corticothérapie associée [69–71]. En cas d’utilisation d’un bisphosphonate injectable, il est préférable d’interrompre ou de déplacer le traitement si des soins dentaires sont nécessaires, mais il n’y a pas de preuve qu’un arrêt des bisphosphonates pourrait diminuer ou supprimer le risque d’ostéonécrose [69,71]. Un examen dentaire avant mise au traitement est conseillé, et des soins préventifs doivent être entrepris avant traitement si nécessaire [71]. 9. Conclusion
Fig. 6. Image en microscopie électronique à balayage d’os trabéculaire humain (col du fémur chez une femme ostéoporotique) notez la présence d’un microcal. L’image B représente un grossissement de la partie supérieure gauche de l’image A. (centre de microscopie électronique, université d’Orléans).
Il apparaît de plus en plus nettement que les effets des traitements de l’ostéoporose ne peuvent être caractérisés par la seule mesure de la densité osseuse. Parmi les modifications qualitatives envisagées dans cet article, quelles sont celles qui sont candidates pour une évaluation en pratique médicale ? Certainement les modifications de taille et de macroarchitecture d’une part, celles de microarchitecture trabéculaire d’autre part. Des outils se développent, tels que la tomodensitométrie périphérique (avec ou sans la haute résolution), l’IRM, les analyses structurales sur DXA ou radiographies, les analyses de texture sur radiographies, l’utilisation des peptides de dégradation du collagène. La validation de
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ces outils nous permettra certainement de mieux appréhender l’ostéoporose, son évolution, ainsi que les effets des traitements. Depuis la préparation de cet article, des données récentes laissent à penser que le gain densitométrique fémoral sous ranélate de strontium pourrait expliquer le gain fracturaire vertébral (Bruyère O. et al. Osteoporos Int 2006;17:oct 23), et que la microarchitecture osseuse soit favorablement influencée par ce traitement (Jiang et al., J Bone Miner Res 2006;21(suppl1):1160, S44). Références [1] Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996;312:1254–9. [2] Melton LJ, Kan SH, Frye MA, Wahner HW, O’Fallon WM, Riggs BL. Epidemiology of vertebral fractures in women. Am J Epidemiol 1989;129: 1000–11. [3] Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de Lact C, Melton III LJ, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004;19:893–9. [4] Szulc P, Beck TJ, Marchand F, Delmas PD. Low skeletal muscle mass is associated with poor structural parameters of bone and impaired balance in elderly men. The Minos Study. J Bone Miner Res 2005;20:721–9. [5] Consensus Development conference. Prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993;94:646–50. [6] NIH Consensus Development Panel in osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785–95. [7] GRIO (C.-L. Benhamou coord.). Les Ostéoporoses. Doin Editeur Paris ; 2005 (2e édition). [8] (C.-L. Benhamou, coord.). Les déterminants multiéchelles de la fragilité osseuse–Comité d’interface Inserm–Appareil. Laboratoires Servier Editeur ; 2005. [9] Chesnut III CH, Rosen CJ. Reconsidering the effects of antiresorptive therapies in reducing osteoporotic fracture. J Bone Miner Res 2001;16:2163–72. [10] Bone Quality. What is it and can we measure it? NIH and ASBMR Meeting. ASBMR editor; 2005. [11] Kanis JA, Johnell O, Oden A, de Laet C, Jonsson B, Dawson A. Ten-year risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. Bone 2002;30:251–9. [12] Sarkar S, Mitlab B, Wong M, Stock JL, Black DM, Harper KD. Relationships between bone mineral density and incident vertebral fracture risk with raloxifene therapy. J Bone Miner Res 2002;17:1–10. [13] Meunier P, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski J, Spector T, et al. Effects of strontium ranelate on vertebral fracture risk in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:459–68. [14] Reginster JY, Seeman E, de Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endrocrinol Metab 2005; 90:2816–22. [15] Watts NB, Cooper C, Lindsay R, Eastell R, Manhart M, Barton IP, et al. Relationship between changes in bone mineral density and vertebral fracture risk associated with risedronate. J Clin Densitom 2004;7:256–61. [16] Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, Lacroix AZ, et al. Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. Am J Med 2002;112: 281–9. [17] Li Z, Meredith MP, Hoseyni MS. A method to assess the proportion of treatment effect explained by surrogate endpoint. Stats Med 2001;20:3175– 88. [18] Hochberg M, Greenspan S, Wasnich R, Miller P, Thomson D, Ross P. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1586–92. [19] Roux C, Seeman E, Eastell R, Adachi J, Jackson R, Felsenberg D, et al. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin 2004;20:433–9.
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